Phase I/II Clinical Trial of Axatilimab, a CSF1R Monoclonal Antibody, in Combination With Ruxolitinib as Therapy for Patients With Myelofibrosis (MF) and Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)

* To find the recommended dose of axatilimab given alone and in combination with ruxolitinib in patients with MF and CMML.
* To learn if axatilimab given in combination with ruxolitinib can help to control MF and CMML.

开始日期2026-01-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

NCT07085039

/ Recruiting临床2期IIT

A Phase II, Single-Arm Open-Label Multi-Center Study of Ruxolitinib in Previously Treated Idiopathic Multicentric Castleman Disease

The research study is being done to look at the effects of ruxolitinib in adults with idiopathic Multicentric Castleman Disease (iMCD) that has not gotten better from taking siltuximab or tocilizumab, or who cannot take those medications.

开始日期2025-12-15

申办/合作机构

University of Pennsylvania

[+2]

NCT07219576

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

PRISM: Phase 1b of Retifanlimab and Ruxolitinib In Solid Malignancies Progressing on Prior Checkpoint Inhibition

The goal of this clinical trial is to learn what dose of ruxolitinib can be given safely together with retifanlimab in patients with metastatic renal cell carcinoma and non-small cell lung carcinoma.
The main question it aims to answer is:
What is the maximum dose of ruxolitinib that can be used safely in patients with metastatic renal cell carcinoma and non-small cell lung carcinoma, and will it work?
Participants will:
Take drug ruxolitinib twice a day and keep a diary of when they take ruxolitinib at home; visit the clinic for infusions of retifanlimab every 4 weeks; visit the clinic for checkups and tests.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

University of California San Diego

[+1]

100 项与磷酸芦可替尼相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与磷酸芦可替尼相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与磷酸芦可替尼相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

2,649

项与磷酸芦可替尼相关的文献（医药）

2025-12-31·Hematology

Identification of t(X;1)(q28;q21) generating a novel GATAD2B::MTCP1 gene fusion in CMML and its persistence during progression to AML

Article

作者: Chen, Yu ; Zhu, Yi-yan ; Liu, Yi-zi ; Hou, Chun-xiao ; Zhang, Zhi-yu ; Chen, Su-ning ; Wang, Qian ; Zhang, Feng-hong

OBJECTIVE:

Hematological malignancies often involve chromosomal translocations and fusion genes that drive disease progression. While MTCP1 is well-known in T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL), its role in myeloid neoplasms is less understood. This report presents the first identification of the t(X;1)(q28;q21) translocation leading to the GATAD2B::MTCP1 fusion in acute myeloid leukemia (AML) transformed from chronic myelomonocytic leukemia (CMML).

METHODS:

The karyotypes were described according to the International System for Human Cytogenetic Nomenclature 2009. We performed targeted next-generation sequencing (NGS) on a panel of 172 genes commonly mutated in hematological malignancies (Supplemental Table 1), using an Illumina platform. RNA sequencing was conducted on total RNA extracted from bone marrow, also using the Illumina platform. The GATAD2B::MTCP1 fusion gene was confirmed by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) and Sanger sequencing, with specific primers for the fusion transcript (GATAD2B-F: CCTCTTTTTTTCGACGCC; MTCP1-R: ACTGAGCACAACACTTACGC).

RESULTS:

The GATAD2B::MTCP1 fusion results from a breakpoint on 1q21 within GATAD2B exon 1 and Xq28 within MTCP1 exon 2. The patient with the GATAD2B::MTCP1 fusion exhibited disease progression from CMML to AML. Despite achieving initial remission with venetoclax-based therapy and allo-HSCT, the patient relapsed and died.

CONCLUSIONS:

We propose that the GATAD2B::MTCP1 fusion upregulates MTCP1 expression rather than generating a fusion protein, thereby contributing to transformation and relapse in AML. Further investigations are needed to elucidate the precise role of this fusion event in myeloid malignancies.

2025-12-31·JOURNAL OF DERMATOLOGICAL TREATMENT

Ruxolitinib cream monotherapy for facial and/or neck atopic dermatitis: results from a decentralized, randomized phase 2 clinical trial

Article

作者: Lai, Zhihong ; Cotliar, Jonathan ; Kuo, YuTzu ; Chiesa Fuxench, Zelma C. ; Nawaz, Haq

PURPOSE:

Ruxolitinib cream was evaluated in patients with facial/neck atopic dermatitis (AD) in a decentralized, double-blind, randomized clinical trial (NCT05127421).

MATERIALS AND METHODS:

Patients aged 12-70 years with AD (Investigator's Global Assessment [IGA] score 2/3, ≤20% affected body surface area [face/neck, ≥0.5%]) were randomized 2:1 to twice-daily 1.5% ruxolitinib cream or vehicle for 4 weeks; thereafter, all patients applied as-needed ruxolitinib cream for 4 additional weeks. The primary endpoint was ≥75% improvement in head/neck Eczema Area and Severity Index (EASI-75) at Week 4 assessed by blinded central reader using photographs.

RESULTS:

Among 77 randomized patients (median [range] age, 38.0 [17-66] y), 44.2% were Black. The mean (SD) baseline head/neck EASI was 1.2 (0.7). More patients who applied ruxolitinib cream vs vehicle achieved head/neck EASI-75 at Week 4 (37.0% vs 17.4%; p = 0.091). Improvements with ruxolitinib cream vs vehicle were observed for facial/neck IGA treatment success (IGA 0/1 with ≥2-point improvement from baseline) and Patient-Oriented Eczema Measure (overall and itch). Ruxolitinib cream was well tolerated, including on the face and neck. Application site reactions were infrequent (ruxolitinib cream, 1.9% [n = 1]; vehicle, 8.7% [n = 2]).

CONCLUSIONS:

Ruxolitinib cream improved signs and symptoms of facial/neck AD vs vehicle and was well tolerated.

2025-11-01·Dermatology and Therapy

Network Meta-analysis of 1.5% Ruxolitinib Cream Versus Systemic Agents in the Treatment of Moderate Atopic Dermatitis

Article

作者: Hughes-Martin, Avery ; Wong, Grace ; Wu, Ping ; Gooderham, Melinda J ; Wang, Di ; Pepper, Alicia ; Larbi, Mehdi ; Marino, Rafael ; Dion, Marie-Lise ; Mojebi, Ali ; Hong, H Chih-Ho ; Cameron, Heather ; Pastor, Laura ; Hooper, Becky

INTRODUCTION:

Atopic dermatitis (AD) is a chronic, highly pruritic, relapsing inflammatory disease associated with high quality-of-life burden. Topical 1.5% ruxolitinib cream is a selective Janus kinase (JAK)1/JAK2 inhibitor that is well tolerated and effective in improving itch and lesion clearance in patients ≥ 12 years old. This analysis estimates comparative efficacy for 1.5% ruxolitinib cream relative to systemic therapies for treatment of patients ≥ 12 years with AD.

METHODS:

A systematic literature review (SLR) identified randomized controlled trials evaluating 1.5% ruxolitinib cream, oral JAK inhibitors, monoclonal antibodies, phosphodiesterase 4 inhibitors, and systemic immunosuppressants. A feasibility assessment evaluated whether indirect treatment comparison (ITC) was appropriate and determined appropriate ITC methods. This network meta-analysis (NMA) assessed the comparative efficacy of 1.5% ruxolitinib cream against systemic therapies in a "systemic-eligible moderate AD" subgroup defined as ≥ 12 years old and eligible for topical and systemic therapies (Investigator's Global Assessment [IGA] = 3, Eczema Area and Severity Index [EASI] ≥ 16, and body surface area ≥ 10%); an ITC with the full study populations was not feasible. A frequentist framework using a penalized likelihood NMA included outcomes of IGA 0/1 with at least a 2-point improvement from baseline, EASI-75, and Itch Numerical Rating Scale 4 (NRS4).

RESULTS:

The SLR identified 25 studies, of which 12 reported outcomes for the relevant subgroup for four interventions: 1.5% ruxolitinib cream, dupilumab 300 mg, upadacitinib (15 mg, 30 mg), and abrocitinib (100 mg, 200 mg), which were compared against placebo or placebo + topical corticosteroids. There were no statistically significant differences between active comparators for IGA 0/1, EASI-75, and Itch NRS4, although point estimates numerically favored 1.5% ruxolitinib cream for IGA 0/1 and EASI‑75.

CONCLUSION:

For patients with moderate AD who are eligible for systemic therapies, 1.5% ruxolitinib cream might provide disease control comparable to systemic treatments, such as dupilumab, regarding IGA 0/1, EASI-75, and Itch NRS4.

1,092

项与磷酸芦可替尼相关的新闻（医药）

2025-11-10

·药学进展

独家原创 | MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状

“ 点击蓝字关注我们赵玉军中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师。2003年本科毕业于苏州大学化学师范专业，2009年博士毕业于新加坡南洋理工大学有机化学专业。2009—2015年在美国密西根大学医学院癌症中心王少萌课题组从事博士后研究，2015年至今就职于中国科学院上海药物研究所。兼任全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会常务理事（2024），Molecules和Sci Rep杂志编委和客座编辑。主要研究小分子调控疾病相关的重要蛋白相互作用，开发癌症治疗的创新性小分子药物。主持“重大新药创制”科技重大专项和中国科学院“先导科技专项”等多项国家重大课题。在Br J Pharmacol,J Med Chem等国际期刊上发表SCI收录论文50余篇，引用超过3000余次。授权中国发明专利8项，部分成果已成功实现转化。入选国家青年人才计划（2015），获上海市浦东新区“明珠工程师”（2023）、中国抗癌协会科技奖二等奖（2023）、第35届上海市优秀发明选拔赛优秀发明铜奖（2024）等称号和奖项。 MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状 PPS 张世界1, 2，赵玉军1, 2* （1. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海 2021203；2.中国科学院大学，北京 100049） [摘要] p53是关键的“抑癌因子”，部分癌细胞通过高表达其负调控因子鼠双微粒体2（murine double minute 2，MDM2）并降解p53，获得生长优势。小分子药物阻断MDM2-p53相互作用，不但稳定p53，而且释放p53的抗癌功能，阻滞细胞周期进展，诱导细胞凋亡。综述了13款靶向MDM2-p53相互作用的临床药物研究进展，分析其所面临的问题和未来的机遇；同时，总结了与 MDM2-p53靶点相关药物开发出现的新局面，介绍了新技术和新方法带来的创新药物模式及品种，以及它们如何从新颖的角度激活 p53治疗癌症。 1 阻断MDM2-p53相互作用与临床疾病治疗的相关性 p53作为核转录因子，以四聚体形式结合DNA并启动靶基因转录[1]（见图1）。其靶基因广泛参与细胞周期调控、凋亡、血管生成、DNA修复及蛋白质翻译等过程。激活p53可阻滞癌细胞周期进程、诱导凋亡并抑制肿瘤微环境血管生成[2-5]。大量研究证实，p53是名副其实的“抑癌因子”，被誉为“基因守护者（guardianofgenome）”[3-4,6-7]。在药物治疗方面，诱导DNA损伤是激活p53的重要途径，例如经典的顺铂类药物通过烷基化DNA引发链损伤，进而激活p53介导的癌细胞增殖抑制与凋亡诱导，这是顺铂发挥抗癌作用的关键机制之一[8]。癌细胞通过多种策略逃逸p53的调控，其中50%的癌细胞通过TP53基因突变获得生长优势[3-4]。在另外50%的癌细胞中，部分通过高表达鼠双微粒体2（murinedoubleminute2，MDM2）抑制p53的活性[3]。MDM2通过其N端1~120位氨基酸与p53N端1~30位氨基酸片段直接结合，该物理相互作用已得到蛋白质晶体结构的证实[9]（见图2）。MDM2与p53的结合促使p53出核，并抑制其介导的基因转录（见图1）。此外，MDM2作为E3泛素连接酶，可泛素化p53并促进其蛋白酶体降解[2,10]。通过上述机制，MDM2负调控p53功能。值得注意的是，MDM2也是p53的靶基因，活化的p53可上调MDM2的mRNA和蛋白表达，形成负反馈调节环路。这一机制在正常细胞中维持p53低水平表达，避免过度激活导致的细胞损伤。然而，部分癌细胞利用这一系统，通过高表达MDM2压制p53的抑癌功能，从而获得生长优势。更为复杂的是，MDM2的同源蛋白MDM4与p53N端的结合模式与MDM2高度相似，同样可抑613制p53转录活性，但MDM4不具备E3泛素连接酶活性，且MDM4非p53的靶基因[10]。当MDM2/4形成异源二聚体时，MDM2的泛素化达到峰值[11]。鉴于p53的抗癌功能被MDM2抑制，阻断MDM2-p53相互作用可激活p53，阻滞细胞周期并诱导凋亡。2003年，罗氏公司报道了首个高选择性、高活性的MDM2-p53相互作用小分子抑制剂Nutlin3a[12]。该化合物可激活MDM2高表达癌细胞中野生型TP53基因的转录活性，进而阻滞细胞周期并诱导凋亡，在体内外模型中均展现出显著的抗癌活性。这一开创性研究为MDM2-p53相互作用抑制剂的药物开发奠定了理论基础。在Nutlin-3a与MDM2的复合物晶体结构中（见图2C），小分子的异丙基及2个对氯苯基团分别占据MDM2表面的3个疏水性口袋，对应p53多肽Phe19，Trp23和Leu26残基的结合位点，仿生模拟了p53α-螺旋的结合模式。这一关键结合方式在后续众多MDM2-p53相互作用抑制剂（MDM2抑制剂）的研发中被广泛借鉴与验证[13-15]，也是从结构层面理解MDM2抑制剂作用机制的切入点。值得注意的是，由于MDM2与MDM4结合p53N端结构域的高度相似性[16]，少部分阻断MDM2-p53相互作用的小分子化合物同时具有较弱的抑制MDM4-p53相互作用的活性，此类化合物被称为MDM2/4双靶点抑制剂[10,13]。 2 进入临床的MDM2抑制剂及近年来的临床进展目前，至少13款MDM2-p53相互作用抑制剂已进入临床试验阶段，主要针对实体瘤和血液瘤等癌症适应证开展研究。其中，小分子药物1~11及环肽药物12的化学结构见图3[15,17-18]。小分子抑制剂13的结构尚未公开。首个进入临床研究的MDM2抑制剂是罗氏公司的RG7112（1）[19-20]，其临床试验始于2012年。随后，罗氏推出第2代抑制剂RG7388（2）[21]，目前针对实体瘤的Ⅱ期临床研究仍在进行中（见表1）。诺华公司先后开发了MDM2抑制剂NVP-CGM097（3）[22]和NVP-HDM201（4）[23-24]，目前仅NVPHDM201的Ⅱ期临床研究仍在活跃进行，主要适应证为软组织骨肉瘤和高危实体瘤。此外，默克公司的小分子MK-8242（5）[25]已终止临床试验。密西根大学王少萌团队开发的MDM2抑制剂SAR405838（6）[26]和APG-115（7）[27]，分别转让给赛诺菲和亚盛医药。其中，SAR405838的临床研究已终止，而APG-115目前有8项处于活跃状态的临床试验，包括间皮瘤、Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosistype1，NF1）、恶性/交界性周围神经鞘瘤、急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）、慢性粒单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）、骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）、T细胞幼淋巴细胞白血病（T-cellprolymphocyticleukemia，T-PLL）及非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）的Ⅱ期临床研究从化学结构来看，化合物6和7具有独特的螺环氧化吲哚骨架。类似结构也存在于第一三共株式会社的DS-3032b（8）[28]和勃林格殷格翰公司的BI-907828（9）[29]中。目前，DS-3032b的临床试验已终止，而BI-907828的9项临床研究处于活跃状态，其中针对去分化骨肉瘤的Ⅲ期临床试验Brightline-3和Brightline-4进展最快，有望成为首个获批的MDM2抑制剂适应证。此外，BI-907828还在胶质母细胞瘤、三级淋巴结构肿瘤、胆道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌及其他实体瘤中开展研究。 Amgen公司开发的AMG-232（10）[30]目前由KartosTherapeutics以KRT-232代号继续推进临床试验。其与鲁索替尼（ruxolitinib）联合治疗未接受两面神激酶（Januskinase，JAK）抑制剂的骨髓纤维化患者，以及单药治疗携带野生型TP53基因的晚期/复发性子宫内膜癌患者的研究均已进入Ⅲ期临床。此外，KRT-232在AML、慢性髓细胞白血病ProgPharmSci（chronicmyeloidleukemia，CML）、默克尔细胞癌、软组织肉瘤中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也在进行中。值得注意的是，KRT-232是唯一进入骨髓纤维化临床试验的MDM2抑制剂。 TaihoOncology公司的MDM2抑制剂ASTX295（11）正在开展针对携带野生型TP53基因的晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床试验。2024年，LamassuBio公司的SA53-OS（13）获批开展晚期/转移性实体瘤的Ⅰ期临床试验。除小分子抑制剂外，基于烯烃复分解环合反应的环状“订书肽”（staplepeptide）ALRN-6924（12）[31]作为MDM2/4双靶点抑制剂也进入临床研究。该分子对MDM4具有较高结合活性（IC50=57 nmol·L-1），其体内代谢产物ALRN-8714对MDM2/4的解离常数（Kd）分别为1.4和6.9nmol·L-1[31]，可同时阻断MDM2/4与p53的结合。遗憾的是，ALRN-6924的临床试验已全部“完成”或终止。总体而言，APG-115（7），BI-907828（8）和KRT-232（10）是目前临床进展最为活跃的MDM2抑制剂，而2024年新启动的SA53-OS（13）也值得关注。 3 2020 年以来文献报道的MDM2抑制剂近年来，MDM2抑制剂研究受到持续关注，多种结构新颖的抑制剂陆续被报道[10,15]。以下简要介绍2020年后新分子的体内活性研究进展。 2021年，AstexPharmaceuticals公司与纽卡斯尔大学团队联合报道了MDM2抑制剂14[32]（见图4）。该化合物阻断MDM2-p53相互作用的IC50为3.8 nmol·L-1，在SJSA-1细胞中的GI50为200 nmol·L-1，且在CD-1小鼠中具有良好的经口吸收特性；在SJSA-1小鼠移植瘤模型中，以50 mg·kg-1剂量连续给药7天，肿瘤生长抑制率为21%。同年，默克公司Reutershan等[25]报道了MDM2抑制剂MK4688（15），其抑制MDM2-p53相互作用的IC50为0.65 nmol·L-1，抑制HCT-116细胞增殖的IC50为122 nmol·L-1，在狗和大鼠体内的经口生物利用度分别为86%和24%。在SJSA-1肿瘤的CD-1小鼠移植瘤模型中，连续7天经口给予50和100 mg·kg-1的MK-4688，可使肿瘤体积分别缩小11%和82%。在RG7388的基础上，为提高对MDM4的结合活性，笔者团队报道了化合物16[33]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53相互作用的Ki分别为1.1和640 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为50.7和370 nmol·L-1。进一步结构优化获得化合物17（JN122）[34]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53的Ki分别为0.7和527 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为1.0 nmol·L-1以下和10.8 nmol·L-1。在小ProgPharmSci鼠体内，化合物17具有较好的经口吸收特性，经口生物利用度为30.3%；15 mg·kg-1剂量下，经口给药后Cmax为4151 µg·L-1，AUC0-t为58429 µg·h·L-1。在MOLM-13小鼠弥散性模型中，化合物17显著延长小鼠生存期；50 mg·kg-1经口剂量下，药效与RG7388相当，100 mg·kg-1经口剂量下展现更高疗效。 4 2020 年以来文献报道的MDM2蛋白降解靶向嵌合体降解剂图3~4中的多数化合物（无论多肽或小分子）均通过占据p53N端α-螺旋在MDM2蛋白表面的结合口袋，阻断MDM2-p53相互作用。近年来，随着蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targetingchimeras，PROTAC）技术的发展[35-36]，依赖于E3泛素连接酶、具有降解细胞内MDM2蛋白功能的MDM2PROTAC研究逐渐受到关注（见图5）。 2024年，密西根大学王少萌团队[37]报道了高活性MDM2PROTAC分子MD-265（18）。化合物18抑制RS4;11和MV4-11细胞增殖的IC50分别为0.7和2 nmol·L-1。在3 nmol·L-1浓度下孵育2小时即可完全降解RS4;11和MV4-11细胞中的MDM2。在RS4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射25 mg·kg-1的化合物18可使肿瘤体积缩小至初始体积的70%；在RS4;11小鼠弥散性模型中，该剂量可使生存期较空白组延长31天，显示出显著的抗肿瘤活性。 2021年，威斯康辛大学麦迪逊分校唐维平团队[38]报道了MDM2PROTAC分子19。其在100nmol·L-1浓度下孵育4小时可完全降解RS4;11细胞中的MDM2。 KymeraTherapeutics公司开发的高选择性MDM2PROTAC分子KT-253（20）[39]，其生物学功能依赖于p53，抑制RS4;11细胞增殖的IC50为0.3 nmol·L-1。结构类似物KTX-049在1 nmol·L-1浓度下孵育0.5~1小时即可显著降解WaGa细胞（Merkel细胞癌）中的MDM2，24小时内可降解MDM4，并激活p53和p21。在RS4;11和MV4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射3 mg·kg-1的KT-253可使肿瘤完全消退；在弥散性模型中，该剂量显著延长小鼠生存期。与阳性对照药物DS-3032相617比，KT-253在上述模型中展现出显著药效优势。在Merkel细胞癌患者来源的肿瘤异种移植（patientderivedxenograft，PDX）小鼠模型中，静脉注射10 mg·kg-1的KT-253(Q3W×3)，可使肿瘤完全消退，而DS-3032仅能有限抑制肿瘤生长，提示MDM2PROTAC较传统MDM2抑制剂具有根本性药效学优势。2023年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）授予KT253针对急性髓性白血病的孤儿药资格，其目前正在开展复发/难治性晚期实体瘤及高级别髓系恶性肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）的临床试验（NCT05775406）。 5 恢复突变p53蛋白功能：小分子疗法 MDM2抑制剂的抗癌活性严格依赖野生型TP53基因，因此对TP53基因突变癌细胞无效。近年来，学术界和工业界探索了多种恢复p53功能的策略，其中利用小分子恢复突变p53功能和通过基因疗法诱导癌细胞表达野生型TP53的策略已进入人体临床试验阶段。由于这两类策略与MDM2抑制剂均依赖p53发挥抗癌作用，以下简要介绍其临床进展。 PMVPharmaceutical公司开发的rezatapopt[40]（21，见图6），在NUGC3细胞中，0.3 μmol·L-1浓度即可激活Y220C突变的p53蛋白，抑制细胞增殖的IC50为0.59 μmol·L-1。在NUGC3小鼠移植瘤模型中，以100 mg·kg-1剂量连续经口给药20天，可使肿瘤完全消退。加科思公司的JAB30355[41]（22，结构未公开）具有类似作用，0.3 μmol·L-1浓度可激活BxPC-3细胞中的Y220C突变p53，抑制BxPC-3和NUGC3细胞增殖的IC50分别为0.17和0.25 μmol·L-1；在NUGC3小鼠移植瘤模型中，100 mg·kg-1剂量连续经口给药24天，肿瘤生长抑制率达80%。目前，化合物21针对TP53Y220C突变实体瘤的Ⅱ期临床试验（NCT04585750）已开展，化合物22也在同类适应证中进入临床。 Aprea公司开发的化合物23（eprenetapopt）可激活突变p53功能。早期研究显示，化合物23（见图6）能促进多种TP53基因突变癌细胞中的p53蛋白结合DNA，增强其转录活性以杀伤癌细胞[42]。进一步研究表明，化合物23通过共价修饰p53的Cys277残基，稳定R175H和R273H突变的p53蛋白。其与阿扎胞苷联合治疗TP53突变骨髓增生异常综合征的Ⅲ期临床试验（NCT03745716）已完成。 6 MDM2-p53 抑制剂药物开发的机遇和挑战 MDM2抑制剂在体外和动物模型中均显示出极高抗癌活性，人体临床研究也观察到积极疗效，但RG7388和DS3032b等药物的Ⅲ期临床试验遭遇重大挫折。临床研究中暴露的以下问题值得关注： 1）剂量依赖性骨髓抑制毒性。MDM2抑制剂最主要的副作用为骨髓抑制，尤其是血小板减少症[43-45]。体外研究表明，其对各类造血干细胞均有不利影响，抑制红细胞和巨核细胞分化[46]，阻断巨核细胞生成的早期和晚期阶段（包括多倍体化和前血小板形成）。这种对造血功能的全面抑制可能解释了临床观察到的血小板减少症。尽管该副作用通常可逆且部分可控，但显著限制了药物的治疗窗。 2）潜在的TP53基因突变风险。MDM2抑制剂在体外模型中可诱导TP53基因突变[47]，长期临床用药可能导致体内TP53基因突变积累，进而降低药效。 3）p53通路负反馈限制。由于MDM2是p53的靶基因，稳定癌细胞内野生型TP53基因必然伴随MDM2表达上调，这一内在负反馈机制可能部分抵消药物疗效。 4）免疫微环境复杂性。现有药效学研究多基于免疫缺陷小鼠，而免疫健全小鼠模型显示，MDM2抑制剂升高MDM2可增强免疫T细胞功能，协同抗癌[48]。但在人体复杂免疫网络中，MDM2抑制剂系统激活p53是否会触发抑制性免疫通路？正常组织（如肿瘤内免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）如何响应p53激活？其负反馈或补偿机制尚不明确，需深入研究。尽管存在上述挑战，临床组学分析显示，部分癌症的MDM2表达量极高，高度依赖MDM2-p53轴抑制，其敏感型癌症有待临床试验进一步探索。例如，KartosTherapeutics公司正开展MDM2抑制剂KRT-232治疗骨髓纤维化的临床研究，这一创新性适应证的研究数据尚未报道。从药物开发角度，以下策略可能突破现有局限：1）MDM2PROTAC技术。针对MDM2-p53负反馈导致的MDM2高表达，PROTAC技术可选择性降解MDM2。Kymera公司的KT-253已进入Ⅰ期临床，有望验证该策略的可行性。2）MDM2/4双靶点抑制。MDM4代偿性高表达是MDM2抑制剂耐药的重要机制之一[47]，但现有药物对MDM4-p53相互作用的抑制活性仅达微摩尔级。多肽类药物ALRN6924（12）虽能同时结合MDM2/4，但受限于膜渗透性和细胞活性[31]。开发高活性MDM4小分子或MDM2/4双靶点抑制剂是关键突破方向，然而该领域研究因技术门槛高及MDM2抑制剂至今未能上市的“寒蝉”效应而进展缓慢[10]，需更多生物学论证和转化医学投入。纵观MDM2-p53轴相关疗法（包括增强野生型p53蛋白的活性、恢复突变p53蛋白的功能及基因疗法）[49]，临床研究已面临诸多瓶颈，多数试验处于终止或“完成”状态。未来需通过基础研究和创新临床设计突破理论与技术瓶颈。相对而言，MDM2-p53相互作用抑制剂在技术上比较成熟，多个Ⅲ期临床试验正在进行，有望在匹配的适应证中实现上市突破[50]，值得持续关注。参考文献： [1] Nagaich A K, Zhurkin V B, Durell S R, et al. p53-induced DNA bending and twisting: p53 tetramer binds on the outer side of a DNA loop and increases DNA twisting[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96(5): 1875-1880. [2] Khoo K H, Verma C S, Lane D P. Drugging the p53 pathway: understanding the route to clinical efficacy[J]. Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3): 217-236. [3] Wade M, Li Y C, Wahl G M. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy[J]. Nat Rev Cancer, 2013, 13(2): 83-96. [4] Brown C J, Lain S, Verma C S, et al. Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway[J]. Nat Rev Cancer, 2009, 9(12): 862-873. [5] 黄敏。靶向肿瘤代谢的新药研发：挑战与机遇 [J]. 药学进展，2024, 48(12): 881-886. [6] Oren M, Prives C. p53: a tale of complexity and context[J]. Cell, 2024, 187(7): 1569-1573. [7] Liu S, Yu Z, Tavana O, et al. Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression[J]. Cancer Cell, 2024, 42(6): 946-967. [8] Dasari S, Tchounwou P B. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action[J]. Eur J Pharmacol, 2014, 740: 364-378. [9] Kussie P H, Gorina S, Marechal V, et al. Structure of the MDM2 oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain[J]. Science, 1996, 274(5289): 948-953. [10] Zhang S, Lou J, Li Y, et al. Recent progress and clinical development of inhibitors that block MDM4/p53 protein-protein interactions[J]. J Med Chem, 2021, 64(15): 10621-10640. [11] Linke K, Mace P D, Smith C A, et al. Structure of the MDM2/MDMX RING domain heterodimer reveals dimerization is required for their ubiquitylation in trans[J]. Cell Death Differ, 2008, 15(5): 841-848. [12] Vassilev L T, Vu B T, Graves B, et al. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2[J]. Science, 2004, 303(5659): 844-848. [13] Fang Y, Liao G, Yu B. Small-molecule MDM2/X inhibitors and PROTAC degraders for cancer therapy: advances and perspectives[J]. Acta Pharm Sin B, 2020, 10(7): 1253-1278. [14] Liu Y, Wang X, Wang G, et al. The past, present and future of potential small-molecule drugs targeting p53-MDM2/MDMX for cancer therapy[J]. Eur J Med Chem, 2019, 176: 92-104. [15] Peuget S, Zhou X, Selivanova G. Translating p53-based therapies for cancer into the clinic[J]. Nat Rev Cancer, 2024, 24(3): 192-215. [16] Francoz S, Froment P, Bogearts S, et al. Mdm4 and Mdm2 cooperate to inhibit p53 activity in proliferating and quiescent cells in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103(9): 3232-3237. [17] Aguilar A, Wang S. Therapeutic strategies to activate p53[J]. Pharmaceuticals (Basel), 2022, 16(1): 24. [18] Hassin O, Oren M. Drugging p53 in cancer: one protein, many targets[J]. Nat Rev Drug Discov, 2023, 22(2): 127-144. [19] Vu B, Wowkulich P, Pizzolato G, et al. Discovery of RG7112: a small-molecule MDM2 inhibitor in clinical development[J]. ACS Med Chem Lett, 2013, 4(5): 466-469. [20] Andreeff M, Kelly K R, Yee K, et al. Results of the phase I trial of RG7112, a small-molecule MDM2 antagonist in leukemia[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(4): 868-876. [21] Ding Q, Zhang Z, Liu J I, et al. Discovery of RG7388, a potent and selective p53-MDM2 inhibitor in clinical development[J]. J Med Chem, 2013, 56(14): 5979-5983. [22] Holzer P, Masuya K, Furet P, et al. Discovery of a dihydro-isoquinolinone derivative (NVP-CGM097): a highly potent and selective MDM2 inhibitor undergoing phase I clinical trials in p53wt tumors[J]. J Med Chem, 2015, 58(16): 6348-6358. [23] Guerreiro N, Jullien A, Ferretti S, et al. Translational modeling of anticancer efficacy to predict clinical outcomes in a first-in-human phase 1 study of MDM2 inhibitor HDM201[J]. AAPS J, 2021, 23(2): 28. [24] Kallen J, Izaac A, Chau S, et al. Structural states of Hdm2 and HdmX: X-ray elucidation of adaptations and binding interactions for different chemical compound classes[J]. ChemMedChem, 2019, 14(14): 1305-1314. [25] Reutershan M H, Machacek M R, Altman M D, et al. Discovery of MK-4688: an efficient inhibitor of the HDM2-p53 protein-protein interaction [J]. J Med Chem, 2021, 64(21): 16213-16241. [26] Wang S, Sun W, Zhao Y, et al. SAR405838: an optimized inhibitor of MDM2-p53 interaction that induces complete and durable tumor regression[J]. Cancer Res, 2014, 74(20): 5855-5865. [27] Aguilar A, Lu J, Liu L, et al. Discovery of 4-((3’R,4'S,5'S)-6″-chloro-4′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1′-ethyl-2″-oxodispiro[cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3,3″-indoline]-5′-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid (AA-115/APG-115): a potent and orally active murine double minute 2 (MDM2) inhibitor in clinical development[J]. J Med Chem, 2017, 60(7): 2819-2839. [28] Ishizawa J, Nakamaru K, Seki T, et al. Predictive gene signatures determine tumor sensitivity to MDM2 inhibition[J]. Cancer Res, 2018, 78(10): 2721-2731. [29] Gollner A, Rudolph D, Weyer-Czernilofsky U, et al. Discovery and characterization of brigimadlin, a novel and highly potent MDM2-p53 antagonist suitable for intermittent dose schedules[J]. Mol Cancer Ther, 2024, 23(12): 1689-1702. [30] Rew Y, Sun D. Discovery of a small molecule MDM2 inhibitor (AMG 232) for treating cancer[J]. J Med Chem, 2014, 57(15): 6332-6341. [31] Guerlavais V, Sawyer T K, Carvajal L, et al. Discovery of sulanemadin (ALRN-6924), the first cell-permeating, stabilized α-helical peptide in clinical development[J]. J Med Chem, 2023, 66(14): 9401-9417. [32] Chessari G, Hardcastle I R, Ahn J S, et al. Structure-based design of potent and orally active isoindolinone inhibitors of MDM2-p53 protein-protein interaction[J]. J Med Chem, 2021, 64(7): 4071-4088. [33] Zhang S, Yan Z, Li Y, et al. Structure-based discovery of MDM2/4 dual inhibitors that exert antitumor activities against MDM4-overexpressing cancer cells[J]. J Med Chem, 2022, 65(8): 6207-6230. [34] Cheng J, Yan Z, Jiang K, et al. Discovery of JN122, a spiroindoline-containing molecule that inhibits MDM2/p53 protein-protein interaction and exerts robust in vivo antitumor efficacy[J]. J Med Chem, 2023, 66(24): 16991-17025. [35] 曾中昕，黄文海，沈正荣。蛋白降解靶向嵌合体在小分子药物研发中的机遇与挑战 [J]. 药学进展，2020, 44 (11): 801-816. [36] Dong Y, Ma T, Xu T, et al. Characteristic roadmap of linker governs the rational design of PROTACs[J]. Acta Pharm Sin B, 2024, 14(10): 4266-4295. [37] Aguilar A, Yang J, Li Y, et al. Discovery of MD-265: a potent MDM2 degrader that achieves complete tumor regression and improves long-term survival of mice with leukemia[J]. J Med Chem, 2024, 67(21): 19503-19518. [38] Wang B, Liu J, Tandon I, et al. Development of MDM2 degraders based on ligands derived from Ugi reactions: lessons and discoveries[J]. Eur J Med Chem, 2021, 219: 113425. [39] Chutake Y K, Mayo M F, Dumont N, et al. KT-253, a novel MDM2 degrader and p53 stabilizer, has superior potency and efficacy than MDM2 small molecule inhibitors[J]. Mol Cancer Ther, 2025, 24(4): 497-510. [40] Puzio-Kuter A M, Xu L, McBrayer M K, et al. Restoration of the tumor suppressor function of Y220C-mutant p53 by reztatopopt, a small-molecule reactivator[J]. Cancer Discov, 2025, 15(6): 1159-1179. [41] Zheng Q, Wang P, Liang C, et al. Abstract 5940: jab-30355: a highly potent, orally bioavailable p53-Y220C reactivator[J]. Cancer Res, 2024, 84(6_Supplement): 5940. [42] Zhang Q, Bykov V J N, Wiman K G, et al. APR-246 reactivates mutant p53 by targeting cysteines 124 and 277[J]. Cell Death Dis, 2018, 9(5): 439. [43] Ray-Coquard I, Blay J Y, Italiano A, et al. Effect of the MDM2 antagonist RG7112 on the P53 pathway in patients with MDM2-amplified, well-differentiated or dedifferentiated liposarcoma: an exploratory proof-of-mechanism study[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(11): 1133-1140. [44] LoRusso P, Yamamoto N, Patel M R, et al. The MDM2-p53 antagonist brigimadlin (BI 907828) in patients with advanced or metastatic solid tumors: results of a phase Ia, first-in-human, dose-escalation study[J]. Cancer Discov, 2023, 13(8): 1802-1813. [45] Gounder M M, Bauer T M, Schwartz G K, et al. A first-in-human phase 1 study of milademetan, an MDM2 inhibitor, in patients with advanced liposarcoma, solid tumors, or lymphomas[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(9): 1714-1724. [46] Mahfoudhi E, Lordier L, Marty C,et al. P53 activation inhibits all types of hematopoietic progenitors and all stages of megakaryopoiesis[J]. Oncotarget, 2016, 7(22): 31980-31992. [47] Chapeau E A, Gembarska A, Durand E V, et al. Resistance mechanisms to TP53-MDM2 inhibition identified by in vivo piggyBac transposon mutagenesis screen in an Arf⁻ mouse model[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2017, 114(12): 3151-3156. [48] Zhou J, Kryczek I, Li S, et al. The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity[J]. Nat Immunol, 2021, 22(4): 460-470. [49] 张从一，牧原，李振海，等. sRNA 药物在肿瘤靶向治疗中的研究进展 [J]. 药学进展，2024, 48 (7): 548-560. [50] 戈乾韩，孔令辉，邵黎明。展望 2024：提振信心，推动中国生物医药产业高质量平衡发展 [J]. 药学进展，2024, 48 (3): 237-240, 附页 1-2. 美编排版：金霆辉感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 8 期。《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

2025-11-09

·医伟达罕见病在线

免疫系统“失控暴走”——噬血细胞综合征

当人体免疫系统突然陷入疯狂攻击模式，本应守护健康的血液防线反而成为致命利刃时，一种名为噬血细胞综合征（HLH）的凶险疾病便悄然降临。这种以全身性炎症风暴为特征的疾病，虽发病率不高却病情凶险，其复杂的病理机制与多学科交叉的治疗策略，始终是血液学领域极具挑战性的临床难题。 01 免疫系统的自我毁灭噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，是一种遗传性获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活，增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征。HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，HLH未经治疗的中位生存时间不超过2个月。根据是否存在明确的HLH相关基因的异常，HLH分为两类： ①原发性HLH：多由遗传缺陷所致，常见于儿童期发病； ②继发性HLH：由感染（EB病毒感染最常见）、恶性肿瘤（常见于血液系统综合征肿瘤）、自身免疫病（成人still病、系统性红斑狼疮等）等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常无已知的HLH致病基因缺陷及家族史。成人患者多属此类。 02 临床表现隐匿起病，快速恶化。噬血细胞综合征是一种临床综合征，具有典型但缺乏特异性的临床表现，常表现为反复高热（>38.5℃）、乏力、体重下降等非特异表现，易被误诊为感染或普通感冒。随着病情进展，以下特征逐渐显现： 1、三联征：淋巴结肿大、肝、脾显著增大。 2、实验室异常：外周血三系减少（贫血、血小板减少、白细胞减少）；血清铁蛋白显著升高（＞500μg/L）；甘油三酯升高而纤维蛋白原降低； 3、多器官受累：中枢神经系统症状（意识障碍、抽搐）、消化系统损害（腹泻、黄疸）、呼吸衰竭等。 HLH病程极为凶险，如不能早期识别和规范治疗，患者可在数周内因感染、出血或多器官衰竭死亡。 03 诊断标准 HLH-2004方案符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH： 1.分子诊断符合HLH：存在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等病理性突变。 2.符合以下8条指标中的5条或以上： ①发热：体温>38.5 ℃，持续>7d； ②脾大； ③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L（<4周婴儿，血红蛋白<100g/L），血小板<100×10^9/L，中性粒细胞<1.0×10^9/L且非骨髓造血功能减低所致； ④高甘油三酯（triglyceride，TG）血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差； ⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象； ⑥NK细胞活性降低或缺如； ⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L； ⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。 04 治疗策略 HLH的治疗分两步走：一是诱导缓解，控制过度炎症反应；二是病因治疗，纠正潜在免疫缺陷和控制原发病，防止复发。 1、一线治疗：一线治疗采用HLH-1994方案或HLH-2004方案，包括依托泊苷、地塞米松联合或不联合环孢素，这三种药物属于免疫抑制剂，作于控制活动期HLH。其次，找到诱发HLH的病因，如基因缺陷、感染的病原体、肿瘤等，针对病因的治疗是避免复发的关键。原发性HLH需要采用异基因造血干细胞移植治疗。 2、挽救治疗/二线治疗：挽救治疗/二线治疗是一线治疗即94方案或04方案治疗无效或疗效不佳的情况下，再采用的治疗方案。目前国内常用DEP方案（包含大剂量甲泼尼龙、依托泊苷、脂质体多柔比星）或L-DEP方案（包含大剂量甲泼尼龙、依托泊苷、脂质体多柔比星、培门冬酶，适用于EBV-HLH者）作为二线治疗。 3、靶向药物：随着HLH发病机制的研究进展，细胞因子风暴作为HLH的核心，越来越多的临床研究发现，针对细胞因子的生物制剂靶向治疗HLH也得到较好的应答。芦可替尼作为JAK1/2的抑制剂可以阻断多种参与HLH发生发展的细胞因子介导的信号转导，已经用于HLH的治疗。此外，还有如阿伦单抗（CD52抗体）、IL-6抑制剂、TNF-α抑制剂等有成功用于HLH治疗的报道。 4、造血干细胞移植：造血干细胞移植的主要目的是清除HLH所致机体免疫紊乱，重建正常免疫系统。由于原发性HLH存在免疫缺陷，因此造血干细胞移植是治疗原发性HLH唯一根治手段，对于复发难治性HLH也积极推荐进行异基因造血干细胞移植。 5、累及中枢神经系统HLH的治疗：鞘内注射甲氨蝶呤+地塞米松。 6、支持治疗：针对感染、出血及脏器功能的治疗。 05 警示与展望噬血细胞综合征是一类由多种因素引发的过度的病理性炎症反应。HLH预后差，病死率高，因此，对疑似患者应及时完善与HLH诊断相关的检查，避免延误病情。早期识别仍是改善预后的关键，对于持续高热伴血细胞减少的患者，务必警惕HLH的可能。未来，随着对细胞因子网络调控机制的深入理解，靶向治疗或将为更多患者带来生的希望。参考文献：中国医师协会血液科医师分会,中华医学会儿科学分会血液学组,噬血细胞综合征中国专家联盟. 中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）[J]. 中华医学杂志,2022,102(20):1492-1499. 来源：华东医院血液科作者：钱文斯声明：*本文仅提供信息参考，不代表本平台观点。推荐阅读：科普大赛获奖动画展示，一站式搞定科普动画长图制作！

临床结果临床研究

2025-11-08

·杜名文广

JAK1/TYK2抑制剂：白癜风靶向治疗的新里程碑

JAK1/TYK2抑制剂：白癜风靶向治疗的新里程碑从分子机制到临床应用的科学解析主任杜医师医学博士皮肤科专业委员会 | 循证医学研究中心引言：白癜风治疗的新时代基于精准医学理念的靶向治疗突破作为皮肤科医生，我们深知白癜风对患者身心健康造成的巨大影响。这种影响全球1-2%人口的慢性自身免疫性皮肤病，传统治疗方法往往效果有限且副作用明显。近年来，随着对白癜风发病机制认识的深入，特别是JAK/STAT信号通路在疾病进展中的关键作用被揭示，JAK抑制剂应运而生。今天，我想与大家分享的是JAK1/TYK2选择性抑制剂这一创新技术。相比广谱JAK抑制剂，这种选择性抑制剂在保持优异疗效的同时，显著改善了安全性特征，为白癜风治疗带来了新的希望。 1-2% 全球患病率 43.8% 平均VASI改善率 3.47 F-VASI75相对风险 63.7% 联合治疗复色率白癜风的免疫学机制：从基础到临床深入理解发病机制是精准治疗的基础白癜风的发病机制极其复杂，涉及遗传、环境、氧化应激和免疫失调等多个因素。近年来的研究揭示，CD8+细胞毒性T细胞在疾病进展中发挥着核心作用。这些自身反应性T细胞能够识别并攻击黑色素细胞，导致色素脱失。图1：白癜风发病机制及JAK1/TYK2抑制剂作用靶点示意图关键的病理生理过程包括：核心病理机制 CD8+ T细胞产生大量干扰素-γ(IFN-γ)，通过JAK1/JAK2信号通路激活角质形成细胞，进而产生CXCL9和CXCL10等趋化因子。这些趋化因子进一步招募更多的CD8+ T细胞，形成恶性循环，持续攻击黑色素细胞。同时，IL-15-JAK1/3信号通路在记忆T细胞激活中也扮演重要角色，这与白癜风的复发密切相关。理解这些精确的分子机制为开发靶向治疗提供了坚实的理论基础。传统的治疗方法如糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂等，虽然有一定效果，但作用机制相对非特异性，且长期使用可能带来明显的副作用。 JAK1/TYK2抑制剂的作用机制：精准靶向炎症通路选择性抑制的科学优势 JAK1/TYK2抑制剂代表了靶向治疗的重要突破。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，它们在不同的细胞因子信号通路中发挥着关键作用。图2：不同JAK抑制剂的激酶选择性对比（IC50值越低表示抑制活性越强）JAK1的关键作用 JAK1主要参与IFN-γ、IL-6、IL-10等多种关键细胞因子的信号传导。在白癜风发病机制中，JAK1是IFN-γ信号通路的核心组成部分，抑制JAK1能够有效阻断炎症级联反应。TYK2的独特价值 TYK2在I型干扰素、IL-12和IL-23信号通路中发挥核心作用。这些通路在自身免疫性疾病的发病机制中都具有重要意义。相比其他JAK家族成员，TYK2的抑制可能带来更精准的免疫调节效果。JAK1/TYK2双重抑制的优势更全面地阻断白癜风发病机制中的多个关键环节避免JAK2抑制相关的血液学副作用（贫血、血小板减少）降低JAK3抑制带来的免疫抑制风险精准的选择性抑制策略，疗效与安全性并重通过这种精准的选择性抑制策略，我们既能有效控制疾病进展，又能最大程度地保证治疗安全性。这是精准医学理念在皮肤科临床实践中的具体体现。临床证据：从实验室到床边的转化循证医学证据支持治疗选择多项高质量临床研究证实了JAK1/TYK2抑制剂在白癜风治疗中的显著疗效。以下数据来自最新的荟萃分析和关键性临床试验。图3：JAK1/TYK2抑制剂临床疗效数据汇总关键性临床终点临床终点 JAK抑制剂组安慰剂组相对风险 (95% CI) 证据等级 F-VASI75 25.2% 7.3% 3.47 (0.98-12.22) 中等 T-VASI50 19.4% 5.2% 2.67 (1.24-5.78) 中等平均VASI改善 43.8% 15.2% - 高联合治疗的协同效应特别值得关注的是，JAK1/TYK2抑制剂联合窄谱UVB光疗显示出显著的协同增效作用。研究显示，联合治疗组的复色率可达63.7%，明显高于单药治疗。联合治疗机制 JAK抑制剂主要通过抑制免疫反应来控制疾病进展，而光疗则能刺激黑色素细胞的再生和迁移。这种"免疫抑制+再生促进"的双重机制，能够产生1+1>2的治疗效果。治疗反应的时间特征临床观察显示，JAK1/TYK2抑制剂的治疗反应具有一定的时间特征：4-8周：可观察到炎症反应减轻12-16周：开始出现复色迹象24-48周：达到最佳治疗效果安全性评估：权衡疗效与风险的科学考量基于循证医学证据的安全性分析安全性是临床决策的关键因素。现有数据显示，JAK1/TYK2抑制剂的安全性特征优于广谱JAK抑制剂，这主要得益于其精准的选择性抑制作用。常见不良反应不良事件类型 JAK1/TYK2抑制剂广谱JAK抑制剂风险降低程度血液学异常 <1% 5-8% 显著降低严重感染 2.1% 3.8% 45%降低肝功能异常 1.5% 3.2% 53%降低皮肤相关反应 12.3% 15.1% 轻微降低重点关注的安全性指标血液学安全性 JAK2抑制与贫血、血小板减少、中性粒细胞减少相关 JAK1/TYK2选择性抑制剂显著降低血液学风险建议治疗前及治疗期间定期监测血常规感染风险管控治疗前筛查结核、乙肝等潜在感染活动期感染患者暂缓治疗治疗期间密切监测感染征象疫苗接种建议在开始治疗前完成特殊人群用药注意事项儿童患者：目前数据有限，需严格评估风险获益比。老年患者：感染风险相对较高，需加强监测。合并症患者：肝功能不全、肾功能不全患者需调整剂量。安全性监测建议建议在治疗前、治疗第4、12、24周及之后每12周进行血常规、肝功能、肾功能检查。同时密切观察感染征象和血栓相关症状。临床应用策略：个体化治疗的实践指导基于循证医学的临床实践建议在临床实践中，JAK1/TYK2抑制剂的应用需要遵循个体化原则，综合考虑患者的疾病特征、治疗期望、合并症情况等因素。图4：JAK1/TYK2抑制剂治疗白癜风临床应用流程图适应证选择优先推荐人群活动期非节段型白癜风患者面部受累明显的患者传统治疗失败或不耐受的患者疾病快速进展期的患者治疗方案制定治疗阶段推荐方案监测频率评估指标诱导期（0-12周）标准剂量 + 光疗每4周安全性指标、VASI 巩固期（12-24周）根据反应调整剂量每6周 F-VASI75、T-VASI50 维持期（24周后）最低有效剂量每12周长期安全性剂量调整策略起始剂量：基于患者体重和疾病严重程度确定标准起始剂量。剂量优化：根据治疗反应和耐受性进行个体化调整。维持治疗：达到满意疗效后，可考虑逐步减量至最低有效剂量。联合治疗策略光疗联合方案 NB-UVB：每周2-3次，与JAK抑制剂协同增效 308nm准分子激光：适用于局限性皮损，精准治疗治疗时机：建议在开始JAK抑制剂治疗后2-4周启动光疗疗效评估标准主要终点：F-VASI75（面部白癜风面积评分指数75%改善）次要终点：T-VASI50、患者自评、生活质量评分评估时间：12周初步评估，24周主要评估患者教育与依从性管理充分的患者教育是确保治疗成功的重要因素。需要向患者详细解释：治疗的预期效果和时间进程可能的不良反应及应对措施定期监测的必要性生活方式的调整建议未来展望：精准医学的发展方向技术创新推动治疗模式革新 JAK1/TYK2抑制剂的成功应用开启了白癜风精准治疗的新时代。未来的发展方向将更加注重个体化治疗和综合治疗策略的优化。新药研发趋势 5+ 在研JAK1/TYK2抑制剂 3 III期临床试验 2 外用剂型开发 2025 预期新药上市生物标志物指导的个体化治疗未来的治疗将更加依赖于生物标志物的指导：遗传标志物： HLA基因型、JAK基因多态性免疫标志物：细胞因子谱、T细胞亚群代谢标志物：氧化应激指标、线粒体功能联合治疗策略的优化新兴联合治疗方案 JAK1/TYK2抑制剂 + CGRP受体拮抗剂 JAK1/TYK2抑制剂 + PDE-4抑制剂 JAK1/TYK2抑制剂 + 神经调节剂 JAK1/TYK2抑制剂 + 干细胞治疗治疗模式创新智能化治疗监测：利用人工智能和机器学习技术，实时监测治疗反应，预测疗效和不良反应。远程医疗整合：通过数字健康技术，实现远程疗效评估和用药指导。患者参与式医疗：鼓励患者积极参与治疗决策，提高治疗依从性。未来5年预期突破我们预计在未来5年内，将有更多高选择性的JAK1/TYK2抑制剂获批上市，外用剂型的开发将显著改善局部治疗效果，基于生物标志物的个体化治疗方案将成为临床实践标准。挑战与机遇尽管JAK1/TYK2抑制剂展现出巨大潜力，但我们仍面临一些挑战：治疗耐药机制的研究和应对策略长期安全性的进一步验证治疗成本的控制和医保覆盖全球范围内的可及性改善作为临床医生，我们需要保持开放和学习的态度，积极拥抱新技术，同时坚持循证医学原则，为患者提供最安全、最有效的治疗方案。总结与展望科学进步推动临床实践革新 JAK1/TYK2抑制剂的出现标志着白癜风治疗进入了精准医学时代。这种创新疗法不仅在疗效上超越了传统治疗方法，更重要的是其优异的安全性特征为患者提供了更好的治疗体验。作为临床医生，我们应当：深入理解药物的作用机制和临床证据严格把握适应证，制定个体化治疗方案建立完善的安全性监测体系加强与患者的沟通和教育积极参与临床研究，推动学科发展展望未来，随着更多创新药物的研发和临床应用经验的积累，我们有理由相信，白癜风将从一个难以治愈的慢性疾病，转变为一个可以有效控制的疾病。让我们携手努力，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。临床启示 JAK1/TYK2抑制剂的成功应用告诉我们，只有深入理解疾病的分子机制，才能开发出真正有效的靶向治疗。这不仅是白癜风治疗的突破，更为其他自身免疫性疾病的治疗提供了重要借鉴。如需详细了解申请JAK1/TYK2抑制剂请点击白癜风JAK1/TYK2抑制方案申请或扫码下方二维码，我们会为您带来最新咨询，针对您的情况免费定制属于您的方案！！！参考文献 Sun, Y., et al. (2024). Efficacy and Safety of JAK Inhibitors in the Management of Vitiligo: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs, 84(4), 455-468. Liu, L.Y., et al. (2024). Efficacy and Safety of Janus Kinase Inhibitors in Patients with Vitiligo: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Pharmacol Ther, 116(1), 123-135. AbbVie. (2025). AbbVie Announces Positive Topline Results from Phase 3 Pivotal Studies Evaluating Upadacitinib (RINVOQ®) in Adults and Adolescents with Vitiligo. Press Release. Chen, X., et al. (2024). JAK inhibitors in immune regulation and treatment of vitiligo. J Dermatolog Treat, 35(1), 234-245. Rothstein, B., et al. (2023). Treatment of vitiligo with ruxolitinib cream: A review of the evidence. J Am Acad Dermatol, 89(3), 567-575. 中国白癜风诊疗共识专家组. (2024). 中国白癜风诊疗共识(2024版). 中华皮肤科杂志, 57(8), 711-724. Wang, H.L., et al. (2025). 王宏林、许爱娥团队揭示白癜风神经免疫新机制，并突破性发现瑞美吉泮外用治疗白癜风的临床价值. MedSci. 江苏威凯尔医药科技. (2025). 再添新适应症！江苏威凯尔II代高选择性JAK1抑制剂VC005片口服治疗白癜风获批临床. 公司新闻.

临床结果

100 项与磷酸芦可替尼相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09960	磷酸芦可替尼	L01XE18	DB08877

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
非节段型白癜风	美国	Incyte Corp.	2022-07-18
特应性皮炎	美国	Incyte Corp.	2021-09-21
原发性血小板增多症	中国	Novartis Europharm Ltd.	2017-03-10
急性移植物抗宿主病	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
急性移植物抗宿主病	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
急性移植物抗宿主病	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
急性移植物抗宿主病	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
慢性移植物抗宿主病	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
慢性移植物抗宿主病	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
慢性移植物抗宿主病	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
慢性移植物抗宿主病	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
移植物抗宿主病	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
移植物抗宿主病	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
移植物抗宿主病	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
移植物抗宿主病	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23
真性红细胞增多症后骨髓纤维化	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2012-08-23

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
化脓性汗腺炎	临床3期	美国	Incyte Corp.	2025-06-12
化脓性汗腺炎	临床3期	比利时	Incyte Corp.	2025-06-12
化脓性汗腺炎	临床3期	保加利亚	Incyte Corp.	2025-06-12
化脓性汗腺炎	临床3期	加拿大	Incyte Corp.	2025-06-12
化脓性汗腺炎	临床3期	法国	Incyte Corp.	2025-06-12
化脓性汗腺炎	临床3期	德国	Incyte Corp.	2025-06-12
化脓性汗腺炎	临床3期	荷兰	Incyte Corp.	2025-06-12
化脓性汗腺炎	临床3期	波兰	Incyte Corp.	2025-06-12
化脓性汗腺炎	临床3期	西班牙	Incyte Corp.	2025-06-12
中度特应性皮炎	临床3期	美国	Incyte Corp.	2024-04-26

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05127421 (Pubmed \| J Dermatolog Treat)	临床2期	特应性皮炎	77	Ruxolitinib cream	壓餘壓鬱襯窪構鹹壓鹹(襯淵繭製繭網鏇積廠顧) = 鏇衊壓鬱鹽膚窪遞餘鬱憲範醖襯遞鹽鹽願淵構 (簾窪願選構網簾觸鏇願 )	积极	2025-12-31
				Vehicle cream	壓餘壓鬱襯窪構鹹壓鹹(襯淵繭製繭網鏇積廠顧) = 鹽繭鬱選繭鹽餘夢願糧憲範醖襯遞鹽鹽願淵構 (簾窪願選構網簾觸鏇願 )
ACR2025	N/A	VEXAS 综合征	50	Glucocorticoids	餘構鬱獵鏇蓋鹹憲網鏇(鹹積願鹽獵壓鹹鹽壓顧) = 繭範襯鏇選網鹽積醖窪壓鏇繭壓選襯繭淵鑰繭 (製醖艱蓋鬱餘鹽壓鬱觸 ) 更多	积极	2025-10-24
				JAK inhibitors	餘構鬱獵鏇蓋鹹憲網鏇(鹹積願鹽獵壓鹹鹽壓顧) = 淵積衊齋衊膚鹽餘衊顧壓鏇繭壓選襯繭淵鑰繭 (製醖艱蓋鬱餘鹽壓鬱觸 ) 更多
ACR2025	N/A	全身型幼年特发性关节炎 \| 成人斯蒂尔病	5	Ruxolitinib	顧製選製遞衊鏇鑰鑰鬱(顧艱鹹膚鏇廠選齋膚鹹) = One patient discontinued ruxolitinib in the context of severe MAS with concern that ruxolitinib could have contributed to a GI bleed, though there were other risk factors. 糧網顧積醖觸鬱網壓廠 (蓋範構壓鑰願襯餘鹽糧 )	积极	2025-10-24
NCT05579769 (CTgov)	临床2期	髓系肿瘤 \| 移植物抗宿主病	3	Cyclophosphamide (Cy) (Total Body Irradiation (TBI)/Cyclophosphamide (Cy))	糧鹹製醖憲艱顧廠鬱鏇 = 網壓獵窪窪鹹蓋憲艱襯衊鬱製獵積膚衊觸簾願 (窪範夢築構構顧觸鬱齋, 廠衊製積夢鏇窪選獵構 ~ 餘壓齋遞構選鹽淵顧齋) 更多	-	2025-10-02
				Fludarabine (TBF)+Busulfan+Thiotepa (Thiotepa, Busulfan, and Fludarabine (TBF))	糧鹹製醖憲艱顧廠鬱鏇 = 鑰築夢餘獵夢簾窪憲蓋衊鬱製獵積膚衊觸簾願 (窪範夢築構構顧觸鬱齋, 鬱廠鑰鏇窪願齋壓鹹簾 ~ 襯糧糧憲遞壓壓夢獵壓) 更多
CTR20241697 (Company_Website) 人工标引	临床3期	中度特应性皮炎 \| 轻度特应性皮炎	192	磷酸芦可替尼乳膏	艱網願醖糧壓艱淵艱餘(齋鬱醖顧艱選衊顧鹹淵) = 鹹膚築醖艱憲鏇壓衊觸構構構觸繭壓觸鹹繭選 (醖糧獵積鏇鹽範遞範壓 ) 达到更多	积极	2025-09-26
				安慰剂	艱網願醖糧壓艱淵艱餘(齋鬱醖顧艱選衊顧鹹淵) = 繭鏇鬱壓夢廠淵範製衊構構構觸繭壓觸鹹繭選 (醖糧獵積鏇鹽範遞範壓 ) 达到更多
NCT02784496 (CTgov)	临床2期	骨髓纤维化	8	Long-term Follow-up+Ruxolitinib	醖繭遞膚築艱網膚淵鬱 = 襯築齋網蓋憲範醖選鹹築壓窪網壓鬱窪願憲繭 (醖製廠積網鑰構艱糧簾, 蓋願觸壓餘觸鑰淵鏇夢 ~ 鹽膚顧網遞獵衊鬱廠築) 更多	-	2025-08-29
NCT04582604 (Pubmed \| Front Immunol)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征	58	Ruxolitinib and decitabine plus a busulfan-cyclophosphamide conditioning regimen	鏇鑰餘襯積築窪壓願壓(範衊齋襯糧簾齋餘餘鹹) = oropharyngeal mucositis (8.6%, n=5) 鏇積齋積鑰製齋獵構築 (膚顧願壓遞醖窪積築憲 )	积极	2025-08-18
NCT05456529 (CTgov)	临床3期	特应性皮炎	103	Ruxolitinib	選廠膚廠夢製選衊齋鬱 = 顧窪製願積願餘觸廠積選鑰網鬱淵醖艱憲壓齋 (廠衊衊繭夢夢遞範積願, 繭積築鏇襯鹽廠積廠夢 ~ 憲積餘艱構範膚淵壓壓) 更多	-	2025-06-25
ASCO2025	N/A	骨髓纤维化 JAK2 \| FLT3	960	Fedratinib after Ruxolitinib	醖鹽鏇觸糧製製鹽膚遞(鹽鏇選壓夢艱鏇觸簾築) = 31.2% (C.I. 0.27-0.36, p < 0.001) 願築鑰蓋簾衊鹽鹽夢膚 (選壓積製網醖繭繭獵積 ) 更多	积极	2025-05-30
				Ruxolitinib alone
NCT04908280 (CTgov)	临床2期	盘状红斑狼疮	10	Ruxolitinib	衊簾構壓鹹築壓廠蓋願(範範齋艱膚築憲淵膚壓) = 鏇壓膚願淵願壓選齋餘膚鬱願觸餘製願願製構 (鏇遞範廠顧鏇積艱遞鹹, 0.84) 更多	-	2025-05-20