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每次听到人说创新药是新风向，我就有点想笑。是啊，哪里创新了呢？回过头看，这不过是夕阳的最后一抹灿烂的余晖罢了。黄昏过去后呢？大概是漫长的黑暗。 肿瘤药大断代 属于创新药的诸神黄昏 BGM Golden Hour Goodbye  在最后的暮光中狂舞 2026年4月13日，Revolution Medicines公布RASolute 302三期临床试验结果。入组患者都曾接受过治疗，胰腺癌已经转移。研究结果显示，用药组患者的中位总生存期为13.2个月，对照组患者的中位总生存期为6.7个月。研究者计算出的风险比为0.40，p值小于0.0001。 胰腺癌临床试验很少取得这样的结果，许多从业者因此感到了欣喜。 Daraxonrasib抑制的是RAS家族蛋白。1982年，Der、Krontiris与Cooper从一株人肺癌细胞系中分离出其中的KRAS基因，《美国国家科学院院刊》第79卷刊登了这项研究。此后三十年，制药行业一直将RAS列为“不可成药”的靶点。 四十四年后的春天，Daraxonrasib让一批胰腺癌患者获得了比对照组多六个半月的中位生存期。制药行业今天最令人振奋的进展，仍然依靠四十四年前的基础发现。 01 / 07追忆似水年华 “真正的天堂，是那些已经失去的天堂。” ——马塞尔·普鲁斯特 · 《追忆似水年华·重现的时光》 图 01 · 概念插画 1960年，Nowell和Hungerford在费城发现了一条短了一截的染色体。二十五年后，Shtivelman鉴定出BCR-ABL融合转录本。伊马替尼于2001年获得上市批准，这项治疗成果与最初的染色体发现相隔四十一年。 PARP相关药物经历了更长的研发过程。Chambon、Weill和Mandel于1963年首次描述PARP这种酶。2005年4月14日，《自然》同一期刊登了Bryant与Farmer的两篇论文，两项研究确认了PARP作为特定基因缺陷肿瘤治疗靶点的价值。奥拉帕利于2014年获得上市批准，PARP从发现到药物获批经历了五十一年。 PD-1的名称保留了研究者早期的误判。Ishida与Honjo于1992年克隆出这个基因，两人根据它可能参与细胞程序性死亡的判断，为它取了这个名字。十年后，Iwai团队与Dong、Chen团队分别确立了PD-1作为肿瘤免疫靶点的价值，研究者仍然沿用了原来的名称。帕博利珠单抗于2014年获得上市批准。 其他上市肿瘤药所使用的靶蛋白，也有相近的发现时间。Lipinski等人1981年找到TROP2；Nadler实验室1980年鉴定CD20，1983年鉴定CD19；Horoszewicz在1987年做出识别PSMA的单抗；Yamada于1992年克隆SSTR2受体；FAP则由两个团队在1990年分别发现。今天的制药行业已经围绕这些蛋白开发出一款或几款上市药，而研究者对这些蛋白的发现全部早于1993年。 今天在售的重要肿瘤药，都采用了研究者在2010年之前发现的靶蛋白。 LAG-3、DLL3和GPRC5D的研究，容易让人对这条时间界线产生疑问。Woo等人2012年阐明LAG-3在肿瘤免疫中的作用，瑞拉利单抗2022年获批；Saunders于2015年确立DLL3在小细胞肺癌中的价值，塔拉妥单抗2024年获批；Smith在2019年提出用GPRC5D做免疫治疗靶点，talquetamab于2023年获批。三款药都获得了上市批准，研究者对相应治疗价值的确认也都发生在2010年之后。 研究者发现这些蛋白的时间，则要早得多。Triebel在1990年克隆LAG-3，Dunwoodie在1997年克隆DLL3，Bräuner-Osborne在2001年克隆GPRC5D。后续研究补充了这些蛋白在不同细胞表面的分布情况，也找到了利用这些分布特点开展治疗的方法。 融合基因研究也为已知基因找到了新的治疗用途。Kohno在2012年确立RET融合驱动肺腺癌；Arai与Borad在2013年确立FGFR2融合驱动肝内胆管癌；Fernandez-Cuesta于2014年报告NRG1融合；Paik于2015年确立METex14跳读突变的临床可干预性。研究者此前已经认识这些基因，后续工作确认了它们能够驱动的具体肿瘤类型。 另一批工作找到了旧基因之间的关系。WRN与微卫星不稳定性高的肿瘤之间的合成致死关系，确立于2019年；PRMT5·MTA与MTAP缺失的依赖关系，确立于2016年；PKMYT1与CCNE1扩增的关系，确立于2022年；Polθ与同源重组缺陷的关系，确立于2015年。 这些工作确定了已知分子的分布，拓展了它们的治疗用途，也揭示了它们之间的相互关系。 突变型CALR构成了这份名单中的一个例外。2013年12月，Klampfl和Nangalia两个研究组独立在《新英格兰医学杂志》报告：骨髓增殖性肿瘤中存在突变型钙网蛋白。CALR基因末端的移码突变，产生了一段全新的蛋白序列。研究者发现这一突变时，也找到了这段能够作为治疗靶点的新序列。 其他靶点通常需要经历十几到二十年的验证。研究者完成基因克隆后，需要确认基因与肿瘤的关系，并证明阻断它能够产生疗效。化学家依据这些验证结果设计药物分子。CALR的移码突变产生了新的蛋白序列，研究者将这段序列作为识别对象，因而省去了基因发现与靶点发现之间的那段等待。 Incyte据此开发了专门识别突变型CALR的单克隆抗体INCA033989。2025年6月的欧洲血液学协会年会上，公司公布一期剂量递增数据：试验纳入49例经过治疗后耐药或不耐受的高危原发性血小板增多症患者。400毫克及以上剂量组中，86%的患者达到了完全或部分血液学缓解。研究者从报告突变到公布这组临床数据，用时不到十二年；这个项目具有名单上最短的转化周期。 制药行业仍在推出新药、公布试验结果并扩大销售。基础发现的停滞发生在这些工作之前：研究者需要找到一个此前无人认识的分子，并确认它能够引发疾病、接受药物干预。 过去十五年，这项工作交出的新结果是零。原本支持这类发现的研究人员和资金，已经转向其他领域。 02 / 07十日谈 “同情受苦的人，是人之常情。” ——乔万尼·薄伽丘 · 《十日谈》序言 图 02 · 概念插画 1996年，Yu等人在《科学》发表论文，克隆出Werner综合征的致病基因WRN。此后的二十三年里，数据库保存着这个基因的记录。 到了2019年，四个独立团队在十六天内报告了同一个发现：微卫星不稳定性高的肿瘤，对WRN存在合成致死依赖。 Lieb等人的论文取得了最早的发表日期，即3月25日。勃林格殷格翰与维也纳分子病理学研究所等机构开展合作，Lieb等人据此在eLife报告了Project DRIVE的shRNA筛选结果。四天后，IDEAYA Biosciences的Kategaya等人在iScience发表了相同结论。该团队采用了等基因HAP1细胞系统和siRNA敲低方法。 十二天后的4月10日，《自然》同时刊出两篇论文。Broad研究所的Chan等人用CRISPR和RNAi两套平台做了交叉验证；威康桑格研究所的Behan等人则使用Project Score全基因组CRISPR筛选，覆盖324个细胞系、30种瘤型。 4月29日，《自然评论：癌症》的研究亮点介绍Chan那篇论文，也提及另外三个团队近期通过癌细胞系筛选找到了同一依赖关系。 四个实验室使用了相近的材料和方法。它们选用的细胞系存在大量重叠，都属于研究者反复使用的公开体系。TKOv2、TKOv3、Avana和KY等sgRNA文库为这些筛选提供了公开可用的工具，normLRT、CERES和Chronos等统计方法则为相关研究提供了评估选择性依赖的判据。相近的数据和判据，让四个团队几乎同时找到了WRN。 公开的筛选资源为研究者提供了规模化发现靶点的条件。2017年7月，Project Achilles首次大规模公开依赖图谱，覆盖501个细胞系。2018年4月，DepMap门户上线，此后每季度更新。到2024年2月，Pacini等人整合Broad与桑格的数据，已经覆盖930个细胞系、17647个基因。其中500个基因呈现高度选择性的适应度谱，研究者据此提名了370个独特的抗癌靶点。 研究者最终送入临床的合成致死项目只有十几个。Huang、Garraway、Ashworth和Weber曾在综述中指出，CRISPR工具普及后，这类发现大幅增加；Achilles与DRIVE提名、经过充分验证的新可成药靶点仍然有限，PRMT5和WRN是其中最好的例子。 研究者提名了370个候选靶点，送入临床的合成致死项目却只有十几个。成药性问题限制了候选靶点向药物的转化。筛选实验能够证明肿瘤对某个分子具有依赖，药物研发还需要找到能够安全、选择性地阻断这种依赖的化合物。后者要求研究者完成更困难的工作，也决定了患者等待治疗的时间。 六年后，诺华在2025年欧洲肿瘤内科学会年会上公布HRO761首次人体I/Ib期试验的中期分析。35例入组者患有微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的晚期实体瘤，总缓解率为8.6%。 四个团队在十六天里找到了靶点。六年后的首批临床数据记录了三名患者的肿瘤缩小。 03 / 07等待戈多 “什么也做不了。” ——塞缪尔·贝克特 · 《等待戈多》第一幕 图 03 · 概念插画 PSMA单抗于1987年问世，Pluvicto于2022年获得上市批准，两项成果之间相隔三十五年。研究者从1990年发现FAP到2018年将FAPI送入临床，经历了二十八年。1982年的KRAS克隆研究与2026年取得阳性结果的三期试验，则间隔四十四年。 一支风险投资基金通常设定十年的存续期，基金管理者一般在前五年完成新增投资。一家生物技术公司从成立到上市，中位时间接近六年。基金需要在十年内取得回报，而研究者将新发现的靶点验证成药，常常需要三十年以上。这样的期限差异，使基金更愿意接手其他研究者已经完成验证的成果。 药企也在减少对基础发现工作的投入。前二十大生物制药公司2015—2021年申报的138个获批新药中，65%来自外部，并购贡献了41%，内部发明只占28%。2012—2021年，十四家头部药企合计花掉9106亿美元研发经费，平均每个获批新药对应59亿美元。 十几年前，一些药企已经放弃了整个治疗领域的基础研究。2009年4月，赛诺菲叫停十几个在研项目。2010年1月，葛兰素史克关闭英国哈罗的神经科学研发机构，退出抑郁症和疼痛研究。2012年2月，阿斯利康裁撤约2200名科学家。2018年1月，辉瑞退出神经科学早期研究，裁撤300个岗位，终止四个阿尔茨海默病项目。安进在2019年底也终止了神经科学项目。 2025年，阿斯利康再次退出，将阿尔茨海默病、偏头痛和疼痛领域的三个在研药物移出管线。首席执行官帕斯卡·索里奥特当时说：“我们没有办法什么领域都做，中枢神经系统这个领域，或许交给专注于它的其他公司来做会更好。” 研究者首次获得资助的年龄，也反映了基础研究经费紧缩的影响。美国国立卫生研究院的统计显示，2021—2025财年，首次获得R01资助者的中位年龄为42至43岁。拥有博士学位的研究者，其首次获得R01资助的中位年龄从1990财年的36岁升至2016财年的43岁。他们从博士毕业到首次获得R01资助的中位间隔，则从六年延长到十二年。各年龄组获得资助的概率相近，等候时间却翻了一倍。 一名研究者在四十二岁之前，需要用十二年的时间完成其他人设定的研究题目。 长期资助和对失败的容许，会怎样影响研究者的工作？2011年，Azoulay、Graff Zivin与Manso在《兰德经济学杂志》比较了霍华德·休斯医学研究所资助的研究员与美国国立卫生研究院资助的对照组。霍华德·休斯提供长期资助，以人为考核对象，也容许早期失败。受其资助的研究员，总发文量比对照组高39%，进入被引用前1%的论文数量高97%；与此同时，他们的失败论文数量相对自身基线也高出35%。 研究者证明一个靶点成立之前，通常需要面对大量看似失败的实验。当资助考核周期短于验证所需的时间，资助者便会减少对这类实验的支持。 制药行业正在把资金投入其他治疗领域。德勤2026年5月发布的第十六期年度报告，统计了全球前二十大药企2025年的数据：这些药企的预测研发内部收益率为7%；剔除GLP-1和GIP资产后，剩余资产的预测研发内部收益率为2.9%。单个获批资产的平均研发成本，从2024年的22.3亿美元升至2025年的26.7亿美元。肥胖症药物占预测销售总额的比例，2022年还是1%，2025年已达四分之一。 这份报告发布十六年来，肥胖症药物的管线预测价值首次超过了肿瘤药物。 生物技术公司的数量也在下降。上市公司从2021年的977家减至2025年的758家；2025年底，三分之一的公司剩余现金不足以支持一年运营。首次公开募股数量则从2021年的约一百家，降至2025年的八家。 开展临床试验的研究团队，也在争取有限的患者资源。截至2021年底，PD-1和PD-L1单抗的临床试验累计5683项，涉及约300个不同靶点和通路。单药试验计划入组的平均人数，从2014年的892人降至2021年的110人。美国成年癌症患者参加过治疗性临床试验的比例为8.1%；未参加者中，55.6%所在的医疗机构没有与其癌种、分期匹配的试验。 肿瘤药临床成功率在2006—2015年为5.1%，2011—2020年为5.3%。另一个口径下，全领域的一期成功率正在下降：Citeline统计显示，它从2006—2008年的超过75%降至不足40%。两组统计采用了不同的口径，分别反映了肿瘤药研发与全领域一期试验的成功情况。 那批经过验证的靶点，支撑着肿瘤药5.3%的临床成功率。 研究者围绕同一靶点更换药物分子形态，需要承担的风险远低于开发新靶点的风险。制药行业因此依靠既有靶点，维持新药产出。 04 / 07机械复制时代的艺术作品 “在机械复制的时代，消逝的是艺术作品的灵韵。” ——瓦尔特·本雅明 · 《机械复制时代的艺术作品》第二节 图 04 · 概念插画 抗体偶联药物吸引了近年肿瘤研发领域的大量投入，行业通常将这类药物的繁荣归功于靶点发现。但这些靶点在药物中承担的具体作用，提供了另一种解释。 敲除TROP2并未妨碍小鼠存活，也没有损害小鼠正常生育和发育的能力。人类TACSTD2基因的双等位失功能突变，会引发胶样滴状角膜营养不良这种眼病。这些现象说明，TROP2在正常生理中的地位有限，肿瘤对它的依赖同样有限。研究者能够在多种正常组织中检测到TROP2，包括皮肤、宫颈和食管的复层鳞状上皮，以及乳腺、肾脏和胰腺。不同文献对TROP2是否属于驱动基因持有不同看法，部分综述已将它称为促瘤驱动因子。 研究者至今没有确定B7-H3的受体。后续研究未能验证此前提出的TLT-2结合关系，研究者对IL-20RA与PLA2R1的受体身份也仍然只有推测。针对B7-H3的I-DXd已进入IDeate-Lung02三期试验，计划纳入约540例接受二线治疗的复发性小细胞肺癌患者。该试验没有将B7-H3表达水平列入患者的入组标准。 研究者也缺少足够强的表达量与疗效关联证据，来支持严格的患者筛选。ASCENT最终分析认为，使用戈沙妥珠单抗无需检测Trop-2表达。治疗与表达水平的交互作用，在无进展生存期分析中未达到统计学显著性，在总生存期分析中则处于统计学显著性的临界水平。 研究者在更早的生物标志物分析中，根据H-score将患者分成高、中、低表达组。三组用药患者的中位无进展生存期分别为6.9、5.6和2.7个月。这个梯度显示了疗效随表达量升高而提高的趋势，但关联强度尚不足以支持研究者据此筛选患者。HERTHENA-Lung01纳入225例患者，研究者在具有不同HER3膜表达水平的患者中都观察到了疗效。DAISY的HER2免疫组化评分为0的队列中，T-DXd客观缓解率达到29.7%。 这类药物利用靶点标出的细胞表面位置，将载荷送到肿瘤细胞。 研究者发现这些载荷的时间，比发现靶蛋白的时间还要早。Wall与Wani在1966年从中国原产植物喜树的树皮中分离出喜树碱；Kupchan在1972年从Maytenus ovatus中分离出美登素。卡奇霉素来自1980年代中期采于德克萨斯Kerrville的一份白垩土样本；Pettit于1987年从截尾海兔中分离出海兔毒素10；研究者于1965年就已报告吡咯并苯二氮卓类母核蒽霉素的合成与结构。 第一制药在1995年做出水溶性的六环喜树碱exatecan，今天广泛使用的DXd是它的衍生物。SN-38是伊立替康在体内代谢生成的活性产物，同样源自喜树碱。六款抗体偶联药物使用喜树碱衍生物作为载荷，另有十一款使用微管抑制剂。唯一称得上现代设计的是2026年获批的pivekimab sunirine所用IGN烷化剂。其余载荷，几乎都来自六十年代至八十年代分离的天然产物。 靶蛋白的发现时间落在1980年前后至2001年，载荷的分离时间落在1965—1987年。近年的研究主要改进了连接子的化学设计，并提高了偶联比例的控制精度。这些成果推动了药物制造工艺的进步。 对啊，只是工艺。 05 / 07西西弗神话 “必须想象西西弗是幸福的。” ——阿尔贝·加缪 · 《西西弗神话》 图 05 · 概念插画 德里克·洛威在《化学世界》写过，蛋白质结构信息极少成为药物发现项目的限速步骤。他谈的是AlphaFold这类结构预测模型：小分子与靶点的结合会改变靶点构象，而研究者缺少模型训练所需的配体结合态结构数据。 2025年接受Bio-IT World采访时，洛威指出了两个更大的障碍：靶点选择和人体毒性预测。目前的人工智能还无法解决这两个问题，而这两个问题导致了大多数药物发现项目的失败。 几家从事人工智能制药的公司，已经公布了各自项目的临床结果。2020年1月30日，Exscientia与大日本住友制药将DSP-1181送入一期临床，宣称从设计到临床只用了不到一年，远短于行业平均的四年半。后来，住友因一期结果未达预期标准而终止项目。Exscientia的另一款药EXS-21546也遭终止；2024年，公司以约6.88亿美元被Recursion收购。 BenevolentAI的BEN-2293在二期a试验中达到了安全性和耐受性要求，疗效结果却是阴性。Recursion于2025年5月5日终止四个项目，其中治疗脑海绵状血管畸形的REC-994，在400毫克剂量组取得的结果与疾病自然病程一致。6月10日，公司宣布裁员两成。合并时，两家公司曾宣称十八个月内会有十项临床读出。 英矽智能的rentosertib二期a试验于2025年发表于《自然·医学》。研究者将71名入组者随机分入安慰剂组与三个剂量组，各组包含十七至十八人。试验为患者安排了十二周的治疗，并将安全性设为主要终点。研究者将FVC列为探索性终点。每日一次、每次60毫克剂量组的患者，其FVC平均增加了98.4毫升；安慰剂组患者的FVC平均减少了20.3毫升。论文作者指出，试验的样本量较小，研究地点集中，随访时间较短。 研究者判断靶点是否正确，仍然需要生物实验和人体临床试验提供证据。这类验证通常需要十五年以上，细胞实验、动物实验和患者的临床观察，共同决定了验证所需的时间。 人工智能的能力持续提升，新药研发的进度却在放慢。制药行业仍然需要解决生物实验和临床验证中的问题。 06 / 07百年孤独 “多年以后，面对行刑队，奥雷里亚诺·布恩迪亚上校将会想起那个遥远的下午……” ——加西亚·马尔克斯 · 《百年孤独》开篇节选 图 06 · 概念插画 今天受到关注的研发项目，也反映了制药行业对既有发现的依赖。 Daraxonrasib所属的泛RAS抑制剂，作用于RAS家族；1982年从人肺癌细胞系中克隆出的KRAS，是其中一员。Schulze等人在2023年8月的《科学》报告了这款药的三元复合物机制：小分子重塑亲环蛋白A的表面，使其能够结合活性状态的RAS。这项研究提出了新的化学方法，同时沿用了研究者对靶蛋白、突变和通路的既有认识。 研究者在上世纪九十年代已经认识PRMT5这种酶。1981—1982年的研究报告了MTAP缺失细胞可被选择性杀死的现象，2016年的研究确立了PRMT5·MTA相关依赖。Mirati的Smith于2022年提出协同抑制剂的化学概念。TNG462联合daraxonrasib，用于MTAP缺失且RAS突变的转移性胰腺癌，在12例患者中取得92%的客观缓解率。 研究者于1996年发现WRN基因，并于2019年确立了它与微卫星不稳定之间的依赖关系。 研究者于2001年发现B7-H3，但至今仍未确定它的受体。I-DXd的IDeate-Lung01二期主分析纳入137例患者。研究结果显示，确认客观缓解率为48.2%，中位总生存期为10.3个月。该药的PDUFA审批日期为2026年10月10日。 1996年的研究鉴定出了KAT6A和KAT6B。Turner-Ivey等人在2014年确立其管腔型乳腺癌依赖靶点价值。prifetrastat与氟维司群的联合治疗，在43例患者中取得了30.2%的客观缓解率。研究者正在开展三期KATSIS-1试验。 Gallo等人于2022年确立了PKMYT1与CCNE1扩增的依赖关系。两个实验室于2015年在同一期《自然》背靠背发表论文，报告了Polθ与同源重组缺陷的关系。2024年的研究则确立了KIF18A与染色体不稳定的关系。靶向CDH6的药物取得了突破性疗法认定，研究者正在开展raludotatug deruxtecan的三期REJOICE-Ovarian01试验。 研究者在1982年、上世纪九十年代、1996年和2001年发现了这些蛋白，又在2015年、2016年、2019年、2022年和2024年确认了旧蛋白之间的关系。这份名单采用的最新致癌分子，仍然来自2001年的发现。 突变型CALR需要单独列出。研究者于2013年发现该突变及其产生的新蛋白，并据此开发了治疗药物。突变、蛋白和药物都产生于2010年之后，使CALR成为这份名单中唯一的例外。相关药物针对的适应症，是一种血液病。 1966年，Wall与Wani分离出喜树碱时，在论文标题中将它称为一种新的生物碱类白血病与肿瘤抑制剂。当时的Wall已经五十岁，Wani已经四十一岁。六十年后，研究者将这个分子装到抗体上，再将它送入乳腺癌患者的肿瘤细胞。 1982年，Der分离出了KRAS。此前一年，他取得了博士学位。那时候的研究者拥有充足的研究时间。 07 / 07长日将尽 “黄昏是一天中最美好的时光。” ——石黑一雄 · 《长日将尽》 图 07 · 概念插画 肿瘤药研发的断代，发生在基础发现与后续开发之间。上一代研究者留下的分子、靶点和作用机制，仍在支撑今天的临床试验；新一代研究却没有提供足以接续它们的发现。 药企可以改进药物的递送方式，提高选择性，也可以让更多患者从旧靶点中获得收益。这些进步具有真实的治疗价值，但它们无法证明新的基础发现正在增加。 漫长的开发周期掩盖了这种变化：几十年前的研究还在转化为新药，今天减少的探索却要等到多年以后，才会表现为患者缺少新的治疗选择。当资本的退出期限决定了项目的取舍，当研究者必须先证明成果可期才能获得探索的时间，行业就会反复奖励那些已经得到验证的答案。 人工智能能够加快分子的设计，企业能够扩大临床试验的规模，而这些能力都无法替代对未知机制的发现。 医药行业因此迎来了一次黄昏。 旧发现仍在延长患者的生命，也让这个行业维持着繁荣的表象；这种繁荣掩盖了下一代发现的缺席。 黑夜还没有到来，我们仍然看得见光，但眼前的光来自过去。 尾声 / SONGGolden HourGoodbye 我们吃着冰淇淋，穿着银色舞鞋，用一支舞迎接世界的落幕。 VERSE 1 Streetlights blink like fireflies along the avenuePeach light on the telephone wires, melting into blueWe buy the last two ice creams as the sirens find a tuneYour silver shoes are full of sand; we're dancing on the moon PRE-CHORUS Count it down from ten, your fingers holding mineThe ocean lifts a little, spilling over every line CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky VERSE 2 Newspapers go wheeling where the buses used to runA wedding veil of chimney smoke comes floating past the sunYou stick a yellow flower in the button of my coatWe send our little wishes out on paper dinner boats PRE-CHORUS Count it down from ten, your fingers holding mineThe ocean lifts a little, spilling over every line CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky BRIDGE Your shadow on the pavement, my ribbon in your hairA record skipping softly in the empty summer airYou turn and bow; I take your handOne more spin above the sand FINAL CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky OUTRO Goodnight, goodnight, the radio glowsRound and round on our tiptoesGoodnight, goodnight, the tide comes throughOne last turn, and I'm with you 肿瘤药大断代 · END

引用本文 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发性血小板增多症诊断与治疗中国指南（2026年版）[J]. 中华血液学杂志,2026,47(05)：409-423. DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20260212-00089 通信作者 张磊，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所），国家血液系统疾病临床医学研究中心，天津　300020，Email：zhanglei1@ihcams.ac.cn； 胡豫，华中科技大学同济医学院附属协和医院，武汉　430022，Email：dr_huyu@126.com 摘  要 原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）是一类以骨髓巨核细胞过度增殖及外周血血小板计数持续增高为特征的经典型费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤，主要临床风险为血栓与出血事件，少数患者存在进展为骨髓纤维化或急性白血病的风险。近年来，随着分子检测、骨髓病理诊断、新药研发及临床管理水平的提升，ET规范化诊疗的需求日益突出。为向我国血液科医师提供可操作的临床实践指导，中华医学会血液学分会血栓与止血学组组织国内相关专家，基于国内外循证医学证据并结合专家共识，制订了本指南。 前  言 原发性血小板增多症是起源于骨髓造血干/祖细胞的克隆性疾病，是费城染色体阴性的经典型骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）中常见的亚型之一，其年发病率在欧美国家为（0.38~1.94）/10万，在东亚地区为（0.77~1.07）/10万（包括年龄标准化后的发病率）。疾病特征为骨髓巨核细胞过度增殖且伴有形态异常，外周血PLT持续增高，部分患者伴有血栓或出血并发症，少数患者存在进展为骨髓纤维化或急性白血病的风险。近年来，关于成人ET的诊断标准、预后分层与治疗策略均有显著进展。为向我国血液科医师提供规范化的临床实践指导，中华医学会血液学分会血栓与止血学组组织国内相关专家，参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肿瘤学临床实践指南、中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）恶性血液病诊疗指南、亚洲髓系工作组（Asian Myeloid Working Group，AMWG）关于经典型费城染色体阴性MPN管理的专家共识及欧洲白血病网（European LeukemiaNet，ELN）专家组推荐意见，结合我国临床实践特点，制订了本指南。 一 指南制订方法 1．指南发起与制订过程： 本指南由中华医学会血液学分会血栓与止血学组发起并组织实施。指南制订工作于2025年5月启动，2026年2月定稿。 2．指南工作组构成及分工： 本指南工作组由来自全国多家医疗机构的血液学、检验学及病理学专家组成，同时邀请循证医学相关人员参与方法学支持。根据指南制订需要，工作组分为指导组、撰写组和审阅组。指导组负责总体设计及重要问题决策；撰写组负责证据整理、文本起草及修改；审阅组对指南内容进行审核并提出修改意见。各组成员在指南制订过程中分工协作，共同完成指南的制订。 3．利益冲突管理： 所有制订工作组成员均填写了利益冲突声明表，均声明不存在与本指南相关的经济或非经济利益冲突。制订过程或推荐意见形成未受到资助影响。 4．指南注册： 本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（https://www.guidelines-registry.cn）注册（注册号：PREPARE-2025CN1276）。 5．目标人群与使用者： 本指南的目标人群为成人ET患者，主要使用者为从事血液系统疾病诊疗的临床医师、护理人员等医务工作者。 6．临床问题的遴选与确定： 本指南围绕ET的诊断程序、诊断标准、鉴别诊断、预后评估及治疗管理中的关键问题，基于前期文献调研及临床实践需求，初步形成临床问题清单。随后通过专家讨论方式对问题进行筛选与优化，重点评估其临床重要性及可操作性，并对问题表述进行修订。经3轮专家讨论，最终确定纳入本指南的14个临床问题，用于指导后续证据整合及推荐意见的形成。 7．证据的检索与评价： 对最终纳入的临床问题，参考人群、干预、比较和结局（population，intervention，comparison，outcome，PICO）原则检索PubMed、Web of Science、ClinicalTrials.gov、International Clinical Trial Registry Platform、Embase、中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方数据知识服务平台及维普数据库等中英文数据库，检索时间范围为建库至2025年10月，在指南制订过程中进行针对性补充检索，及时纳入最新发表的高质量文献。检索采用主题词与自由词结合的方式，以“essential thrombocythemia”、“myeloproliferative neoplasms”、“diagnosis”、“risk stratification”、“treatment”等为主要英文关键词，同时结合“原发性血小板增多症”、“骨髓增殖性肿瘤”、“诊断”、“危险分层”、“治疗”等中文关键词进行扩展检索。随机对照试验采用Cochrane偏倚风险评估工具进行评价，观察性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表进行评价，系统评价及Meta分析采用系统评价偏倚风险评价工具（Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews 2，AMSTAR2）进行方法学质量评估。 8．推荐意见的形成： 针对诊断标准、预后分层及疗效评价标准，本指南采用Delphi法形成专家共识。推荐意见获得≥85%专家支持定义为“强一致”，75%~84%定义为“一致”，65%~74%定义为“未达成共识”。对于治疗及预防治疗相关问题，本指南采用推荐分级的评估、制订与评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE）方法学进行循证评价。依据研究设计及GRADE体系所定义的五类降级因素（偏倚风险、不一致性、不直接性、不精确性和发表偏倚）与三类升级因素（效应量大、剂量反应关系及所有偏倚可能使效果趋向保守），将证据质量划分为高、中、低或极低四级（表1）。推荐意见的强度结合证据质量、风险-获益平衡、患者价值观与偏好及资源消耗和可及性等因素综合判断，分为强推荐和条件推荐。强推荐表示多数患者在大多数情境下会选择该措施，临床医师通常应予以实施；条件推荐则提示不同患者可能作出不同选择，临床决策需充分结合患者的价值观、偏好及具体情境进行共同决策。此外，对于需经专家意见进一步确认的治疗及预防治疗相关推荐，本指南亦辅以Delphi法开展一致性评估，并以上述一致性阈值（≥85%：强一致；75%~84%：一致；65%~74%：未达成共识）确定最终推荐意见。对于诊断程序及鉴别诊断相关内容，因其主要为临床评估、检查路径及疾病识别要点的描述，属于流程性和说明性内容，不单独形成推荐意见。诊断标准、预后分层、疗效评价标准以及部分治疗或预防条目为专家共识性管理原则，仅报告一致性强度。 9．指南的外审与批准： 推荐意见达成共识后，由执笔专家完成指南初稿撰写，经全体专家组成员讨论并同意后，提交外审小组进行同行评审，并对外审意见进行相应修订与完善，最终提交指导委员会审议通过后确定指南终稿。 10．发布、传播与更新： 本指南拟通过学术期刊发表等形式进行发布，并在相关学术会议及继续教育活动中推广应用。随着新的循证医学证据不断积累，指南内容将根据需要适时更新。 二 临床问题与推荐意见 （一）诊断程序 1．病史采集与体格检查： 需核实患者年龄，询问有无微循环障碍症状（如头痛、肢端感觉异常等）及体质性症状（如疲劳、不明原因发热、盗汗、体重下降等）。询问是否存在可能导致反应性血小板增多的疾病或病史（如感染、炎症性疾病、慢性失血、肿瘤或手术史，尤其是脾切除或脾栓塞术）；是否存在可能导致假性血小板增多的疾病（如地中海贫血等）；是否使用可能引起血小板增多的药物（如类固醇激素、促血小板生成药物等）。同时，应评估心血管危险因素（cardiovascular risk factors，CVRF，包括高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟等），并询问既往动脉或静脉血栓史、异常出血史及家族中是否存在类似病史。建议在初诊及随访过程中动态评估MPN总症状评估量表（Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score，MPN-SAF TSS）。在初诊时及治疗过程中进行脾脏触诊，了解脾脏大小动态变化。 2．实验室检查： 对于疑诊ET的患者，下列检查应作为必检项目：①外周血细胞计数及外周血涂片分类；②肝肾功能、电解质、血脂、乳酸脱氢酶、血清促红细胞生成素；③C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血清铁、转铁蛋白饱和度、总铁结合力及血清铁蛋白；④骨髓穿刺细胞学分析及骨髓铁染色；⑤骨髓活检病理细胞学分析及网状纤维（嗜银）染色；⑥JAK2 V617F、JAK2第12号外显子、CALR第9号外显子和MPL第10号外显子基因突变检测（骨髓或外周血），有条件时病程中动态监测基因突变负荷（每年1~2次）；⑦BCR::ABL1融合基因检测；⑧染色体核型分析；⑨流式细胞术免疫分析；⑩肝脏、脾脏影像学检查：肝脾彩色多普勒超声或腹部CT。 对于PLT明显升高（>1 000×109/L）、出现不明原因出血表现或拟进行手术操作的患者，建议进行凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）水平（包括VWF抗原及VWF活性）检测。 有条件者推荐开展包括JAK2、CALR、MPL、LNK、CBL、ASXL1、TET2、DNMT3A、SRSF2、SF3B1、U2AF1和TP53等基因在内的靶向测序，用于辅助诊断及预后评估。 对于具有家族史，或血小板持续增多但无典型驱动基因（JAK2 V617F、CALR 9号外显子或MPL 10号外显子）突变的年轻患者，建议进行靶向测序或全外显子组测序，以筛查THPO、GSN、LNK、NFE2等突变及JAK2和MPL少见位点突变，排除遗传性或家族性血小板增多症。 （二）诊断标准 临床问题1：疑似ET的患者应采用何种诊断标准进行确诊？ 推荐意见1：推荐采用2022年国际共识分类（International Consensus Classification，ICC）标准进行ET的诊断（表2）（强一致）。 临床问题2：ET患者发生疑似疾病进展时，应采用何种标准诊断ET后骨髓纤维化（post-essential thrombocythemia myelofibrosis，post-ET MF）？ 推荐意见2：推荐采用2022年ICC标准进行post-ET MF的诊断（表3）（强一致）。 临床问题3：ET患者疑似疾病进展至加速期或急变期时，应如何进行诊断界定？ 推荐意见3：加速期定义为外周血或骨髓中原始细胞比例10%~19%，急变期定义为外周血或骨髓中原始细胞比例≥20%或出现髓系肉瘤（强一致）。 （三）鉴别诊断 1．反应性血小板增多症： 常见原因包括感染、炎症性疾病、缺铁性贫血、过敏性疾病、恶性肿瘤、手术（尤其为脾切除或脾栓塞术）、酒精戒断及某些药物因素（如糖皮质激素、促血小板生成药物或化疗后的反弹性血小板增多）等。感染或炎症性疾病常伴CRP或ESR升高。缺铁性贫血可通过血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度及血清铁蛋白等指标进行鉴别。 2．其他可能导致血小板增多的血液系统克隆性疾病： 包括真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）、原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）、慢性髓细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、慢性粒-单核细胞白血病、骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）伴低原始细胞及孤立5q缺失、MDS/MPN伴SF3B1突变和血小板增多、MDS/MPN伴环形铁粒幼红细胞和血小板增多（非特指型，特征为SF3B1野生型且环形铁粒幼红细胞≥15%）、伴PDGFRB重排的髓系/淋系肿瘤、部分淋巴细胞增殖性疾病等。 诊断ET时应重点强调与纤维化前/早期PMF（prefibrotic/early primary myelofibrosis，pre-PMF）的鉴别。一项纳入891例ET和180例pre-PMF患者的研究显示，pre-PMF患者的预后显著差于ET，10年总生存率分别为76%和89%，15年总生存率分别为59%和80%；10年进展为显著骨髓纤维化的比例分别为12.3%和0.8%，15年进展比例分别为16.9%和9.3%；10年进展为急性白血病的比例分别为5.8%和0.7%，15年进展比例分别为11.7%和2.1%。骨髓病理评估对于鉴别ET和pre-PMF至关重要（表4）。 3．遗传性血小板增多症： 对于有家族史或血小板持续增多但无典型驱动基因突变的年轻患者，可进一步行靶向测序或全外显子组测序进行鉴别。 4．假性血小板增多症： 外周血中小畸形红细胞、红细胞碎片或细胞质碎片可能被自动血细胞分析仪误判为血小板，见于地中海贫血、急性白血病、脓毒性休克等。此外，冷球蛋白在检测过程中可形成沉淀或小颗粒，同样可能被误识别为血小板，见于丙型肝炎、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、间质性肾病或干燥综合征等。镜下人工血小板计数可用于进一步确认是否存在假性血小板增多。采用激光散射法或荧光染色流式细胞计数法进行血小板测定，有助于区分血小板与细胞碎片或小红细胞，从而减少测定误差。 （四）预后判断标准 临床问题4：ET患者确诊后，应如何进行血栓风险评估？ 推荐意见4：患者确诊后，推荐采用修订版原发性血小板增多症血栓风险国际预后评分系统（修订版IPSET-血栓）进行血栓危险度分层（强一致）。 推荐说明：修订版IPSET-血栓危险度分层：极低危（无血栓史、年龄≤60岁且JAK2 V617F阴性）；低危（无血栓史、年龄≤60岁且JAK2 V617F阳性）；中危（无血栓史、年龄>60岁且JAK2 V617F阴性）；高危（既往有血栓史；或年龄>60岁且JAK2 V617F阳性）。 对于合并CVRF的ET患者，可考虑将CVRF视为可能的附加血栓风险提示因素。抗磷脂抗体阳性或抗磷脂综合征、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏及血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa c.807C>T多态性等，可能与MPN患者血栓风险增加相关，但目前证据仍有限。对于合并上述因素的患者，临床实践中可考虑在修订版IPSET-血栓风险分层基础上，进行个体化、谨慎的风险评估（强一致）。 临床问题5：ET患者确诊后，应如何进行生存预后评估？ 推荐意见5.1：推荐首选突变驱动的国际预后积分系统（MIPSS-ET）进行生存预后评估（表5）（强一致）。 推荐意见5.2：对于无法开展二代测序的患者，建议采用MPN研究与治疗国际工作组（IWG-MRT）提出的ET国际预后积分系统（IPSET）（表6）（强一致）。 （五）治疗 临床问题6：ET患者的治疗目标是什么？ 推荐意见6.1：ET患者目前的主要治疗目标是预防和治疗血栓并发症（强一致）。 推荐意见6.2：建议高危ET患者的血液学治疗目标为达到完全血液学缓解（complete hematologic response，CHR）（PLT≤400×109/L，WBC<10×109/L，且外周血中无幼稚粒细胞、幼稚红细胞）（证据质量：低；条件推荐；强一致）。 推荐说明：一项来自西班牙的注册研究（按照修订版IPSET-血栓进行危险度分层）纳入1 080例ET患者，评估羟基脲治疗后达到CHR的预后价值。研究显示，高危组患者接受羟基脲治疗后达到CHR可显著降低动脉血栓风险（HR=0.35，95%CI：0.20~0.60），同时呈现静脉血栓风险降低的趋势（HR=0.45，95%CI：0.20~1.02）。此外，与未达缓解者相比，达到CHR的中危及高危组患者有更长的总体生存期，且骨髓纤维化进展风险更低。 对于极低危、低危及中危组患者，当出现降细胞治疗指征或合并其他遗传性/获得性高凝状态时，应考虑结合个体血栓风险、出血风险及症状控制需求，制定个体化治疗目标。 临床问题7：不同风险分层的ET患者应遵循何种治疗原则？ 推荐意见7.1：推荐基于修订版IPSET-血栓风险评分实施分层治疗：①极低危组（无血栓史、年龄≤60岁且JAK2 V617F阴性）：无微循环障碍症状者，观察随诊；出现微循环障碍症状者，予阿司匹林75~100 mg，每日1次。②低危组（无血栓史、年龄≤60岁且JAK2 V617F阳性）和中危组（无血栓史、年龄>60岁且JAK2 V617F阴性）：推荐予阿司匹林75~100 mg，每日1次。③高危组（既往有血栓史；或年龄>60岁且JAK2 V617F阳性）：推荐阿司匹林75~100 mg，每日1次联合降细胞治疗（强一致）。 推荐说明：极低危、低危和中危组患者如出现以下任一情况，应考虑启动降细胞治疗（强一致）：①新发血栓、获得性von Willebrand综合征（acquired von Willebrand syndrome，AVWS）和（或）与血小板增多相关的严重出血。②有症状的脾肿大或进行性脾肿大（需首先排除疾病进展）。③进行性血小板增多和（或）白细胞增多（需首先排除疾病进展）。④出现疾病相关症状（如瘙痒、夜间盗汗、乏力等），症状量化评估可采用MPN-SAF TSS：既往研究常将TSS>20分作为“具有临床意义的症状负担”的操作性阈值；单项症状评分4~6分提示中度、≥7分提示重度（上述阈值可供临床参考）。⑤阿司匹林等抗血小板治疗无法控制的微循环障碍症状（如头痛、红斑性肢痛症等）。⑥低危组及中危组患者PLT>1 000×109/L，或极低危组患者PLT>1 500×109/L；对于极低危组患者，当PLT在（1 000~1 500）×109/L范围内时，应综合个体血栓风险、出血风险及症状控制需求，制定个体化治疗策略。 推荐意见7.2：建议所有患者积极管理和控制CVRF（强一致）。 推荐意见7.3：当PLT>1 000×109/L或VWF水平<30%和（或）存在ET相关出血表现时，应慎用阿司匹林等抗血小板药物，可考虑通过降细胞治疗控制血小板水平或纠正VWF水平后再评估抗血小板治疗策略（强一致）。 推荐说明：PLT明显升高（>1 000×109/L）的患者可能存在AVWS或出血风险。 推荐意见7.4：对于合并其他可能增加MPN血栓风险因素（如CVRF、抗磷脂抗体阳性/抗磷脂综合征、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏等）的患者，应综合评估患者的血栓及出血风险，制定个体化的抗血小板、抗凝或降细胞治疗策略，必要时可参考《易栓症诊断与防治中国指南（2021年版）》及欧洲抗风湿病联盟成人抗磷脂综合征管理建议等相关指南（强一致）。 推荐意见7.5：进展为post-ET MF的患者，应参照骨髓纤维化的治疗原则进行管理；进展为急性白血病者，应参照MPN白血病期的治疗原则（强一致）。 临床问题8：ET患者应如何选择抗血小板药物治疗？ 推荐意见8.1：对于需接受抗血小板治疗的ET患者，推荐阿司匹林75~100 mg，每日1次（证据质量：低；强推荐；强一致）。 推荐意见8.2：如存在阿司匹林禁忌证或不耐受，可考虑使用氯吡格雷75 mg，每日1次（强一致）。 推荐意见8.3：对于接受阿司匹林75~100 mg每日1次治疗后仍存在ET相关症状（如肢端感觉异常、头痛等，应首先排除器质性病变）的患者，或仍发生动脉血栓事件者，可考虑更换为其他抗血小板药物（如氯吡格雷）进行单药治疗，或在特定情况下与阿司匹林联合应用。若上述策略仍不能有效控制症状，或患者存在明确的动脉血栓高风险，在充分评估出血风险后，可考虑将阿司匹林调整为75~100 mg，每日2次（证据质量：低；条件推荐；强一致）。 推荐说明：其他抗血小板药物（如双嘧达莫、吲哚布芬、替格瑞洛等）在ET中尚缺乏有效性和安全性证据，仅在阿司匹林及氯吡格雷均不适用的少数患者或已使用以上药物且疗效和安全性明确的患者中，经充分评估血栓与出血风险后，谨慎且个体化地考虑替代方案（强一致）。 需要指出的是，大剂量阿司匹林（>100 mg/d）在ET患者中的有效性与安全性证据仍有限，尚需更多高质量研究加以验证。 临床问题9：ET患者应如何选择降细胞治疗药物？ 推荐意见9.1：推荐羟基脲或干扰素α制剂为ET患者的一线降细胞药物（证据质量：高；强推荐；强一致）；对于年龄<60岁的年轻患者，推荐首选干扰素α制剂（证据质量：高；强推荐；强一致）。 推荐说明：多项研究已证实，羟基脲能够降低高危ET患者的血栓风险。推荐起始剂量为15~20 mg·kg-1·d-1，1周后根据血液学指标逐渐调整剂量，直至达到理想疗效后长期维持（证据质量：高；强推荐）。 SURPASS-ET研究表明，罗培干扰素α-2b（Ropeg-IFNα-2b）在羟基脲耐药/不耐受ET患者中的血液学缓解率、分子学缓解率及安全性均优于阿那格雷。Ropeg-IFNα-2b推荐剂量：起始剂量为250 μg皮下注射，2周后加量至350 μg，再经2周加量至目标剂量500 μg，每2周1次，用药期间根据血液学指标调整剂量，直至达到理想疗效后长期维持（证据质量：高；强推荐）。 MPD-RC112研究表明，聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）在高危ET患者中的长期血液学缓解率及分子学缓解率均优于羟基脲，但3/4级不良事件发生率较高。Peg-IFNα-2a/2b推荐剂量：起始剂量为90~135 μg皮下注射，每周1次，1~2周后依据不良反应和疗效逐渐增加剂量至135~180 μg，每周1次。随后根据血液学指标调整剂量，直至达到理想疗效后长期维持（证据质量：高；强推荐）。 普通剂型干扰素α：起始剂量为900~2 500万单位/周，分3次皮下注射，治疗1~2周后根据血液学指标逐渐调整剂量，直至达到理想疗效后长期维持。 推荐意见9.2：对于需要二线降细胞治疗的患者，可考虑使用阿那格雷（证据质量：中；条件推荐；强一致）。 推荐说明：多项随机对照研究显示，阿那格雷在高危ET患者中的血液学疗效与羟基脲相近，但在血栓、出血及骨髓纤维化转化风险方面，不同研究的结果尚不一致。推荐剂量：阿那格雷起始剂量0.5 mg每日2次；或1 mg每日1次。最大单次剂量2.5 mg，每日最大剂量为10 mg，至少1周后再开始剂量调整，每周剂量增加不超过0.5 mg/d（证据质量：中；条件推荐）。 推荐意见9.3：对上述降细胞治疗药物均耐药或不耐受的部分患者，可考虑JAK1/2抑制剂芦可替尼（证据质量：中；条件推荐；强一致）。 推荐说明：在MAJIC-ET研究中，芦可替尼与最佳可用治疗（best available therapy，BAT）的CHR率相当，在改善ET相关症状方面优于BAT，但3/4级贫血及血小板减少的发生率较高。芦可替尼推荐剂量：起始剂量为10 mg，每日2次，随后根据血液学指标逐渐调整剂量，直至达到理想疗效后长期维持（证据质量：中；条件推荐）。 推荐意见9.4：使用降细胞治疗的患者需动态监测治疗反应，如出现耐药或不耐受、新发血栓、AVWS和（或）与血小板增多相关的严重出血、脾脏进行性增大、进行性白细胞和（或）血小板增多、疾病相关症状不能缓解或加重，或微循环障碍症状控制不佳等情况时，应考虑调整治疗方案（强一致）。 推荐说明：使用降细胞治疗的患者如出现以下任一新发情况，应考虑调整治疗方案：①对初始降细胞治疗出现耐药或不耐受；②出现新发血栓、AVWS和（或）与血小板增多相关的严重出血；③脾脏进行性增大（需首先排除疾病进展）；④进行性血小板增多和（或）白细胞增多（需首先排除疾病进展）；⑤疾病相关症状（如瘙痒、夜间盗汗、乏力等）不能缓解或加重；⑥阿司匹林等抗血小板治疗无法控制的微循环障碍症状（如头痛、红斑性肢痛症等）。 治疗方案首选参加临床试验或更换为既往未使用过的降细胞药物（羟基脲与干扰素α制剂可互为一线治疗失败后的二线选择；当羟基脲和干扰素α均治疗失败时，可考虑使用阿那格雷），必要时酌情联合使用以上药物。对于上述药物控制不佳的患者，部分情况下可考虑使用芦可替尼（强一致）。 推荐意见9.5：对于出现严重神经系统并发症、危及生命的急性血栓事件或严重出血事件，伴PLT明显升高（>1 000×109/L）且难以控制者，可考虑进行血小板单采治疗（强一致）。 推荐说明（研究进展）：目前，针对ET的多项新型治疗策略正在开展临床研究，具有潜在的治疗价值，包括赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1抑制剂bomedemstat、选择性JAK2抑制剂OB756及靶向CALR突变体的单克隆抗体INCA033989等。此外，靶向CALR突变体的T细胞重定向双特异性抗体、抗体-药物偶联物及CAR-T细胞疗法尚处于临床前研究阶段。 ET降细胞治疗给药方案及注意事项见表7。 成人ET的诊治流程见图1。 图1  成人原发性血小板增多症（ET）诊治流程 注 　IPSET：原发性血小板增多症国际预后评分系统；VWF：血管性血友病因子；AVWS：获得性von Willebrand综合征 临床问题10：ET患者发生动脉血栓事件后应如何处理？ 推荐意见10.1：对于发生血栓事件的ET患者，推荐予规范的降细胞治疗（强一致）。 推荐意见10.2：对于既往未使用抗血小板药物而发生动脉血栓的患者，应根据血栓部位参照相应专科指南及时启动抗血小板治疗或血管再通治疗。动脉血栓事件稳定后，推荐长期（终生）予小剂量阿司匹林75~100 mg，每日1次作为二级预防，并严格管理CVRF（强一致）。 推荐意见10.3：若动脉血栓发生于患者已因既往动脉血栓接受抗血小板治疗期间，建议多学科会诊，根据血栓部位、合并症及出血风险选择最适宜的个体化抗血栓方案。可由相关团队评估是否需介入或血管再通治疗，并根据具体情况考虑更换抗血小板药物、酌情采用双联抗血小板治疗、调整阿司匹林剂量，或评估直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOAC）的应用（强一致）。 临床问题11：ET患者发生静脉血栓事件后应如何处理？ 推荐意见11.1：ET患者发生静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE，包括深静脉血栓和肺栓塞）时，其初始治疗原则总体与普通人群一致（强一致）。抗凝治疗建议以低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）作为起始方案，病情稳定后，可依据血栓部位相关专科指南，过渡至维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）或DOAC进行维持治疗（证据质量：低；条件推荐；强一致）。 推荐说明：目前，DOAC在ET患者中的应用证据主要来源于观察性研究，疗效与安全性仍需更多大样本前瞻性研究进一步验证，建议结合血栓部位、合并症及出血风险等因素进行个体化药物选择。抗凝治疗联合阿司匹林可能较单用阿司匹林增加出血风险。阿司匹林与抗凝治疗的联合应用应在充分评估获益与风险后个体化决策。 推荐意见11.2：抗凝治疗的持续时间应根据血栓事件的严重程度、ET疾病控制情况及停用抗凝治疗后血栓复发风险的综合评估来确定（强一致）。 推荐说明：对于复发风险较高或存在高危VTE的患者，如对降细胞治疗反应欠佳、复发性VTE、内脏静脉血栓形成、危及生命的VTE及伴有先天性或获得性高凝状态，可考虑延长抗凝治疗时间。在停止抗凝治疗后，可考虑恢复阿司匹林治疗作为持续的抗血小板预防措施。抗凝治疗期间需定期监测血常规及肝肾功能，并动态评估再发血栓与出血风险，以便及时调整治疗策略。 对于反复血栓或出现严重血栓事件的患者，如相关检测可能影响抗凝强度或治疗时长，应考虑筛查遗传性和获得性高凝状态。相关评估可参考《易栓症诊断与防治中国指南（2021年版）》。 推荐意见11.3：对于部分严重或特殊部位静脉血栓事件患者，建议由相关专科或多学科团队评估是否需要进一步介入治疗（强一致）。 临床问题12：妊娠期ET患者应如何进行管理和治疗？ 推荐意见12.1：建议进行孕前会诊，并由血液科与产科医师在备孕及整个妊娠期间共同制定和实施管理方案。计划妊娠前3个月（不论男女）或确诊妊娠后应立即停用羟基脲或阿那格雷（强一致）。 推荐意见12.2：对于无妊娠高危因素的ET患者，如无禁忌证，推荐妊娠期间全程使用低剂量阿司匹林75~100 mg，每日1次，并在产后6周内单用预防剂量LMWH（证据质量：低；强推荐；强一致）。 推荐意见12.3：对于具有妊娠高危因素的ET患者，在无明确禁忌的前提下，推荐妊娠期间使用阿司匹林75~100 mg，每日1次联合预防剂量LMWH；LMWH持续至产后6周（证据质量：低；强推荐；强一致）。 推荐说明：ET患者在妊娠期间面临流产、早产、胎儿宫内生长受限、母体血栓或出血及母体先兆子痫等风险。 ET女性患者高危妊娠的定义（符合以下任意一项）：既往有动脉或静脉血栓史（无论是否妊娠）；既往有ET相关出血史（无论是否妊娠）；既往发生过以下可能由ET引起的妊娠并发症：反复（≥3次）发生不明原因所致妊娠10周内流产（无胎儿或胎盘结构、性激素或染色体异常）；不能解释的胎儿宫内生长受限；妊娠≥10周，发育正常胎儿不明原因宫内死亡；因严重先兆子痫、子痫或胎盘功能不全导致的<34周且胎儿发育正常的早产、严重的产前和产后出血（需红细胞输注）。 若患者在妊娠前已使用低剂量阿司匹林，可在完成产后LMWH疗程后恢复阿司匹林治疗。对于孕前因静脉和（或）动脉血栓事件接受抗凝治疗的ET患者，妊娠期间应继续使用LMWH（治疗剂量或按风险个体化剂量），结合血栓风险、合并症及出血风险进行剂量调整及评估产后抗凝治疗的持续时间。 一般情况下，预计分娩前2周建议停用阿司匹林，并以LMWH替代，LMWH应于分娩前12~24 h停用。分娩前停用LMWH和阿司匹林的具体时机及产后重新开始用药的时机应由血液科医师、产科医师及产科麻醉医师共同评估决定。对于既往有ET相关出血史的患者，应避免LMWH预防性治疗。 推荐意见12.4：合并妊娠高危因素或血小板极度增多的ET患者，可作为妊娠期降细胞治疗的潜在适应人群（强一致）。 推荐说明：既往部分国内外指南/共识提出，当PLT>1 500×109/L时可考虑启动降细胞治疗，但相关依据主要来自共识性意见，临床可作为参考（强一致）。 推荐意见12.5：妊娠期应避免使用羟基脲或阿那格雷，如需降细胞治疗，可考虑使用干扰素α制剂（证据质量：低；条件推荐；强一致）。 推荐说明：若孕早期发生无意羟基脲暴露，应由血液科与产科医师共同评估暴露风险，综合决定是否继续妊娠，并根据病情需要考虑是否更换为干扰素α制剂。 一篇系统性综述纳入22项研究、共767例MPN女性患者，涉及1 210次妊娠，ET患者的总体活产率为71.1%。无论是单用干扰素α，还是联合阿司匹林或肝素治疗，均与更高的活产率相关，各治疗方案的母体并发症发生率无显著差异。另一项系统性综述（纳入504例ET女性，涉及756次妊娠）显示，总体活产率为74%。使用LMWH者母体VTE风险较未使用LMWH者更低（0对2.5%），阿司匹林对母体VTE风险无显著影响，而干扰素α治疗组的母体VTE风险较未使用干扰素α治疗组更低（0对2%）。在产褥期，LMWH同样可降低母体VTE风险（0对4.4%），且未增加出血风险。需要指出的是，妊娠期使用干扰素α制剂的有效性及安全性证据主要来自回顾性研究及系统性综述，临床应用时应在预期获益明确高于对母体与胎儿潜在风险的前提下慎重选择，治疗前与患者充分沟通并评估禁忌证，治疗过程中加强母体与胎儿的不良反应监测。 妊娠期间建议定期监测血常规、体重、肝肾功能及胎儿生长发育情况，可于孕20周左右行子宫动脉多普勒检查，同时动态评估血栓与出血风险，及时个体化调整抗血小板、抗凝及降细胞治疗方案。对于因反复血栓形成而流产的患者，应考虑进一步筛查其他可能导致血栓的原因，包括遗传性及获得性高凝状态等。 低剂量阿司匹林仅有少量分泌入乳汁，LMWH不经乳汁排泄，二者均不影响哺乳。干扰素α制剂在乳汁中含量极低，且口服吸收度差，但目前尚缺乏安全性数据。哺乳期女性应避免使用羟基脲、阿那格雷或DOAC。 推荐意见12.6：当血小板显著增多（PLT>1 000×109/L）或合并AVWS和（或）ET相关出血表现时，应综合评估血栓与出血风险，个体化制定抗血小板、抗凝及降细胞治疗策略（强一致）。 推荐说明：既往研究显示，ET合并AVWS时，VWF异常在妊娠过程中可能随孕周推进而改善，且母体出血事件及妊娠结局总体较好。该研究提出，拟妊娠的ET患者可于孕前检测凝血因子Ⅷ活性及VWF水平，如存在AVWS或ET相关出血表现，动态复查相关指标以辅助用药决策，并于妊娠第三孕期复查以指导分娩管理。该研究为ET合并AVWS妊娠患者的管理及临床结局提供了参考，但仍需进一步研究以明确最佳监测与管理策略。 （六）疗效判断 临床问题13：ET患者应采用何种标准进行疗效评价？ 推荐意见13：推荐采用欧洲白血病网和IWG-MRT于2013年修订的ET疗效评价标准（表8）（强一致）。 推荐说明：分子生物学疗效对于评价完全缓解或部分缓解不是必需的。完全分子生物学缓解：原先存在的分子异常完全消失。部分分子生物学缓解：基线等位基因突变负荷≥20%的患者在治疗后等位基因突变负荷较基线下降≥50%（强一致）。 临床问题14：ET患者羟基脲耐药或不耐受应采用何种判断标准？ 推荐意见14：推荐采用2011年欧洲白血病网标准判断ET患者羟基脲耐药或不耐受（表9）（强一致）。 （执笔：付荣凤、张磊） 参与指南制订和讨论的专家（以专家所在单位的拼音首字母排序，同一单位专家按照姓氏拼音首字母排序）： 北京大学人民医院血液病研究所（付海霞）；成都市妇女儿童中心医院儿童血液肿瘤科（周敏）；福建医科大学附属协和医院血液科（杨凤娥）；广西医科大学第一附属医院血液内科（程鹏）；广西医科大学第二附属医院血液内科（赖颖晖）；广州医科大学附属第二医院血液科（叶絮）；哈尔滨医科大学附属第一医院血液内科（高玉娟）；河北医科大学第二医院血液内科（张敬宇）；河南省肿瘤医院血液科（周虎）；华北理工大学附属医院血液科（闫振宇）；华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科（李登举）；华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科（胡豫、梅恒）；江苏省苏北人民医院血液内科（孙梅）；昆明医科大学第二附属医院血液内科（周泽平）；陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心（冯一梅）；南昌大学第一附属医院血液科（黄瑞滨）；南方医科大学南方医院血液内科（叶洁瑜）；南京鼓楼医院血液内科（周荣富）；南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液内科（卢瑞南）；山东大学齐鲁医院血液科（侯明、侯宇、彭军）；山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）血液科（石艳）；山东省同心家园公益基金会MPN家园（高航、张琳）；山西医科大学第一医院血液内科（张睿娟）；山西医科大学第二医院血液内科（杨林花）；复旦大学附属中山医院血液科（程韵枫）；上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科（武文漫）；上海交通大学医学院附属第六人民医院血液内科（常春康）；首都医科大学附属北京儿童医院血液病科（吴润晖）；首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科（华宝来）；四川大学华西医院血液内科（龚玉萍）；苏州大学附属第一医院血液内科（韩悦）；天津医科大学第二医院血液内科（白洁）；武汉大学中南医院血液内科（左学兰）；西北大学附属医院·西安市第三医院血液内科（舒汨汨）；新疆医科大学第一附属医院血液病中心（郭新红）；徐州医科大学附属医院血液内科（乔建林）；浙江大学医学院附属第一医院血液科（黄健）；中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）血液内科（郑昌成）；中国医学科学院北京协和医院血液内科（段明辉、朱铁楠）；中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）血液病理诊断中心（张培红）；中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）血栓止血诊疗中心（付荣凤、刘晓帆、杨仁池、张磊）；《中华血液学杂志》杂志社（董文革）；中南大学湘雅二医院血液内科（邓明扬、吕奔）；中南大学湘雅医院血液科（彭捷）；中山大学孙逸仙纪念医院血液内科（马丽萍） 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华血液学杂志 编辑：律   琦 初审：沈锡宾 终审：干   岭