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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）起病急、进展快，如未接受有效治疗，患者生存期往往仅以周至月计。尽管一线化学免疫疗法可使多数患者获得长期缓解甚至治愈，但一旦发生复发，尤其是原发难治性 DLBCL，其预后显著不良，即便在治疗手段不断迭代的背景下，临床结局仍不佳。 近期，《American Journal of Hematology》发表综述，系统梳理了DLBCL最新循证证据。本文重点总结了体能状态良好患者一线治疗策略的标准治疗方案。（局限期及进展期unfit患者可点击跳转） 进展期 1 体能状态良好患者的一线标准治疗 多数体能良好的患者接受以维泊妥珠单抗（pola）-R-CHP 或 R-CHOP为基础的一线治疗。 III期POLARIX 研究对比了pola-R-CHP与R-CHOP的疗效及安全性，纳入标准为既往未治疗的 DLBCL（非特指型，NOS）或高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL）患者，IPI 评分 2–5 分，ECOG 体能状态 0–2 分。在pola-R-CHP方案中，pola替代了R-CHOP中的长春新碱，主要是因为二者在外周感觉神经毒性方面可能存在重叠的不良反应风险。 2023 年 4 月，pola-R-CHP 获得 FDA 批准，用于 IPI ≥2 分、未经治疗的 DLBCL-NOS 或 HGBCL 患者。该批准基于与 R-CHOP 相比，其在 2 年无进展生存期（PFS）方面的显著改善，并在 5 年随访中得到进一步确认：5 年更新 PFS 率在 pola-R-CHP 组为 65%，显著高于 R-CHOP 组的 59%。然而，在 5 年随访时，两组之间的总生存期（OS）差异仍未达到统计学显著性。 探索性亚组分析显示，与 2 年随访结果一致，以下人群从 pola-R-CHP 中持续获益最为明显：IPI 评分 3–5 分者、存在多个结外受累部位者、基于基因表达谱（GEP）定义的活跃B细胞（ABC）型 DLBCL，以及免疫表型界定的双表达淋巴瘤（DEL）。但在真实临床实践中，利用 GEP 判定细胞起源（COO）并不现实，而采用免疫组化（IHC）作为替代方法在约 20%–30% 的 DLBCL 中存在分型错误。支持 IHC 在 COO 判定中可靠性有限的证据还包括真实世界研究：基于 IHC 分型接受一线 pola-R-CHP 治疗的患者中，生发中心型（GC）与非 GC 型 DLBCL 的 OS 和完全缓解率（CRR）相似。尽管 pola-R-CHP 组中因疾病进展导致的死亡数值上更少，但差异未达统计学意义。 除ABC 亚型外，其他基于生物标志物界定的 DLBCL 亚型（如具有暗区特征的生发中心 B 细胞型及 HGBCL）是否同样从 pola-R-CHP 中获益，目前仍不明确。尽管如此，POLARIX 研究结果已确立 pola-R-CHP 作为进展期 DLBCL 一线治疗的标准方案之一。 双打击/三打击淋巴瘤 双打击淋巴瘤（DHL）和三打击淋巴瘤（THL）的最优治疗方案尚未明确。一项纳入 129 例 DHL 患者的回顾性研究显示，与接受 DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星联合利妥昔单抗）治疗的患者相比，接受R-CHOP或R-HyperCVAD/MA（利妥昔单抗联合分次大剂量环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松，交替使用阿糖胞苷和甲氨蝶呤）治疗者的无事件生存（EFS）率明显较低（分别为 25%、32% vs. 67%）。 尽管缺乏针对 DHL/THL 的随机前瞻性研究，DA-EPOCH-R 仍常被作为体能良好、进展期 DHL/THL 患者的首选方案；对于局限期疾病，可考虑联合受累野放疗（ISRT）。其他可能提高疗效但毒性更大的方案包括 R-HyperCVAD 及 CODOX-M/IVAC-R（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤，交替使用异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷，并联合利妥昔单抗）。 一项回顾性研究比较了 ≤60 岁 DHL/THL 患者接受 CODOX-M/IVAC-R 与 DA-EPOCH-R 的疗效，结果显示 CODOX-M/IVAC-R 组CRR更高（80% vs. 58%），且在 1、2 和 5 年时的EFS更长，但两组OS无显著差异。 pola在 DHL/THL 中的疗效尚不明确。尽管 POLARIX 研究纳入了此类患者，但 R-CHOP 组仅有 19 例（5.7%），R-Pola-CHP 组 26 例（7.9%），样本量有限，限制了对高风险人群疗效的评估。 双表达淋巴瘤 DEL患者多为 ABC 型 DLBCL，常见于 ≥60 岁人群，且多在诊断时即为进展期并伴中-高危 IPI 评分。因此，临床上相当一部分 DEL 患者接受 R-Pola-CHP 治疗，该方案在 DEL 人群中的ORR为 83.3%，CRR为 72.2%。主要不良反应为血液学毒性，45.3% 的患者在完成 3 个疗程后出现中性粒细胞减少。 关于 DEL 患者接受 R-CHOP 与 DA-EPOCH-R 的疗效比较，回顾性研究结果并不一致。但目前规模最大的分析（纳入 155 例 DEL 患者）显示，两种方案在 3 年 PFS（57.2% vs. 33.2%，p＝0.063）和 OS（71.6% vs. 72.2%，p＝0.43）方面均无显著差异。对于低风险 DEL 患者（IPI <2），R-CHOP 仍可作为可行的治疗选择。 2 体能良好患者：新型一线治疗策略 （不依赖 COO 分型） 目前，多项临床研究延续了在标准化学免疫疗法基础上联合新药的研发思路，包括双特异性抗体、免疫调节剂、CAR-T细胞治疗等，重点聚焦高危DLBCL。 多项临床试验正在探索双特异性抗体联合以 R-CHP 为基础的免疫化疗方案： 格菲妥单抗 COALITION 研究纳入 ≤65 岁的 LBCL 患者，且至少具有一项高危特征（IPI ≥3、NCCN-IPI ≥4，或 MYC 与 BCL2 和/或 BCL6 重排）。既往研究显示，该人群在接受 R-CHOP 治疗时，5 年无进展生存期（PFS）预计仅为 46%–58%。 研究共纳入 80 例患者，首先给予 1 个疗程 R-CHOP，以满足部分需紧急启动治疗患者的入组需求。随后，患者按 1∶1 随机接受格菲妥单抗（glofit）-pola-R-CHP ×5 个疗程或glofit-R-CHOP ×5 个疗程，之后均继续接受 2 个疗程的glofit巩固治疗。细胞因子释放综合征（CRS）发生率较低（21%），且均为 1–2 级。研究结果显示，完全缓解率（CRR）高达 98%，2 年 PFS 为 86%，2 年总生存（OS）率为 92%。值得注意的是，在诱导治疗结束时仅达到部分缓解（PR）的患者，最终均转化为完全代谢缓解（CMR），且在格菲妥单抗巩固阶段仍可观察到 ctDNA 的持续清除。 基于其良好的安全性和疗效，SKYGLO研究（NCT06047080）将进一步阐明glofit在一线化学免疫疗法中的增益作用。该III期研究比较glofit-pola-R-CHP 与 pola-R-CHP的疗效与安全性，纳入所有年龄段、IPI 评分 2–5 的患者。 莫妥珠单抗 与上述结果不同，一项纳入 62 例患者的研究比较了莫妥珠单抗（M）-pola-R-CHP 与 pola-R-CHP，并未显示在一线 DLBCL 中加入莫妥珠单抗的明确获益。两组完全缓解率相近（73% vs. 77%），2 年 PFS 亦未显示临床优势：M-pola-R-CHP 组为 82%（95% CI：66%–98%），pola-R-CHP 组为 71%（95% CI：56%–86%）（NCT03677141）。 艾可瑞妥单抗 艾可瑞妥单抗-R-CHOP II期研究也公布了 3 年随访结果。该研究纳入高危患者，定义为 IPI 3–5 分、DHL/THL 或肿块直径 ＞10 cm。治疗方案为：前 4 个疗程艾可瑞妥单抗每周给药，第 5–6 个疗程每3周给药，均联合标准 R-CHOP；随后艾可瑞妥单抗单药每4周一次，总疗程 1 年。诊断至首次给药的中位时间为 4 周，96% 的患者完成了 6 个疗程 R-CHOP。 在可评估的 46 例患者中，CRR 为 85%，ORR 为 98%。中位随访 33 个月时，80% 的患者仍未进展，87% 仍存活；缓解持续时间（DOR）估计为 67%，完全缓解持续时间（DOCR）为 75%。共有 2 例患者死于感染。常见不良事件包括 CRS（60%；其中 45% 为 1 级、11% 为 2 级、4% 为 3 级）、中性粒细胞减少（70%）、贫血（68%）、乏力（49%）、恶心（47%）、发热（43%）及注射部位反应（40%）。不同 IPI 分层（3 vs. 4–5 分）、COO 亚型及是否为大肿块疾病之间的疗效基本一致。91% 的患者达到了不可测得的MRD（uMRD，AVENIO ctDNA）。需要注意的是，仅 68% 的患者完成了计划治疗，11% 因不良事件停药，6% 主动退出。上述结果为EPCORE DLBCL-2 III期研究（NCT103378976）奠定了基础，该研究旨在比较艾可瑞妥单抗-R-CHOP 与 R-CHOP 作为一线治疗的疗效与安全性。 odronextamab OLYMPIA-3 研究（NCT06091865）是一项III期随机试验，比较 odronextamab-CHOP 与 R-CHOP 在未经治疗 DLBCL 中的疗效，其剂量递增队列结果已公布。入组患者需为 IPI ≥2 或 DHL/THL 的 LBCL，共纳入 22 例。68% 的患者完成了计划治疗，这一比例与艾可瑞妥单抗-R-CHOP 的研究结果高度相似。在剂量水平 2 队列（n＝13）中，ORR 和 CRR 均为 100%。由于随访时间仅 6 个月，生存数据尚不成熟。值得强调的是，该研究是目前唯一未联合单克隆抗体的一线双特异性抗体-化疗研究，提示在双特异性抗体联合化疗的背景下，可能存在省略抗 CD20 单抗的潜力，但仍需更长期随访及剂量优化数据加以验证。 免疫调节剂的引入是改善一线 DLBCL 治疗结局的另一策略，但目前证据并不一致： 来那度胺 在随机II期 ECOG-ACRIN E1412 研究中，来那度胺联合 R-CHOP 改善了 PFS 和 OS，但在III期ROBUST 研究中未能证实这一获益。两项研究均采用 NanoString Lymph2Cx 判定 COO，但 ROBUST 研究中高危患者比例更低、来那度胺剂量不同（ECOG：25 mg D1–10；ROBUST：15 mg D1–14），且诊断至治疗的时间更长，可能影响结果解释。 First-MIND Ib 期研究评估了坦昔妥单抗单药及坦昔妥单抗/来那度胺联合方案（不依赖 COO），两种方案均安全，且联合方案疗效更优。目前正在进行的 FrontMIND Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT04824092）比较 R-CHOP+坦昔妥单抗/来那度胺 与 R-CHOP 在未经治疗的中高危及高危 DLBCL 中的疗效，主要终点为 PFS。 Golcadomide  Golcadomide 是另一种前景可期的口服小分子免疫调节剂，属于 cereblon E3 泛素连接酶调节剂（CELMoD）。其通过结合 CRL4^CRBN 复合物中的 cereblon，诱导其活化构象，促进 Ikaros 和 Aiolos 的泛素化降解，从而介导直接肿瘤杀伤及免疫调节作用。值得注意的是，golcadomide 的疗效不依赖 COO。 CC-220-DLBCL-001（NCT04884035）是一项Ib 期多中心研究，评估 golcadomide 联合 R-CHOP 在未经治疗侵袭性 B 细胞淋巴瘤中的安全性。推荐II期剂量（0.4 mg，D1–7）下的 33 例患者中，完全代谢缓解率（CMR）为 88%，在 24 个月疗效评估截点时所有患者均未进展。高危定义为 IPI 1–2 分伴高危特征（≥1 个 ≥7 cm 的大肿块和/或 LDH ＞1.3×ULN），或 IPI 3–5 分。GC 与非 GC 亚型患者的 CRR 相近（94% vs. 82%）。3–4 级不良事件以血液学毒性为主：中性粒细胞减少 87%（其中 23% 为发热性中性粒细胞减少），血小板减少 42%，贫血 36%；非血液学不良事件多为低级别且发生率较低。该策略将在III期 GOLSEEK-1研究（NCT06356129）中进一步验证，患者将被随机分配接受 Golca + R-CHOP ×6 或 安慰剂 + R-CHOP ×6，主要终点为研究者评估的 PFS。 CAR-T 作为巩固治疗在新诊断 LBCL 中同样显示出可行性： 阿基仑赛 ZUMA-12 II期研究评估了阿基仑赛在高危患者（DHL、THL 或 IPI ≥3）中、在接受 2 个疗程化疗后 iPET 阳性（Deauville 4–5）的疗效。ORR 为 92%，CR 为 86%。47 个月随访显示，PFS、DOR 和 OS 分别为 75%、82% 和 81%，且 CAR-T 输注后 18 个月未再观察到复发。这些结果促成了正在进行的 ZUMA-23 研究。 YTB323 此外，rapcabtagene autoleucel（YTB323） 也正在I/II期研究中探索用于一线高危 LBCL的疗效。该 CD19 CAR-T 采用超短制备时间（＜2 天），以保留 T 细胞干性并增强体内扩增能力。 除此之外，针对减少或去除化疗的临床研究也正在大力推进中，在不远的将来，初治DLBCL 可能有望迈向“去化疗”时代： Smart Stop研究（NCT04978584）评估了在靶向治疗获得初始应答后减少或省略化疗的可行性。未经治疗的 LBCL 患者首先接受来那度胺、坦昔妥单抗、利妥昔单抗和阿可替尼（LTRA）4 个 21 天疗程，随后根据 PET/CT 结果进行应答适应性治疗。之后，所有患者再接受 6 个疗程 LTRA，是否联合 CHOP 取决于应答及随机分组。若 4 个疗程后未达 CR，则给予 LTRA + CHOP ×6；若达 CR，则一部分患者接受 CHOP ×2（队列 1），另一部分完全省略化疗（队列 2）。中位随访 22 个月，共纳入 62 例患者，其中 56% 为高危 IPI。整体 24 个月 PFS 估计为 85%。在未接受任何化疗的 CR 患者中，18 个月 PFS 为 92%，复发患者经挽救治疗均再次达到 CR。结果提示，在特定人群中减少或省略化疗具有可行性，但仍需更长随访确认治愈率。 2 体能良好患者：新型一线治疗策略 （特殊亚组） 如前所述，活化B细胞（ABC) 型 DLBCL 的特征在于 NF-κB 通路激活以及 慢性 B 细胞受体（BCR）信号传导。为改善非生发中心（GCB）型 DLBCL 的初始治疗效果，既往研究尝试将 R-CHOP 与多种靶向 NF-κB 通路或 BCR 信号的生物制剂联合应用，包括伊布替尼、硼替佐米和来那度胺，但总体而言，这些策略尚未转化为患者预后的显著改善。 多项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究评估了上述联合方案的疗效。其中，PHOENIX研究纳入 I–IV 期非 GCB/ABC 型 DLBCL 患者，比较 R-CHOP+伊布替尼与 R-CHOP的疗效与安全性；ROBUST 研究则在 IPI 评分 2–5 分的非 GCB/ABC 型 DLBCL 中比较 R-CHOP + 来那度胺（R2-CHOP） 与 R-CHOP。两项研究均未显示联合方案较 R-CHOP 单药显著改善患者结局。上述结果可能反映了 COO分型内部存在显著异质性。 对这些研究的进一步亚组分析提示，年轻患者和/或 BCL-2 与 MYC 高表达的DEL患者，可能从伊布替尼的加入中获得一定获益；然而，在老年患者中，由于毒性增加及 R-CHOP 剂量强度下降，这种潜在的抗淋巴瘤获益可能被抵消。 目前，多项研究正在探索第二代非共价 BTK 抑制剂（BTKi）联合标准免疫化疗用于 DLBCL 治疗。研究假设，更低毒性的第二代 BTKi 有望克服伊布替尼联合 R-CHOP 时观察到的毒性问题，从而改善临床结局。REMoDL-A 研究是一项随机 II 期试验，比较阿可替尼+ R-CHOP 与 R-CHOP的安全性与疗效。研究显示，两组的相对剂量强度相似，但在≥65 岁患者中，阿可替尼组存在严重胃肠道毒性增加的趋势，该研究尚未报告疗效数据。 ESCALADE 研究（NCT04529772）在伊布替尼联合 R-CHOP 的既往经验基础上开展，是一项随机 III 期研究，比较 R-CHOP + 阿可替尼与R-CHOP + 安慰剂的疗效与安全性，重点关注 ≤65 岁、初治的非GCB型DLBCL 患者。患者首先接受1个周期 R-CHOP，随后进行基因表达谱分析；若肿瘤被判定为非 GCB 型（ABC 样或未分类），则从第 2 个周期开始随机接受 BTKi + R-CHOP 或安慰剂 + R-CHOP。该研究的主要终点为PFS。 针对DEL的研究策略包括在 R-CHOP 基础上联合HDAC抑制剂或BTKi。DEB研究（NCT04231448）是一项在中国开展的随机 III 期研究，比较 西达本胺+ R-CHOP 与 R-CHOP 单药用于初治 DEL DLBCL。达到CMR的患者进一步随机接受 24 周西达本胺维持治疗或安慰剂。中位随访超过 3 年，联合治疗组 3 年EFS 显著改善（57% vs. 48%）。此外，更具选择性的 BTKi——奥布替尼亦在 DEL 人群中与 R-CHOP 联合研究，但相关数据尚不成熟。 最后，新的临床试验正尝试通过遗传学亚型分层来优化 DLBCL 的初治治疗策略。GUIDANCE-01研究是一项随机 II 期研究，共纳入 128 例新诊断的中高危 DLBCL 患者，比较 R-CHOP 与基于遗传亚型匹配的一线联合治疗。研究采用类似 LymphGen的20 基因算法，将患者分为 6 种遗传亚型（MCD 样、BN2 样、N1 样、EZB 样、TP53 突变型及 NOS）。其中，MCD 样和 BN2 样亚型以 BCR 与 NF-κB 信号异常为特征，接受 伊布替尼+R-CHOP；EZB 亚型多伴随表观遗传调控基因突变，接受西达本胺+R-CHOP；TP53 突变型接受地西他滨+R-CHOP；N1与NOS 亚型接受来那度胺 + R-CHOP。结果显示，该精准匹配策略显著提高了CRR以及 2 年 PFS率 和 OS率。 尽管结果令人瞩目，但该研究也受到多项质疑，包括所用基因算法尚未经过验证、样本量不足以评估各单一亚型的获益，以及研究为单中心、非盲法设计。为解决上述问题，GUIDANCE-02 随机 III 期研究正在开展，计划纳入 1100 例患者，并采用经验证的 LymphPlex算法（38 基因）。在 R-CHOP-X 组中，MCD 样、BN2 样和 N1 样亚型患者接受奥布替尼，EZB 样、ST2 样及 NOS 亚型接受来那度胺，TP53 突变型患者接受 地西他滨 + R-CHOP。研究主要终点为 PFS，目前已在中国 58 个中心开展，截至 2025 年 3 月，已完成 1043 例患者的随机入组。 此外，美国国家临床试验网络（NCTN）正在规划一项 III 期临床试验，针对新诊断 DLBCL 患者，采用 DLBclass 进行遗传亚型分层。患者首先接受 1 个周期标准治疗（pola-R-CHP 或 R-CHOP），随后依据 DLBclass 进行分型，并随机接受 pola-R-CHP 联合或不联合靶向治疗作为一线方案。 声明 本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本公众号对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本公众号及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：Htology@edoctor.work。