Amlitelimab

2024年12月23日，RAPT Therapeutics宣布引进，处于中国二期临床研究阶段的，济民可信长效IgE抗体JYB1904的大中华区外全球权益，RAPT Therapeutics支付3500万美元预付款，最高6.725亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成，协议总金额7.075亿美元。 同日，创响生物和美国Ikena Oncology合并，合并后的公司将专注于开发下一代的OX40抗体IMG-007的开发。IMG-007与处于2期临床和后期开发的其他OX40靶向单克隆抗体相比，IMG-007的半衰期更长，使其具有优化剂量和时间表的潜力。 此外，IMG-007具有沉默的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）功能，并且是非T细胞耗竭的，与该类其他单克隆抗体相比，其耐受性可能得到改善。IMG-007治疗特应性皮炎的2b期临床试验预计将于2025年初开始。 圣诞节前公布的两则关于自免药物半衰期延长的项目消息，也成为今年自免领域火热进展的缩影，从此前th2到th17通路，新靶点不断地情况下，传统靶点的迭代药物成为热点，半衰期延长、双抗和口服成为新的自免研发思路。 半衰期延长方面，LS和YTE突变是最长的技术平台之一，特别是YTE突变技术已经在多个自免项目中得到验证，半衰期均可以达到60天以上，多个公司采用该技术进行迭代药物开发。 Apogee此前多个项目在临床及临床阶段均验证YTE平台技术优势，对于IL-4R抗体药物的半衰期提高了5倍以上。 截止到目前，根据umabsDB数据库的记录，超过二十多款药物采用了YTE突变技术，4款药物已经获批，最长半衰期达到100多天，同时多款药物处于临床阶段。 除了提高依从性，疗效提高也至关重要，特别是如OX40及TL1A等热门靶点的疗效并没有显著提升，双抗成为其下一代的药物的开发出口。 2024年9月25日，安进公布自免/炎症领域最新临床进展，包括OX40抗体Rocatinlimab治疗特应性皮炎的三期临床前线数据。HORIZON研究达到主要终点，Rocatinlimab和安慰剂组的EASI-75响应率分别为32.8%和13.7%，Rocatinlimab和安慰剂组的vIGA-AD 0/1的响应率为19.3%和6.6%(不及预期：安进公布OX40抗体特应性皮炎三期临床数据)。 vIGA-AD 0/1的响应率来看，不仅显著低于Rocatinlimab在2021年公布的2期临床16W的数据，同时也低于Sanofi同类抗体 Amlitelimab二期临床的数据，可以说不及预期。 中至重度的特应性近年来的生物制剂疗法进展显著，Sanofi的IL-4R抗体DUPIXENT最早打破僵局，随后IL-13相关抗体目前成为最近疗法，此外如OX40L、IL-22R、IL-31R、TSLP和IL-22等其它靶点的药物还未显示更加疗效，期待后续相关药物或者双抗迭代药物的进展。 TL1A同样如此，12月17日，Sanofi和Teva公布了合作开发的TL1A抗体Duvakitug（TEV-574）的Phase 2b临床RELIEVE UCCD的初步结果，虽然高剂量组TEV-574的48%内镜响应率改善高于历史水平，但是本次安慰剂组20%+的临床缓解率同样远远超出了历史上所有其他试验的安慰剂组水平，使得其临床结果有些黯然失色，经安慰剂修正后就成了泯然众人的27%，就算在现有三个TL1A分子中也只略占上风，甚至就还比不上Infliximab和Upadacitinib了。 单靶点的疗效不佳显然让相关双抗药物成为新的机会，此前在TSLP和IL-33等多种药物方面sanofi已经先行进行临床开发，康诺亚等多种公司也在跟进相同策略（TSLP/IL-13：康诺亚NewCO的一款双抗浮出水面），博奥信也开发了IL-4R/TSLP双抗（大涨53%：中国资产再次拯救美股biotech）。 除了双信号通路双抗，CD3相关的TCE双抗拓展至B细胞相关的自免疾病治疗显然一度成为下半年BD的主旋律，短短成立半年的Candid甚至在三个月内扫货五款药物，多个CD19、CD20和BCMA相关TCE双抗转型自免，甚至已经迭代到三抗药物（3亿美金首付款：GSK收购恩沐CD19/CD20/CD3三抗）。 然而值得注意的是，目前TCE应用于自免领域仍有不少调整，相关验证的临床数据也不够多（新英格兰：BCMA/CD3双抗Teclistamab在自免疾病中的治疗探索），未来仍需要进行更多探索。 最后，在依从性的竞争迭代方面，口服一度是大分子药物的缺陷，但是近期Sorriso Pharmaceuticals公布了其TNFα/IL-23双抗SOR102，在针对溃疡性结肠炎（UC）患者的1b期临床试验中的积极结果。这是首次成功证明口服抗体能够产生临床疗效，有潜力为溃疡性结肠炎患者提供一种有效且便捷的口服治疗选择。 由于肠道环境恶劣，口服的大分子蛋白质通常会在肠道内失效。Sorriso成功的秘诀在于这些抗体的大小约为单克隆抗体的十分之一，并且经过工程设计，能够抵抗许多使大分子化合物难以发挥作用的蛋白酶。研究人员还使用了一种特殊的氨基酸连接子连接TNF-α和IL-23抗体，这种连接子在接触胰蛋白酶（一种遍布消化道的酶）时会裂解。 所以当它们结合在一起时协同发挥作用，但彼此分离时也能同样有效地发挥作用。这种双重靶向的方法可能通过同时阻断炎症性肠病的不同发病机制来提高疗效，且通过在炎症组织内局部提供联合治疗，全身暴露量极小。该技术平台源自对一家名为VHsquared的英国生物技术公司的收购，该公司一直在研究口服肠道限制性抗体。 全球自免领域超过2000亿美金的市场，同时还有多个适应症被不断挖掘，使得多个临床未满足的疗法得到应有场景，相关药物的市场开发潜力巨大。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

▎追溯 2024 年 12 月 23 日（GLOBE NEWSWIRE）——Ikena Oncology, Inc.（纳斯达克股票代码：IKNA，“Ikena”）和 Inmagene Biopharmaceuticals（“Inmagene”、“创响生物”）宣布双方已达成最终合并协议。在此次合并中，Ikena 已与 Deep Track Capital、Foresite Capital、RTW Investments 等新投资者达成认购协议，以认购 7500 万美元的私募（“融资”），除此之外还包括BVF Partners LP、Blue Owl Healthcare Opportunities、Omega Funds 和 OrbiMed 等现有 Ikena 投资者。合并后的公司将专注于开发针对 OX40 的单克隆抗体 (mAb) IMG-007，用于治疗特应性皮炎。合并后的公司计划以“ImageneBio, Inc.”的名义运营。（“ImageneBio”）并在纳斯达克以股票代码“IMA”进行交易。 早在去年创响发布了部分内容。 介绍OX40与OX40配体的相互作用在T细胞介导的疾病的发病机制中发挥重要作用。OX40拮抗剂已在特应性皮炎（AD）中展示了临床疗效。然而，具有增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）功能的OX40单克隆抗体报告了输注或注射相关反应。IMG-007是一种具有Fc调节功能并沉默ADCC的OX40抗体，旨在最小化潜在的安全风险。 方法本研究是一项1期、双盲、随机、安慰剂对照、单次递增剂量的研究，旨在评估IMG-007在健康成人参与者中的安全性和药代动力学（PK）特征。 结果共有44名参与者接受了IMG-007或安慰剂治疗（30:14）。评估了七个剂量队列（1 mg至600 mg），并进行了12或16周的随访。IMG-007耐受良好，没有出现严重或重度的不良事件（AE），也没有出现任何提示局部或全身输注相关反应的AE，如发热或寒战。安全性实验室参数未出现临床显著变化。最常见的不良事件（44名参与者中9例）是接触性皮炎，主要发生在静脉插管或心电图电极贴片的部位。中期药代动力学分析显示，IMG-007呈现经典的靶介导药物分布（TMDD）动力学，药代动力学表现为剂量依赖性，剂量范围为30 mg至600 mg，且在该剂量范围内的平均终末半衰期为12.9天至37.9天。 结论单次剂量高达600 mg的IMG-007在健康参与者中耐受良好，并在高剂量下表现出延长的半衰期。IMG-007代表了一种治疗AD及其他T细胞介导的疾病的独特治疗候选药物。 值得一提的是IMG-007并没有出现发热和寒战等副作用。IMG-007，作为一种非消耗性抗 OX40 单克隆抗体，通过抗体工程设计延长了半衰期，同时沉默了ADCC功能，与协和麒麟的Rocatinlimab（KHK4083）设计正好相反。 OX40/OX40L在自免领域一直有人尝试，但是开发OX40好，还是OX40L的好，一直没有定论，直到这两者的临床数据披露。 Rocatinlimab（KHK4083）是协和发酵麒麟研发的抗OX40全人源单抗，是一款具有ADCC作用的阻断型OX40抗体。但其副作用明显，与安慰剂相比，在第16周时，所有rocatinlimab的EASI评分均出现显著的最小二乘平均百分比下降。在双盲期内，接受rocatinlimab治疗的患者中最常见的不良事件是发热（36[17%]）、鼻咽炎（30[14%]），寒战（24[11%]人员），头痛（19[9%]），溃疡（15[7%]）和恶心（13[6%]），未发生患者死亡。 可以看出接受Rocatinlimab（KHK4083）治疗的患者中有一部分发生了发热等副作用，在一定程度上可以说明，OX40抗体，还是有一定的系统性激活作用。因为其作用机制中存在这样的隐患，虽然其增强了ADCC，想要去消耗T细胞，但是也同样给OX40提供了一定交联信号，使得T细胞在一定程度上得到激活，从而引发发热，寒战，炎症等副作用。而IMG-007因为沉默了Fc作用，所以在一定程度上潜在的没有了交联作用。但在我开发激动剂的过程中发现，OX40，41BB，CD40等一类抗体，大多数或多或少其实仍会有一定的激活作用，在交联的情况下，激活明显提升。当然也存在一定激活背景相对干净的，同时IMG-007也做了Fc处理，具体还要等后续IMG-007更多数据的公布。目前来看有潜在优于Rocatinlimab（KHK4083）。 Rocatinlimab（KHK4083）在2b期、随机、双盲、安慰剂对照研究中（NCT03703102），274例中重度AD成人患者被随机分配（1:1:1:1:1）接受rocatinlimab 150 mg Q4W、600 mg Q4W、300 mg Q2W、600 mg Q2W或安慰剂皮下注射治疗。结果显示，在第16周，与安慰剂组相比，所有rocatinlimab组的EASI评分较基线的平均百分比变化均显著降低（-48.3%至-61.1%）; p均<0.001），并且停药20周后仍能维持临床疗效。数据一般。2024年9月25日，安进公布自免/炎症领域最新临床进展，包括OX40抗体Rocatinlimab治疗特应性皮炎的三期临床前线数据。HORIZON研究达到主要终点，Rocatinlimab和安慰剂组的EASI-75响应率分别为32.8%和13.7%，Rocatinlimab和安慰剂组的vIGA-AD 0/1的响应率为19.3%和6.6%。仍不亮眼。 而我们再来看赛诺菲的一款OX40L抗体，amlitelimab，的副作用，amlitelimab治疗中出现的不良事件(TEAE)的总体发生率为67.4%，安慰剂组为60.3%。与安慰剂相比，Amlitelimab更常见的TEAE包括鼻咽炎（11.0% vs 9.0%）、COVID-19（7.7% vs 6.4%）和头痛（6.1% vs 2.6%）。与Amlitelimab相比，安慰剂组更常见特应性皮炎恶化（38.5% vs 17.1%）。未观察到不良事件如发烧或发冷、口腔溃疡或结膜炎等。 OX40L抗体amlitelimab并不会出现系统性激活T细胞的副作用，整体安全性跟安慰剂相当。要远远优于OX40抗体Rocatinlimab。 从疗效方面，也是OX40L抗体amlitelimab更优。副作用也更小。 在500mg(LD)后再接受每4周1次250mg剂量组患者缓解程度最高，第16周时EASI较基线降低了61.5%（P<0.0001），24周时降低了64.4%（P<0.0001），而安慰剂组分别为29.4%和27.6%。 IGA 0/1评分中，治疗组 22.1% 和 45.5%患者在第16周和第24周达到 IGA 0/1（完全清除/基本清除），而安慰剂组患者对应的这一比例为5.1%和11.4%（P=0.0022和P<0.0001）。关于EASI-75评分，在接受相同剂量治疗的患者中，治疗组分别有40.3%和54.5% 患者在第16周和第24周达到EASI-75，而安慰剂组的这一比例为11.4%和17.7%（均P<0.0001）。整体数据跟dupilumab（IL-4Rα抗体）相当。 OX40–OX40L作为T细胞二级共刺激信号，两者相互作用在AD（特应性皮炎）的发病机制中发挥着核心影响力，相关联Th1/Th2/Th17/Th22通路，OX40L抑制剂一定程度上可以解决瘙痒问题。而其它治疗方式在治疗瘙痒方面略差。 创响生物主要布局自免领域。 关于拟议交易和合并后公司管理合并和融资完成后，Ikena 股东预计将持有合并后公司约 34.8% 的股份，Inmagene 股东预计将持有约 43.5% 的股份，融资投资者预计将持有约 21.7% 的股份。 合并后公司的董事会将由来自当前 Inmagene 董事会的三名董事、来自当前 Ikena 董事会的两名董事、一名代表融资投资者的董事会成员和一名新的独立董事会成员组成。Inmagene 和 Ikena 将共同决定 ImageneBio 的未来领导层，并已开始正式寻找合并后公司的首席执行官。 两家公司的股东将获得或有价值权 (CVR)。Inmagene 股东将获得 Inmagene 非 IMG-007 资产的或有价值权，而 Ikena 股东将获得 Ikena 原有管道资产的或有价值权。 该交易已获得两家公司董事会的批准，预计将于 2025 年中期完成，但须满足惯例成交条件，包括获得各自公司股东的批准。 就此次反向合并而言，两家公司的董事和高管、Inmagene 的某些股东以及 Ikena 的某些股东已签署了支持协议，根据协议条款，他们同意投票支持此次合并或在合并中发行 Ikena 股票（如适用）。 欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询。 公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。