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点击蓝字，关注我们 中华医学会放射肿瘤治疗学分会, 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会, 中国抗癌协会整合食管癌委员会. 食管小细胞癌多学科诊疗专家共识（2026版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(6): 724-737. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20251114-00570. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  食管小细胞癌（SCEC）是一种少见的高度侵袭性神经内分泌肿瘤，预后差，临床表现缺乏特异性，诊断依赖胃镜活检病理及免疫组化检查。推荐使用超声胃镜、增强CT或正电子发射计算机断层扫描、颅脑MRI进行精确分期，建议联合应用美国癌症联合委员会TNM分期系统和美国退伍军人肺癌研究组分期系统指导治疗。治疗强调化疗、放疗及手术等的多学科综合模式。局限期患者推荐化疗联合局部治疗（手术或放疗）。可手术患者建议行根治性放化疗或围手术期治疗联合根治性手术，不可手术患者行根治性放化疗。广泛期患者以全身化疗为主，化疗首选依托泊苷联合铂类方案。全身治疗有效的情况下，对残留病灶可追加局部治疗。有症状的转移灶建议姑息减症治疗。免疫治疗尚缺乏高级别循证医学证据，推荐开展相关临床研究。共识旨在推进SCEC诊疗规范化，通过多学科协作改善患者生活质量和长期生存。 【关键词】食管肿瘤；食管小细胞癌；多学科诊疗；共识 食管小细胞癌（small cell carcinoma of the esophagus， SCEC）是一种少见的食管恶性肿瘤，以高度侵袭性和高复发率为特点，预后差。SCEC的最常见症状主要为进行性吞咽困难，肿瘤部位以胸中段为主。同其他类型食管癌一样，主要依靠实验室检查、影像学检查及超声胃镜活检病理学检查进行诊断和分期。目前，还没有建立SCEC最优的分期系统，建议联合应用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer， AJCC）TNM分期系统和美国退伍军人肺癌研究组（Veterans Administration Lung Study Group， VALSG）分期系统进行分期。SCEC缺乏标准的治疗方式，预后较差，因此SCEC的治疗挑战较大。 为规范SCEC的诊断和治疗，提高患者的生活质量和长期生存，中华医学会放射肿瘤治疗学分会、中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会及中国抗癌协会整合食管癌委员会组织胸外科、放疗科、消化内科、肿瘤科、影像科、病理科、内镜科、检验科、中西医结合科、放射物理科等科室专家共同撰写本共识，为SCEC诊疗提供建议和参考。本共识推荐级别及其代表意义见表1。 一 流行病学 SCEC是食管癌的一种特殊病理类型，由McKeown于1952年在国际上首次发现并报道。SCEC属于神经内分泌肿瘤，在所有恶性肿瘤中所占的比例低于1%，约占食管恶性肿瘤的0.4%～2.8%。不同文献报道的SCEC发病率略有不同，具有一定的上升趋势，区域分布也存在一定差异。SCEC在中国患者中占所有食管恶性肿瘤的0.5%～5.9%，在日本人群占0.8%～2.8%，在西方人群占1.0%～2.8%。目前SCEC发病危险因素尚不明确，男性发病率高于女性，男女比例约为（1.5～2.6）∶1，平均发病年龄在60岁以上，在我国，SCEC最常发生在胸中段食管，而在西方国家，最常发生在胸下段食管。 二 临床表现 SCEC的临床表现缺乏特异性，症状类似于食管鳞状细胞癌（鳞癌），最常见的症状是进行性吞咽困难，部分表现为吞咽疼痛、体重下降等，当肿瘤侵犯气管或喉返神经时可导致咳嗽或声音嘶哑。SCEC症状发展迅速，早期易发生淋巴结转移和血行转移，常转移至肝脏、骨骼、肺、脑等，表现为黄疸、骨痛、咳嗽或神经系统等症状。 三 诊断与分期 （一）诊断与鉴别诊断 共识意见 1 推荐常规实验室检查、（超声）胃镜检查及病理细胞学检查、颈部+胸部+腹部平扫及增强CT（有条件可行食管MRI平扫加动态增强检查）、颅脑平扫及增强MRI或CT检查、颈部超声、骨扫描检查等多种检查手段联合应用，推荐正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）作为分期检查标准（推荐级别：2A）。 1. 实验室检查 （1）实验室检查：包括血常规、肝肾功能、电解质、糖脂、病毒血清学、凝血功能、尿常规、便常规等。 （2）肿瘤标志物：目前推荐常用的肿瘤标志物有癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶、胃泌素释放肽前体、细胞角蛋白19片段抗原、鳞状上皮细胞癌抗原等。 2. 影像学检查 SCEC影像学检查方法同食管鳞癌，主要包括食管造影、CT、MRI、PET-CT、超声、骨扫描检查等方法。影像学检查主要用于诊断、分期、疗效监测及预后评估等。 （1）食管造影检查：主要用于评估食管原发肿瘤情况，包括肿瘤位置、大体分型、长度、食管腔狭窄程度及是否合并溃疡等。对食管穿孔风险的评估及食管瘘的显示要优于其他检查，且某些穿孔前征象只在造影中显示。缺点是不能评估原发肿瘤侵犯深度及淋巴结转移情况。 （2）CT检查：用于评估食管原发肿瘤、淋巴结转移及远处转移情况，是最常用的分期手段。T分期诊断准确率低于MRI或超声内镜，动脉期图像有助于显示浅表食管癌，静脉期图像对侵犯范围及合并坏死、溃疡等穿孔前征象的显示较好，多平面重建图像有助于判断食管癌与气管、主动脉等周围结构的关系。 （3）MRI检查：MRI检查具有无创、无辐射、软组织分辨率高的优势，能够为SCEC的诊断与鉴别诊断、治疗前后分期、疗效评估、治疗相关不良反应或继发改变提供包括定量信息等比较全面的评估，特别是在经过放疗、免疫治疗后，评价假性进展、炎性反应、是否有黏膜下有残留等具有独特优势。建议引用食管癌扫描技术及诊断结果的结构式报告，便于临床查阅。SCEC常见MRI征象：偏心、突向管腔的、宽基底肿块，不均匀强化（比缺乏血供的食管鳞癌强化明显），中心常伴坏死等。 （4）骨扫描检查：鉴于SCEC的高度侵袭性，常规推荐骨扫描检查，阳性者建议行MRI或PET-CT检查进一步确诊。 （5）18F-脱氧葡萄糖PET-CT检查：用于SCEC的诊断分期及疗效评估。PET-CT对淋巴结转移诊断特异度高，但灵敏度不足，最大优势在于M分期。Jiang等对PET-CT检测食管癌淋巴结转移的准确性进行了系统回顾和Meta分析，PET-CT检测淋巴结转移的特异度和灵敏度分别为96%和66%。PET-CT对5 mm以下的转移淋巴结可能无法检出，存在假阴性风险。另有研究显示，PET-CT检查易发现隐蔽的远处转移，从而改变分期、改变治疗决策。 （6）超声检查：彩色多普勒超声对于锁骨上淋巴结转移、肝转移、腹腔积液等有一定的帮助，必要时可超声引导下穿刺活检进一步明确诊断。 （7）其他检查：包括心电图、肺功能检查等。 3. （超声）胃镜检查 SCEC确诊主要依靠胃镜活检。因SCEC分化较差，常伴有鳞样及腺样分化，成分复杂，而胃镜取材组织较少，极易被诊断为低分化鳞癌或腺癌等，从而降低SCEC的确诊率，因此应多点取材并配合免疫组化检测以提高诊断准确率。此外，部分SCEC的胃镜表现可与食管平滑肌瘤相似，应引起重视，可采取同一部位“深咬活检”的方法，以减少误诊。 超声胃镜可清楚显示食管壁层次结构、病变浸润深度及其与邻近组织的关系，对于T分期更准确；还可评估周围淋巴结，结合细针穿刺活检可进一步提高N分期的准确性。若怀疑有气管受侵，应行气管镜或超声气管镜检查。 4. 病理学检查 （1）组织病理学特征：SCEC是食管癌的少见亚型，其形态学特征与其他部位的小细胞神经内分泌癌相似，镜下显示肿瘤细胞呈小-中等大小，具有较高的核浆比（N∶C），核拉长，染色质细腻，核仁不明显，核分裂象多见，实性、弥漫性排列，坏死常见，浸润性生长。 SCEC免疫组化表达神经内分泌标志物（如Syn、CgA、CD56），其中CgA特异性更高。Ki-67增殖指数通常＞50%（甚至达80%～100%），其高表达与对放化疗高敏感性相关。90%以上存在Rb蛋白缺失，80%以上存在TP53突变，TP53-RB1共突变与分期晚、化疗耐药及不良预后显著相关，因此，建议将p53/Rb 免疫组化纳入SCEC常规检测，用于分层治疗。此外，约30%～50%的病例表达TTF-1，这一特征与肺小细胞癌的免疫表型相似。 （2）SCEC分子特征：SCEC基因组特征与食管鳞癌或腺癌存在显著差异，与小细胞肺癌相比，存在部分共同的基因组变异（如RB1/TP53缺失）。SCEC分子特征以RB1基因失活为核心，约98%（45/46）的病例存在RB1基因的多种失活机制，根据调控基因ASCL1和NEUROD1表达模式的不同，将SCEC分PSCCE-A和PSCCE-N两种分子亚型，其中N亚型预后更差；此外通过单细胞转录组分析发现，肿瘤微环境中存在活化的调节性T细胞富集，可能参与免疫抑制，程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）和CD8+ T细胞的表达也提示免疫检查点抑制剂可能具有潜在治疗价值。 5. 鉴别诊断 （1）食管其他类型恶性肿瘤：以鳞癌最为常见，其次为腺癌，肉瘤、黑色素瘤等更为少见，需要行胃镜下活检取得病理以鉴别。不同病理类型的治疗方法、失败模式、预后等存在较大差异，治疗前必须明确病理。 （2）食管良性肿瘤：以平滑肌瘤最为常见，一般无症状或症状较轻。上消化道造影可无明显异常或有“涂抹征”，超声胃镜检查可见黏膜光整，肿物主要位于肌层。 （3）食管结核：常有吞咽不畅等症状，可合并盗汗、低热、体重下降等全身症状。上消化道造影有黏膜纠集、中断，胃镜下活检可明确诊断。 （4）食管憩室：常有吞咽不适或进食后胸骨后疼痛等症状，吞咽困难较少见。食管造影及胃镜可协助鉴别。憩室有恶变的风险，应避免漏诊。 （5）食管良性狭窄：常见于食管遭受化学性腐蚀烧伤引起的食管瘢痕性狭窄。一般有误服或因精神异常因素主动服用刺激性化学品的历史，如开水、强酸或强碱等。反流性食管炎、食管裂孔疝等良性疾病亦会引起食管良性狭窄，导致吞咽不畅，胃镜检查及活检可协助鉴别。 （6）食管贲门失弛缓：症状主要为间断反复发作的吞咽不畅，可伴有进食后呕吐。食管造影表现为“鸟嘴征”，需行胃镜检查除外是否合并食管癌。 （二）分期方法 共识意见 2 建议AJCC-TNM分期系统和VALSG分期系统联合应用，为临床医师制定治疗方案提供更有价值的分期信息（推荐级别：2A）。 由于SCEC发病率低，目前，还没有建立SCEC最优化的分期系统。部分研究使用第8版食管癌AJCC-TNM分期系统，但更多的研究采用了VALSG分期系统。使用哪个分期系统可能取决于所采用的治疗策略，如果治疗遵循肺小细胞肺癌的原则（早期患者采用手术治疗，放化疗为主的综合治疗是最主要的治疗手段），使用VALSG分期标准会更有应用价值。然而，SCEC复发转移模式、临床实践与小细胞肺癌存在差异，脑转移率发生率更低，且SCEC手术治疗也占有重要地位，因此，建议采用AJCC-TNM分期系统和VALSG分期系统联合应用，将会给临床提供更有价值的信息。 两种分期系统定义如下。 1. 根据食管癌第8版AJCC分期：根据肿瘤侵犯范围将T分为T1～4，根据淋巴结无转移、1～2枚区域淋巴结转移、3～6枚区域淋巴结转移及6枚以上枚区域淋巴结转移将N分为N0～3，根据是否远处转移将M分为M0～1。未接受手术，采用临床分期（cTNM），接受手术治疗后采用病理分期（pTNM）。 食管癌区域淋巴结包括：1R：右侧下颈区气管旁淋巴结，在锁骨上气管旁至肺尖的区域；1L：左侧下颈区气管旁淋巴结，在锁骨上气管旁至肺尖的区域；2R：右上气管旁淋巴结，头臂干动脉尾缘与气管交叉的水平与肺尖之间；2L：左上气管旁淋巴结，主动脉弓顶部与肺尖之间；4R：右下气管旁淋巴结，头臂干动脉尾缘与气管交叉的水平至奇静脉弓的上缘之间；4L：左下气管旁淋巴结，主动脉弓顶部与隆突之间；7：隆突下淋巴结；8U：胸上段食管旁淋巴结，肺尖至气管分叉；8M：胸中段食管旁淋巴结，气管分叉至下肺静脉的下缘；8Lo：胸下段食管旁淋巴结，下肺静脉下缘至食管胃交界部；9R：下肺韧带淋巴结，位于右侧下肺韧带内；9L：下肺韧带淋巴结，位于左侧下肺韧带内；15：横膈淋巴结，位于膈肌顶部并且与膈肌脚邻近或位于膈肌脚后方；16：贲门旁淋巴结，紧邻食管胃交界部；17：胃左淋巴结，沿胃左动脉走行；18：肝总淋巴结，肝总动脉近端淋巴结；19：脾淋巴结，脾动脉近端淋巴结；20：腹腔干淋巴结，位于腹腔动脉干根部。 颈部除食管周围Ⅵ区及Ⅶ区淋巴结外其他区域淋巴结以及锁骨上淋巴结不属于食管癌区域淋巴结，归为M1。 2. 根据VALSG分期标准分为局限期和广泛期：（1）局限期为肿瘤局限在食管或食管周围，无淋巴结转移或有区域淋巴结转移（T1～4NanyM0），肿瘤病灶可以包含在1个放射野内，局限期SCEC约占35.7%～82.6%。（2）广泛期为肿瘤局限期范围以外部位转移（如肝、骨、肺等器官的远处转移，即TanyNanyM1），肿瘤病灶超出局限期范围。 有文献报道，局限期食管癌小细胞癌可在VALSG分期基础上将局限期进一步分为2种亚型：局限性和区域性疾病。局限性疾病定义为肿瘤局限在原发器官内（T1～4aN0M0），区域性疾病定义为肿瘤直接侵犯周围器官或组织或有区域淋巴结转移（T4b或N+M0）。 SCEC分期系统见表2。 四 治疗策略 由于SCEC发病率低，难以开展大规模的随机对照研究制定标准治疗方案，因此大多数SCEC治疗的证据以回顾性研究为主。化疗、放疗及手术是主要的治疗手段，化疗联合局部治疗（手术或放疗）的多学科治疗模式优于单学科治疗模式。肿瘤分期是确定最佳治疗方案的关键，针对不同分期的患者应采用不同的多学科治疗方案。 共识意见 3 对于早期SCEC（cT1～2N0M0），推荐手术为主的综合治疗，包括内镜下手术和根治性手术，pT1aN0M0及以上的患者建议术后辅助化疗（推荐级别：2A）。 对于cTis～1aN0M0期，内镜下黏膜下剥离术治疗价值缺乏前瞻性或回顾性数据，建议积极开展前瞻性临床研究；pT1aN0M0及以上的患者建议术后辅助化疗。 参考食管鳞癌，建议早期SCEC内镜下手术追加治疗（手术或放化疗）的指征包括：（1）pT1a合并脉管癌栓/神经受累/切缘阳性；（2）pT1b。 对于cT1b～2N0M0期，建议行根治性手术联合辅助化疗。拒绝或不能手术的患者推荐根治性同步放化疗。 共识意见 4 cT2N0M0以上的局限期SCEC，化疗联合局部治疗（根治性手术或根治性放疗）的多学科治疗模式优于单纯化疗（推荐级别：2A）。 对于cT3～4aN0M0或cT1～4aN1～3M0期可手术局限期SCEC，建议多学科讨论指导下的根治性放化疗，或围手术期治疗联合根治性手术（推荐级别：2A）。 对于不可手术的局限期SCEC，建议行根治性同步或序贯放化疗（推荐级别：2A）。 标准治疗后不推荐颅脑预防性放疗（推荐级别：2A）。 中国SCEC协作组（ChiSCEC）回顾性分析了458例局限期SCEC患者，结果表明，化疗联合手术或放疗的疗效优于单纯化疗，在无进展生存时间（progression-free survival， PFS）、总生存时间（overall survival， OS）方面均有显著获益；手术和放疗的整体疗效相当，但放疗具备保留器官功能的优势；亚组分析表明，肿瘤位于食管中1/3或长度≤5 cm的患者，放疗疗效占优；位于食管下1/3或长度＞5 cm的肿瘤，手术效果更好。美国国家癌症数据库323例局限期SCEC患者的分析结果同样表明，化疗联合局部治疗优于单纯化疗。还有一些小样本、单中心的回顾性分析也得到类似的结论。 对于化疗方案及周期的选择，化疗方案主要参考神经内分泌肿瘤（如小细胞肺癌），推荐依托泊苷联合顺铂/卡铂等，这也是真实世界临床实践中最常用的化疗方案。SCEC远处转移风险高，在不良反应可以耐受的情况下，化疗周期数建议4～6周期。 对于接受化疗联合局部治疗后脑转移的发生率，Zhu等分析458例局限期SCEC患者复发模式，中位随访时间58.5个月，放化疗组14例（8.4%，14/167）发生脑转移，而手术联合化疗组11例（5.3%，11/207）发生脑转移。Meng等同样发现接受化疗联合局部治疗后脑转移发生率＜10%。因此，不建议常规行颅脑预防性放疗治疗。 共识意见 5 广泛期SCEC患者以全身化疗为主，在全身治疗有效情况下，对残留病灶可考虑放疗或手术等局部治疗。有症状的转移灶建议姑息减症治疗（推荐级别：2A）。 对于广泛期SCEC，在化疗的基础上加入局部放疗可进一步提高疗效，中位OS从8.9个月提高至13.2个月（P=0.014）。另一项研究也显示，放化疗改善了淋巴结转移患者的OS。 （一）外科治疗 1. 适应证和禁忌证 （1）适应证：①病变未侵及重要器官，淋巴结无转移或转移数目不多（N0～2），无远处器官转移（M0）；仅有心包、胸膜或膈肌侵犯的T4期仍可行新辅助治疗后手术切除；低位食管癌有可切除的腹腔淋巴结（≤1.5 cm），但未侵犯腹腔大动脉、主动脉或其他器官的ⅣA期可新辅助治疗后手术切除。②非手术治疗无效或复发的病例，无局部明显外侵或远处转移征象。③年龄≤75岁，但少数虽高龄（＞75岁）但身体强健无伴随其他疾病者。④无严重心脑肝肺肾等重要器官功能障碍，无严重伴随疾病，身体状况综合评估后可耐受全身麻醉和胸部手术者。⑤分期为cT1a～2N0M0的SCEC患者，推荐手术+辅助治疗；局部晚期（cT3~4aN0M0或cT1～4aN1～3M0）的SCEC患者，推荐新辅助治疗+手术+辅助治疗。 （2）禁忌证：一般状况很差，呈衰竭或重度恶液质表现。病变外侵周围组织和器官，难以完全切除（T4b，包括但不限于累及心脏、大血管、气管或邻近脏器包括肝脏、胰腺、肺和脾脏），伴有多个淋巴结转移（N3），全身其他器官转移（M1）；下段食管癌Ⅳ期（腹腔淋巴结＞1.5 cm，累及腹腔大动脉、主动脉或邻近脏器包括肝脏、肺和脾脏）、系统转移，或非区域淋巴结转移。心肺脑肾等重要脏器有严重功能不全者：如合并严重肺功能不全、心力衰竭、严重肝硬化、严重肾功能不全、6个月以内有心梗发作或治疗史等。相对手术禁忌证包括食管癌伴有穿孔至肺组织，胸下段食管癌出现颈部淋巴结转移或颈段食管癌出现腹腔动脉旁淋巴结转移等。 2. 手术原则 （1）外科可切除性：需由食管外科经验丰富的胸外科医师评估后判定手术入路及肿瘤切除策略，以达到原发肿瘤及区域淋巴结在内的根治性切除目标。外科治疗方案应在将食管癌疾病情况（食管癌累及部位与临床分期）、患者合并症、手术者习惯等因素综合考虑在内前提下谨慎制定。 （2）手术入路选择：对胸段食管癌推荐经右胸入路手术。对上纵隔无淋巴结转移的食管胸中下段癌，且累及主动脉外膜或伴有左肺内病变患者可选择左胸入路。 （3）可选择的手术方式：优先推荐选择经右胸的胸腹腔镜或机器人辅助McKeown食管癌根治性切除术（经右胸游离食管+经上腹游离胃+颈部吻合术）。对于手术困难患者亦可考虑选择传统开放手术。其他依据患者个体需求和指征可选择术式包括Ivor Lewis食管癌切除术（经上腹游离胃+经右胸游离食管+胸内吻合术）、Sweet食管癌切除术（经左胸游离食管+经膈肌游离胃+胸内或颈部吻合术）、左胸腹联合切口+颈部或胸部吻合以及联合胸、腹二野或颈、胸、腹三野淋巴结清扫术。优先推荐腔镜辅助下McKeown食管癌切除术。对于病期较早（cT1～2N0期）或不耐受经胸手术的肺功能较差患者或胸廓畸形或有右胸手术史患者食管癌患者，可选择经颈部/腹部纵隔入路充气纵隔镜/腹腔镜食管癌根治切除术。 （4）切除范围：肿瘤切除建议行全系膜切除，包括食管周围结缔组织、血管、淋巴管网及神经，包括两侧食管相邻的纵隔胸膜，保证切缘阴性，并保护关键结构如喉返神经、胸导管、主动脉、气管等。建议至少行胸腹完全两野淋巴结清扫，包括腹腔淋巴结和胸部上纵隔淋巴结清扫尤其左右喉返神经旁淋巴结清扫。对于上纵隔喉返神经旁淋巴结术中冰冻检查有转移患者需考虑颈胸腹三野淋巴结清扫。 （5）可选用的代食管器官及上消化道重建路径：最常用的代食管器官可选择胃、结肠及空肠；是否需要带蒂血管行显微外科吻合应酌情考虑。上消化道重建路径依据经验可选择经食管床或胸骨后路径。 （二）放射治疗 1. 适应证和禁忌证 （1）适应证：①根治性放疗或放化疗：包括不可手术或拒绝手术的局限期SCEC根治性放疗。②围手术期放疗：包括新辅助放疗及辅助放疗，特别是对于R1或R2术后患者推荐术后同步放化疗。③广泛期SCEC的姑息性放疗：包括全身治疗有效基础上食管原发灶及转移淋巴结的放疗、转移灶的放疗，复发或转移SCEC患者的放疗。 （2）禁忌证：患者一般状况很差，呈重度恶液质、多器官衰竭或终末期表现。患者有严重重要脏器功能不全。患者CT检查提示透壁坏死，或食管钡餐检查提示尖角溃疡，或转移坏死淋巴结侵犯食管或气管。病变范围广泛者为相对禁忌证，优先考虑全身治疗。 2. 靶区及剂量 共识意见 6 放疗靶区建议采用累及野照射，放疗根治剂量50～60 Gy。放化疗方案需要根据患者具体情况进一步优化，包括放疗靶区、剂量分割方式、放疗介入的时机、同步化疗方案等（推荐级别：2A）。 （1）根治性放疗靶区及剂量：根治性放疗靶区建议累及野照射。大体肿瘤靶区（gross tumor volume， GTV）确定建议结合增强CT或MRI、（超声）胃镜、上消化道造影等多模态影像学检查手段。对于早期SCEC，建议结合内镜下钛夹标记定位；对于区域淋巴结可疑转移或分期较晚的SCEC，建议结合PET-CT勾画靶区。原发肿瘤靶区（primary gross tumor volume， GTVp）为治疗前临床评估可见的SCEC原发肿瘤区为GTVp。转移性淋巴结为CT、超声和（或）MRI显示的短径≥10 mm（食管旁、气管食管沟≥5 mm）的淋巴结，或PET-CT显示标准摄取值高（炎性淋巴结除外），或者虽低于上述标准，但淋巴结有明显坏死、环形强化、强化程度与原发灶相仿、偏心钙化者。临床靶区（clinical target volume， CTV）推荐累及野照射。CTVp定义为GTVp前后、左右方向均外放5～6 mm，上下方向各外放3 cm；可见转移性淋巴结区定义为可见转移性淋巴结所在的淋巴结区。外放后将解剖屏障包括在内时需做调整。计划靶区（planning target volume， PTV）在CTV各方向外扩5 mm，纵向（头脚方向）外放可至6～8 mm（实际外放可根据各中心质控数据自行决定）。 建议放疗剂量50～60 Gy/1.8～2.0 Gy，每日1次，每周5次，也有研究表明，≥56 Gy的GTV剂量与更高的OS相关，在保证正常器官耐受、不良反应安全的前提下，可以考虑将剂量提高至56～60 Gy。 （2）术后辅助放疗靶区及剂量：放疗靶区为高危淋巴引流区±瘤床，放疗剂量及分割方式为45～50.4 Gy/1.8～2.0 Gy，每日1次，每周5次。目前关于放疗剂量的研究大多来源于回顾性研究，无前瞻性、对照研究的临床证据，关于分割方式的研究也少有报道，真实世界临床实践大多采用常规分割放疗。 3. 放疗技术 共识意见 7 SCEC的适用放疗技术推荐采用调强放疗（intensity modulated radiation therapy， IMRT）为主的精准放疗技术，有条件的单位可在多学科诊疗后开展质子或重离子放疗的相关临床研究（推荐级别：2A）。 SCEC尤其是局限期患者，现代放疗技术如三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy， 3D-CRT）、IMRT、螺旋断层治疗（tomotherapy，TOMO）、质子放疗和重离子放疗均可发挥重要作用。 3D-CRT通过精确的靶区勾画与计划设计，可有效地减少周围正常组织的受损，确保剂量的高精度投送。在SCEC的治疗中，3D-CRT能提供较高的局部控制率和较好的生存期，尤其适用于那些无法进行手术的患者。适形放疗射线能量一般采用 6～8 MV X 线，以4～5野为宜，前后野权重为主以减少肺受量，侧野避开脊髓。 IMRT在SCEC的治疗中，尤其是在需要保护重要器官如心脏、肺等情况下具有显著优势。IMRT不仅能提高治疗靶区的剂量集中度，还能减少对周围组织的辐射，显著降低并发症的发生率。固定野调强建议采用6 MV X线，一般设5～7个射野，尽量避开穿射两侧肩膀。 TOMO放疗可在靶区层面设置屏蔽角度，避免射线从肺两侧横向穿射。放疗前影像引导包括二维和三维在线影像。建议前3～5次治疗前采集在线影像，后续每周采集1次。TOMO放疗由于摆位完成后进床会再次引发床沉降，对于中下段食管癌，建议提高影像引导频次，每次选择不同层面进行 MVCT扫描，以降低某一段解剖结构所受额外辐射剂量。 质子放疗具有优越的物理特性，能够将放疗剂量更精确地集中到肿瘤部位，同时对周围正常组织的损伤最小。质子放疗在SCEC的治疗中，特别适合位于重要器官附近的肿瘤，在减少不良反应的同时，可能进一步提高疗效。 重离子放疗结合了质子放疗和传统放疗的优点，具有更强的肿瘤细胞杀伤能力，且能减少正常组织的不良反应。在某些高难度病例中的应用已显示出比传统放疗更好的临床效果。 （三）全身治疗 共识意见 8 SCEC一线化疗推荐采用依托泊苷联合顺铂/卡铂联合方案，也可考虑伊立替康联合顺铂，或紫杉类联合顺铂/卡铂方案（推荐级别：2A）。 晚期SCEC的全身化疗缺乏前瞻性研究证据，一直以来均参照小细胞肺癌或胃肠道神经内分泌肿瘤全身治疗方案。EP/EC方案（依托泊苷联合顺铂或卡铂）常作为首选一线治疗方案。回顾性研究及前瞻性随机对照研究显示，该方案治疗晚期神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas， NECs）的客观有效率（objective response rate， ORR）为30%～60%，中位OS为11～19个月。一线治疗也可选择IP方案（伊立替康联合顺铂），前瞻性Ⅱ期及Ⅲ期随机对照研究证实IP方案治疗晚期胃肠胰NEC与EP方案疗效相似，ORR为42%～53%，PFS为5.1～5.8个月，OS为10.2～10.9个月。鉴于非肺来源的胃肠胰NEC与肺来源的NEC在生物学行为上存在差异，紫杉类药物在该领域也进行了尝试，并显示出一定的疗效。白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms， GI-NENs）的一项非对比的Ⅱ期随机研究中（NABNEC研究），ORR为53%（38%～69%），24个月OS率为25%。证明白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂方案是G3 GI-NENs有效治疗方案。 共识意见 9 SCEC二线治疗缺乏标准方案，可优先采用一线方案中未使用过的、无交叉耐药的药物，也可考虑FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）、FOLFIRI（伊立替康+左亚叶酸钙/亚叶酸钙+氟尿嘧啶）、替莫唑胺单药或联合卡培他滨等化疗方案，推荐入组临床研究（推荐级别：2B）。 一项单中心回顾性分析显示，对顺铂为基础的方案治疗失败后的G3-NEC患者，采用FOLFOX方案治疗的ORR为29%，疾病控制率（disease control rate， DCR）为64%，中位PFS为4.5个月。一项随机、非对照、多中心研究探索FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗用于EP方案治疗失败后晚期胃肠胰或不明原发灶NEC患者，结果显示，联合组和化疗组的ORR分别为25%和18%，6个月的OS率分别为53%和60%，即FOLFIRI方案基础上联合贝伐珠单抗并未带来OS获益。但该研究也提示了FOLFIRI或能作为二线方案用于晚期胃肠胰NEC或不明原发灶NEC。NET-O2研究对比了脂质体伊立替康组（脂质体伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙）和多西他赛组作为晚期肺外NEC的二线治疗方案，结果显示，脂质体伊立替康组6个月PFS率（29.6%和13.8%）、ORR（11.1%和10.3%）和中位PFS（3和2个月）均优于多西他赛组，提示脂质体伊立替康联合方案在晚期肺外NEC具有潜在价值，尚需进一步行Ⅲ期临床试验证实该方案的价值。 一项回顾性分析中，25例转移性NEC患者（17例为胃肠胰NEC）接受了替莫唑胺单药治疗或替莫唑胺联合卡培他滨治疗，ORR为33%，DCR为71%，中位PFS为6个月，中位OS为22个月。 一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究纳入了对铂类联合化疗耐药的不可切除肺外神经内分泌癌患者，接受替莫唑胺单药治疗。13例患者肿瘤位置包括胰腺（n=3）、胃（n=3）、十二指肠（n=1）、结肠（n=1）、胆囊（n=1）、肝脏（n=1）、子宫（n=1）、膀胱（n=1）以及原发灶不明（n=1），研究结果显示，ORR为15.4%；中位PFS为1.8个月（95% CI：1.0～2.7个月），中位OS为7.8个月（95% CI：6.0～9.5个月）。 目前二线治疗缺乏标准方案，大部分方案数据来自回顾性或单臂研究，故优先推荐入组前瞻性临床研究。 共识意见 10 免疫治疗在SCEC患者中的应用尚缺乏高级别循证医学证据，推荐开展相关临床研究（推荐级别：2B）。 免疫检查点抑制剂联合化疗已成为广泛期小细胞肺癌患者的标准治疗方式。NICE-NEC是一项评估纳武利尤单抗联合标准一线化疗在胃肠胰神经内分泌肿瘤中疗效的Ⅱ期临床研究。主要研究终点为12个月的OS率。入组患者中，67.6%患者为NEC，其ORR为50%，中位PFS为5.7个月，中位OS为13.9个月，12个月的OS率为54.1%（95% CI：40.2%～72.8%）。该试验未达到主要终点，但其在总人群的长期OS率（2年OS率为37.6%）令人鼓舞。另外一项回顾性研究纳入107例广泛期SCEC患者，发现免疫治疗组1年生存率（92.03%和68.75%，P=0.037）及2年生存率（58.67%和36.39%，P=0.014）显著优于非免疫组。多重免疫组化和全外显子测序结果显示，CD8+ T细胞的肿瘤浸润与PD-L1的表达联合可以预测疗效。Jiang等报告1例化疗耐药复发性SCEC（微卫星不稳定高、肿瘤突变负荷高、PD-L1阳性），给予安罗替尼联合特瑞普利单抗治疗3个月后达完全缓解。目前，多项Ⅱ期研究（如山东第一医科大学附属肿瘤医院黄伟教授牵头的“阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期食管小细胞癌研究”、四川省肿瘤医院王奇峰教授牵头的“替雷利珠单抗联合放化疗治疗局限期食管小细胞癌研究”等）正在进行，有望为SCEC免疫治疗提供新证据。 （四）围手术期治疗 共识意见 11 对于可手术SCEC患者，围手术期治疗联合手术优于单纯手术治疗（推荐级别：2A）。 对于可手术SCEC患者，对比单纯手术治疗，新辅助（放）化疗能够改善患者长期生存。Xu等多中心的回顾性研究亚组分析提示，对于cT3N0M0/T1～3N1M0患者，新辅助治疗较单纯手术或联合辅助治疗具有更好的长期生存，新辅助治疗是影响SCEC患者总生存的独立预后因素。新辅助化疗通常进行2～3个周期，并在新辅助化疗后评估手术。Kukar等研究显示，新辅助治疗联合手术提高了SCEC的生存期。同样，另外一项回顾性研究也发现，接受新辅助化疗的患者OS优于直接手术（P=0.021）或非手术治疗的患者（P=0.026）。对于SCEC的新辅助放疗，Xu等多中心的回顾性研究亚组分析提示，对比新辅助化疗，新辅助放疗加入并没有改善长期生存（中位OS：23和36个月，P=0.487）。而Kukar等回顾性分析SEER数据库的387例SCEC患者，结果显示，围手术期放疗可降低患者的死亡风险。因此，术前治疗推荐新辅助化疗，对于新辅助放疗的价值存在争议，推荐开展前瞻性临床研究。 根治性手术治疗后SCEC患者推荐术后辅助化（放）疗。对于cT1～2N0M0患者，Xu等多中心的回顾性研究亚组分析提示，对比单纯手术，术后辅助化疗改善了患者长期生存。而Chen等发现，对于Ⅰ/ⅡA期，辅助化疗并没有改善患者OS（中位OS：29.0和24.0个月，P=0.719）。提示对于早期SCEC术后辅助化疗的价值期待更多研究数据。对于根治性手术治疗后局部高危或淋巴结阳性的SCEC患者推荐术后辅助化（放）疗。Fan等对接受根治性手术的SCEC患者进行分析，结果显示，与单纯手术相比，术后辅助化疗能够显著改善生存期。与单纯手术相比，术后辅助化疗显著改善患者OS，尤其是对于区域淋巴结阳性患者。因此对于局部高危或淋巴结阳性的SCEC患者，推荐术后辅助化疗。对于SCEC术后辅助放疗，Zhao等回顾性分析129例局限期SCEC患者，亚组分析显示，对比术后辅助化疗，术后辅助放化疗改善了患者的无复发生存时间，但并未改善OS。其他学者同样发现，对比辅助化疗，放疗的加入并没有改善患者长期生存。因此，术后治疗推荐辅助化疗，对于辅助放疗的价值推荐开展前瞻性临床研究。 （五）治疗相关并发症及管理 治疗相关并发症及管理需要综合考虑患者的具体情况和治疗方案，制定个性化的管理策略。通过治疗前充分评估、治疗期间密切监测、及时调整治疗方案和加强患者教育与支持等措施，最大限度地减轻治疗相关不良反应，提高患者的生活质量和治疗效果。 五 预后及随访监测 SCEC是一种少见、高度恶性的食管肿瘤，早期转移率高，预后差。大多数患者在诊断后2年内死亡，其中位OS仅为7～13个月。Ⅰ/ⅡA期和ⅡB期肿瘤患者的中位生存期比Ⅲ/Ⅳ期肿瘤患者长，分别为19、18和11个月。局限期SCEC中，有淋巴结转移的患者中位生存只有12个月，5年生存率8.3%，没有淋巴结转移患者中位生存可以到22个月，5年生存率22.7%。 SCEC治疗后的随访策略仍然存在争议，目前没有高水平的循证医学证据来指导最佳随访策略。推荐SCEC治疗结束后2年内每3个月进行1次随访，第3～5年每6个月进行1次，5年后每年复查1次。随访内容包括病史和体格检查、颈部+胸部+上腹部增强CT检查、上消化道造影检查、胃镜检查、颅脑增强MRI或CT等。PET-CT不作为常规复查推荐。 六 临床试验与未来方向 由于SCEC的少见性，既往针对SCEC的研究多为小样本的回顾性研究。目前多认为SCEC的治疗需要局部治疗和系统治疗相结合的多学科治疗模式，具体采用哪种结合模式还需进行个体化策略分析。Zhu等通过中国的一个大规模回顾性队列研究（ChiSCEC）强调了个体化治疗策略的重要性，他们发现肿瘤位置在中间1/3或长径≤5 cm的局限期SCEC患者倾向于从放疗中获得生存获益，而肿瘤位置在下1/3或长径＞5 cm的局限期SCEC患者优先推荐接受手术切除作为局部治疗。但是这种手术、放疗和化疗多模式联合的治疗方法仍然未能有效改变SCEC预后差的结局。Zhao等通过对9个配对 SCCE 样本进行超深度全转录组测序，结果显示，SCCE的肿瘤组织处于巨噬细胞诱导的抑制性免疫环境中，正常相邻肿瘤呈现激活免疫表型。CD276和LAG-3等免疫检查点表达上调。这为在SCEC患者中使用免疫治疗提供了理论基础。Ren等和Wu等报道的病例也证实了SCEC患者能够从免疫治疗中获益。值得注意的是，这些报道的患者PD-L1的表达均处于较高水平。基于此，Zhang等对国家癌症中心34年的资料进行了回顾性分析，发现PD-L1表达水平和CD8+ T细胞状态是SECE新的预后生物标志物。未来SCEC围手术期化疗加免疫值得进一步探索和研究。此外，对于特定基因突变的患者，也可选择靶向药物。Wang等描述了PARP抑制剂奥拉帕尼对ATM突变SCEC患者治疗有效，但仍需要进一步地探究。目前国内外正在进行的SCEC相关临床试验总结见表3。 七 小结 SCEC发病率低，无特异性临床表现，但生物学行为较为恶劣，总体预后不佳。由于相关临床研究数量较少，且证据级别较低，因此，目前还没有建立相应的分期体系和治疗原则。 不同于我国食管癌中最常见的病理类型鳞癌，小细胞癌远处转移发生率高，因此，SCEC强调颅脑MRI及PET-CT作为初始检查的重要性。本共识建议分期系统参照AJCC-TNM分期系统和VALSG分期系统的联合应用，为临床医师提供治疗决策。对于cT1～2N0M0期SCEC，推荐内镜治疗或根治性手术为主的综合治疗，术后病理pT1aN0M0及以上者建议行辅助化疗。而对于cT2N0M0以上的局限期SCEC，建议化疗联合局部治疗（手术或放疗）的综合模式，如临床评估肿瘤不可切除，则建议根治性放化疗。对于广泛期SCEC，以全身化疗为主。化疗用药可参照小细胞肺癌的依托泊苷联合顺铂/卡铂的方案。如全身治疗有效，建议针对残留病灶进行放疗或手术等局部治疗。对有症状的转移灶进行姑息减症治疗，可改善患者生活质量。外科手术方式方面和食管鳞癌并无差异。放疗靶区一直是争议较大的临床问题，参照食管鳞癌，建议采用累及野照射，并将根治性放疗剂量同样设定为50～60 Gy；但SCEC对放疗相对敏感，也许并不需要过高的放疗剂量便可达到与推荐的根治剂量同样的效果。当然，这还需要前瞻性研究去证实。在前瞻性研究中，包括放疗靶区、剂量分割方式、放疗介入的时机、同步化疗方案等，还需要进一步优化。质子或重离子作为新兴技术的代表，已在一些小样本研究中证实可降低正常组织受量进而降低患者近期/远期不良反应。但在目前医保不可及的情况下，仍推荐以IMRT为基础的放疗技术。免疫治疗在SCEC中尚缺乏高级别循证医学证据，推荐开展相关临床研究。因SCEC中位生存时间短，对其随访策略亦无高级别证据支持，因此仍参照食管鳞癌的随访策略。 未来研究应重点关注以下方向：一是探索免疫治疗在局部晚期SCEC综合治疗中的价值，明确其能否进一步改善患者预后；二是在传统依托泊苷联合铂类方案之外，评估白蛋白紫杉醇等化疗药物在SCEC中的疗效与安全性；三是借鉴小细胞肺癌的治疗经验，探讨超分割放疗在SCEC中的适用性与实施路径。然而，由于SCEC发病率极低，前瞻性临床研究开展难度大，仍需多中心协作与长期数据积累，我们依然任重而道远。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://mall.11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 共识专家组组长 李宝生（山东第一医科大学附属肿瘤医院胸部放疗五病区） 毛友生（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 共识专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 白明（天津市肿瘤医院消化肿瘤内科） 曹建忠（山西省肿瘤医院放疗科） 陈明（山东第一医科大学附属肿瘤医院内镜科） 程玉峰（山东大学齐鲁医院肿瘤放疗科） 戴天缘（山东第一医科大学附属肿瘤医院放射物理技术科） 杜洋（中国科学院自动化研究所分子影像重点实验室） 范诚诚（郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院放疗科） 封巍（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤放疗科） 葛小林（南京医科大学第一附属医院放射治疗科） 弓磊（天津医科大学肿瘤医院食管肿瘤科） 巩合义（山东第一医科大学附属中心医院肿瘤科） 郭昌莹（江西省肿瘤医院胸外科） 黄伟（山东第一医科大学附属肿瘤医院胸部放疗五病区） 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点击蓝字 关注我们 编者按 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的神经内分泌恶性肿瘤，以快速增殖、早期远处转移及初始治疗敏感但极易复发耐药为主要特征，总体预后长期未获根本改善。长期以来，SCLC的临床分期主要依赖美国退伍军人管理局肺癌研究组（VALSG）二分法，将患者划分为局限期和广泛期。该分类虽简便实用，却难以充分反映SCLC在肿瘤负荷、淋巴结转移范围及转移模式等方面的显著异质性，对个体化预后评估和治疗决策的指导价值日趋受限。 随着影像技术发展和多学科综合治疗理念的深入，国际肺癌研究协会（IASLC）推动的TNM分期系统逐渐在SCLC中推广应用，其预后分层价值已获多项研究证实。目前第9版TNM分类已正式实施，但其在SCLC中的预后价值尚缺乏大规模真实世界人群的充分验证。近期发表于Lung Cancer的一项回顾性研究，基于瑞典893例SCLC患者的真实世界数据，系统比较了第9版与第8版TNM分类的预后效能，重点评估了新引入的N2（N2a/N2b）和M1c（M1c1/M1c2）亚分层的临床意义，为未来治疗分层提供了新思路。 研究介绍 研究背景 虽然第8版TNM分期已证明在SCLC中具有优于第7版和VALSG分期的预后判别能力，但临床实践中观察到，同为N2期（纵隔淋巴结转移）的患者生存差异显著，而M1c期（多发胸腔外转移）患者的预后亦不尽相同，提示现行分期体系仍有进一步精细化的空间。第9版TNM分期正是基于上述临床需求，对N2和M1c进行了亚组划分，但其在SCLC中的适用性和预后增益尚不明确。此前来自中国的少数回顾性研究提示N2a与N2b之间可能存在生存差异，而M1c1与M1c2的区分结果则不甚一致，不同地区和人群中的证据尚不充分。因此，本研究旨在利用北欧基于人群的大样本队列，全面评估第9版TNM分类在SCLC中的预后分层能力。 研究方法 本研究为单中心、回顾性、基于人群的队列研究，纳入2008年至2022年间在瑞典卡罗林斯卡大学医院确诊并接受治疗的所有经病理学确认的SCLC患者。所有患者的诊疗均遵循瑞典国家SCLC指南，约90%的病例经多学科肿瘤委员会讨论。 临床分期依据当时可用的影像学检查（包括增强CT、FDG PET/CT及脑部影像等）进行回顾性重新分期，分别按照第8版和第9版TNM标准确定分期。 主要研究终点为总生存期（OS），从病理诊断日期计算至任何原因死亡。生存分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较使用log-rank检验，并采用单因素及多因素Cox比例风险回归模型评估各分期因素的独立预后价值。 研究结果 患者基线特征 研究队列共入组893例SCLC患者。中位年龄68岁，43%的患者年龄大于70岁。全组58%（n=515）为女性。多数患者接受化疗作为一线治疗（66.5%，n=594）。在接受化疗的患者中，92%（n=548）接受铂类-依托泊苷方案，仅1%（n=9）接受化疗联合免疫检查点抑制剂。14%的患者接受了放化疗，定义为以根治性为目的的化疗与放疗联合。在放化疗患者中，80%（n=103）接受每日两次照射的同步治疗，总剂量为45 Gy（n=94，73%）或60 Gy（n=9，7%）。部分患者在一线治疗后接受了预防性颅脑照射（PCI）（15%，n=135）。为反映真实世界情况，主要分析纳入所有患者，即使接受最佳支持治疗（16.5%）或仅接受放疗（0.2%）的患者亦包含在内。 患者重新分布与分期迁移 从第8版到第9版重新分期过程中，共有49例患者（占全队列的5.5%）发生了分期迁移，且全部为降期，其中最常见的是从IIIB期降至IIIA期（32例，3.6%）以及从IIIA期降至IIB期（11例，1.2%）。尽管存在上述重新分布，但分期特异性中位总生存期（mOS）在多数分期中变化不大，IIA期和IIB期的mOS保持不变，IIIA期mOS增加约3个月，而IIIB期则减少约3个月。 值得注意的是，除IIIB期外，其余各分期mOS的95%置信区间（CI）均有所扩大，提示第9版重新分组后部分分期组内的预后异质性反而增加，而IIIB期的置信区间则收窄，表明该分期亚群在第9版中被定义得更为均质。 图1.根据第8版和第9版TNM分期，按淋巴结（N）和转移（M）类别分层的Kaplan-Meier总生存曲线。 （A）第8版中的N分期类别（N0、N1、N2、N3）；（B）第9版中的N分期类别，包括N2亚分类为N2a（单站纵隔）和N2b（多站纵隔）；（C）第8版中的M分期类别（M0、M1a、M1b、M1c）；（D）第9版中的M分期类别，包括M1c亚分类为M1c1（单个器官系统内多发病灶）和M1c2（多器官转移）。 N2和M1c重新分类的预后价值 关于N2亚分组，研究发现了最具临床意义的预后差异。在第8版中，所有N2期患者的mOS为8.7个月；而第9版将N2细分为N2a和N2b后，两组生存出现清晰分离：N2a（单站纵隔转移）的mOS为11.7个月，N2b（多站纵隔转移）的mOS仅为6.5个月，两组之间的风险比（HR）为1.8（95%CI：1.4～2.2，p＜0.001）。更为关键的是，N2b患者的生存曲线与N3期患者几乎重合（N3的mOS亦为6.5个月），提示N2b的生物学行为更接近N3而非N2a。在调整性别、年龄和ECOG体能状态评分后，多因素Cox回归分析显示N2b相较于N2a的HR仍为1.8（95%CI：1.4～2.3，P＜0.001），表明N2亚分组独立于传统临床因素。 对于M1c亚分组，研究亦观察到有统计学意义的生存差异。M1c1（单个器官系统多发转移）的mOS为6.9个月，而M1c2（多个器官系统多发转移）的mOS为4.8个月，HR为1.3（95%CI：1.1～1.5，p＝0.008）。多因素分析调整混杂因素后，M1c2相较于M1c1的HR为1.4（95%CI：1.1～1.6，p＝0.001），但仍保持显著性。需要说明的是，该效应的临床幅度明显小于N2亚分组，提示M1c细分的预后增益相对有限。 研究结论 研究结果表明，第9版TNM分类为SCLC提供了进一步的预后分层能力。精细化的淋巴结和转移亚分组在不同组别间显示出明确的生存区分度，但分期迁移范围有限，对分期特异性生存的影响较小。 研究解读 N2亚分组：纵隔淋巴结受累站数的独立预后价值 关于N2亚分组所展现的明确预后分离，研究认为这与纵隔淋巴结受累范围具有生物学相关性这一基本认识相契合。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，纵隔淋巴结的精确评估早已被写入临床指南，并作为治疗选择的重要依据。本研究结果亦提示在SCLC，尤其是局限期SCLC的诊断工作中，同样需要高度重视纵隔淋巴结的精确定位和站数判断。N2b患者预后接近于N3这一事实，强烈提示多站纵隔受累意味着更高的肿瘤负荷和更强的播散倾向，这类患者在当前的局限期框架下可能实际上应归入更具侵袭性的亚型。因此，在临床实践中，采用PET/CT联合侵入性或微创纵隔分期技术（如超声内镜引导下经支气管针吸活检）以明确淋巴结受累站数，对于准确识别高危N2b患者具有重要意义。 M1c亚分组：统计学显著但效应有限，临床解读需审慎 关于M1c亚分组，尽管统计学上差异显著，但其效应量（HR约1.3～1.4）明显小于N2亚分组（HR=1.8），对此研究指出，这一结果与国际肺癌研究协会（IASLC）在第9版NSCLC M描述符分析中观察到的更大生存差异（M1c1与M1c2的mOS分别为12个月和6个月）有所不同，但与近期发表的SCLC验证相关研究结果（未发现显著差异）亦不完全一致。这种差异可能源于队列规模、人群构成或分期检查手段的不同。对此应强调，M1c1与M1c2的区分应被视为预后分层的增量细化，而非界定具有显著不同结局的生物学独立亚群，临床决策中不应过度依赖这一单一指标。 分期迁移有限：精细优化而非范式转变 在分期迁移方面，尽管N2和M1c的亚分组在个体层面展示了预后区分，但这些调整并未大幅改变整体的分期组构成，5.5%的迁移比例且全部为降期，以及分期特异性中位生存仅发生数月变化，表明第9版TNM分类在SCLC中应用价值属于"精细优化"而非"范式转变"。分期迁移有限的一个可能原因是，SCLC本身预后极差，即使分期组内进一步细分，生存曲线间的绝对差异仍然受限于疾病整体快速进展的特性，因而难以像在非小细胞肺癌中那样产生明显的组间阶梯式分层。 研究局限性与偏倚控制 研究亦存在多项重要局限。其回顾性、单中心设计可能引入选择偏倚；研究跨度长达15年，期间SCLC的治疗格局发生了显著变化——如2017年CONVERT研究巩固了每日两次胸部放疗在局限期中的地位，2018年和2019年相继公布的IMpower133和CASPIAN研究确立了化疗联合免疫治疗作为广泛期一线新标准。这些治疗进步可能在一定程度上稀释或放大了分期因素对预后的影响，且不同治疗时代的患者在纳入研究中未做分层处理。更为关键的是，影像分期手段在队列中存在明显的不均一性，仅32%的患者接受了PET/CT检查，49%进行了脑部影像学检查，这意味着部分患者的N和M分期可能存在误判，尽管作者补充分析显示调整影像因素后主要结论未受实质改变，但残余混杂风险仍不可忽视。 总结与展望 本研究基于瑞典893例SCLC患者的大规模真实世界数据，系统验证了第9版TNM分期在SCLC中的预后价值。核心结论表明，第9版TNM分期能够为SCLC提供优于第8版的预后分层信息，其中N2a与N2b的区分是最具临床意义的改进——N2b患者生存与N3相当，应被视为高危人群，这一发现为局限期SCLC的精准分期和个体化治疗提供了直接依据。M1c1与M1c2的区分虽具统计学显著性，但效应量较小，临床解读需保持审慎，应视作预后评估的增量信息而非独立决策依据。从第8版到第9版的分期迁移有限（5.5%，全部为降期），提示本次更新属于渐进式改良，尚未对整体分期格局产生颠覆性影响。 展望未来，该研究为SCLC分期体系的完善提供了重要基石，但仍有多项方向有待推进。首先，当前结论来源于单中心回顾性数据，亟需在多中心、不同地域及当代治疗背景下开展外部验证，以确认N2和M1c亚分组在不同人群中的普适性，尤其需澄清不同研究间M1c结论不一致的原因；其次，应将TNM分期与SCLC分子亚型（SCLC-A、N、P、Y）、免疫微环境及循环肿瘤DNA等生物标志物深度整合，构建多维度预后体系，而非仅依赖解剖学分期进行决策；第三，基于N2b与N3预后相当的发现，后续研究应探索针对N2b患者是否应给予更强化的局部治疗（如放疗剂量提升）或全身巩固治疗，并将N2b作为独立分层因素纳入临床试验设计；此外，应推动PET/CT及脑部MRI在SCLC分期中的标准化应用，减少分期误判对预后评估的干扰。 随着免疫治疗、靶向治疗等新策略的不断涌现，以及Tarlatamab等新型药物的临床应用，SCLC的预后格局正在发生深刻改变，TNM分期系统的临床效能需在新的治疗背景下持续接受检验和动态修订，确保其在快速演进的SCLC治疗图景中始终保持临床实用性。 参考文献：DAN A, TENDLER S, WAGENIUS G, et al. Prognostic Impact of the 9th Vs 8th TNM Classification in Small-Cell Lung Cancer. a Population-Based Study.[J]. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 2026, 218: 109515-109515. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。