Darusentan

CK注：针对内分泌系统药物的研发支撑了近年许多慢病治疗的上市药物，高血压领域也是如此。 高血压新型药物治疗 Lancet 2025; 407: 1014–28 编译：陈康 尽管已有多种有效的降压治疗方案，全球血压控制率仍处于难以接受的低水平。治疗依从性差、治疗惰性、多病共存发生率升高等因素，凸显了研发高血压诊疗创新方案的必要性。目前涌现出的新型降压药物，其作用的生理通路突破了传统降压药的靶向范围。这类药物包括通过抑制血管紧张素原合成来阻断肾素 - 血管紧张素系统的小干扰 RNA 制剂，以及醛固酮合酶抑制剂、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂等能更精准调控醛固酮的新型药物。此外，增强利钠肽系统作用的治疗方案也受到越来越多的关注。这些创新疗法虽带来了宝贵的治疗机遇，但其获益需与安全性、成本、临床结局及公平可及性等因素综合权衡 —— 上述所有因素对于降低心血管疾病和慢性肾脏病的残余疾病负担均至关重要。 引言 全球约25%~30% 的成年人受动脉高血压困扰，该病仍是心血管疾病发病和死亡的首要诱因。然而，尽管包括单片复方制剂在内的高效、低价降压药已广泛应用，全球动脉高血压的控制率仍低得令人无法接受。这一治疗缺口由多种因素导致，包括对推荐的生活方式干预和药物治疗的依从性差、治疗惰性、靶器官损害、肥胖和多病共存发生率上升、人口老龄化以及社会经济不平等。 高血压的病理生理机制复杂且受多种因素影响，这意味着现有药物类别即便联合使用，也无法覆盖所有致病机制，在难治性高血压、慢性肾脏病或糖尿病合并高血压患者中尤为明显。这些挑战推动了科研人员研发靶向新型通路的药物，以改善高血压患者的血压控制。过去 10 年间，多种新型治疗方案进入临床研发阶段，靶向的通路均为已明确的经典通路，如肾素- 血管紧张素 - 醛固酮系统、内皮素受体通路和利钠肽信号通路。此外，以 RNA 干扰技术为代表的创新给药策略也已进入后期临床试验阶段，如zilebesiran（齐莱贝兰或齐莱贝司兰，临床试验编号：NCT07181109、NCT04936035、NCT05103332、NCT06272487）和 QCZ484（临床试验编号：NCT06857955）。 本文将从靶向特定生理系统的角度，综述高血压的新型药物治疗方案。器械治疗用于控制不佳的高血压虽不在本治疗学综述的讨论范围内，但相关内容已有最新综述报道。 高血压的 RNA 靶向治疗 RNA 靶向治疗已成功应用于高胆固醇血症等疾病，其作用机制为选择性靶向肝脏特定蛋白的 RNA 转录过程。如今，该疗法为高血压治疗提供了全新的思路，可通过选择性抑制血管紧张素原 mRNA 的翻译，几乎完全阻断肝脏血管紧张素原的生成。 血管紧张素原是肾素唯一的作用底物，肾素对其的裂解生成血管紧张素 Ⅰ，这是肾素 - 血管紧张素系统级联反应的限速步骤。人工合成的双链小干扰 RNA（siRNA）或单链反义寡核苷酸均可沉默 AGT 基因的表达，二者通过不同机制裂解互补的 mRNA，进而减少蛋白的翻译。第一代靶向肝脏血管紧张素原 mRNA 的反义寡核苷酸疗法因无降压疗效已终止研发。 小干扰 RNA 齐莱贝兰是首款靶向肝脏血管紧张素原生成的、与三价 N - 乙酰半乳糖胺配体结合的小干扰 RNA 类药物，QCZ484 等其他同类药物也在研发中。齐莱贝兰采用皮下注射给药，可被肝脏晚期内体摄取并缓慢释放，从而实现血管紧张素原生成的持续性抑制，单次给药的疗效可持续至少 6 个月。与传统口服血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）相比，该疗法能更彻底、更持久地抑制肾素 - 血管紧张素系统，且相较于每日口服给药，患者的治疗依从性有望得到改善。 KARDIA-1 试验为 2 期剂量探索试验，纳入了未接受治疗或正在接受至多两种降压药稳定治疗的轻中度高血压患者，对不同剂量齐莱贝兰的疗效进行了评估。治疗 3 个月时，不同剂量齐莱贝兰（每 6 个月皮下注射 150~600 mg）均能使患者 24 小时动态收缩压较安慰剂组出现具有临床意义的下降，全天血压降幅约 15 mm Hg，同时血清血管紧张素原水平被抑制 90% 以上；且齐莱贝兰的降压疗效在 6 个月时仍保持稳定。 KARDIA-2 试验为 2 期临床试验，评估了单剂量 600 mg 齐莱贝兰作为附加治疗，与吲达帕胺、氨氯地平或奥美沙坦单药联用的疗效，结果显示治疗 3 个月时，患者 24 小时动态收缩压均出现具有临床意义的下降，其中与吲达帕胺、氨氯地平联用时的降幅更为显著。 而KARDIA-3 试验（临床试验编号：NCT06272487）为 2 期临床试验，针对心血管疾病高风险的血压控制不佳患者，评估了齐莱贝兰作为附加治疗的疗效，结果显示治疗 3 个月时，该药物未达到主要血压终点，这可能与该试验中安慰剂效应较前期试验更显著有关。在所有 KARDIA 系列试验中，齐莱贝兰相关不良事件发生率低、症状轻微且具有可逆性。 图：齐莱贝兰的作用机制（靶向血管紧张素原 mRNA 的、与三价 N - 乙酰半乳糖胺结合的双链小干扰 RNA） 齐莱贝兰是首款靶向肝脏血管紧张素原生成的小干扰 RNA 类药物。该药物经化学修饰后，药代动力学、药效学和安全性均得到优化，且与三价 N - 乙酰半乳糖胺结合，可与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，实现肝脏的靶向递送。经受体介导的内吞作用后，小干扰 RNA 从内体释放至细胞质，并整合到 RNA 诱导的沉默复合物（RISC）中。其中的向导链（反义链）引导 RNA 诱导的沉默复合物与血管紧张素原 mRNA 结合，使其裂解，从而抑制肝脏血管紧张素原的合成。单次给药的疗效可持续长达 6个月。 注：ASGPR = 去唾液酸糖蛋白受体；GalNAc=N - 乙酰半乳糖胺；RISC=RNA诱导的沉默复合物；siRNA = 小干扰 RNA。 表 1：齐莱贝兰在三项高血压 2 期临床试验中的降压效果、血管紧张素原抑制作用及主要安全性问题指标KARDIA-1 试验（2 期，剂量探索），样本量 394KARDIA-2 试验（2 期，附加治疗），样本量 663KARDIA-3 试验（2 期，附加治疗），样本量 663研究人群轻中度高血压患者，未接受治疗或正在接受至多两种降压药稳定治疗；洗脱基础降压药后，日间动态收缩压为 135~160 mm Hg血压控制不佳的高血压患者，此前接受 1~2 种降压药治疗；洗脱基础降压药并经 4 周开放标签导入期（吲达帕胺 2.5 mg / 日、氨氯地平 5 mg / 日或奥美沙坦 20~40 mg / 日治疗）后，24 小时动态收缩压为 130~160 mm Hg*确诊心血管疾病、心血管疾病高风险或估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 且 < 60   mL/min・1.73 m² 的血压控制不佳患者，此前接受   2~4 种降压药治疗（含钙通道阻滞剂或利尿剂）；24 小时动态收缩压为 140~170 mm Hg；A 队列患者 eGFR≥45 mL/min・1.73 m²；B 队列患者 eGFR≥30 且   < 45 mL/min・1.73 m²（试验仍在进行中）干预措施齐莱贝兰皮下注射，给药方案为每 6 个月 150 mg、每 6 个月 300 mg、每 3 个月 300   mg 或每 6 个月 600 mg，与安慰剂对照单剂量齐莱贝兰 600 mg 皮下注射，与安慰剂对照A 队列：单剂量齐莱贝兰 300 mg 或 600 mg 皮下注射，与安慰剂对照；B 队列：单剂量齐莱贝兰 150 mg、300 mg 或 600 mg 皮下注射，与安慰剂对照（试验仍在进行中）试验时长6 个月6 个月6 个月主要终点治疗 3 个月时 24 小时动态收缩压变化值：150 mg 组降 7.3 mm Hg，300 mg 组降 10.0 mm Hg†，600 mg 组降 8.9 mm Hg，安慰剂组升 6.8 mm Hg；与安慰剂组的差值：150 mg 组 - 14.1 mm Hg（95% CI：-19.2~-9.0），300 mg 组 - 16.7 mm Hg（95% CI：-21.2~-12.3）†，600 mg 组 - 15.7   mm Hg（95% CI：-20.8~-10.6）治疗 3 个月时 24 小时动态收缩压变化值：联合吲达帕胺组降 15.7 mm Hg，联合氨氯地平组降 10.5 mm Hg，联合奥美沙坦组降 7.7 mm Hg；对应安慰剂组分别降 3.7 mm Hg、升 0.7 mm Hg、降 3.2 mm Hg；与安慰剂组的差值：联合吲达帕胺组 - 12.1 mm Hg（95% CI：-16.5~-7.6），联合氨氯地平组 - 9.7 mm Hg（95% CI：-12.9~-6.6），联合奥美沙坦组 - 4.5 mm Hg（95% CI：-8.2~-0.8）治疗 3 个月时诊室收缩压变化值†：300 mg 组降 12.3   mm Hg，600 mg 组降 10.6 mm Hg，安慰剂组降 7.3 mm Hg；与安慰剂组的差值‡：300 mg 组 - 5.0 mm Hg（95% CI：-9.9~-0.2），600   mg 组 - 3.9 mm Hg（95% CI：-8.2~1.0）次要终点治疗 3 个月时诊室收缩压变化值（与安慰剂组差值）：150 mg 组 - 9.6 mm Hg（95% CI：-13.8~-5.3），300 mg 组 - 12.0 mm Hg（95% CI：-15.7~-8.3）†，600 mg 组 - 9.1 mm Hg（95% CI：-13.4~-4.8）；治疗 6 个月时 24 小时动态收缩压变化值（与安慰剂组差值）：150 mg 组 - 11.1 mm Hg（95% CI：-15.8~-6.4），300 mg 组 - 14.5 mm Hg（95% CI：-19.1~-9.9）†，600 mg 组 - 14.2 mm Hg（95% CI：-18.9~-9.5）；治疗 6 个月时应答率 §：150 mg  组 30.8%，300 mg 每 6 个月给药组 50.7%、300   mg 每 3 个月给药组 38.7%，600 mg 组 47.4%，安慰剂组 6.7%；6 个月内新增至少一种降压药的患者比例：150 mg 组 32.1%，300   mg 每 6 个月给药组 20.5%、300 mg 每 3 个月给药组   26.7%，600 mg 组 27.6%，安慰剂组 52.0%；血管紧张素原降幅：300 mg 或 600 mg 组治疗 6 个月时降幅 > 90%治疗 3 个月时诊室收缩压变化值（与安慰剂组差值）：联合吲达帕胺组 - 18.5 mm Hg（95% CI：-22.8~-14.2），联合氨氯地平组 - 10.2 mm Hg（95% CI：-13.4~-6.9），联合奥美沙坦组 - 6.7 mm Hg（95% CI：-10.2~-3.3）；6 个月内   24 小时动态收缩压的时间校正变化值（与安慰剂组差值）：联合吲达帕胺组 - 11.0 mm Hg（95% CI：-14.7~-7.3），联合氨氯地平组 - 7.9 mm Hg（95% CI：-10.6~-5.3），联合奥美沙坦组 - 1.8 mm Hg（95% CI：-4.6~1.0）；治疗 6 个月时应答率 §：联合吲达帕胺组 64.2% vs 安慰剂组 14.0%，联合氨氯地平组 39.8% vs 安慰剂组 13.7%，联合奥美沙坦组 26.0% vs 安慰剂组 17.2%；治疗 6 个月时使用急救降压药的患者比例：联合吲达帕胺组 15.5% vs 安慰剂组 41.7%，联合氨氯地平组 25.2% vs 安慰剂组 48.7%，联合奥美沙坦组 42.5% vs 安慰剂组 54.0%；血管紧张素原降幅：所有联合用药组降幅均 > 95%治疗 3 个月时 24 小时动态收缩压变化值‡（与安慰剂组差值）：300 mg 组 - 3.6 mm Hg（95% CI：-7.7~0.4），600   mg 组 - 2.6 mm Hg（95% CI：-6.7~1.6）；治疗 6 个月时   24 小时动态收缩压变化值‡（与安慰剂组差值）：300   mg 组 - 5.5 mm Hg（95% CI：-9.4~-1.5），600 mg 组 - 7.4 mm Hg（95% CI：-11.3~-3.4）；治疗 6 个月时应答率：未报道；治疗 6 个月时使用急救降压药的患者比例：未报道；血管紧张素原降幅：未报道主要安全性观察结果高钾血症：齐莱贝兰各剂量组合计 6.3% vs 安慰剂组 2.7%；急性肾衰：齐莱贝兰各剂量组合计 1.0% vs 安慰剂组 0%；治疗 6 个月时 eGFR 变化值：150   mg 组 - 1.5%，300 mg 每 6 个月给药组 - 2.9%、300   mg 每 3 个月给药组 - 2.7%，600 mg 组 - 3.0%，安慰剂组 - 2.4%；低血压：齐莱贝兰各剂量组合计 4.0% vs 安慰剂组 0%；注射部位反应：齐莱贝兰各剂量组合计 6.3% vs 安慰剂组 1.0%高钾血症（血钾 > 5.5 mmol/L）：齐莱贝兰各组合计 6.1% vs 安慰剂组 1.2%（联合吲达帕胺组 3.2%、联合氨氯地平组 6.8%、联合奥美沙坦组 6.7%）；eGFR 降幅≥30%：齐莱贝兰各组合计 8.5% vs 安慰剂组 3.0%（联合吲达帕胺组 12.7%、联合氨氯地平组 8.5%、联合奥美沙坦组 6.8%）；治疗 6 个月时   eGFR 变化值：未报道；低血压：齐莱贝兰各组合计 4.3% vs 安慰剂组 2.1%（联合吲达帕胺组 0%、联合氨氯地平组 5.9%、联合奥美沙坦组 4.7%）；注射部位反应：齐莱贝兰各组合计 3.0% vs 安慰剂组 0.3%（联合吲达帕胺组 6.3%、联合氨氯地平组 1.7%、联合奥美沙坦组 2.7%）高钾血症（血钾 > 5.5 mmol/L）‡：300 mg 组 4.4%、600   mg 组 8.8%、安慰剂组 4.5%；eGFR 降幅≥30% 且   eGFR<60 mL/min・1.73 m²‡：300   mg 组 5.5%、600 mg 组 8.8%、安慰剂组 1.1%；治疗   6 个月时 eGFR 变化值：未报道；低血压‡：300 mg 组 3.3%、600   mg 组 4.4%、安慰剂组 3.4%；注射部位反应：未报道 注：血压变化值以均数表示，与安慰剂组的差值以均数（95% 置信区间）表示，除非另有说明。eGFR = 估算肾小球滤过率。*eGFR<45 mL/min・1.73 m² 或尿白蛋白 / 肌酐比值> 300 mg/g 的患者优先分配至奥美沙坦组；除美国外，其他国家中 eGFR≤60 mL/min・1.73 m² 的患者奥美沙坦给药剂量为 20 mg。†含每 6 个月和每 3 个月两种给药方案的合并数据。‡仅为A 队列数据。§ 应答定义：未使用急救药物的情况下，24 小时动态收缩压 < 130 mm Hg，或较基线降幅≥20 mm Hg，或两者均达到。 基于KARDIA-3 试验的结果，研究者设计了齐莱贝兰治疗高血压的 3 期心血管结局试验，该试验计划纳入约 11000 例心血管疾病高风险的血压控制不佳患者，对比每 6 个月皮下注射 300 mg 齐莱贝兰与安慰剂的疗效。 高血压 RNA靶向治疗的临床考量 靶向肝细胞血管紧张素原 mRNA 降解的小干扰 RNA 疗法，为高血压管理提供了一种全新的方案，该疗法可实现每半年给药一次，对于那些需要长期稳定控制血压但传统药物治疗效果不佳的患者而言，具有重要的临床价值。该疗法的另一核心优势是能提升患者的长期治疗依从性，因单次给药的疗效可持续至少 6 个月。 但需注意的是，为实现理想的血压控制，大部分患者仍需联合每日口服的降压药，因仅使用齐莱贝兰单药时，仅约 50% 的患者能实现 24 小时动态血压达标，与吲达帕胺联用时达标率可提升至约 65%。即便对于传统药物治疗依从性差的患者，单药使用齐莱贝兰也能改善其血压控制情况。齐莱贝兰的长效作用特点及长达 24 周的稳定 24 小时降压疗效，使其适用于各类高血压患者。 此外，还需关注小干扰 RNA 靶向血管紧张素原、从上游抑制肾素 - 血管紧张素系统所带来的影响。传统肾素 - 血管紧张素系统阻滞剂会通过阻断血管紧张素 Ⅱ 在球旁器水平的负反馈作用，引发血浆肾素浓度的代偿性升高。在血管紧张素原生理性循环浓度下，肾素的代偿性升高可部分恢复血管紧张素 Ⅰ 和血管紧张素 Ⅱ 的水平，从而削弱口服传统疗法的疗效。与之相反，小干扰 RNA 对血管紧张素原的持续性耗竭，即使在血浆肾素水平升高的情况下，也能阻止所有血管紧张素肽浓度的上升。 同时，齐莱贝兰不会升高血浆血管紧张素 1-7 的水平，也不会激活缓激肽 - 一氧化氮 - 环鸟苷酸通路 —— 该通路被认为是ACE 抑制剂或 ARB 除降压外产生额外获益的重要机制，也是ACE 抑制剂引发缓激肽依赖性不良反应的原因，其中最常见的是咳嗽，罕见情况下会出现血管性水肿。最后，齐莱贝兰及其他靶向血管紧张素原的 RNA 疗法可持续性抑制血管紧张素 Ⅱ，相较于 ACE 抑制剂，这类药物可能不具备血管紧张素受体阻滞剂特有的神经保护作用。血管紧张素受体阻滞剂的神经保护作用被认为与血管紧张素 Ⅱ 水平升高及信号转导重定向至血管紧张素 Ⅱ2 型和 4 型受体有关，实验研究表明，这两种受体的激活可减轻氧化应激和神经炎症、改善脑灌注、减少 β 淀粉样蛋白沉积和 tau 蛋白过度磷酸化。 齐莱贝兰对血清钾浓度和 eGFR 的影响具有可预测性，与肾素 - 血管紧张素系统抑制剂的预期作用一致。KARDIA 系列试验中报道的轻度、可逆性高钾血症风险，与传统肾素 - 血管紧张素系统抑制剂相近，且该风险与研究人群特征相关，在慢性肾脏病、治疗前血清钾浓度较高、糖尿病患者中，或与盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、传统肾素 - 血管紧张素系统抑制剂联用时，高钾血症风险会升高，因此上述人群需更频繁地监测血清钾浓度。 KARDIA 系列试验纳入患者的基线平均 eGFR 约为 80 mL/min・1.73 m²，结果显示齐莱贝兰会引发 eGFR 的轻度初始下降，这与传统肾素 - 血管紧张素系统阻滞剂的作用相似。作为上游肾素 - 血管紧张素系统抑制剂，该效应由肾脏血流动力学机制介导：血压控制改善后，全身高血压向入球小动脉的传导减弱，进而降低肾小球内压；同时血管紧张素 Ⅱ 的抑制会导致出球小动脉舒张。而对于基线 eGFR 更低的患者，这种早期 eGFR 下降的长期影响尚未明确。 小干扰 RNA介导的肾素 - 血管紧张素系统长效抑制带来了一个独特的临床挑战：在休克、急性血容量不足等需要激活肾素 - 血管紧张素系统以维持血压和循环血容量的急症中，无法快速逆转小干扰 RNA 的作用及由此产生的肾素 - 血管紧张素系统抑制状态。在这类急症中，对症处理措施应包括静脉补液，必要时静脉输注血管紧张素 Ⅱ 或血管加压药。 此外，向未被发现的肾动脉狭窄患者使用齐莱贝兰，可能会引发急性肾损伤，这与 ACE 抑制剂和 ARB 的相关风险相似，但由于该疗法的长效性，损伤的可逆性更差，这也凸显了为这类场景制定可靠逆转策略的必要性。临床前研究表明，皮下注射互补性 REVERSIR—— 一种设计用于与结合在 RNA 诱导的沉默复合物上的小干扰 RNA 杂交并使其失活的特异性小干扰 RNA，可在 48 小时内恢复大鼠的血管紧张素原 mRNA 生成和血压。尽管这种互补性治疗因起效较慢，无法用于急症场景，但对于不再需要肾素 - 血管紧张素系统长效抑制的患者而言，逆转剂仍具有应用价值。 妊娠是另一项需要重点关注的问题。妊娠期血管紧张素原浓度升高，以维持子宫胎盘的血流灌注和母体的血压调节，因此靶向血管紧张素原的小干扰 RNA 理论上可能带来母体低血压和胎盘灌注不足的风险。对于有生育潜力的女性，使用靶向血管紧张素原的小干扰 RNA 疗法时，应建议其采取有效的避孕措施。 基于上述考量，临床使用靶向血管紧张素原的小干扰 RNA 时，需严格筛选患者，并密切监测基线及治疗后的血清肌酐和钾浓度，以确保用药的安全性和有效性。同时，还需对患者进行全面的健康教育，包括指导患者在家自行测量血压、告知血容量不足或妊娠时的特殊注意事项，以及制定急症处理预案。如果正在进行的 2 期和 3 期临床试验能证实齐莱贝兰及该类新型药物的长期疗效和安全性，那么这类药物有望成为一种长效、低频次注射的高血压治疗方案，甚至可能重塑未来的高血压治疗框架。 醛固酮靶向治疗 醛固酮是一种盐皮质激素，主要由肾上腺皮质外层的球状带细胞分泌，低血压、高钾血症、血管紧张素 Ⅱ、促肾上腺皮质激素等多种因素均可刺激其分泌。在肾脏中，醛固酮通过与盐皮质激素受体结合，促进钠和液体的重吸收，并增加钾的排泄。此外，醛固酮还能激活肾脏和心脏中多种促炎和促纤维化介质的表达，同时可通过非基因组、不依赖盐皮质激素受体的机制，介导内皮功能障碍、血管僵硬度增加和全身血管收缩。 对于难治性高血压患者（即使用包含利尿剂的三联降压药并达到最大耐受剂量后，血压仍高于目标值），若其 eGFR>30 mL/min・1.73 m² 且血清钾 < 4.5 mmol/L，甾体类盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯被推荐为首选的四线治疗药物，且其在射血分数降低的心力衰竭中的获益已得到充分证实。但由于临床医生对高钾血症风险（尤其是慢性肾脏病患者）的担忧，以及螺内酯存在抗雄激素和孕激素样不良反应，该药物的临床应用率偏低。依普利酮是另一种甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，不作用于孕激素或雄激素受体，可作为替代药物，但其降压效果弱于螺内酯。 临床医生和研究者逐渐认识到，许多高血压患者存在不同程度的醛固酮调节异常，即肾素非依赖性醛固酮生成与患者的钠状态不匹配，表现为醛固酮生成过多。这种调节异常呈谱性分布，程度越严重，血压难以控制和发展为难治性高血压的概率越高，而显性原发性醛固酮增多症是该谱的极端表现。因此，为有效靶向醛固酮 - 盐皮质激素受体通路，改善高血压控制，并保护心力衰竭和慢性肾脏病患者的器官功能，同时提升治疗的耐受性，科研人员研发出两类醛固酮靶向治疗药物：醛固酮合酶（CYP11B2）抑制剂和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，同时也在探索这类药物与钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂联用，用于心力衰竭或慢性肾脏病患者及高危人群的治疗效果。 醛固酮合酶抑制剂 醛固酮逃逸是ACE 抑制剂或 ARB 长期抑制肾素 - 血管紧张素系统，以及盐皮质激素受体阻断治疗后出现的一种公认的代偿反应，部分原因是这类药物通过不同机制引发肾素水平的代偿性升高，从而抵消了其部分有益作用，如 ACE 抑制剂和 ARB 会阻断血管紧张素 Ⅱ 对肾素分泌的反馈环路，而盐皮质激素受体拮抗剂会引发血钠耗竭。 抑制肾上腺皮质中的醛固酮合酶是一种极具吸引力的治疗策略，该方法可规避醛固酮逃逸现象，并通过抑制醛固酮的基因组和非基因组作用提升疗效。该疗法的药理学难点在于，醛固酮合酶（CYP11B2）与皮质醇合酶（CYP11B1）的同源性极高（>93%），因此需实现对醛固酮合酶的选择性抑制，同时不影响皮质醇合酶的功能。 为提升对醛固酮合酶（CYP11B2）相对皮质醇合酶（CYP11B1）的选择性，科研人员研发出了第二代醛固酮合酶抑制剂（ASI），包括 baxdrostat（巴克斯达司他）、lorundrostat（洛伦达司他）、dexfadrostat phosphate（磷酸地沙达司他）和 vicadrostat（维卡达司他），这类药物均已完成 2 期和 3 期临床试验，而另一种药物 LY3045697 因多次给药后疗效丧失，已终止研发。 巴克斯达司他和洛伦达司他对 CYP11B2/CYP11B1 的选择性比值分别为 100 和 374，研究者在安慰剂对照的 2 期和3 期临床试验中，针对不同剂量范围的两种药物，在血压控制不佳和难治性高血压患者中开展了疗效评估。当作为附加治疗与两种及以上降压药联用时，除巴克斯达司他的 HALO 试验因安慰剂效应显著未达到主要血压终点外，两种药物在治疗 6、8 或 12 周时，均能使患者血压较安慰剂组出现持续且具有临床意义的下降。 同时，巴克斯达司他和洛伦达司他均能呈剂量依赖性降低血清醛固酮浓度，升高血浆肾素活性，但不会降低基础血清皮质醇水平。值得注意的是，在 3 期 BaxHTN 试验中，巴克斯达司他治疗组患者在 8 周随机撤药期内，收缩压持续下降，而安慰剂组患者收缩压略有升高，这表明巴克斯达司他具有长效作用，药效消退缓慢，且撤药后无反跳效应。 在合并慢性肾脏病的血压控制不佳患者中（平均 eGFR 44 mL/min・1.73 m²，尿白蛋白 / 肌酐比值中位数 714 mg/g），巴克斯达司他较安慰剂能降低患者的诊室收缩压和尿白蛋白 / 肌酐比值，但该获益的代价是高钾血症发生率显著升高。此外，一项纳入 15 例原发性醛固酮增多症患者的小型 2a 期开放标签试验显示，巴克斯达司他能降低患者的收缩压，抑制醛固酮的过度生成，并纠正低钾血症。 所有试验中，巴克斯达司他和洛伦达司他的不良事件均轻微、发生率低且具有可逆性，与醛固酮合酶抑制的预期作用一致，包括高钾血症和低钠血症。慢性肾脏病患者的高钾血症发生率（41%）远高于安慰剂组（5%）。所有巴克斯达司他和洛伦达司他的临床试验中，均未报道库欣综合征或肾上腺皮质功能不全的病例。 磷酸地沙达司他对 CYP11B2/CYP11B1 的选择性比值为 9，一项针对原发性醛固酮增多症患者的小型概念验证试验对其进行了评估，结果显示该药物能降低患者的醛固酮 / 肾素比值、醛固酮水平，以及动态和诊室收缩压。截至本文撰写时，尚无该醛固酮合酶抑制剂的后续临床试验计划。 维卡达司他（BI 690517）是另一种高选择性醛固酮合酶抑制剂，对 CYP11B2/CYP11B1 的选择性比值为 250，在小型 1 期概念验证试验后，研究者开展了 2 期安慰剂对照试验，评估了不同口服剂量维卡达司他单药，或与 SGLT2 抑制剂恩格列净联用，在合并或不合并 2 型糖尿病、接受稳定的 ARB 或ACE 抑制剂治疗的慢性肾脏病患者中的疗效和安全性（平均 eGFR 52 mL/min・1.73 m²，尿白蛋白 / 肌酐比值中位数 426 mg/g）。结果显示，治疗 14 周时，维卡达司他单药能呈剂量依赖性降低患者的尿白蛋白 / 肌酐比值和收缩压，与恩格列净联用时，上述效应更显著。试验中不良事件发生率低，且维卡达司他与恩格列净联用时，患者血清钾浓度的升高幅度较单药使用时更小。 目前，醛固酮合酶抑制剂治疗高血压的 3 期临床试验仍在进行中，同时针对慢性肾脏病和心力衰竭的大型 3 期结局试验，也在探索醛固酮合酶抑制剂与 SGLT2 抑制剂联用的疗效。 表 2：高血压新型药物治疗的潜在适应证和风险药物类别潜在适应证潜在风险靶向血管紧张素原的 RNA 靶向治疗心血管和肾脏疾病高风险患者；治疗依从性极低的患者；发生 ACE 抑制剂或 ARB 相关不良反应的患者；存在肾素 - 血管紧张素系统依赖性靶器官损害的患者，如左心室肥厚、内皮功能障碍或早期肾损伤（如微量白蛋白尿）；黑人患者；雌激素诱导的高血压患者与其他所有肾素 - 血管紧张素系统阻滞剂共有的不良事件风险：当血压和肾功能依赖肾素激活时 *，或与传统口服肾素 - 血管紧张素系统阻滞剂联用时（双重肾素 - 血管紧张素系统阻断），可能出现严重低血压和肾衰竭；高钾血症；慢性肾脏病患者中，或与其他药物联用时，可能出现电解质紊乱；慢性肾脏病患者可能出现血细胞比容降低或贫血；其他不可预期的不良事件；妊娠期禁用；特有不良事件风险：肾素 - 血管紧张素系统被永久性、持续性阻断，且缺乏快速逆转药物作用的手段醛固酮靶向治疗（醛固酮合酶抑制剂和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂）血压难以控制的高血压患者，包括血压控制不佳或难治性高血压患者；醛固酮调节异常患者；原发性醛固酮增多症患者；射血分数降低或保留的心力衰竭患者†；合并糖尿病、肥胖或慢性肾脏病且伴白蛋白尿的患者†醛固酮合酶抑制剂与非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂共有的不良事件风险：高钾血症（尤其是慢性肾脏病、糖尿病患者，或与其他药物联用时）；低钠血症、低血压和 eGFR 降低；妊娠期禁用；醛固酮合酶抑制剂的特有不良事件风险：皮质醇功能减退或亢进，以及其他不可预期的不良事件内皮素 1 受体拮抗剂（aprocitentan，阿普西坦）‡对盐皮质激素受体拮抗剂不耐受或禁忌的难治性高血压患者液体潴留、外周水肿，或两者均出现（有心力衰竭病史的患者需慎用）；妊娠期禁用沙库巴曲 / 缬沙坦 §接受包含利尿剂的三联降压治疗，且使用传统 ARB 后血压仍控制不佳的难治性高血压患者；合并心力衰竭且射血分数降低的高血压患者与其他所有肾素 - 血管紧张素系统阻滞剂共有的不良事件风险：当血压和肾功能依赖肾素激活时 *，可能出现严重低血压和肾衰竭；高钾血症；慢性肾脏病患者中，或与其他药物联用时，可能出现电解质紊乱；慢性肾脏病患者可能出现血细胞比容降低或贫血；妊娠期禁用；其他不可预期的不良事件；特有不良事件风险：血管性水肿（黑人患者发生率更高），与 ACE 抑制剂或二肽基肽酶 Ⅳ 抑制剂联用时风险更高 注：eGFR = 估算肾小球滤过率；ACE = 血管紧张素转换酶；ARB = 血管紧张素受体阻滞剂；MRA = 盐皮质激素受体拮抗剂。* 例如：老年患者、盐耗竭、血容量不足、高温天气、使用环氧化酶抑制剂、存在肾动脉狭窄、麻醉诱导、急诊手术、出血、感染性休克或心肌梗死。†可单药使用，或与 SGLT2 抑制剂联用。‡阿普西坦已在美国、欧洲和英国获批，用于治疗经至少三种降压药治疗后血压仍控制不佳的高血压患者。§ 沙库巴曲 / 缬沙坦仅在日本、中国和俄罗斯获批用于高血压治疗。 表 3：醛固酮合酶抑制剂治疗高血压的 2 期和 3 期临床试验主要结果总结指标BrightN  试验（2 期），样本量 275HALO  试验（2 期），样本量 249BaxHTN  试验（3 期），样本量 794Target-HTN  试验（2 期），样本量 200Advance-HTN  试验（2 期），样本量 285Launch-HTN  试验（3 期），样本量 1083研究人群难治性高血压患者，此前接受至少三种含利尿剂的降压药治疗；经 2 周安慰剂导入期（联合基础降压药）后，诊室血压≥130/80 mm Hg血压控制不佳的高血压患者，此前接受 ACE 抑制剂或 ARB 单药、ACE  抑制剂 / ARB 联合噻嗪类利尿剂，或 ACE 抑制剂 / ARB 联合钙通道阻滞剂治疗；经 2~4 周安慰剂导入期（联合基础降压药）后，诊室收缩压≥140 mm Hg血压控制不佳或难治性高血压患者，此前分别接受至少两种降压药，或至少三种含利尿剂的降压药治疗；经 2 周安慰剂导入期（联合基础降压药）后，诊室收缩压≥135 mm Hg血压控制不佳的高血压患者，此前接受至少两种降压药并达到最大耐受剂量；经 2 周安慰剂导入期（联合基础降压药）后，诊室收缩压≥130 mm Hg血压控制不佳或难治性高血压患者，此前接受 2~5 种降压药治疗；经 3 周安慰剂导入期（联合标准化降压药，即奥美沙坦联合噻嗪类利尿剂，可联用氨氯地平）后，24 小时动态收缩压 130~180 mm Hg 或 24 小时动态舒张压 > 80 mm Hg血压控制不佳或难治性高血压患者，此前接受 2~5 种降压药治疗；经 2 周安慰剂导入期（联合基础降压药）后，诊室收缩压 135~180 mm Hg 且舒张压 65~110 mm Hg，或舒张压 90~110 mm Hg干预措施巴克斯达司他：0.5 mg / 日、1 mg / 日或 2 mg / 日，与安慰剂对照巴克斯达司他：0.5 mg / 日、1 mg / 日或 2 mg / 日，与安慰剂对照巴克斯达司他：1 mg / 日或 2 mg / 日，与安慰剂对照洛伦达司他：12.5 mg / 日、12.5 mg 每日 2 次、25 mg 每日 2 次、50 mg / 日或 100 mg / 日，与安慰剂对照洛伦达司他：50 mg / 日治疗 12 周；或   50 mg / 日治疗 4 周后，滴定至 100 mg /  日治疗 8 周（剂量调整方案），与安慰剂对照洛伦达司他：50 mg / 日治疗 12 周；或   50 mg / 日治疗 6 周后，滴定至 100 mg /  日治疗 6 周（剂量调整方案），与安慰剂对照主要试验时长12 周8 周12 周8 周12 周6 周主要终点诊室收缩压变化值：0.5 mg 组降 12.1 mm Hg，1 mg 组降 17.5 mm Hg，2 mg 组降 20.3 mm Hg，安慰剂组降 9.4 mm Hg；与安慰剂组的差值：0.5 mg 组 - 3.0 mm Hg（95% CI：-8.6~2.7）*，1 mg 组 - 8.1 mm Hg（95% CI：-13.5~-2.8），2 mg 组   - 11.0 mm Hg（95% CI：-16.4~-5.5）诊室收缩压变化值：0.5 mg 组降 17.0 mm Hg，1 mg 组降 16.0 mm Hg，2 mg 组降 19.8 mm Hg，安慰剂组降 16.6 mm Hg；与安慰剂组的差值（均数 ± 标准误）†：0.5 mg 组 - 0.5   mm Hg±2.21，1 mg 组 0.6 mm   Hg±2.20，2 mg 组 - 3.2 mm   Hg±2.23诊室收缩压变化值：1 mg 组降 14.5 mm Hg，2 mg 组降 15.7 mm Hg，安慰剂组降 5.8 mm Hg；与安慰剂组的差值：1 mg 组 - 8.7 mm Hg（95% CI：-11.5~-5.8），2 mg 组   - 9.8 mm Hg（95% CI：-12.6~-7.0）诊室收缩压变化值：12.5 mg 组降 5.6 mm Hg，12.5 mg 每日 2 次组降   11.3 mm Hg，25 mg 每日 2 次组降 11.1 mm Hg，50 mg 组降 13.7 mm Hg，100 mg 组降 11.9 mm Hg，安慰剂组降 4.1 mm Hg；与安慰剂组的差值（均数，90% CI）：12.5 mg 组   - 1.5 mm Hg（95% CI：-8.3~5.3），12.5 mg 每日 2 次组 -   7.2 mm Hg（95% CI：-14.0~-0.4），25 mg 每日 2 次组 -   7.0 mm Hg（95% CI：-13.1~-0.8），50 mg 组 - 9.6 mm Hg（95% CI：-15.8~-3.4），100 mg 组 - 7.8 mm Hg（95% CI：-14.1~-1.5）24 小时动态收缩压变化值：50 mg 组降 15.4 mm Hg，剂量调整组降 13.9 mm Hg，安慰剂组降 7.9 mm Hg；与安慰剂组的差值（均数，97.5% CI）：50 mg 组   - 7.9 mm Hg（95% CI：-13.3~-2.6），剂量调整组 - 6.5 mm Hg（95% CI：-11.8~-1.2）诊室收缩压变化值：50 mg 组降 16.9 mm Hg，安慰剂组降 7.9 mm Hg；与安慰剂组的差值：50 mg 组 - 9.1 mm Hg（95% CI：-13.3~-4.9）次要终点血压应答率：未报道；尿醛固酮 / 肌酐比值变化值：0.5 mg 组降 187 ng/g，1 mg 组降   180 ng/g，2 mg 组降 273 ng/g，安慰剂组升 6 ng/g血压应答率（收缩压 < 130 mm Hg）：0.5 mg 组 57.1%，1 mg 组   53.2%，2 mg 组 71.7%，安慰剂组 56.3%；血清醛固酮变化值：0.5 mg 组降 40.3%，1 mg 组降   41.3%，2 mg 组降 39.8%，安慰剂组降 10.7%血压应答率（收缩压 < 130 mm Hg）：1 mg 组 39.4%，2 mg 组   40.0%，安慰剂组 18.7%；血清醛固酮变化值：1   mg 组降 59.9%，2 mg 组降 65.4%，安慰剂组无变化血压应答率（收缩压 < 130/80 mm Hg）：12.5 mg 组 26.1%，12.5 mg 每日   2 次组 31.8%，25 mg 每日 2 次组 43.3%，50 mg 组 42.9%，100 mg 组   30.0%，安慰剂组 23.3%；治疗 4 周时血清醛固酮变化值：12.5 mg 组降 14.9%，12.5   mg 每日 2 次组降 36.1%，25 mg 每日 2 次组降   51.6%，50 mg 组降 41.2%，100 mg 组降 43.8%，安慰剂组升 2.2%治疗 4 周时血压应答率（24 小时动态收缩压 < 125 mm Hg）：洛伦达司他合并组 41.0% vs 安慰剂组 18.0%；血清醛固酮变化值：50 mg 组降 47.7%，剂量调整组降 55.7%，安慰剂组升 22.5%血压应答率（收缩压 < 130 mm Hg）：50 mg 组 44.1% vs 安慰剂组 24.1%；血清醛固酮变化值：未报道主要安全性观察结果高钾血症（血钾≥6 mmol/L），例数（%）：0.5   mg 组 0，1 mg 组 2 例（3.0%），2 mg 组 1 例（2.0%），安慰剂组 0；高钾血症（血钾 5.5~5.9 mmol/L），例数（%）：0.5 mg 组 1 例（1.0%），1 mg 组 2 例（3.0%），2 mg 组 1 例（2.0%），安慰剂组 0；需临床干预的低钠血症，例数（%）：0.5 mg 组 0，1 mg 组 2 例（3.0%），2 mg 组 1 例（2.0%），安慰剂组 0；肾上腺皮质功能不全：无；血清钾变化值（mmol/L）：0.5 mg 组升   0.19，1 mg 组升 0.36，2 mg 组升 0.29，安慰剂组降   0.08；eGFR 变化值（mL/min・1.73 m²）：0.5 mg 组降   2.6，1 mg 组降 7.9，2 mg 组降 10.7，安慰剂组升   0.1高钾血症，例数（%）：0.5 mg 组 0，1 mg 组 1 例（1.6%），2 mg 组 3 例（5.0%），安慰剂组 1 例（1.6%）；低钠血症，例数（%）：0.5 mg 组 0，1 mg 组 0，2 mg 组 1 例（1.7%），安慰剂组 0；低钠血症（血钠 < 135 mmol/L），例数（%）：未报道；肾上腺皮质功能不全：未报道；血清钾变化值（mmol/L）：未报道；eGFR 变化值（mL/min・1.73 m²）：未报道高钾血症（血钾≥6 mmol/L），例数（%）：1   mg 组 6 例（2.3%），2 mg 组 8 例（3.0%），安慰剂组 1 例（0.4%）；高钾血症（血钾   5.5~5.9 mmol/L），例数（%）：1 mg 组 16 例（6.1%），2 mg 组 29 例（11.1%），安慰剂组   1 例（0.4%）；低钠血症（血钠 < 135   mmol/L），例数（%）：1 mg 组 49 例（19.1%），2 mg 组 59 例（22.8%），安慰剂组   18 例（7.0%）；eGFR 降幅≥30%：1 mg 组 12.6%，2 mg 组 15.6%，安慰剂组   1.5%；肾上腺皮质功能不全：无；血清钾变化值（mmol/L）†：1 mg 组约升 0.30，2 mg 组约升 0.40，安慰剂组约无变化（根据图表估算）；eGFR 变化值（mL/min・1.73   m²）：1 mg 组降 7.0，2 mg 组降 6.9，安慰剂组降   0.1高钾血症（血钾≥6 mmol/L），例数（%）：12.5   mg 组 1 例（4.0%），12.5 mg 每日 2 次组 1 例（5.0%），25 mg 每日 2 次组 1 例（3.0%），50 mg 组 1 例（4.0%），100 mg 组 1 例（3.0%），安慰剂组 0；高钾血症（血钾 5.5~5.9 mmol/L），例数（%）：12.5 mg 组 3 例（13.0%），12.5 mg 每日 2 次组 2 例（9.0%），25 mg 每日 2 次组 2 例（7.0%），50 mg 组 1 例（4.0%），100 mg 组 5 例（16.0%），安慰剂组 0；低钠血症（血钠 < 135 mmol/L），例数（%）：未报道；肾上腺皮质功能不全：无；血清钾变化值（mmol/L）：12.5 mg 组升   0.31，12.5 mg 每日 2 次组升 0.32，25 mg 每日 2 次组升 0.34，50 mg 组升   0.25，100 mg 组升 0.29，安慰剂组升 0.03；eGFR 变化值（mL/min・1.73 m²）：12.5 mg 组降 3.7，12.5 mg 每日 2 次组降 6.7，25 mg 每日 2 次组降 5.6，50 mg 组降 4.6，100 mg 组降 7.8，安慰剂组升 0.9高钾血症（血钾≥6 mmol/L），例数（%）：50   mg 组 5 例（5.0%），剂量调整组 7 例（7.0%），安慰剂组 0；高钾血症（血钾 5.5~5.9 mmol/L），例数（%）：50 mg 组 6 例（6.0%），剂量调整组 10 例（11.0%），安慰剂组   3 例（3.0%）；低钠血症（血钠 < 135   mmol/L），例数（%）：50 mg 组 8 例（9.0%），剂量调整组   10 例（11.0%），安慰剂组 6 例（6.0%）；eGFR 降幅≥25% 或 eGFR<30 mL/min・1.73 m²：50 mg 组 3 例（3.0%），剂量调整组 7 例（7.0%），安慰剂组 3 例（3.0%）；肾上腺皮质功能不全：无；血清钾变化值（mmol/L）：50 mg 组升 0.59，剂量调整组升 0.57，安慰剂组升 0.10；eGFR  变化值（mL/min・1.73 m²）：50 mg 组降 8.0，剂量调整组降 11.8，安慰剂组降 2.8高钾血症（血钾≥6 mmol/L），例数（%）：50   mg 组 6 例（1.1%），剂量调整组 4 例（1.5%），安慰剂组 2 例（0.7%）；高钾血症（血钾 5.5~5.9 mmol/L），例数（%）：50 mg 组 38 例（7.1%），剂量调整组 29 例（10.7%），安慰剂组 3 例（1.1%）；低钠血症（血钠   < 135 mmol/L），例数（%）：50 mg 组 37 例（6.9%），剂量调整组   28 例（10.4%），安慰剂组 9 例（3.3%）；糖皮质激素缺乏：50 mg 组 0，剂量调整组 0，安慰剂组 3 例（1.1%）；血清钾变化值（mmol/L）‡：50 mg 组约升 0.43，安慰剂组约升 0.10；eGFR 变化值（%）：洛伦达司他合并组降 9.3%，安慰剂组升 0.4% 注：血压、血清钾和 eGFR 变化值以均数表示，与安慰剂组的差值以均数（95% 置信区间）表示，除非另有说明。主要安全性观察结果基于中心实验室的实验室安全检测数据。ACE = 血管紧张素转换酶；ARB = 血管紧张素受体阻滞剂；eGFR = 估算肾小球滤过率。* 仅为符合方案集人群数据。†所有差值根据研究期间血清钾基线至终点值的图表估算。 非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂 盐皮质激素受体拮抗剂分为两类：甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯、依普利酮）和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮、依沙酮酮），后者化学结构不同，对受体的选择性更高，拮抗作用更完全。依沙酮酮在未经治疗的高血压、原发性醛固酮增多症和慢性肾脏病患者中，均显示出有效的降压效果，但目前仅在日本上市。 非奈利酮的临床试验主要聚焦于慢性肾脏病和心血管疾病适应证，在慢性肾脏病或心力衰竭患者的 2 期和 3 期临床试验中，在基础肾素- 血管紧张素系统抑制剂治疗的基础上，加用 10~20 mg / 日的非奈利酮，较安慰剂能使患者收缩压出现 2~5 mm Hg 的轻度下降。与其他盐皮质激素受体拮抗剂相比，非奈利酮的降压效果弱于螺内酯，与依普利酮相近，且该药物尚未获批用于高血压治疗。 目前，相关研究仍在探索非奈利酮及其他甾体类盐皮质激素受体拮抗剂与 SGLT2 抑制剂联用，对心血管和肾脏结局的长期获益。在接受肾素 - 血管紧张素系统抑制剂治疗的 2 型糖尿病合并慢性肾脏病患者中，非奈利酮与恩格列净联用 6 个月，较单药使用能更显著地降低患者的尿白蛋白 / 肌酐比值和收缩压，且血钾 > 5.0 mmol/L 的发生率略低。 醛固酮合酶抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂治疗高血压的临床考量 醛固酮合酶抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂（甾体类和非甾体类）虽作用于醛固酮通路的不同环节，但二者的使用均存在相似的安全性顾虑。其中高钾血症风险可能被低估，因迄今为止，大多数醛固酮合酶抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂的临床试验均排除了血清钾浓度较高和 eGFR 较低的患者。在临床实践中，高钾血症的发生率可能更高，具体取决于患者的残余醛固酮生成量、基线 eGFR、合并症和合并用药情况。 一项对非奈利酮治疗 2 型糖尿病合并慢性肾脏病或心力衰竭的三项 3 期临床试验的汇总分析显示，非奈利酮组患者的高钾血症风险约为安慰剂组的 2 倍，16.5% 的患者血钾> 5.5 mmol/L，3.3% 的患者血钾 > 6.0 mmol/L。在一项 2a 期试验中，合并慢性肾脏病的患者使用巴克斯达司他后，高钾血症发生率也显著高于安慰剂组。 此外，在巴克斯达司他、洛伦达司他和维卡达司他的临床试验中，治疗 8~14 周时均观察到患者 eGFR 出现轻度早期下降（<30%），但停药后该变化具有可逆性。同样，依沙酮酮和非奈利酮的临床试验中也观察到eGFR 下降，但从长期来看，患者的肾脏结局得到改善。因此，当醛固酮合酶抑制剂上市后，临床使用时需在治疗开始后的前 2 周监测患者的血清钾和肌酐浓度，这也是目前盐皮质激素受体拮抗剂的推荐监测方案。值得注意的是，在慢性肾脏病患者中，联用 SGLT2 抑制剂可能在一定程度上降低高钾血症风险。 最初，临床对醛固酮合酶抑制剂类药物的合理顾虑为其可能引发皮质醇功能减退和亢进 —— 前者由皮质醇合成被直接抑制导致，后者因前体代谢物向皮质醇合成的分流引发。但重要的是，在临床使用剂量下，这些高选择性醛固酮合酶抑制剂尚未报道此类不良反应。 高选择性醛固酮合酶抑制剂的研发表明，该治疗方案在多种临床场景中均具有可行性，且无额外风险，为进一步探索其在醛固酮调节异常、原发性醛固酮增多症、慢性肾脏病或心力衰竭相关的各类高血压患者中的疗效和安全性奠定了基础。由于目前尚无头对头临床试验，醛固酮合酶抑制剂与盐皮质激素受体拮抗剂在不同临床情况下的疗效、耐受性和安全性对比仍不明确。 内皮素靶向治疗 内皮素 - 1是参与高血压和慢性肾脏病发病机制的强效血管收缩因子之一。内皮素 - 1 通过两种广泛表达于多个器官系统的 G 蛋白偶联受体发挥作用：A 型内皮素受体主要表达于血管平滑肌细胞，介导血管收缩和纤维化；B 型内皮素受体主要分布于内皮细胞（可通过释放一氧化氮介导血管舒张），同时也表达于肾小管上皮细胞和血管平滑肌细胞。在高血压和慢性肾脏病病程中，内皮素 - 1 的表达水平会显著上调，这为阻断内皮素 - 1 信号通路以降低血压、延缓慢性肾脏病进展提供了充分的理论依据。内皮素受体拮抗剂（ERA）分为 A 型内皮素受体选择性拮抗剂和 A/B 型内皮素受体双重拮抗剂。 第一代双重内皮素受体拮抗剂（如波生坦、达卢生坦）虽能使高血压患者的血压显著降低，但因存在液体潴留、外周水肿、肝毒性等不良反应，其研发进程已终止。 阿普罗西坦（aprocitentan）是一款后续研发的双重内皮素受体拮抗剂，获批用于高血压的治疗。在完成一项为期 8 周的 2 期剂量探索试验后，研究者开展了一项大型 3 期临床试验，入组人群为顽固性高血压患者，所有受试者均持续接受基于指南推荐的单药复方三联固定剂量降压方案治疗。该研究显示，治疗 4 周时，12.5 mg 和 25 mg 剂量的阿普罗西坦均可使受试者的收缩压出现具有临床意义的降低，且 25 mg 剂量的降压效果可持续至治疗 48 周。 阿普罗西坦治疗高血压的 2 期和 3 期临床试验：降压效果及主要安全性问题指标PRECISION  研究（3 期），样本量 n=730剂量反应研究（2 期），样本量 n=490研究人群经至少 3 种降压药物治疗后血压仍未控制的顽固性高血压患者；经单药复方三联固定剂量方案治疗至少 4 周后，无人值守坐位收缩压仍≥140 mm Hg，且试验期间持续接受该方案治疗 *1-2 级高血压患者；经 4-6 周安慰剂导入期后，无人值守坐位舒张压仍≥90 mm Hg 且 < 110 mm Hg干预措施阿普罗西坦（aprocitentan）12.5 mg 每日 1 次、25 mg 每日 1 次，与安慰剂对照阿普罗西坦（aprocitentan）5 mg、10   mg、25 mg、50 mg 每日 1 次，分别与安慰剂、活性对照药赖诺普利 20 mg 每日 1 次对比试验时长48 周，包括 4 周双盲期、32 周单盲活性治疗期、12 周随机撤药期8 周主要终点治疗 4 周时无人值守诊室收缩压降幅：阿普罗西坦 12.5 mg 组−15.3 mm Hg，25 mg 组−15.2 mm Hg，安慰剂组−11.5 mm Hg；与安慰剂组的差值：12.5 mg 组−3.8 mm Hg（97.5% CI −6.8~−0.8），25 mg 组−3.7 mm Hg（97.5% CI −6.2~−2.1）治疗 8 周时无人值守诊室舒张压降幅：阿普罗西坦 5 mg 组−6.3 mm Hg，10 mg 组−9.9   mm Hg，25 mg 组−12.0 mm Hg，50 mg 组−10.0 mm Hg；赖诺普利 20 mg 组−8.4 mm Hg，安慰剂组−4.9 mm Hg；与安慰剂组的差值：5 mg 组−1.31 mm Hg（95% CI −5.10~2.49），10 mg 组−4.93 mm Hg（95% CI −8.68~−1.17），25 mg 组−6.99 mm Hg（95% CI −10.80~−3.19），50 mg 组−4.95 mm Hg（95% CI −8.75~−1.15）；赖诺普利组−3.81 mm Hg（95% CI −7.26~−0.37）次要终点†治疗 4 周时 24 h 动态收缩压变化（与安慰剂组差值）：12.5 mg 组−4.2 mm Hg（95% CI −6.2~−2.1），25 mg 组−5.9 mm Hg（95% CI −7.9~−3.8）；安慰剂对照的随机撤药期 4 周后诊室收缩压变化：安慰剂组较阿普罗西坦 25 mg 组升高 5.8 mm Hg（95% CI 3.7~7.9）治疗 8 周时无人值守诊室收缩压降幅：阿普罗西坦 5 mg 组−10.3 mm Hg，10 mg 组−15.0 mm Hg，25 mg 组−18.5 mm Hg，50 mg 组−15.1 mm Hg；赖诺普利 20 mg 组−12.8 mm Hg，安慰剂组−7.7 mm Hg；与安慰剂组的差值：5 mg 组−2.45 mm Hg（95%   CI −8.44~3.54），10 mg 组−7.05   mm Hg（95% CI −12.98~−1.12），25   mg 组−9.90 mm Hg（95% CI   −15.92~−3.88），50 mg 组−7.58 mm   Hg（95% CI −13.58~−1.59）；赖诺普利组−4.84   mm Hg（95% CI −10.49~0.82）；治疗   8 周时 24 h 动态收缩压变化‡（与安慰剂组差值）：阿普罗西坦 5 mg 组 0.87 mm Hg（95% CI −3.58~5.32），10 mg 组−3.99 mm Hg（95% CI −8.49~0.52），25 mg 组−4.83 mm Hg（95% CI −9.33~−0.33），50 mg 组−3.67 mm Hg（95% CI −8.08~0.73）；赖诺普利组−3.43 mm Hg（95% CI −8.30~1.44）主要安全性观察结果外周水肿：阿普罗西坦 12.5 mg 组发生率 9%，25   mg 组 18%，安慰剂组 2%；心力衰竭住院：阿普罗西坦组 10 例，安慰剂组 1 例；治疗   4 周时 eGFR 变化：12.5 mg 组约−1.0 mL/min per 1.73 m²，25 mg 组约−2.0~3.0 mL/min per 1.73 m²，安慰剂组约−0.5   mL/min per 1.73 m²；未观察到肝毒性4 例患者出现轻至中度外周水肿（主要见于高剂量组）；出现剂量依赖性血红蛋白降低及估算血容量增加；eGFR 变化：未报道；无明显体质量变化；未观察到肝毒性 注：血压和 eGFR 变化以均数表示，与安慰剂组的差值以均数（95% 置信区间）表示，另有标注除外；eGFR 为估算肾小球滤过率；* 单药复方三联固定剂量方案包含氢氯噻嗪、缬沙坦、氨氯地平；†未报道血压应答率及急救降压药物使用情况；‡为 281 例亚组人群的研究结果。 内皮素受体拮抗剂治疗高血压的临床意义 阿普罗西坦（aprocitentan）已在美国、欧洲和英国获批，用于治疗经至少 3 种降压药物治疗后血压仍未控制的高血压患者。对于盐皮质激素受体拮抗剂不耐受或存在使用禁忌的顽固性高血压患者，阿普罗西坦可作为治疗选择。因具有致畸性，阿普罗西坦禁用于妊娠期女性；对于有心力衰竭病史的患者，使用该药物时需谨慎。 剂量相关性液体潴留（如外周水肿、体质量增加、心力衰竭）仍是内皮素受体拮抗剂最主要的治疗限制性不良反应，在合并慢性肾脏病或既往有心血管疾病的患者中更易发生。外周水肿是阿普罗西坦最常见的不良反应，而顽固性高血压常伴随钠潴留，因此该不良反应的临床影响更值得关注。液体潴留的发生机制复杂且尚未完全阐明，临床可通过联合使用利尿剂或增加背景降压方案中利尿剂的剂量进行干预。对于慢性肾脏病患者，应考虑使用阿普罗西坦的最低可用剂量；将内皮素受体拮抗剂与 SGLT2 抑制剂联用或可带来额外获益，既能减轻液体潴留，又能增强降尿蛋白和降压效果。内皮素受体拮抗剂治疗初期还会引起 eGFR 轻度、可逆性下降，该现象与出球小动脉舒张相关。因轻度血红蛋白降低在用药后较为常见，临床需监测患者是否出现贫血，其原因可能与血液稀释、内皮素 - 1 介导的红细胞生成受抑以及铁调素水平升高相关。与第一代内皮素受体拮抗剂不同，新一代药物的肝毒性发生率显著降低，但仍建议定期监测肝功能。 利钠肽系统和环鸟苷酸信号通路靶向治疗 利钠肽包括心房利钠肽（ANP）和 B 型利钠肽（BNP），前者主要由心房分泌，后者主要由心室分泌，二者均在容量负荷或压力负荷增加导致心肌壁牵张时释放。利钠肽的生物学作用包括促进尿钠排泄、利尿、血管舒张，抑制肾素、醛固酮分泌和交感神经系统激活，同时还具有抗纤维化、抗炎、抗心肌肥厚效应，这些作用主要通过与心房利钠肽 1 型受体结合介导。 利钠肽在体循环中的半衰期仅为数分钟，易被脑啡肽酶等酶快速降解，同时也会被利钠肽清除受体摄取，这是其临床应用的主要瓶颈。心房利钠肽和 B 型利钠肽与 1 型受体结合后，会激活环鸟苷酸（cGMP）信号通路，进而介导上述生物学效应。目前研发的高血压治疗策略主要围绕挖掘利钠肽系统的治疗潜力展开，具体包括两种方式：抑制心房利钠肽和 B 型利钠肽的降解以增强内源性利钠肽系统的作用，或直接激活心房利钠肽 1 型受体。 增强利钠肽系统作用：脑啡肽酶抑制剂 抑制脑啡肽酶可升高心房利钠肽和 B 型利钠肽的血药浓度、延长其半衰期，若与肾素 - 血管紧张素系统抑制剂联用，降压效果可显著增强。最初的研究证实，双重抑制血管紧张素转换酶（ACE）和脑啡肽酶的药物奥马曲拉具有明确降压潜力，但因该药物导致血管性水肿的风险高于单独使用 ACE 抑制剂，其研发已终止；这一不良反应的发生原因可能与脑啡肽酶、ACE、氨肽酶 P 的同时抑制相关，上述三种酶均参与缓激肽的降解过程。此后，研究者开发出沙库巴曲 / 缬沙坦（sacubitril/valsartan）复方制剂，将脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）缬沙坦整合为单一口服片剂。当使用剂量高于心力衰竭治疗剂量（即 400 mg / 日）时，该双重作用复方制剂治疗轻中度高血压的疗效优于单一组分单独用药，且优于单独使用 ARB 奥美沙坦。尽管沙库巴曲 / 缬沙坦的降压疗效明确，但其后续研发和获批适应症仍主要聚焦于心力衰竭领域。一项近期的系统综述显示，对于顽固性高血压患者，在噻嗪类利尿剂联合钙通道阻滞剂的基础上联用沙库巴曲 / 缬沙坦（200 mg / 日或400 mg / 日），其降压效果优于联用传统 ARB 或ACE 抑制剂；这一优势在非洲裔黑人高血压患者中也得到了证实。此外，一项临床试验显示，对于合并左心室肥厚的高血压患者，将沙库巴曲 / 缬沙坦与其他降压药联用并滴定剂量至收缩压 < 140 mm Hg，治疗 52 周后，患者的弥漫性间质纤维化得到改善，左心室质量也出现有益性降低，疗效优于单独使用缬沙坦并联用其他降压药的方案。目前，沙库巴曲 / 缬沙坦尚未在欧洲和美国获批用于高血压的治疗。 直接利钠肽系统激活剂 静脉用重组利钠肽已获批用于失代偿性心力衰竭的治疗，但因其半衰期短、需静脉给药，临床应用范围受限。研究者通过对心房利钠肽进行结构修饰，研发出心房利钠肽模拟物，使其对酶降解和肾脏清除的抵抗性增强。一项概念验证研究证实，单次皮下注射该类模拟物可降低血压、升高环鸟苷酸浓度，且未发生严重不良反应；但该药物的血浆半衰期仅延长至约 1 小时，降压效果在 24 小时内显著减弱。每日皮下注射的给药方式及短暂的作用时长，使其难以作为高血压的长期治疗方案。 结论 高血压新型治疗药物的研发重新受到关注，但此类药物如何与现有的廉价通用名降压药联合应用，目前仍不明确。此外，鉴于监管机构对以临床结局为终点的临床试验的要求，以及现有单药复方制剂虽获全球临床指南日益认可但临床应用率仍较低的现状，将这些新型药物整合为单药复方制剂也面临诸多挑战。在中低收入国家，医疗服务和治疗药物的可及性、可负担性仍受限制，因此证实新型降压药物的成本效益，对于明确其应用可行性和全球临床价值至关重要。有观点认为，当前的研究重点应放在构建更有效的医疗服务体系，以提高患者对现有廉价降压药的治疗依从性。但这一策略的实施已遭遇诸多困难，尽管临床指南历经多次更新、医疗服务模式不断优化，全球高血压的整体控制率仍未得到显著改善。此外，其他医学领域的近期进展也对 “现有治疗手段已能满足高血压临床需求” 这一假设提出了挑战。SGLT2 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂的问世，彻底改变了高心血管风险、慢性肾脏病、糖尿病、肥胖症和心力衰竭患者的管理模式，而这些疾病此前均被认为已有成熟的治疗方案。这些进展表明，研发高血压创新治疗药物有望提升临床诊疗水平，解决现有治疗无法覆盖的疾病残留风险，即便当前的降压治疗领域仍以廉价通用名药物为主导。 与医学领域的许多药物研发不同，本文所探讨的高血压新型治疗药物有望彻底改变高血压的管理模式。RNA 沉默疗法可实现单次皮下注射、疗效维持至少 6 个月的持续性降压，是首款潜在的 “长效维持型” 降压治疗手段，能有效解决临床中亟待改善的治疗依从性低下问题。目前该疗法对患者临床结局的影响尚未明确，但从人群层面来看，即便血压仅出现轻度、持续性降低，每年也可预防数千起心血管事件的发生。此外，醛固酮合酶抑制剂等新型药物可更精准地针对疾病发病机制，对于数百万因醛固酮调节异常（常未被识别）导致原发性高血压的患者，其血压管理模式或将因此发生变革。加之利钠肽系统重新成为降压药物的研发靶点，这些新型治疗手段有望成为 70 余年来首款针对高血压的靶向利尿类药物。随着新型治疗药物更精准地作用于高血压的发病机制，高血压的控制率或将得到提升，患者所需的用药种类可能减少，部分治疗方案未来还可采用注射给药的方式。 多数新型降压药物在疗效和安全性得到充分证实后，仅需基于其降压疗效即可获批高血压治疗适应症。但此类药物若想突破小众人群的应用局限，在具备医疗资源的国家和患者中得到更广泛的使用，还需通过心血管结局临床试验提供证据，以证明其相较于临床广泛应用、且有充分循证医学证据的通用名药物，具有合理的成本效益。这类临床试验将明确新型治疗药物能否改善数亿血压未控制患者的临床结局，进而填补现有治疗策略未能解决的治疗缺口。