SYSA-1801

——基于《Annals of Oncology》最新综述的深度解读 抗体药物偶联物（ADC）被誉为抗癌领域的"生物导弹"，凭借抗体的精准靶向与细胞毒药物的高效杀伤，已经成为全球生物医药最火热的赛道之一。截至目前，全球已有近20款ADC获批上市，覆盖乳腺癌、淋巴瘤、尿路上皮癌等多种实体瘤和血液肿瘤。 在ADC的三大核心组件——抗体、连接子（Linker）和有效载荷（Payload）中，连接子一直被视为决定ADC成败的关键"开关"。过去二十年间，业界普遍信奉一个信条：连接子越稳定，ADC疗效越好、毒性越低。 然而，2026年4月发表于《Annals of Oncology》的一篇重磅综述，由Zymeworks公司研发团队撰写，系统梳理了近二十年的临床数据后，对这一"共识"提出了尖锐挑战。连接子稳定性的真相，远比我们想象的更复杂。 图1. ADC结构与连接子不稳定性的两种类型 一、被颠覆的"常识"：连接子越稳定越好？ 1.1 过去二十年的执念 自2000年首款ADC Mylotarg获批以来，提高连接子稳定性一直是ADC优化的核心方向。这种逻辑看似完美无缺：如果连接子在血液循环中过早断裂，细胞毒药物就会"提前下车"，误伤正常组织导致毒性，同时到达肿瘤的药物减少，疗效下降。 基于这一假设，从第一代的腙键、二硫键，到经典的马来酰亚胺（MC）连接子，再到近年来各种定点偶联技术和稳定化连接子设计，整个行业在追求连接子稳定性的道路上越走越远。 💡 核心问题来了： 如果连接子稳定性真的是ADC成功的关键，那为什么很多使用不稳定连接子的ADC依然取得了巨大成功？反过来，为什么一些设计更稳定的ADC反而在临床中折戟沉沙？ 1.2 临床数据给出的意外答案 让我们看一组令人深思的数据：在已获批的ADC中，有11款使用了经典的MC类马来酰亚胺连接子——这种连接子在血浆中一周内会流失约50%的药物-抗体比（DAR），按传统标准属于"相当不稳定"的类型。 而这些"不稳定"的ADC中，诞生了多款年销售额超10亿美元的重磅炸弹：恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）、维布妥昔单抗（Adcetris）、德曲妥珠单抗（Enhertu）、恩诺单抗（Padcev）……它们用真金白银的临床价值，默默挑战着"连接子越稳定越好"的金科玉律。 图2. 已获批ADC连接子稳定性分布（示意，基于文献数据整理） 图3. 连接子稳定性：传统认知与临床现实的对比 二、连接子稳定性的真相：比想象中更复杂 2.1 两种不稳定性，两副不同面孔 在深入讨论之前，我们需要厘清一个关键概念：连接子不稳定性并非单一现象，而是分为两种截然不同的类型，它们对ADC的影响也大相径庭。 ✦ 抗体-连接子不稳定（Antibody-linker instability）： 药物-连接子整体从抗体上脱落，随后往往会重新结合到血浆白蛋白上。经典的MC马来酰亚胺连接子就属于这类。脱落的药物-连接子需要进一步代谢才能释放活性药物，因此毒性相对温和。11款获批ADC使用的MC连接子就属于这一类型。 ✦ 连接子-药物不稳定（Linker-drug instability）： 药物直接从连接子上断裂，以游离形式进入血液循环。这种类型更接近传统认知中的"提前释放"，可能带来更直接的系统毒性。戈沙妥珠单抗（SG）的CL2A连接子、奥吉妥单抗的腙键都属于此类。 值得注意的是，即便是所谓的"不可切割连接子"（Non-cleavable linker），比如T-DM1使用的MCC-DM1，也并非真正稳定——它们同样表现出明显的抗体-连接子不稳定性。 2.2 稳定不等于安全：毒性谱的"位移效应" 综述最引人注目的发现之一是：提高连接子稳定性并不一定降低毒性，更常见的情况是——毒性发生了"位移"。 传统观点认为，稳定的连接子能减少游离药物的系统暴露，从而降低毒性。但临床数据揭示了一个反直觉的现象：当连接子更稳定时，抗体结合药物（acDrug）的暴露时间延长，导致更多ADC被正常组织摄取和降解，最终在正常组织中释放出更多药物。 图4. MMAE类ADC：连接子稳定性与眼毒性发生率的关系（示意） 最典型的例子是眼毒性。在MMAE（一甲基澳瑞他汀E）类ADC中，连接子更稳定的版本反而表现出更高的眼毒性发生率。比如在Nectin-4靶点、MUC16靶点、c-MET靶点等多个同靶点对比中，稳定连接子ADC的眼毒性发生率普遍是不稳定版本的2-5倍。 这背后的机制可能是：稳定连接子延长了ADC在循环中的停留时间，使得更多ADC通过非特异性摄取进入眼部组织，在那里被细胞内化并释放药物，造成角膜和视网膜损伤。 💡 关键洞见： "稳定连接子降低毒性"的假设忽略了一个核心事实——绝大多数ADC剂量并非在肿瘤部位代谢，而是在正常组织中被清除和降解。稳定连接子延长了ADC的循环寿命，也就增加了正常组织接触药物的机会。 三、疗效迷思：稳定≠更有效 3.1 MTD并未随稳定性提高 如果稳定连接子真的更安全，那么患者应该能耐受更高的剂量，即最大耐受剂量（MTD）应该更高。但实际情况如何呢？ 对MMAE类ADC的临床数据分析显示，无论是稳定连接子还是不稳定连接子的ADC，按归一化细胞毒素含量计算的MTD基本处于同一水平。DXd类ADC中也观察到类似趋势——甚至几款稳定连接子的DXd ADC，临床耐受剂量反而比经典的T-DXd低约两倍。 3.2 疗效优势并未兑现 更值得警惕的是，许多旨在通过稳定连接子提升疗效的ADC项目，最终都以失败告终。综述列举了一连串令人唏嘘的案例： ✦ MYTX-011（c-MET靶点）： 采用ThioMab定点偶联技术提高抗体-连接子稳定性，与同靶点的telisotuzumab vedotin相比，连接子更稳定，但最终还是被终止开发。 ✦ EO-3021： 利用酶介导的谷氨酰胺定点偶联，连接子高度稳定，同样未能逃脱被终止的命运。 ✦ SGN-35T： 与已获批的维布妥昔单抗（BV）拥有相同抗体和MMAE载荷，但采用了新型MP-dLAE连接子，设计初衷是让药物优先在癌细胞而非骨髓中释放。然而，这款理论上更优的ADC最近也被终止——它并没有比老药更好。 在TOPO1i ADC领域，终止的项目同样横跨了从低稳定性到高稳定性的整个谱系：IMMU-130（低稳定性）、DS-6157（中等稳定性）、PF-08046044（高稳定性）、PF-08052666（完全稳定）……无论连接子稳不稳定，失败的理由千差万别。 四、临床前模型的"致命盲区" 4.1 物种差异带来的误判 为什么临床前研究中看起来如此美好的稳定连接子，到了临床上就不灵了？一个重要原因是：临床前动物模型严重低估了人体中的游离药物暴露。 比如白蛋白的半衰期在不同物种间差异巨大：小鼠约1.5天，大鼠约2天，食蟹猴约6天，而人类长达约20天。对于经历抗体-连接子不稳定的ADC来说，脱落的药物-连接子会与白蛋白结合，而白蛋白半衰期的物种差异，意味着基于动物实验的药代动力学预测在人体中可能偏差数倍。 4.2 稳定性检测方法的局限 综述还特别指出了当前ADC稳定性评估方法的不足。单纯测量总抗体（TAb）或总ADC浓度，很容易高估ADC的实际稳定性。最直接、最可靠的方法是追踪体内DAR随时间的变化——只有DAR的下降才能真实反映连接子的不稳定性。 💡 建议： 评估ADC连接子稳定性的最佳方式是：同时检测总抗体（TAb）、抗体结合药物（acDrug）和游离药物浓度，并计算DAR随时间的变化。单一指标都可能造成误读。 五、下一代ADC路在何方？ 5.1 不是越稳越好，而是"恰到好处" 这篇综述传递的核心信息并非"稳定连接子没用"，而是——连接子稳定性需要与抗体、载荷、靶点等因素综合考量，找到最适合的"甜蜜点"。 对于某些载荷（如MMAE），适度的不稳定性可能反而是好事——它通过限制acDrug暴露，降低了眼毒性等特定器官的损伤；而对于另一些载荷，可能更高的稳定性才是最优解。 5.2 真正的突破口：载荷创新 综述作者提出了一个颇具挑战性的观点：与其把宝都押在连接子稳定性上，不如更多地投入到载荷本身的优化中。开发更高效、更安全、作用机制更独特的新型载荷，可能才是突破ADC疗效天花板的真正关键。 事实上，当前ADC领域最激动人心的进展，恰恰来自新机制载荷的涌现——从拓扑异构酶I抑制剂到PBD二聚体，从免疫刺激剂到双载荷ADC，这些创新正在从根本上重塑ADC的能力边界。 5.3 终极目标：真正的肿瘤选择性切割 当然，如果能开发出真正只在肿瘤微环境中才切割、在正常组织中完全稳定的连接子，那将是ADC领域的革命性突破。这样的"肿瘤选择性可切割连接子"，才是连接子设计的终极形态。只是，这一目标至今尚未在临床上真正实现。 结语：回归临床证据，拥抱复杂性 ADC的世界从来不是简单的"越X越好"。连接子稳定性如此，DAR数值如此，旁观者效应也是如此。每一个参数的背后，都是疗效与毒性之间精密的平衡博弈。 这篇综述的最大价值，不在于推翻了某个结论，而在于提醒我们：当一个假设被反复重复，以至于成为"常识"时，更需要用真实的临床数据去检验它、审视它、甚至推翻它。 对于ADC研发者而言，这既是挑战也是机遇——当我们摆脱了"越稳定越好"的思维定式，才能以更开放的心态去探索连接子设计的更多可能性，才能在疗效与安全性的平衡木上，找到属于每一款ADC的最佳站位。 毕竟，药物研发的终极裁判从来不是理论，而是临床数据。 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 参考资料 [1] Colombo R, Seredick S, Barnscher SD, Rich JR. Re-Evaluating Antibody–Drug Conjugate Linker Stability: Assessment, Interpretation, and Clinical Translation. Annals of Oncology. 2026. [2] Colombo R, Tarantino P, Rich JR, et al. The Journey of Antibody–Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discovery. 2024;14(11):2089-2108. [3] Beck A, Goetsch L, Dumontet C, et al. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:315-337. 免责声明：本文仅供医药行业从业者学术交流参考，不构成任何临床用药建议。

一、行业全景：交易放量，分手同步高发 2025年中国创新药BD出海授权交易总金额达1356.55亿美元，首付款70亿美元，交易总数量157起，均创历史新高。2024年全年为519亿美元和94笔。进入2026年，仅第一季度交易总额已超过600亿美元，接近2025年全年的一半。 与此同时，退货风险不容忽视。据动脉网统计，2020年完成的62起license-out交易中，截至2025年4月已有25起明确终止，退货率约40%；2021-2022年签约的交易退货率维持在20%左右。  二、BD失败四类核心归因  （一）买方战略调整 德国默克终止恒瑞HRS-1167（2023年10月签约，首付1.6亿欧元，总金额14亿欧元），终止原因为默克管线优先级调整、聚焦高潜力项目。恒瑞全额保留首付款。 渤健终止诺诚健华奥布替尼（2023年2月），渤健为便利而终止合作。彼时渤健管理层变动，陆续终止多项外部合作。  （二）临床数据不及预期 全球药物研发中，II期进入III期的成功率普遍只有25%-35%。 Elevation终止石药EO-3021（总价近12亿美元），美国I期ORR仅22.2%，与早期47.1%落差巨大。消息公布后Elevation股价大跌并最终被收购。  （三）合作方执行不力 宜明昂科授权Axion Bio（2024年8月签约，潜在超20亿美元），签约15个月后终止，实际到账仅3500万美元。合作方Instil股价暴跌超50%。  （四）赛道竞争挤压 默沙东退回科伦博泰SKB315（2023年10月），全球已有4款同靶点ADC进入III期。科伦博泰无需退还已收款项。 退货非终点：据行业观察，部分被退回的国产项目后续重新启动海外洽谈。  三、成功交易三条共性规律 规律一：被退回≠被否定——二次出海逆袭 奥布替尼被渤健退货后，诺诚健华持续推进临床验证。2025年10月，以潜在超20亿美元授权Zenas BioPharma，PPMS III期已启动入组。 规律二：数据积累驱动估值跃升——从5500万到90亿美元 普米斯BNT327：2023年11月授权BioNTech，首付仅5500万美元；2024年11月BioNTech以9.5亿美元收购普米斯；2025年6月BMS入局，首付15亿美元，总金额90亿美元。同一分子两年内价值跃升超160倍。 规律三：后期管线议价权显著优于早期 三生制药与辉瑞SSGJ-707：首付12.5亿美元，刷新国产出海首付纪录 信达生物与武田：首付12亿美元、总金额114亿美元 标的均为后期管线。  四、BD谈判四项核心策略 策略一：重视首付款权重 跨境BD首付款通常仅占交易总额的2%-5%，里程碑兑现率存在不确定性。宜明昂科潜在20亿美元实际到账仅3500万。优先争取更高首付款和近期里程碑。 策略二：审慎遴选合作伙伴 尽调买方临床运营能力、管线匹配度、团队背景。合作方执行力往往比条款更重要。避免一次性出让全部全球权益——宜明昂科终止后二次BD需同时与两家公司谈判。 策略三：完善条款保护 明确约定终止条款触发条件与赔偿机制，争取 “已收款项不予退还” 。恒瑞（1.6亿欧元）、宜明昂科（3500万美元）、诺诚健华终止后均全额保留首付款。 策略四：以数据驱动谈判节奏 早期资产签约终止风险更高。临床前项目成功概率约5%，一期约10%。权衡当前报价与推进至更成熟阶段后再BD的溢价空间。  五、核心结论 BD失败不等同于管线死刑。相当比例的终止源于买方战略调整或赛道竞争，与资产临床价值本身无关。奥布替尼二次出海、BNT327价值跃升证明：被退货不等于被否定，早期低估不等于永久低估。扎实的临床数据、合理的交易结构和精准的合作伙伴选择，是穿越BD周期的关键能力。 声明：本文内容仅供娱乐，不代表本公众号立场。文章版权归原作者所有，如涉及侵权，请及时联系我们删除。本公众号不对文章内容的准确性、完整性、可靠性或适用性作任何保证，亦不承担因使用本文内容所引发的任何直接或间接责任。读者应自行判断文章信息的真实性与适用性，并自行承担据此操作所产生的风险。 更多内容，请关注公众号“药寻”