GST-HG131

8月12日早，广生堂发布公告：公司宣布完成乙肝治疗创新药GST-HG141慢性乙型肝炎低病毒血症二期临床试验并取得积极临床结果，将支持GST-HG141进一步开展三期确证性临床试验。 据公司公告称，GST-HG141具有与在市一线乙肝抗病毒药物不同的作用机制，属于全球领先的潜在First-in-class项目，有望成为全球口服乙肝抗病毒治疗里程碑式的创新药。 受该消息影响，广生堂当日收涨20%，不过随后在第二交易日迅速回落，并未延续“类香雪制药”的走势。 尽管广生堂未能给部分投资者带来短期持续的赚钱效应，但GST-HG141这类创新机制的药物潜力以及乙肝药物市场，仍然值得深度探讨与分析的价值。 01 乙肝治愈的难题 无论是国内还是全球范围内，治愈乙肝的需求存在巨大缺口。 数据显示，全球受乙肝和丙肝影响的有3.25亿人，每年导致140万人死亡。据估算，中国乙肝病毒感染者约8600万人，每年约33万人死于乙肝或丙肝感染导致的肝硬化和原发性肝癌，中国乙肝表面抗原携带者人数是全球最多。 慢性乙型肝炎患者如果不积极治疗发生肝硬化、肝癌的风险较高。长期抗乙肝病毒治疗可以阻止肝脏炎症，减轻甚至逆转慢性乙型肝炎引起的肝纤维化。 而抗乙肝病毒治疗在临床上有三个治疗里程碑：部分治愈、功能性治愈、彻底治愈（区别如下）。 功能性治愈和完全彻底治愈区别在于，功能性治愈未能清除肝内共价闭合环状的DNA和整合基因组的HBV DNA，功能性治愈是经过一段时间的治疗后患者的免疫系统足以压制乙肝病毒，也能安全停药，肝损伤恢复，肝癌风险降到最低。 而功能性治愈，不同于彻底治愈的完全清除掉乙肝病毒，由于乙肝病毒仍然存在，随着患者免疫力下降，仍有复发的可能，所以实现乙肝功能性治愈的药物不存在像吉利德推出的丙肝特效药Sovaldi把大部分病人都彻底治愈且治疗市场萎缩的情况，另一方面现有的技术也无法短时间实现乙肝的彻底治愈。 目前国内一线抗乙肝病毒治疗药物有两大类，分别为干扰素和核苷（酸）类似物，这两类药物优缺点都比较明显： 干扰素是较强的免疫调节剂，既具有抗病毒作用，又具有抗纤维化作用，其优点在于疗程相对固定、疗效相对持久、耐药变异较少；缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。 高效的一线核苷药物够将病毒载量抑制到无法检测的水平。然而一旦治疗停止，绝大多数患者会出现病毒反弹，因此需要接受终身治疗。 最核心的痛点是，这两类药物均无法在短期内清除乙肝病毒，并且治愈率较低（3%-7%），多数患者需终身服药抑制HBV的复制，防止病毒对肝脏造成损害。 市场急需一款能够实现HBV功能性治愈的新型药物，患者余生中可免于服用HBV药物，并显著降低罹患肝硬化及肝癌风险，这无论是社会价值还是经济价值，都十分巨大。 02 广生堂的GST-HG141 乙肝之所以难治，核心在于HBV病毒会通过肝细胞膜上NTCP作为受体进入并感染肝细胞，在其中建立其基因组，即具有染色体特征的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时HBV病毒还可能将编码表面抗原的部分基因片段至宿主肝细胞基因组中，这两个部分很难被靶向和清除。 现有药物多针对HBV病毒生命周期的其中一环，比如控制病毒复制，但大多不足以根除cccDNA。 不同于现有的干扰素、核苷酸药物，广生堂的GST-HG141是一种乙肝核心蛋白（HBcAg）抑制剂（也可称I类MOA核衣壳抑制剂）。 这里就不得不提乙肝病毒的特点，HBV是一种有包膜的病毒，包膜由乙肝病毒核衣壳的3种病毒表面蛋白LHBs、MHBs和SHBs组成；而核衣壳则是由HBV核心蛋白控制形成，HBV核心蛋白是一种对HBV生命周期至关重要的多功能蛋白，如果核衣壳的组装和功能受到干扰，可能影响HBV DNA的复制，严重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力，因此具有抗病毒作用。 显而易见，GST-HG141是一种病毒核衣壳组装抑制剂（CpAM）。这类CpAM又细分为两类抑制剂，一类是诱导异常核心结构的形成的II类MOA，另一类是诱导形成形态完整但病毒核酸缺失的衣壳的I类MOA。 GST-HG141是典型的I类MOA核衣壳抑制剂，从发挥作用机理便能看出： 1）当HBV在肝细胞核孔进行脱壳时，该分子可以附着在HBV表面来稳定病毒衣壳结构抑制HBV脱壳，阻止HBV DNA进入肝细胞核产生出cccDNA并削减cccDNA储备池，阻止cccDNA转录出多种mRNA并续贯复制出三种主要抗原； 2）该分子具备强于核酸的亲合力，在子代HBV组装时诱导病毒衣壳蛋白不依赖于子代HBV-DNA发生自发组装，大量形成不包含子代HBV-DNA的空泡病毒，从而隔绝子代病毒复制能力。 从已有的疗效数据看，GST-HG141的疗效和安全性遵循其作为I类MOA核衣壳抑制剂的作用机理： EASL 2022公布的GST-HG141多递增剂量治疗慢性乙肝的1b期临床研究数据显示：25、50和100mg队列均（BID给药）观察到了血清HBV DNA迅速而强劲地下降，血清pgRNA也有显著下降，未观察到病毒学突破；PK方面，血浆GST-HG141暴露几乎与剂量成正比增加。 安全性方面，三个队列的患者耐受性良好，未见剂量相关性不良反应，未发生3级以上不良反应，未发生SAE。 据广生堂公告的GST-HG141最新公布的慢性乙型肝炎低病毒血症二期临床数据（90 例患者）显示：不同剂量GST-HG141均表现出明显的HBV DNA抑制效果，GST-HG141联合核苷类似物连续治疗24周，高低剂量组HBV DNA低于检测下限的比例达到81.5%和84.0%（意味着药物疗效显著，控制乙肝病毒在正常范围内），远超核苷类似物单药治疗（32.1%），而且疗效稳定无波动。 更值得注意的是，患者HBV DNA和pgRNA下降幅度均超过1 log10，进一步验证了GST-HG141阻断HBV病毒复制和耗竭cccDNA的作用。 从单个管线到全局，广生堂在治愈乙肝的路上做出了很多努力，除了GST-HG141之外，公司还布局了一、二代HBsAg抑制剂GST-HG131和GST-HG121，其中GST-HG131的临床进度推进与GST-HG141保持一定同步，旨在实施先使用GST-HG141对乙肝患者cccDNA进行耗竭，再序贯使用GST-HG131实现HBsAg血清学清除或血清学转换（其中还可能出现两者联用进行过渡），最终达到以停药为目的的临床治愈目标。 （来源：2023年广生堂年报） 03 海外价值对标 对于GST-HG141的临床进度而言，广生堂将其称之为全球潜在FIC口服乙肝抗病毒药物其实“有理有据”。 早在GST-HG141进入临床之初，全球同属I类MOA核衣壳抑制剂的还有Assembly Bioscience的ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733。 早在2020年，百济神州曾经以“4000万美元首付+最高不超过5亿美元+分成”获得Assembly Bioscience上述三款分子的中国权益（含港澳台地区）。如今三个分子均因不同原因被终止开发，如Vebicorvir （ABI-H0731）是在与核苷酸、干扰素的三联用药三期临床中的数据不支持对慢性乙肝患者实现有意义的功能性治愈而被放弃，ABI-H2158是由于二期临床中患者出现严重肝毒性而被迫终止开发。 上述两个项目终止后，ABI-H3733和ABI-4334这个新一代病毒核衣壳组装抑制剂被Assembly给予厚望，临床前数据显示两者抑制新cccDNA形成方面的效力比ABI-H0731分别高35倍和900倍。后ABI-H3733也因为优先级被Assembly公司终止，转而专注在ABI-4334的临床推进上。 ABI-4334在2023年公布的最新一期数据也比较优良，每天给药一次，单次口服最高剂量达400mg，患者具有良好耐受性（避免了之前公司老一代管线的毒性，临床中没有出现三级TARE和相关SAE），仅中间剂量便能实现高效的HBV DNA抑制和cccDNA生成抑制。 尽管如此，在经历了诸多波折后，Assembly Bioscience调低了乙肝管线的优先级，且市值也跌落谷底，公司市值仅为8294万美元。 除了病毒核衣壳组装抑制剂，全球也出现了一些致力于治愈乙肝的新型药物，其中比较火热的是小核酸药物，包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA），前者如GSK的3228836和Aligos的ALG-020572，后者如VIR-2218。 GSK的3228836的二期慢性乙肝临床结果显示：使用每周300mg治疗24周可使26%的核苷类似物经治和29%的乙肝初治患者获得乙肝表面抗原清除、HBV DNA阴转，随访24周后上述比例分别降至9%和10%，保持效果差且复发率高（同时肝毒性也值得注意），需要续贯长效干扰素治疗。 VIR-2218呈现出与GSK的3228836类似的表现，其二期临床结果显示：在接受VIR-2218与长效干扰素组合疗法的31名受试者中，8名患者（25.8%）在治疗结束时出现乙肝表面抗原清除，5名患者（16%）在治疗结束后的24周实现了持续的乙肝表面抗原水平清除。值得注意的是，非头对头数据对比如VIR-2218单药治疗，那么患者HBV DNA复阳概率则比GSK3228836更高。 结语：广生堂的回落，与公司未公布完整数据有关，无论是病毒核衣壳组装抑制剂还是小核酸药物在24周治疗结束全球均已有管线表现出不错的疗效，但更重要的是随后24周随访中患者的乙肝表面抗原水平和HBV DNA转阳率，这代表了药物的持久程度和中期疗效，让我们期待GST-HG141的完整数据。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

「  本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条捷思英达Aurora A抑制剂报实体瘤IND。捷思英达小分子创新药Aurora A抑制剂VIC-1911片的Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请获CDE受理，拟评估VIC-1911单药/联合奥拉帕利治疗晚期实体瘤患者以及联合用药治疗晚期HER2阴性乳腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效。在美国完成的Ⅰ期临床研究中，VIC-1911在多个瘤种中显示出抗癌活性，并具有良好的耐受性。国内药讯1.罗氏HER2单抗复方中国获批上市。罗氏的帕妥珠单抗曲妥珠单抗皮下注射制剂（Phesgo）获国家药监局批准上市，用于治疗HER2阳性乳腺癌。这是罗氏利用Halozyme Therapeutics的重组人玻璃酸酶技术开发的一款皮下注射复方制剂。与标准静脉给药的数小时相比，Phesgo可在5~8分钟内将帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以更快的方式完成给药，大幅缩短给药时间。2.葛兰素史克IL-5抗体中国获批治疗哮喘。葛兰素史克IL-5抗体美泊利珠单抗获国家药监局批准新适应症，用于治疗嗜酸性粒细胞性重度哮喘（SEA）。在III期MENSA研究中，美泊利珠单抗可将患者的哮喘发作频率降低53%。在SIRIUS研究中，美泊利珠单抗组患者的每日口服糖皮质激素药物剂量降低可能性是安慰剂组的2.39倍。3.先为达GLP-1激动剂降糖III期临床积极。先为达长效GLP-1激动剂Ecnoglutide（XW003）治疗中国2型糖尿病（T2DM）患者III期临床结果积极。24周治疗数据显示，Ecnoglutide（0.6mg和1.2mg）治疗显著降低受试者HbA1c水平，降幅分别为-1.96%(P=0.0003)和-2.43%(P<0.0001)，安慰剂为-0.87%；实现HbA1c低于7%的患者比例分别为68.1%和80.3%，安慰剂为21.1%；Ecnoglutide组患者体重也显著下降。此外，Ecnoglutide总体安全性与已知研究一致。4.甘莱THRβ激动剂NASH的Ⅱ期临床积极。歌礼旗下甘莱制药甲状腺激素受体β（THRβ）激动剂ASC41片治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱ期临床（NCT05462353）结果积极。患者服用ASC41片12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%；高达93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上；ASC41总体耐受性良好。5.广州赛隽第三款干细胞疗法报IND。广州赛隽生物“CG-BM1异体人骨髓间充质干细胞注射液”的新药临床试验申请（IND）获CDE受理。这是赛隽生物干细胞新药的第三项临床试验申请。此前，赛隽生物已有两项干细胞新药IND获批，适应症分别是“慢加急性肝衰竭（ACLF）”和“感染引起的中重度成人急性呼吸窘迫综合征（ARDS）”，这两项研究预计2024年上半年进入II期临床阶段。6.诺洁贝AAV基因疗法报代谢病IND。苏州诺洁贝生物1类新药NGGT002注射液的临床试验申请获CDE受理。NGGT002是一款针对代谢性疾病的、拟通过系统给药的AAV基因治疗药物，已在IIT研究中显示出初步疗效和良好的安全性。2023年1月，FDA已授予NGGT002孤儿药资格。值得一提的是，该公司针对视网膜色素变性的基因治疗药物NGGT001，目前已完成概念验证性的IIT研究，并在美国获得IND批件。7.先声GPRC5D/BCMA/CD3三抗报IND。先声药业1类生物制品注射用SIM0500的临床试验申请获NMPA受理。SIM0500是一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗，已在临床前研究中显示出比GPRC5D/CD3双抗以及BCMA/CD3双抗有更好的肿瘤杀伤效果。目前，国内已有同类产品IBI3003（信达生物）和MBS314（天广实）已获批进入临床开发。今年10月初，IBI3003已在Clinicaltrials.gov网站登记注册一项用于治疗骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床。国际药讯1.口服5-HT2C受体激动剂早期临床积极。Longboard公司口服新型5-HT2C受体激动剂bexicaserin（LP352）治疗与广泛发育性和癫痫性脑病 (DEE) 相关的癫痫发作的IB/IIA期PACIFIC研究达到主要终点。与安慰剂相比，bexicaserin治疗患者可计数运动癫痫发作频率（主要疗效终点）较基线的中位数变化减幅更大（-53.3%vs-20.8%），经安慰剂校正后的癫痫发作频率降低了32.5%；药物总体耐受性良好。受此影响，Longboard股价当即大涨316%。2.诺华12亿美元布局CNS基因疗法。诺华与Voyager公司将利用后者专有TRACER衣壳发现平台，联合开发潜在基因疗法，用于治疗亨廷顿氏病（HD）和脊髓性肌萎缩症（SMA）等神经系统（CNS）疾病。根据协议，Voyager将获得1亿美元的对价，高达12亿美元的临床前、开发、监管和销售里程碑后期款项。诺华将获得Voyager与SMA相关TRACER衣壳的靶标独家访问权限，并将负责所有的开发和商业化。诺华还将获得Voyager公司针对HD的AAV基因治疗项目所有临床开发和商业化的全球权利。3.阿斯利康购进EGFR L858R变构抑制剂。Allorion公司宣布与阿斯利康就其临床前新型表皮生长因子受体（EGFR）L858R突变靶向变构抑制剂达成合作许可协议，阿斯利康将获得该新药独家选择权，在全球开发和商业化该产品用于治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）。根据协议，Allorion将获得高达4000万美元的前期和近期付款，以及超过5亿美元的额外开发和商业里程碑付款。4.真实世界研究显示司美格鲁肽不会增加自杀念头。凯斯西储大学医学院研究团队评估2型糖尿病或肥胖症患者接受司美格鲁肽（Ozempic或Wegovy）治疗是否会引发自杀念头增加的潜在副作用的真实世界数据公布。结果显示，与非GLP-1R激动剂类抗糖或减肥药物相比，司美格鲁肽治疗患者首次发生和复发自杀念头的风险均更低；司美格鲁肽与自杀念头的增加无关，实际上，它降低了自杀念头。研究成果发表在 Nature Medicine期刊上。5.“食疗”无法改善2型糖尿病患HbA1C水平。一项评估2型糖尿病人群在营养师等健康指导和疾病教育基础上、仅接受每周10顿饭的健康食材的“食品即药品计划”的研究成果日前发表在《JAMA·内科学》上。扶助计划能够提高参与者健康意识，显著增加他们每周摄入蔬菜次数及减少含糖饮料的摄入等，但随访1年后，与对照组的糖化血红蛋白（HbA1C）水平相比，仅接受食疗的2型糖尿病参与者的HbA1C并未有显著改善。医药热点1.北京大学启动建设临床医学高等研究院。2023年12月27日，北京大学临床医学高等研究院建设启动会顺利举行。北京大学常务副校长、医学部主任乔杰院士指出，北京大学临床医学高等研究院将着力推进临床医学学科统筹管理、多中心高质量临床研究、基础临床交叉研究、前沿医学技术创新转化等工作，不断提升医学科技创新体系效能。2.陕西首家“乳腺疾病诊疗中心”成立。1月3日，西安交通大学第二附属医院乳腺疾病诊疗中心正式揭牌成立。这是陕西省唯一“乳腺肿瘤中心”破壁行动建设项目，提供乳腺疾病治疗过程中全生命周期关爱，解决乳腺疾病患者就医过程中“盲目求医、多次挂号、反复就诊”的现实困扰，打造规范化、个体化的一站式乳腺疾病诊疗中心。3.刘中勋任北京中医医院党委书记。2023年12月29日，首都医科大学附属北京中医医院召开干部会议，宣布领导任免决定，由刘中勋同志任中共首都医科大学附属北京中医医院委员会委员、书记（副局级），免去董杰昌同志中共首都医科大学附属北京中医医院委员会书记、委员职务，调北京市老龄协会工作。刘中勋同志表示，将坚决贯彻落实好市委市政府、市卫健委及医管中心党委的决策部署和各项工作要求，带领广大干部职工团结奋斗，推动医院高质量发展。评审动态  1. CDE新药受理情况（01月03日) 2. FDA新药获批情况（北美12月27日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +0.56%涨幅前三     跌幅前三生 物 谷 +25.42%  康乐卫士 -6.07%大唐药业 +12.84%  迪哲医药 -4.77%陇神戎发 +10.28%  科华生物 -4.26%【普利制药]收到美国食品药品监督管理局签发的伏立康唑干混悬剂的上市许可。本品为广谱的三唑类抗真菌药物，适用于治疗成人和2岁及2岁以上儿童患者的下列真菌感染，ANDA号为216805。【舒泰神]收到国家药品监督管理局签发的STSA-1001注射液用于治疗癌痛的《药物临床试验批准通知书》，同意本品开展癌痛的临床试验。【广生堂]创新药控股子公司广生中霖乙肝治疗创新药GST-HG131的Ia期临床试验首例受试者于2024年1月3日成功入组给药。GST-HG131是全新靶点的抗乙肝病毒一类新药，属于乙肝表面抗原抑制剂。【恒瑞医药]1、醋酸阿比特龙片收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》，证书编号为2023S02051，注册分类为化学药品2.2类，处方药。用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)和新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)。2、SHR8554注射液(富马酸泰吉利定注射液)的药物上市许可申请获国家药监局受理。受理号为CXHS2300120、CXHS2300121，处于上市申报阶段，拟定适应症为骨科手术后中重度疼痛。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。