Ruxolitinib Phosphate

JAK-STAT通路作为I/II型细胞因子受体的核心信号转导机制，其功能失调与血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病及炎症性疾病密切相关。自2011年首个JAK1/2抑制剂芦可替尼获批用于治疗骨髓纤维化以来，已有十五款JAK抑制剂获批上市。 然而，当前主流的JAK抑制剂主要结合在ATP口袋，存在显著局限性。大部分药物因缺乏足够的亚型选择性而伴随感染、血栓及恶性肿瘤风险，导致监管机构对其施加了黑框警告。此外，这些药物在血液肿瘤中难以实现分子学缓解，在自身免疫性疾病中也仅有约半数患者能达到长期缓解。与此同时，直接靶向STAT转录因子的研究因蛋白-蛋白相互作用界面的“不可成药性”而进展缓慢。目前尚无STAT抑制剂获批上市，但基于PROTAC技术的新型策略正引领该领域进入新阶段。 近期发表于《Nature Reviews Drug Discovery》的综述，系统梳理了JAK-STAT通路抑制剂的研发进展、创新策略及新兴治疗适应症。 文章围绕 JAK-STAT 通路，介绍其信号传递机制与致病关联，阐述了JAK抑制剂的临床应用与局限、STATs抑制剂的研发难点及降解剂等创新突破，还涵盖了在神经炎症、1 型糖尿病等领域的新适应症拓展。分子基础：作为核心信号转导枢纽的JAK-STAT通路 JAK-STAT通路是真核细胞响应细胞外信号的关键传导通路。该通路包含4 种 Janus 激酶（JAK1-JAK3、TYK2）和 7 种信号转导与转录激活因子（STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6 ）。细胞因子与受体结合后，会诱导 JAK 分子聚合并通过转磷酸化激活，进而磷酸化下游 STAT 蛋白，形成二聚体的 STAT 进入细胞核调控靶基因转录。 其中，JAK1的功能最为广泛，它参与多种关键炎症和免疫细胞因子（如白介素-6家族、γ链细胞因子家族和I型干扰素）的信号转导，因此在全身性炎症反应、免疫应答和神经发育中扮演核心角色。JAK2则与造血功能密切相关，是促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞集落刺激因子等激素样细胞因子的主要信号传导激酶，主导红系、巨核系和粒系细胞的生成与分化。JAK3的表达最具组织特异性，它仅与共同γ链受体结合，其活性对于淋巴细胞的发育、活化和功能至关重要。TYK2是I型干扰素、IL-12和IL-23信号通路的关键组成部分，在抗病毒免疫和Th1/Th17细胞介导的自身免疫中作用突出。这种分工决定了不同细胞因子通过特定的JAK配对进行信号转导。 STAT成员响应不同的上游细胞因子信号，执行高度特异的生物学功能： ① STAT1和STAT2是干扰素信号通路的核心，介导细胞对病毒感染的固有免疫应答；其中STAT1是I型、II型和III型干扰素信号的关键介质，而STAT2则与STAT1及IRF9形成ISGF3复合物，特异性传导I型干扰素信号，共同协调数百个干扰素刺激基因的表达，建立起细胞的抗病毒状态。 ② STAT3的功能广泛且复杂，它被IL-6家族、IL-10等多种细胞因子激活，在调控细胞存活、增殖、分化和免疫调节中起核心作用。正是由于其功能的广泛性，STAT3成为最具代表性的致癌转录因子，在包括胶质母细胞瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌在内的超过50%的实体瘤以及多种血液恶性肿瘤中持续活化，驱动肿瘤生长、血管生成、免疫逃逸和转移。 ③ STAT4和STAT6的功能主要在免疫调控。STAT4主要响应IL-12的信号，是驱动初始T细胞向Th1亚型分化的关键转录因子，促进细胞免疫和介导器官特异性自身免疫病（如类风湿关节炎、狼疮）的发病。STAT6是Th2免疫应答的核心，它介导IL-4和IL-13的信号，促进B细胞产生IgE，并参与过敏性炎症的各个环节，因此是治疗哮喘、特应性皮炎等过敏性疾病的潜在靶点。 ④ STAT5（STAT5A和STAT5B）的功能和造血、生长相关细胞因子联系紧密，响应催乳素、生长激素以及IL-2、IL-3、GM-CSF等细胞因子的刺激，对造血干/祖细胞的存活、增殖、分化以及淋巴细胞的功能维持至关重要。与此功能相对应，STAT5的持续性激活是多种血液系统恶性肿瘤，尤其是白血病和淋巴瘤的核心驱动因素。 当JAK-STAT通路因细胞因子异常积累或基因突变失控时，便会引发疾病，如：JAK2 V617F 突变是骨髓增殖性肿瘤（MPN）的主要驱动因素。通路的异常激活是多种疾病的共同病理基础，在胶质瘤、白血病等癌症发生和发展中也起关键作用；此外，在自身免疫性疾病中，炎性细胞因子环境的持续刺激使JAK-STAT通路处于慢性活化状态，会使组织产生损伤。 JAK 抑制剂：从 “广谱抑制” 到 “精准靶向” 的迭代 文章统计了获批的JAK抑制剂，该治疗方法已成为多种免疫性疾病和血液系统疾病的一类变革性疗法，其研发也已从 “广谱阻断” 进入到“精准优化” 阶段。 JAK抑制剂已获批药物适应症覆盖 MPNs、类风湿关节炎、特应性皮炎、COVID-19 等适应症。但局限同样明显：多数药物为 ATP 竞争性抑制剂，选择性不足导致感染、心血管风险，部分带黑框警告（如非血液肿瘤适应症的 JAK 抑制剂需警示心脏事件、癌症风险）；近半数自身免疫病患者无法长期缓解，血液肿瘤治疗难以实现分子学缓解。 过去十五年，JAK抑制剂的开发经历了从多靶点抑制向亚型选择性优化的演进。前沿研究正沿着三个方向推进，旨在实现更高的疗效、安全性的潜力。 策略一：开发II型抑制剂。 与占据ATP口袋的I型抑制剂不同，II型抑制剂结合于激酶的非活性“DFG-out”构象，理论上具有更高选择性和克服耐药潜力。文章中列举了化合物CHZ868在临床前模型中，能有效逆转对芦可替尼（I型）耐药的骨髓增殖性肿瘤细胞生长，并降低突变等位基因负荷。目前，II型JAK2抑制剂AJ1-11095已进入针对骨髓纤维化的I期临床试验。 策略二：靶向假激酶结构域 长期以来，JAK的假激酶结构域被视为调节区，而非药靶。氘可来昔替尼（德卡伐替尼）的成功颠覆了这一认知。作为首个获批的TYK2假激酶结构域变构抑制剂，氘可来昔替尼高选择性地阻断TYK2信号，而对JAK1/2/3影响极小，因此在临床中展现出卓越的安全性，未携带传统JAK抑制剂的黑框警告。这证明假激酶结构域是实现亚型选择性的有效位点。类似策略正延伸至其他JAK成员，例如已发现的JAK2假激酶结构域的化合物能抑制V617F突变体的信号转导。 策略三：利用蛋PROTAC技术进行靶点降解 Type I 抑制剂治疗常因抑制不完全或代偿性异源二聚化导致 JAK信号持续激活，而PROTAC 降解剂通过“事件驱动”的催化模式清除蛋白能更持久地阻断信号，并可能解决因蛋白过表达或补偿性激活导致的耐药。 文章给出了以芦可替尼或巴瑞替尼为靶头，通过优化linker，与CRBN配体（如泊马度胺）连接，构建出PROTAC分子的案例。这些分子在Ph样急性淋巴细胞白血病的细胞系和小鼠异种移植模型中，能高效诱导JAK2蛋白的泛素化与降解，显著抑制了肿瘤生长。 靶向STATs的药物开发 STATs作为转录因子长期被视为 “不可成药” 靶点，目前尚无靶向STATs治疗药物上市，主要挑战在于其作为转录因子的特性：①缺乏较深结合口袋：与激酶不同，STATs功能界面平坦，设计出高亲和力的小分子抑制剂难度较大；②高度保守的SH2域：STATs蛋白通过SH2结构域识别磷酸化酪氨酸并形成二聚体，该结构域在家族成员间及人类超过120个SH2蛋白中高度同源，使得开发选择性抑制剂难度较大；③非经典功能：未被磷酸化的STAT单体仍可通过与NF-κB等因子相互作用，或直接调控特定基因（如 MET, MRAS），发挥转录活性。这意味着仅阻断磷酸化和二聚化可能无法完全抑制其功能。 近年来，针对 STATs的抑制剂研发取得突破性进展，从不同策略出发，为相关疾病治疗提供了全新方向。 1. SH2 结构域抑制剂：阻断二聚化的经典路径 STATs的SH2结构域是介导其磷酸化后二聚的关键结构。针对SH2结构域的抑制剂，通过竞争性结合该结构域，阻止STATs二聚化和核转运，是最主要的研究路径。主要有：①肽类及肽模拟物抑制剂，早期研发聚焦于模拟STATs磷酸酪氨酸结合位点的肽类化合物；②小分子抑制剂，通过高通量筛选和基于结构的虚拟筛选，多个研究团队发现了靶向STAT3或STAT5 SH2结构域的非肽类小分子抑制剂，如：TTI-101（C188-9）：对 STAT3具有高选择性，在I期临床试验中，41例晚期实体瘤患者中5例（12%）达到部分缓解，17 例（41%）疾病稳定；REX-8756：Recludix Pharma开发的高选择性STAT6 SH2结构域抑制剂，能显著抑制STAT6磷酸化和下游基因表达，目前该药物正在进行临床1期试验阶段，已完成首例给药（https://recludixpharma.com/）。 2. DNA结合结构域抑制剂：直接阻断转录活性 STATs的DNA结合结构域（DBD）负责与靶基因启动子区的 GAS（γ-激活位点）或 ISRE（干扰素刺激反应元件）序列结合，启动转录。针对该结构域的抑制剂，成为补充SH2结构域抑制剂的重要策略。主要包括：①诱饵寡核苷酸：早期研发采用 “诱饵” 策略，设计与STATs结合序列互补的寡核苷酸，竞争性结合STATs，阻止其与内源性DNA结合；②环状STAT3诱饵寡核苷酸：通过环化修饰提升稳定性和细胞摄取效率，在头颈部癌、胶质瘤等异种移植模型中，显著抑制STAT3介导的基因表达和肿瘤生长。在宠物猫口腔癌的 I 期临床试验中，疾病控制率达 35%，且无明显毒性，为后续人体试验奠定基础；③血清抗性STAT3诱饵：通过CpG修饰增强血清稳定性，在急性髓系白血病模型中，不仅抑制肿瘤生长，还能调节免疫微环境，提升免疫细胞浸润；④小分子抑制剂：inS3-54A18：通过虚拟筛选发现能特异性结合STAT3的DBD，阻止其与靶基因DNA结合。在肺癌模型中，有效抑制肿瘤生长和转移，同时下调 STAT3 靶基因（如 VEGF、MMP-9）的表达，有抗血管生成和抗侵袭活性；VVD-130850：Vividion Therapeutics 开发的口服小分子抑制剂，结合STAT3 DBD的变构口袋，阻断与DNA结合。该药物已进入 I 期临床试验（NCT06188208），成为首个进入临床的靶向STAT3 DBD的小分子抑制剂。 3. STATs降解剂：PROTAC 技术突破 “不可成药” 瓶颈 传统抑制剂仅能抑制STATs的活性，无法清除异常表达或突变的STAT蛋白，且易引发代偿性激活。PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术的出现，为STAT靶向治疗带来革命性突破：① STAT3降解剂：在急性髓系白血病、间变性大细胞淋巴瘤细胞系及异种移植模型中，SD-36 能高效降解STAT3（包括磷酸化和非磷酸化形式），诱导肿瘤细胞凋亡，实现完全且持久的肿瘤消退；KT-333是Kymera Therapeutics 开发的PROTAC药物，已完成淋巴瘤、T 细胞白血病、实体瘤的 I 期临床试验（NCT05225584）。临床数据显示，KT-333 耐受性良好，能有效下调患者肿瘤组织中STAT3的表达水平，部分患者达到疾病稳定；②STAT5 降解剂：AK-2292对STAT5A/B具有特异性降解的活性。在慢性髓系白血病异种移植模型中，AK-2292剂量依赖性抑制肿瘤生长，且对正常造血细胞影响极小，展现出优异的治疗窗口；③STAT6降解剂：AK-1690是强效高选择性 STAT6 降解剂，通过结合STAT6的SH2结构域并招募CRBN，实现STAT6的降解，为自免性疾病的治疗提供了全新工具分子，其与STAT6的共晶结构也为后续优化提供了结构基础；另外，文章中未提到的KT-621也是Kymera Therapeutics 开发的STAT6的降解剂，目前已完成临床1期试验，取得了令人振奋的结果（Kymera公布KT-621临床Ib数据），正在推进临床2期试验。 新适应症拓展：超越传统领域的治疗前景 炎症和免疫反应失调是导致众多疾病的重要原因。JAK抑制剂已成为治疗骨髓增殖性肿瘤（MPN）、风湿性疾病、炎症性肠病、过敏性疾病和银屑病等适应症的标准方案，但其治疗潜力远不止于此，可扩展至多种免疫性疾病、恶性肿瘤及感染性疾病领域。值得注意的是，巴瑞替尼已获批准用于治疗COVID-19，而JAK抑制剂也正在针对包括HIV和leishmaniasis在内的其他感染性疾病的临床试验中进行评估。近期获批临床试验的JAK抑制剂的临床研究，都凸显了JAK抑制剂在治疗多种适应症方面的潜力，包括1型糖尿病（T1D）、乳糜泻（CeD）、神经炎症性疾病、幼年皮肌炎（JDM）、巨细胞动脉炎（GCA）以及实体瘤。1. 1型糖尿病的治疗 1型糖尿病是一种由自身免疫系统错误攻击并破坏胰岛β细胞导致的疾病。研究发现，病毒感应及炎症反应中产生的I型干扰素和IL-6家族细胞因子，通过JAK-STAT通路在β细胞破坏中扮演关键角色。这为JAK抑制剂介入提供了明确的理论基础。 临床前研究证实，多种JAK抑制剂（如芦可替尼、色度替尼）能保护人类β细胞，防止由细胞因子诱导的HLA-I类分子过表达、内质网应激和凋亡。尤其引人注目的是TYK2，其功能丧失性变异（如P1104A）与较低的1型糖尿病风险相关。选择性TYK2抑制剂在干细胞来源的胰岛中，能有效阻断干扰素-α诱导的抗原呈递，减轻T细胞介导的杀伤。 这一理论已成功转化为临床获益。一项临床试验显示，巴瑞替尼治疗新发1型糖尿病48周后，能显著减缓患者内源性C肽水平的下降，有效保护了残余的β细胞功能。目前，高选择性JAK1抑制剂阿布昔替尼和JAK3抑制剂利特昔替尼也正在开展针对新发1型糖尿病的II期临床试验(NCT05743244)。 2. 乳糜泻的治疗 乳糜泻是一种因对膳食麸质产生异常免疫反应而引发的疾病，影响高达2%的人群，导致腹泻、体重减轻和营养不良。在患者体内，转谷氨酰胺酶2（TG2）修饰麸质肽段，使其更易被HLA-DQ2/DQ8提呈，从而激活麸质特异性CD4⁺ T细胞并引发细胞因子介导的上皮损伤。该异常免疫反应主要由炎症细胞因子驱动，特别是能诱导关键致病酶TG2的IFNγ，以及驱动淋巴细胞活化的IL-15。目前，无麸质饮食是唯一获批的治疗方法。 JAK抑制剂的疗效正在乳糜泻的治疗中进行探索。其中，JAK3抑制剂利特昔替尼在斑秃和白癜风患者中可降低乳糜泻血清学指标，目前正针对乳糜泻进行II期临床研究。乳糜泻可进展为难治性疾病，常与JAK1功能获得性突变相关，并可引发T细胞淋巴瘤等并发症，五年生存率仅50%，且目前的治疗方法极为有限。近期的临床研究正在探索芦可替尼和托法替尼治疗对该疾病的治疗潜力，结果显示，托法替尼能够快速改善腹泻、腹痛和体重减轻等症状；另一项临床研究也证实其可显著改善组织学和免疫学指标。这些发现为JAK抑制剂作为RCDII的疾病修饰疗法提供了初步依据。 3. 神经炎症性疾病的治疗 神经炎症性疾病是当前医学与社会面临的重大挑战。此类疾病虽各有不同的神经元损伤机制，但慢性神经炎症是其共同的病理核心，表现为小胶质细胞、星形胶质细胞以及先天性与适应性免疫系统的异常激活。这一系列炎症反应由复杂的促炎与抗炎细胞因子网络所调控，而JAK-STAT通路作为炎症与免疫反应的核心传导介质，其功能失调已被证实与帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化和癫痫等多种疾病密切相关。 目前，该领域尚缺乏能够改变疾病进程的疗法，而抑制JAK-STAT信号为此提供了干预思路。临床前研究显示：在帕金森病小鼠模型中，JAK2/JAK1抑制剂AZD1480能抑制免疫细胞活化、减轻炎症反应；同样在该模型中，JAK1/3/2抑制剂托法替布可降低炎性细胞因子水平、减轻神经元损伤并改善运动能力。在阿尔茨海默病相关研究中，JAK抑制剂AG490（也抑制EGFR）在小鼠脑缺血模型中显示出神经保护作用；巴瑞替尼则在类风湿关节炎小鼠模型中，抑制小胶质细胞活化和STAT3磷酸化。 然而，针对该适应症的开发JAK-STATs信号通路抑制剂面临一个主要挑战：现有大多数JAK抑制剂难以有效穿透血脑屏障。目前仅有少数药物在开展这一适应症探索，如：一项评估巴瑞替尼在阿尔茨海默病和ALS患者脑脊液中药物浓度、抗炎能力及安全性的I/II期临床研究正在开展(NCT05189106)、托法替布针对ALS的I期研究也在进行中。 4. 癌症的治疗 JAK-STAT通路的异常激活通过促进肿瘤进展和免疫逃逸，在癌症发生中发挥关键作用，这使得JAK抑制剂成为治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤均有潜力的策略。①在血液瘤领域，失调的JAK-STAT信号是多种白血病发病机制的核心。例如，在T细胞急性淋巴细胞白血病患者中已鉴定出JAK1、JAK3、JAK2和STAT5的激活突变，而芦可替尼在早期临床研究中显示出疗效。目前，芦可替尼、帕克替尼、莫洛替尼和伊他替尼等JAK抑制剂正针对各类白血病进行临床评估；②在实体瘤中，IL-6和STAT3参与多种实体瘤的发展，JAK抑制剂单药疗效各异。当前的研究重点正转向联合治疗以提升疗效。临床前研究表明，芦可替尼与MEK抑制剂联用可对抗胰腺癌，与AXL抑制剂联用对抗转移性肺癌；JAK抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合展现出卓越潜力，在复发/难治性霍奇金淋巴瘤的I期试验中，芦可替尼联合纳武利尤单抗将两年无进展生存率提升至46%；伊他替尼联合帕博利珠单抗能够调节淋巴细胞功能、减少T细胞耗竭，在初治非小细胞肺癌的II期试验中，ORR为67%；③胶质母细胞瘤是另一个重点领域。JAK3抑制已被证明可调节肿瘤干细胞特性，而JAK2/STAT3抑制剂帕克替尼在临床前模型中能穿过血脑屏障，抑制肿瘤球形成并增强替莫唑胺的敏感性。莫洛替尼也通过抑制JAK2/STAT3增强胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺的凋亡和自噬反应。 5.皮肤病血-瘙痒相关疾病的治疗 在皮肤病学领域，JAK抑制剂的成功已从银屑病和银屑病关节炎，扩展至一系列以难治性瘙痒为核心特征的疾病，尤其是结节性痒疹和特应性皮炎。这类疾病的瘙痒与IL-4、IL-13和IL-31等细胞因子信号密切相关。 相较于度普利尤单抗等针对单一通路的生物制剂，JAK抑制剂通过广泛调节免疫信号，能更快速地缓解症状，为传统治疗无效的顽固性疾病提供了新选择。临床研究充分印证了其疗效：乌帕替尼在多项研究中能持续降低瘙痒强度和皮损严重程度；芦可替尼乳膏在针对结节性痒疹的III期试验及特应性皮炎相关瘙痒的II期试验中，均显示出显著的止痒效果。此外，托法替布和阿布昔替尼也在研究中被证实能有效缓解难治性结节性痒疹。转化研究进一步揭示，患者皮损组织中STAT1、STAT3和STAT6的表达水平与JAK抑制剂的临床应答相关。 这些证据确立了JAK抑制剂在治疗严重、耐药性瘙痒性疾病中的重要地位，它们为患者提供了起效迅速、疗效显著的系统性及外用治疗选项。 6.幼年皮肌炎的治疗 幼年皮肌炎（JDM）是一种罕见的、以干扰素信号高度活化为特征的儿童自身免疫性疾病，属于特发性炎症性肌病范畴，临床表现为肌无力和皮肤皮疹。对于经糖皮质激素、甲氨蝶呤和静脉注射免疫球蛋白标准联合治疗后疾病仍持续活动的难治性患者，JAK抑制剂的应用正成为一个重要的治疗选择。巴瑞替尼和芦可替尼在治疗难治性JDM，尤其是携带抗MDA5或抗NXP2等自身抗体的患者中表现显著，部分患者可达临床无症状状态。在一项25名患者的队列研究中，托法替布与芦可替尼改善了皮疹严重程度和肌肉力量；在另一项临床研究中，托法替布对抗MDA5抗体阳性的患者显示出临床获益。此外，芦可替尼在一例伴有严重血管病变、存在I型干扰素信号组成性激活的难治性病例中，诱导了明显的临床改善。 目前，巴瑞替尼正处于针对JDM的II期临床试验阶段，研究证实其可调节干扰素驱动的疾病机制，降低整体疾病活动度。这些发现共同支持JAK抑制是治疗难治性JDM的一个前景广阔的新途径，为对传统疗法反应不足的患儿提供了重要的替代选择，但其确切的疗效与安全性仍需通过前瞻性临床研究进一步确立。 7.巨细胞动脉炎的治疗 巨细胞动脉炎（GCA）是一种影响大动脉的自身免疫性血管炎，JAK抑制剂在其治疗中正展现出重要作用。临床研究显示，巴瑞替尼、托法替布或乌帕替尼能使57%的复发型GCA患者达到并维持临床缓解。回顾性病例系列也证实，这类药物可减少患者对皮质类固醇的依赖并降低炎症标志物。SELECT-GCA III期试验证明，乌帕替尼在实现GCA持续缓解方面显著优于安慰剂。基于这一数据，欧洲药品管理局已于2025年批准乌帕替尼用于治疗成人GCA，使其成为该疾病的首个口服靶向疗法，标志着治疗模式的重要进步。 总    结 JAK-STAT信号通路的失调是众多疾病的基础。尽管小分子JAK抑制剂已成为多种自身免疫病、炎症性疾病及部分血液肿瘤的标准疗法，但其普遍存在的安全性问题（尤其是心血管和恶性肿瘤风险）限制了广泛应用，且在血液肿瘤中难以实现分子缓解，在自身免疫病中仍有近半数患者无法长期缓解。同时，STAT抑制剂的开发因“不可成药性”挑战而进展缓慢，目前尚无药物获批上市。 因此，提升选择性、优化递送方法，并通过诸如蛋白降解剂和机制选择性药物等创新策略来应对生物学的复杂性。该通路内在的机制复杂性（包括JAK的异源二聚体激活方式和STAT的非经典功能）凸显了对其进行更深入的生物学理解以及采用机制选择性方法的必要性。这些进展将是全面释放JAK-STAT通路在多种疾病适应症中治疗潜力的关键。 参考文献： 1) Haikarainen, T., Virtanen, A.T., Cravatt, B.F. et al.Pharmacological targeting of the JAK–STAT pathway: new concepts and emerging indications. Nat Rev Drug Discov(2026). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01336-9. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删

什么是结节性痒疹？      结节性痒疹是一种会长期反复发作的皮肤炎症疾病，最典型的特征是让人难以忍受的剧烈瘙痒，皮肤表面会形成像小疙瘩一样的硬节。这些结节摸起来像粗糙的砂纸，抓破后甚至会流血结痂。      目前发现可能与四个主要因素有关:一是蚊虫叮咬后的过敏反应，就像身体对毒素过度防御;二是肠胃消化功能失调;三是体内激素代谢异常;四是长期焦虑或精神压力过大。女性患者占比更高，皮疹主要分布在四肢皮肤，特别是小腿正面最容易出现，有时腰臀部位也会遭殃。 结节性痒疹有哪些典型症状? 结节——      最开始可能只是发红发痒的小疙瘩，很快就会发展成更大的瘙痒性肿块。每个肿块摸起来像石头一样硬，大小在1-3厘米之间。数量从几个到上百个都有可能，通常是左右对称地分散分布，最开始出现在手臂和腿上。有些人在脖子、肩膀和上臂部位的肿块特别明显。新的肿块会不断冒出来，旧的有时候自己消退但会留下深色印记或者疤痕。 瘙痒——      这种痒是一阵一阵的特别厉害，经常持续好几个小时，尤其在晚上或者情绪紧张时会更严重。有时候衣服轻轻蹭到皮肤都可能引发剧烈瘙痒。因为实在太痒了控制不住抓挠，导致肿块表面被刮得越来越粗糙，皮肤越来越厚，有些被抓出血结成血痂，还可能引起感染。只有把肿块抓到出血或者疼痛时，瘙痒才会暂时停止，但过段时间可能又会开始痒。 ANG新康源医药面向全国招募200名: 痒疹●结节性痒疹➤患者 免费治疗+患者补助 2600-4600元 了解更多项目信息 添加ANG新康源医药官方微信【fanl201809】 【治疗疾病】结节性痒疹患者 【试验分期】Ⅱ期 【试验药物】LR-P01E009片 【用药方式】口服 【患者补助】2600—4600元 【患者补助】 交通补助200元/次共8次，采血补助200/次共5次；按实际次数发放； 安慰剂组患者完成所有访视后有2000元补偿； 【项目周期】最长25周 【报名资料】确诊病例、皮损照片、用药凭证； 【入选标准】 1、年龄≥18周≤70周岁男女不限； 2、筛选前至少3个月由皮肤科医生诊断为PN； 3、筛选和基线时，患者的全身至少存在20个PN结节； 4、既往接受过2周中效至超强效TCS治疗但不应答，或医学上不建议使用TCS，或需要进行系统治疗； 【排除标准】 在特定时间内使用过下列任何药物或治疗: 1、基线前12周内(或5个半衰期，以时间较长者为准)使用过以下系统治疗: 小分子靶向药物:JAK抑制剂(如芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、阿布昔替尼)等;大分子生物制剂:如度普利尤单抗、奈莫利珠单抗等; 2、基线前12周内开始使用以下治疗，或改变以下药物剂量，或预计在整个研究过程中会改变以下药物剂量: 帕罗西汀、氟伏沙明或其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRls];5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂[SNRIs];阿米替林或其他三环或四环抗抑郁药; 3、基线前4周内(或5个半衰期，以时间较长者为准)使用过以下系统治疗: 系统性免疫抑制/免疫调节药物(如系统性糖皮质激素、环孢素、霉酚酸酯、干扰素v、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮胺嘧啶等);光疗(如紫外线B[UVB]、补骨脂素+紫外线[PUVA]等)，包括室内日光浴;纳曲酮或其他阿片类拮抗剂;加巴喷丁、普瑞巴林和沙利度胺;可能影响疗效评估的系统性用中草药或中成药;其他系统治疗PN的药物; 4、基线前4周内(或5个半衰期，以时间较长者为准)病灶内注射皮质类固醇和冷冻治疗;5.基线前4周内使用过外用JAK抑制剂局部治疗，基线前1周内使用过以下局部治疗:.TCS;TCI;外用磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂;辣椒素;焦油类药物;外用水杨酸类药物;外用维A酸类药物;外用维生素D3类似物;复方利多卡因乳有;可能影响疗效评估的外用中药制剂或局部中草药泡浴;其他局部治疗PN的药物; 6、基线前1周内使用过抗组胺药; 7、基线前开始使用含活性成分的润肤剂进行治疗如神经酰胺、透明质酸、尿素、薄荷醇、丝蛋白降解产物(如果患者筛选前就已经使用，可继续稳定使用此类润肤剂); 8、基线前6个月内接受过变应原特异性免疫治疗;9.基线前2周内使用过细胞色素P4503A(CYP3A)肝代谢酶的强抑制剂或强诱导剂; 【研究中心】 杭州市第一人民医院 江苏大学附属医院 常德市第一人民医院 济南市中心医院 北京航天总医院 三门峡市中心医院 郑州市中心医院 宁波市第二医院 北京同仁医院 复旦大学附属华山医院 南方医科大学皮肤病医院 皖南医学院第二附属医院 中南大学湘雅医院 贵州医科大学附属医院 江西省皮肤病医院 山西医科大学第一医院 太原市中心医院 山东省皮肤病医院 四川大学华西医院 四川省人民医院 重庆市中医院 海南第五医院 重庆医院大学第二附属医院 重庆三峡医药高等专科学校附属人民医院 吉林大学第二医院 吉林大学第二医院 武汉大学人民医院 #患者免费治疗 #大病报销 #重大疾病 #大病报销 #合作医疗 #医保报销 #临床试验 #临床招募 #甲肝＃痒疹＃结节性痒疹＃湿疹＃过敏性皮炎＃皮肤病＃皮炎＃特应性皮炎 #免费治疗#免费药物 #临床研究#试药员工#试药#临床医药#招募志愿者#志愿者#1期临床#2期临床#3期临床