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2021年8月3日，赛诺菲宣布与临床阶段mRNA治疗药物公司Translate Bio（纳斯达克股票代码：TBIO）达成了一项最终协议（definitive agreement），赛诺菲将以每股38美元收购Translate Bio的所有已发行股票，总计约32亿美元。这个价格较Translate Bio过去60天的每股成交量加权平均价格溢价56%。 值得一提的是，尽管在早期管道中布局了治疗囊性纤维化和其他罕见肺部疾病的潜在药物，但Translate Bio在被收购时尚未在市场上推出任何药物。彼时，Translate Bio使用其mRNA平台的临床阶段肺产品正在I/II期临床试验中作为囊性纤维化的吸入治疗进行试验，并正在研究肝脏疾病和肿瘤学等领域。   创始团队“退出”经验丰富， 更名两年后顺利IPO Translate Bio成立于2011年，坐落于美国马萨诸塞州剑桥，创立初期仅对外透露公司正在开发一个技术平台，以实现目标基因的选择性激活。2016年11月，团队以RaNA Therapeutics的名义正式注册成立，并于2017年6月更名为Translate Bio，其利用专有的MRTT™平台为2016年收购Shire所得，用于开发mRNA疗法的候选产品。 与大多数初创公司的发展路线相同，Translate Bio在2012年收获了第一桶金。随即在更名后一跃完成超5000万美元的C轮融资。 Translate Bio的创始人Ankit Mahadevia博士身兼数职，是一位企业家、演讲者和作家，Translate Bio可能只是其众多创业项目中的一员。当前， Mahadevia担任Spero Therapeutics兼董事长，此前他也担任该公司首席执行官一段时间，且是其联合创始人之一。在加入Spero 之前，他是Atlas Venture的风险投资合伙人。他与合作伙伴共同创立了九家治疗公司，包括 Nimbus Therapeutics、Arteaus Therapeutics（被礼来收购）和Translate Bio。此外，Mahadevia也曾担任其中多家公司的首席执行官，包括Rodin Therapeutics（被Alkermes 收购）。在加入 Atlas 之前，他曾在Arcion Therapeutics、基因泰克、Vanda Pharmaceuticals、麦肯锡和Monitor Group工作。他的职业生涯始于医疗保健政策，曾在美国参议院卫生、教育、劳工和养老金委员会以及政府问责局任职。 Translate Bio的重要投资人之一Jean-François Formela有着和Mahadevia相似的经历。他于1993年加入Atlas Venture，并成为其合伙人，打造美国生命科学特许经营权。同时，Formela是IFM Therapeutics、Intellia Therapeutics（纳斯达克股票代码：NTLA）和Triplet Therapeutics的董事兼联合创始人。此外，他还担任Ikena Oncology（纳斯达克股票代码：IKNA）和Scorpion Therapeutics的董事会成员。Formela之前领导投资过Arteaus Therapeutics（被礼来收购）、CoStim Pharmaceuticals（被诺华收购）和Exelixis（纳斯达克股票代码：EXEL）。Formela曾获得巴黎大学医学院医学博士学位和哥伦比亚大学工商管理硕士学位。 两位拥有丰富退出经验的管理层将目光投向mRNA技术，并将囊性纤维化药物以及治疗罕见肝病的MRT5201作为早期发力的重点。 2018年成为Translate Bio发展的关键一年。4月12日，FDA批准该公司启动MRT5005药物治疗囊性纤维化患者的首个人类临床试验。MRT5005是一种治疗囊性纤维化根本病因的mRNA候选产品，旨在通过雾化向肺上皮细胞输送编码全功能囊性纤维化跨膜传导调节因子蛋白质的mRNA。 随后，Translate Bio向美国证监会提交了规模达1.15亿美元的IPO申请，并以TBIO股份代码在纳斯达克上市。 就在同一年，Translate Bio与赛诺菲宣布达成了一项多年研发合作以及最多针对5类传染病开发mRNA疫苗的独家授权协议，根据协议，双方将在最初的三年研究期内共同开展研发活动，研发项目包含5种疫苗。赛诺菲将向Translate Bio支付4500万美元的预付款，Translate Bio可获得最高8.05亿美元的各种疫苗里程碑付款，还可获得分级特许权利金。赛诺菲的合作目的也非常明确：确保公司能在下一代疫苗的研发中继续保持领先地位。 至此，Translate Bio和赛诺菲的长期合作正式拉开帷幕。   市场热度起步之前， 抢滩mRNA疫苗市场 2018年的生物医药领域认为mRNA疫苗是一种创新方式，它提供的核苷酸序列可对与预防或治疗一种病原体相关的任何蛋白质进行编码。由于具备高效、快速开发的能力和降低生产和安全管理成本的潜力，mRNA疫苗可能成为传统疫苗的创新替代品。 ● MRT™技术平台，向肺部高效递送mRNA Translate Bio旗下的MRT™平台最初由Shire Human Genetic Therapies开发，后者已在2016年被Translate Bio收购，并顺势接手了MRT™，而且负责MRTTM技术研发的创始人Michael Heartlein也随着此次的收购加入了Translate Bio，并继续负责MRT™平台的优化及候选产品的研发。 ● MRT™平台生产mRNA产品的过程包括： （1）使用未修饰的碱基及进一步的序列优化合成表达目的蛋白的mRNA，如在mRNA的5’端和3’端加入非翻译区（UTR），以改善mRNA在细胞内的稳定性和翻译效率； （2）将mRNA包装入递送载体中，如将mRNA包装入脂质纳米粒（lipid nanoparticle，LNP）中。 MRT™平台的机制，图片源自Translate bio官网 其中，脂质载体可以保护mRNA免受酶促降解，且封装效率高，一些脂质在生理环境中带正电，并且可以静电涂覆带负电的mRNA，从而使递送系统能够与目标细胞膜很好地结合。脂质载体在药物递送方面至今已有60多年的发展历史，用于mRNA递送的脂质载体可分为多种类型，包括脂质体（LPs）、类脂质纳米粒子（LLPs）、固体脂质纳米粒子（SLNs）、纳米结构脂质载体（NLCs）、脂质聚合物杂化纳米粒子（LPNs）、纳米乳液、外泌体和脂蛋白颗粒（LPT）。 因此，利用MRT™平台生产的候选产品具有稳定性好、免疫原性低等优点。 首款吸入式mRNA疗法进入快速通道，多款适应症管线在研 2020年2月26日，Translate Bio基于MRT™平台的首款吸入式mRNA疗法MRT5005，获得FDA授予治疗囊性纤维化（CF）的快速通道指定。 MRT5005是Translate Bio首个临床阶段mRNA候选产品，也是第一种可递送至肺部的mRNA治疗药物，旨在通过雾化作用将编码全功能CFTR的mRNA传递到肺上皮细胞，从而解决CF的潜在病因，患者可通过手持式雾化器吸入。此外，2015年，FDA授予MRT5005用于治疗CF的孤儿药称号。 囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是全球最常见的遗传疾病之一，影响着约7万人，病因是囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的突变，造成粘稠的黏液形成并在双肺、消化道和人体其他部位积聚，进而引起严重的呼吸道和消化道疾病以及炎症和糖尿病等其他并发症。 彼时MRT5005正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照的I/II期临床试验。试验的主要终点将是通过雾化单次或多次递增剂量，评估MRT5005的安全性和耐受性。MRT5005在低剂量和中剂量水平下通常耐受良好; 在所有剂量水平均未报告严重不良事件（SAE）。第29天最常见的不良事件是咳嗽和头痛，所有治疗引起的不良事件（TEAE）被认为是轻度至中度。 Translate Bio由此认为MRT™平台可通过多种给药途径应用于不同适应症和目标组织，以治疗罕见和非罕见疾病，并开始推动其他管线进入临床前研究。 其中，MRT5201针对鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarboxylase deficiency，OTCD），后者是一种代谢性肝病，其发病机制在于OTC酶缺陷引起尿素循环障碍，血氨浓度升高，导致严重且不可逆的神经损伤。目前OTC的标准治疗是膳食控制，根治手段为肝移植，但存在着肝脏供体有限及手术风险较高的限制。 而MRT5201是一种编码全功能OTC酶的mRNA，通过静脉输注的方式被递送至肝脏中，进而在肝细胞产生正常的OTC酶，以治疗OTCD。 此外，公司还开发了针对其他肺部疾病，例如原发性睫状运动障碍（PCD），肺动脉高压（PAH）和特发性肺纤维化（IPF）的发现阶段程序，以及针对肝，眼和中枢神经系统疾病的候选产品。 截至2020年Translate Bio在研管线，图片源自Translate Bio官网 从合作伙伴到被收购，biotech助推MNC进入mRNA疫苗下半场 2020年3月28日，受新冠流行影响，赛诺菲公司旗下的疫苗部赛诺菲巴斯德（Sanofi Pasteur）和Translate Bio联合宣布合作开发针对COVID-19的创新mRNA疫苗。与此同时，比尔及梅琳达·盖茨基金会和诺华宣布，它们与十多家生命科学公司联合建立了新的研发组织，加速COVID-19疫苗、诊断和疗法的开发、生产、和递送。这些公司包括BD、百时美施贵宝、礼来、吉利德、葛兰素史克、默沙东、默克、辉瑞等。 在新冠流行之前就专注mRNA的Translate Bio无疑备受瞩目。就在合作协议提出3个月后，赛诺菲巴斯德与Translate Bio扩大2018年签订的合作关系，以更好地开发用于传染病的mRNA疫苗，包括COVID-19疫苗。根据新的交易条款，赛诺菲将以每股25.59美元的价格向Translate Bio支付4.25亿美元的现金，包括3亿美元的现金和1.25亿美元的私募普通股投资。此外，Translate Bio未来还有资格获得可能的里程碑和其他付款，最高可达19亿美元。除了获得疫苗的使用权外，此次扩大合作，赛诺菲还将获得Translate Bio约7.2％的股份。 这场19亿美元的豪赌让Translate Bio和赛诺菲的合作进一步加深。2021年3月，赛诺菲与Translate Bio启动针对SARS-CoV-2的mRNA候选疫苗MRT5500的1/2期临床试验。3个月后，一项受众更广的试验——mRNA疫苗预防季节性流感I期临床试验启动。值得一提的是，合作的加深让Translate Bio开发了两种使用不同脂质纳米颗粒成分的疫苗配方，分别为MRT5400和MRT5401，这两款疫苗编码了甲型H3N2（A/H3N2）流感病毒株的血凝素蛋白。 两个月后，也就是在2023年8月，赛诺菲正式收购Translate Bio。 自2020年起，辉瑞、礼来、赛诺菲、GSK、阿斯利康等知名药企都通过与Moderna、CureVac或BioNTech等mRNA药物公司合作研发的手段，涉足mRNA药物领域。从合作情况看，大多数制药企业着重布局mRNA治疗型产品，预防性疫苗以新冠疫苗、流感疫苗居多。 COVID-19关注度的消退并未给mRNA技术降温，反倒引来MNC超百亿元重注，并让流感在内的上成人RSV相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD）和急性呼吸疾病（ARD）成为热门适应症。国内方面，阿法纳生物、嘉晨西海、圣诺医药、深信生物、石药集团、星锐医药等也纷纷布局了RSV mRNA疫苗。 而随着GSK以及高达10.5亿欧元的里程碑和版税（合人民币113.9亿）与CureVac重新拟定mRNA疫苗合作许可协议，流感mRNA疫苗的研发正步入一个全新的阶段。当前，随着包括流感在内的公共卫生话题回归大众视野，MNC以及中国生物上海生物制品研究所、嘉晨西海等本土企业纷纷入局mRNA领域，不断完善脂质体技术，致力于开发针对流感病毒新型疫苗，并有望也为全球的流感防控带来全新解法。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

前言在21世纪初，人类基因组计划完成后，人们发现许多疾病是由基因突变导致功能蛋白表达不足引起的。然而，在药物开发中，开发具有抑制或拮抗作用的药物更容易。随着大规模重组蛋白生产和纯化技术的创新，蛋白质替代疗法，即重组蛋白在临床上取得了成功，如治疗糖尿病的胰岛素。然而，这种方法主要适用于分泌的蛋白质或酶，并且受到这些分子复杂的药代动力学和成本相关问题的阻碍。此外，合成蛋白不太可能完全代表由选择性剪接、翻译后修饰和其他调节机制引起的蛋白质内源性功能的多样性。近年来，多种基于核酸的治疗（NBT）方式已成为内源性基因表达的有效和特异性激活剂。与基因治疗补充基因表达的方法不同，RNA靶向疗法通过选择性调节内源性RNA介导的细胞机制（如转录、剪接、翻译、mRNA稳定性和亚细胞定位）增强蛋白质生产的能力。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局已经批准了几种靶向剪接机制以调节突变外显子的疗法。这些方法可以特异性和可控地增加编码和非编码基因的表达，降低开发和制造成本，从而增加可治疗疾病的范围。基于已证明的治疗潜力和巨大的未满足的医疗需求，NBT在未来将迎来更加快速的发展。蛋白表达上调的生物学治疗性蛋白的上调可以通过调节细胞中蛋白质生产的任何阶段的生物过程来实现，包括转录、剪接、翻译或翻译后修饰。由于这些过程中的许多涉及DNA或mRNA，并由ncRNA网络调节，因此它们特别容易受到NBT的调节。转录激活是增加蛋白质表达丰度研究最多的方法。远端增强子元件通过染色体环与活性基因启动子的物理相互作用募集转录因子、染色质修饰物、中介复合体和RNA聚合酶II（Pol II），导致转录激活。启动子区和增强子的双向转录分别产生非编码启动子RNA（pRNA）和增强子RNA（eRNA）。从蛋白质编码基因座、反式作用的长非编码RNA（lncRNA）、pRNA和eRNA的反义链转录的天然反义转录物（NAT）可以对靶基因进行表观遗传修饰和转录调控。NAT的一个关键特征是，它们可以特异性地以顺式或反式的方式调节其正义基因的转录、RNA加工和翻译。此外，NAT还具有多种调节功能，包括吸附miRNA和与mRNA配对以提高其稳定性。但它们中的大部分是通过协调抑制因子来抑制其靶基因的表达。因此，用反义寡核苷酸（ASOs）靶向NAT可以导致正义基因的去抑制和蛋白表达的增加。此外，天然存在的修饰核苷酸，如N6-甲基腺苷、5-甲基胞嘧啶、N1甲基腺苷、假尿苷和2′-O-甲基化核糖，发生在mRNA和lncRNA的转录过程中。通过NBTs可以调节这些修饰从而影响转录和蛋白表达。翻译效率还可能受到mRNA结构特征的影响，使用NBTs阻断或增强这些结构的活性可能导致治疗性蛋白表达上调。临床阶段的NBT在过去的5-7年里，NBT经历了爆炸性的增长，其中一些已经获得批准，而其他多种NBT正在进行临床试验中进行探索，下表显示了已获批的NBT。调节拼接的NBT突变引起的RNA剪接异常经常导致非功能转录物被无义介导的降解（NMD）迅速破坏，导致受影响蛋白质的短缺，这是许多疾病的基础。此外，前mRNA的正常选择性剪接可以包含所谓的“有毒外显子”，导致转录物通过NMD快速降解，从而降低蛋白质水平。ASOs与调节剪接事件的前mRNA上的特定序列结合，可以防止突变或天然非生产性转录物的产生，并提高靶蛋白表达水平。Vesleteplirsen（SRP-5051），是针对外显子跳跃治疗的下一个寡核苷酸新药，其针对的是可以使用外显子51跳跃治疗的杜氏进行性肌营养不良（DMD）患者。在一项临床试验（NCT04004065）中，vesleteplirsen治疗导致外显子跳跃增加18倍，肌营养不良蛋白水平增加8倍。然而由于观察到严重的低镁血症，该试验暂时搁置，后来随着对尿液生物标志物和镁补充的扩大监测而恢复。WVE-N531，这是一种新型的全身给药反义寡核苷酸疗法，目前正在15名易发生外显子53跳跃的DMD患者中进行临床试验（NCT04906460）。中期结果表明，该药物的肌肉浓度很高，平均外显子跳跃率为53%。药代动力学数据显示半衰期为25天，这可能支持每月给药。WVE-N531的初步临床结果表明，与亨廷顿舞蹈症项目中的第一代DMD剪接转换NBT和敲低NBT相比，其可能具有药理学改善。在用于治疗其他疾病的剪接调节NBT中，sepofarsen（QR-110）在Leber先天性黑蒙的早期临床试验中显示出阳性结果（NCT03913143）。Sepofarsen靶向CEP290内含子26中的c.2991+1655A>G变体。STK-001是Stoke Therapeutics开发的用于Dravet综合征的SCN1A靶向剪接切换的寡核苷酸，目前正处于I/IIa期临床试验（NCT04442295和NCT04740476）。mRNA的递送与注射纯化蛋白相比，将外源性mRNA引入病变细胞具有几个优势，包括产生的蛋白产物的正确翻译后修饰和亚细胞定位、较低的免疫原性、更简单的制造过程和更低的成本。治疗性mRNA递送技术的代表性临床应用之一是由Translate Bio/Sanofi开发的用于囊性纤维化的CFTR mRNA疗法MRT5005，该疗法在II期临床试验（NCT03375047）中进行了测试。MRT5005由体外转录的、未修饰的CFTR mRNA组成，包裹在脂质纳米颗粒中，经雾化以允许吸入输送到肺部。MRT5005在囊性纤维化患者中的I/II期临床试验的中期结果显示出良好的耐受性。肺功能结果参差不齐，部分患者的ppFEV1没有明显改善，而16毫克剂量组的3名患者从基线到第8天，平均最大增幅为15.7%。由Moderna公司开发的mRNA-3927为丙酸血症患者提供丙酰辅酶A羧化酶亚基α和β的双重mRNAs。在进行的I/II期临床试验（NCT04159103）中，10名患者的耐受性良好，初步数据显示，在疾病的自然过程中发生的临床危机数量有所减少。促进核糖体翻译的小分子NBT与RNA的相互作用是基于它们的序列互补性，而RNA靶向小分子（rSM）靶向RNA的3D结构。使用rSMs调节RNA靶点的优点包括口服可用性，以及在某些情况下的血脑屏障通透性。RIBOTACs是一种类似于蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）进行蛋白酶体降解的小分子机制，其设计了与RNase募集部分相连的rSM，该募集部分可以靶向RNA进行降解，能够上调疾病相关蛋白。有设计团队通过在线计算平台INFORNA鉴定了一种获批的药物，受体酪氨酸激酶抑制剂dovitinib是致癌前miR-21的选择性结合物。通过将dovitinib改造为RIBOTAC，这种dovitinib-RIBOTACs能够在小鼠模型中抑制乳腺癌症细胞向肺部的转移。此外，DT-216是治疗弗里德里希共济失调的一种rSM，在I/II期临床试验中（NCT05285540和NCT05573698），DT-216显示出良好的耐受性，单剂量给药后，可使frataxin（FXN）mRNA在24小时内增加1.2至2.6倍。miRNA靶向NBT近年来，miRNA已成为非常吸引力的治疗靶点。合成寡核苷酸已被用于干扰该途径，如miRNA模拟物（promirs）和miRNA阻断剂（antagomirs）。根据miRNA的作用机制，这两种干预类型都可能导致靶蛋白上调。Remlarsen (MRG-201)是一种 miR-29的promirs，研究发现肺部疤痕组织的积累与miR-29的减少有关。因此，创造一种类似miR-29的分子的可能会逆转这种疤痕。然而，由于高毒性，在人类的研究很快终止。随后，miRagen/Viridian开发了新的、改进后的MRG-229分子，他们对该分子进行了化学改进，使其更加稳定，并添加了一种肽，使其能够更有针对性地传递。MRG-229在动物模型中耐受性良好，没有产生任何不良反应。miRNA阻断剂的开发也已经进行了很长时间，但该领域一直受到多次失败的困扰。Regulus停止了RGLS4326的临床试验，RGLS4326抑制miR-17，用于治疗常染色体显性遗传性多囊肾病。然后又开发了下一代候选分子RGLS8429取代，RGLS8429没有观察到RGLS4326的脱靶中枢神经系统事件，目前，正在进行Ib期临床试验（NCT02855268）。另外，在罕见肾脏疾病Alport综合征（NCT05521191）的II期临床试验中，对一种抗miR-21的抗病毒药物lademirsen进行了测试。尽管该药物耐受性良好，但中期无效性分析结果导致研究终止。NBT的优势与挑战NBT的一些优点使其非常适合于治疗许多已知疾病导致的蛋白表达不足。NBT的特点是靶点特异性高，稳定性好，半衰期大大延长（如数周或数月），不用频繁给药。已批准NBT的多项临床试验证明了其良好的耐受性。NBT的开发时间周期短、成本低，可以对快速发展的癌症和罕见遗传疾病进行个性化治疗。然而，与传统的治疗模式相比，NBT也都面临着一些挑战。目前NBT的一个常见缺点是它们无法穿过肠壁或血脑屏障。目前，这个问题可以通过静脉、皮下、脑内、侧脑室或鞘内给药来解决。然而，这些方法是侵入性的，尤其是对中枢神经系统的递送，有一定的可能造成不良影响。因此，需要进行更广泛的研究，以开发化学修饰以及载体的给药技术，从而减少侵入性递送途径。此外，与大多数小分子相比，NBT具有复杂且目前知之甚少的药代动力学和药效学。尽管存在这些限制，但据报道，NBT开发的总体成功率与制药行业的平均水平持平或高于平均水平。对2006年至2015年间进行的7455项药物开发计划的分析表明，进入临床试验的新分子实体药物中只有约6%获得批准。在这项分析中，新型生物制剂的成功率为11.5%。小结最近，NBT的进展为蛋白质表达上调治疗疾病开辟了巨大的新机会。新冠肺炎mRNA疫苗的成功将RNA靶向蛋白上调技术推到聚光灯下，并可能加速该领域的重大突破。基因测序技术的改进，以及NBT在遗传疾病中的可行性所激发的新希望，将导致遗传研究的扩展。人类基因组学的重大进展使已知遗传病因的疾病数量不断增加。而这些都增加了NBT上调蛋白的适用性。随着对疾病基因组学和病理生理学理解的不断发展，以及NBT技术、制造和监管基础设施的改进，NBT的临床应用将不断扩大，为更好地治疗“罕见”疾病和个体化精准医学开辟道路。参考文献：1.Amplifying gene expression with RNA-targeted therapeutics. Nat Rev Drug Discov.2023 May 30.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn全球首款端粒酶抑制剂能否获批？为什么这场ODAC会议值得关注默克终止BTK抑制剂开发！啃不动“自免”的骨头，肝损伤风险谁来验证……Ferring首席科学家杨翼博士：肥胖症疫苗离我们还有多远？点击这里，欣赏更多精彩内容！