Etoposide

前言噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。近年来，随着HLH相关基础与临床研究的不断深入，新的诊疗理念与治疗药物不断涌现，国际诊疗指南也相继更新。为推进规范化管理，由中华医学会血液学分会淋巴细胞学组、中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会、中华医学会儿科学分会血液学组、中华医学会感染病学分会及风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心等相关学术团体共同发起，组织血液科、儿科、感染科和风湿免疫科等国内80位相关领域专家，结合国内外研究进展，基于当前的循证医学证据，对2022年版《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南》进行修订。本指南从HLH分类、诊断标准、实验室检查、治疗策略和疗效评估等11个方面提供16条推荐意见，旨在提高我国HLH的诊疗水平，改善患者预后。关键词：噬血细胞综合征；诊断；治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征。临床进展迅速，是一种高致死性疾病 ［ 1 , 2 ］ 。《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）》 ［ 3 ］ 为我国HLH患者的早期诊断提供了重要参考，对推动规范化治疗、降低病死率具有积极意义。近年来，随着发病机制研究的不断深入，以及新药物与新治疗方案的陆续问世，HLH的诊疗策略持续演进。为此，本指南在充分借鉴国内外最新研究进展的基础上，对2022年版《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南》 ［ 3 ］ 进行修订，以期进一步提升临床诊疗水平。第一部分 指南制订方法一、指南制订发起机构本指南由中华医学会血液学分会淋巴细胞学组、中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会、中华医学会儿科学分会血液学组、中华医学会感染病学分会、中国医院协会抗微生物药物合理应用工作委员会、风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心和噬血细胞综合征中国专家联盟于2024年6月共同发起。二、指南工作组本指南成立了多学科专家组，主要由血液科、儿科、感染科、风湿免疫科和循证医学等多个专业领域的专家组成。由首都医科大学临床研究中心提供方法学支持。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南直接的经济利益冲突。三、指南的注册和计划书撰写本指南已在国际实践指南注册平台（ http：//www. guidelines-registry. org）注册（注册号为PREPARE-2026CN1669）。指南的制订严格遵循推荐意见分级的评估、制定及评价（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation，GRADE）体系，并依据国际实践指南报告规范（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT）进行撰写。严格遵循美国医学研究所最新指南定义和《世界卫生组织指南制订手册》的临床实践指南制订方法学，参考《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》和《循证临床实践指南的制定与实施》的制订流程，符合指南研究与评价工具Ⅱ的报告要求 ［ 4 , 5 , 6 , 7 ］ 。四、指南使用者与应用的目标人群本指南供血液科医师、儿科医师、感染科医师和风湿免疫科医师等从事HLH临床诊疗和管理相关的专业人员使用。指南推荐意见的应用目标人群为确诊的HLH患者。五、临床问题的遴选和确定通过系统检索国内外已发表的指南、共识和系统评价，围绕HLH诊断和治疗关键环节初步拟定问题清单。经多学科专家多轮讨论，结合临床重要性、证据可获得性及可操作性进行筛选与优化，并通过共识制订会议法达成共识，最终确定11个核心临床问题。六、文献检索策略本指南临床问题的遴选遵循人群、干预措施、对照和结局（population，intervention，comparison，outcome，PICO）原则，制订检索策略。系统检索了PubMed、中国知网数据库及万方全文数据库等数据库。检索词主要围绕HLH临床诊疗和最新学术进展的相关词汇进行检索，“噬血细胞综合征”“噬血细胞性淋巴组织细胞增多症”“hemophagocytic syndrome”“hemophagocytic lymphohistiocytosis”等中、英文相关词汇组合。文献纳入类型主要包括系统评价、荟萃分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列及流行病学调查等。检索时间设定为1980年1月至2026年4月。七、证据评价及推荐意见分级证据评价采用系统评价方法学质量评价工具（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR）对纳入的系统评价、荟萃分析进行方法学质量评价。随后，运用GRADE分级对证据体进行分级，并形成推荐意见（ 表1 ）。对于部分缺乏直接证据支持的临床问题，推荐意见主要基于专家临床经验，通过专家共识调研形成，并同时报告专家一致同意率。八、推荐意见的形成本指南制订工作组由血液科、儿科、感染科及风湿免疫科等领域的共计80名资深专家共同组成。本指南在2022版指南基础上由笔者团队完成初稿，从HLH分类、诊断标准、实验室检查、治疗策略和疗效评估等11个方面进行了2次研讨，若超过2/3的专家同意该条推荐意见，则达成共识；对于未达成共识的推荐意见，则根据专家意见修改后进行第二轮专家投票，直到达成共识，达成共识后的推荐意见在征得指南专家组2/3成员同意的情况下，可对推荐意见存在的重要问题进行修订和完善。九、指南的更新指南制订工作组将持续关注相关领域的证据出版情况，按照指南方法学要求，每年回顾相关推荐意见的证据变化情况，根据证据变化组织本领域专家对推荐意见进行相应修订，计划3~5年对指南进行全面修订。第二部分 临床问题和推荐意见临床问题1：HLH包括哪些临床类型？推荐意见1：按照是否找到HLH相关的基因缺陷，分为“原发性（遗传性）”和“继发性（获得性）”两类。（1A）推荐意见说明：原发性HLH是由遗传性淋巴细胞颗粒依赖性细胞毒功能、细胞信号转导、炎性小体激活或其他免疫功能相关基因的致病性变异引起 ［ 8-16］ 。根据基因缺陷的特点，目前国际上将表现为HLH的遗传性疾病进行归类，主要涉及的相关基因见 表2 。继发性HLH是由感染、肿瘤、风湿免疫病、免疫靶向治疗等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，无已知的HLH致病基因缺陷及家族史 ［ 8-16］ 。随着对HLH相关研究的深入，对HLH基因突变的认识与鉴定水平也在不断进步，继发性HLH和原发性HLH二者之间的界限变得模糊，目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景，如原发性HLH相关基因的杂合改变及多态性，在遭受外界触发因素（如病毒感染等）的“二次打击”后表现出HLH相关临床表现 ［ 17 ］ 。对于未检测出目前已知的HLH致病基因，且无法确定继发病因的患者暂时归类为原因不明HLH，在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。（1）感染相关HLH：我国继发性HLH的最常见诱因，包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发和（或）宿主免疫功能受损时的机会性致病。感染相关HLH常见的诱因是病毒感染，尤以EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染最多见。（2）肿瘤相关HLH：常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关HLH最常见，尤以自然杀伤（natural killer，NK）/T细胞淋巴瘤、血管免疫母T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。（3）风湿免疫病相关HLH，又称巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）：常见于全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）、成人Still病（adult onset Still′s disease，AOSD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）和坏死性淋巴结炎等。（4）免疫靶向治疗相关HLH：嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）相关HLH是CAR-T治疗后少见但致命性并发症，发生率与治疗靶点、CAR-T细胞治疗剂量及原发病有关 ［ 18 , 19 ］ ，白细胞分化抗原22（cluster of differentiation 22，CD22）CAR-T相关HLH发生率高达40% ［ 20 ］ 。双特异性T细胞衔接子（bispecific T cell engager，BiTE）、免疫检查点抑制剂及靶向治疗药物等也可诱发HLH ［ 21 ］ 。（5）其他：器官移植和造血干细胞移植、妊娠和药物等也可诱发HLH。遗传代谢性疾病在诱发因素的作用下偶可发生HLH。临床问题2：如何诊断HLH？推荐意见2：HLH-2024诊断标准是目前公认的HLH诊断标准，国际组织细胞协会于2024年修订。（1B）推荐意见3：继发性HLH根据原发病因不同，临床可根据患者情况选择多个其他HLH诊断标准，例如H-Score评分、恶性肿瘤相关的优化HLH炎症［优化噬血细胞性淋巴组织细胞增多症炎症指数（optimized hemophagocytic lymphohistiocytosis inflammatory index，OHI）］和sJIA合并MAS分类标准［国际儿童风湿病试验组织（Paediatric Rheumatology INternational Trials Organisation，PRINTO）标准］等。（1B）推荐意见4：HLH中枢神经系统受累（central nervous system，CNS-HLH）可结合CNS症状/体征、影像学和脑脊液异常进行诊断。（1C）推荐说明：HLH-2024诊断标准，即修订的HLH-2004诊断标准 ［ 22 , 23 , 24 ］ ，是目前公认的HLH诊断标准，国际组织细胞协会于2004年制订，2024年修订。见 表3 。HLH-2024诊断标准主要针对于儿童原发性HLH提出，在部分继发性HLH诊断中应用，敏感性及特异性均受到限制，近年来针对继发性HLH提出多个诊断标准，临床可根据患者情况选择，见 表4 。CNS-HLH ［ 28 ］ 可为HLH首发临床表现，也可在HLH病程中发生：（1）症状/体征：表现为精神和（或）神经系统症状（如易激惹、意识改变、癫痫、惊厥、脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等）；（2）CNS影像学异常：头颅MRI提示脑实质或脑膜异常；（3）脑脊液异常：脑脊液细胞增多、蛋白升高和（或）噬血现象。HLH患者出现上述一项或多项异常时，需考虑诊断CNS-HLH。所有疑似CNS-HLH的患者建议进行头颅影像学检查和腰椎穿刺脑脊液检测。临床问题3：早期识别和诊断HLH的流程是什么？推荐意见5：发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征高度提示HLH疑似病例。（1B）推荐意见6：铁蛋白≥500 μg/L为HLH的诊断指标之一。建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白，如显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展HLH确诊相关的检测。（1B）推荐意见7：HLH确定诊断遵循HLH-2024诊断标准，当符合HLH-2024诊断标准分子诊断、细胞功能学诊断或临床诊断7项指标中5项及以上时即可诊断HLH，并进一步完善HLH病因检查。当高度疑似HLH尚未符合5项指标时，应密切监测病情变化，并重复评估HLH相关指标。（1B）推荐说明：当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH的可能。疑似HLH患者建议按以下流程进行诊断，见 图1 。铁蛋白≥500 μg/L为HLH的诊断指标之一，诊断HLH的敏感度为84% ［ 23 ］ 。有研究认为在儿童患者中血清铁蛋白>10 000 μg/L对HLH的诊断的敏感度达90%，特异度达96% ［ 29 ］ ，但是铁蛋白<500 μg/L可能成为诊断HLH的负性评价指标 ［ 30 ］ 。建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白，如显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展HLH确诊相关的检测。此外，对于铁蛋白数值高于检测上限的样本可进行倍数稀释。图1 HLH患者诊断路径图注：HLH为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；sCD25为可溶性白介素-2受体；IFN-γ为干扰素-γ；CXCL-9为C-X-C基序趋化因子配体-9；IL为白细胞介素；sCD163为可溶性CD163；CD107a为溶酶体相关膜蛋白1（LAMP-1）；EBV-DNA为EB病毒脱氧核糖核酸；PET-CT为正电子发射断层显像-计算机断层扫描；ANA为抗核抗体；ENA为可提取性核抗原；ANCA为抗中性粒细胞胞浆抗体；5/7为符合HLH-2024诊断标准7项指标中5项确定诊断遵循HLH-2024诊断标准。HLH确诊相关检查 ［ 3 ， 24 ， 31-34 ］ ：包括：（1）空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L是HLH-2024诊断标准的指标之一，但因影响因素较多，缺乏特异度和敏感度。纤维蛋白原≤1.5 g/L时具有诊断意义。（2）噬血现象不是HLH诊断的充要条件。（3）sCD25水平升高：国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平≥2 400 U/ml。据国内协作组和梅奥医学中心推荐：sCD25水平≥6 400 pg/ml可以作为诊断指标之一。sCD25水平正常可能成为诊断HLH的负性评价指标。（4）细胞因子谱：HLH相关细胞因子谱检测，特别是干扰素（interferon，lFN）-γ、C-X-C基序趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）-9、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-10、IL-18和可溶性白细胞分化抗原163（soluble cluster of differentiation 163，sCD163），可以协助提高诊断HLH的敏感度和特异度。IL-18在MAS患者中显著升高，可超过正常上限10~100倍。临床问题4：HLH的病因诊断需要做哪些实验室和影像学检查？推荐意见8：建议通过病史、基因测序、细胞毒功能检查，病原学、肿瘤性疾病和风湿免疫病筛查等检查，寻找HLH的潜在病因。（1B）推荐说明：所有确诊HLH患者均应询问病史和查体：应仔细询问职业；婚育史（是否有近亲婚配）；家族史（家族成员是否有先证者或类似疾病史）；过敏史；有无发热、盗汗、体重下降；有无皮疹；或有无淋巴结肿大等。详细了解旅行史和特殊用药、治疗史（如免疫检查点抑制剂、CAR-T治疗史等）。基因测序是诊断原发性HLH的金标准。推荐指征：（1）细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者；（2）阳性家族史或发病年龄≤14岁的患者；（3）未找到明确病因的HLH患者；（4）反复发作的HLH患者。可采用全外显子测序或靶基因二代测序（需包含已知的家族性HLH基因及免疫缺陷综合征基因）。高度怀疑原发性HLH建议行全基因组测序。细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测 ［ 35 ］ 包括：（1）Δ白细胞分化抗原107a（cluster of differentiation 107a，CD107a）：流式细胞术检测NK细胞和细胞毒性 T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）细胞表面ΔCD107a，快速筛查与脱颗粒途径有关的原发性HLH。（2）原发性HLH相关基因的蛋白表达：穿孔素、哺乳动物不协调同源物13-4（mammalian uncoordinated protein 13-4，Munc13-4）、淋巴细胞活化信号分子结合蛋白（signaling lymphocytic activation molecule-associated protein，SAP）、X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）和颗粒酶B等HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测，快速筛查可能的原发性HLH。病原学筛查 ［ 36 ］ 包括细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检测。EBV既可以作为HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他HLH合并存在。EBV-DNA（单个核细胞和血浆）检测对协助寻找HLH的病因或诱发因素具有重要意义。EBV感染淋巴细胞亚群建议选择流式分选/PCR方法或流式细胞术联合荧光原位杂交（flow cytometry-fluorescence in situ hybridization，Flow-FISH）技术，定量EBV阳性细胞比例，指导EBV感染的鉴别诊断和个体化治疗 ［ 37 , 38 ］ 。病原学二代测序（next-generation sequencing，NGS）检查可用于协助诊断感染病因。肿瘤性疾病筛查 ［ 14 ］ 包括根据典型病史，结合正电子发射断层显像-计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）等影像学检查、组织病理活检和骨髓免疫分型、染色体、骨髓病理等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结果行淋巴结活检术。高度怀疑血管内大B细胞淋巴瘤、无可供活检肿大淋巴结或特征性皮肤损害的患者，应常规开展随机皮肤活检。>1岁患者均应行骨髓活检。风湿免疫病筛查包括完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检查 ［ 14 ］ 。风湿免疫病相关HLH区别于其他类型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高，C-反应蛋白升高，红细胞沉降率增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展，炎症指标的异常和血细胞进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。其他类型的HLH需结合病史和继发性HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。临床问题5：如何治疗HLH？推荐意见9：HLH的治疗主要分为2个阶段：首先，诱导缓解治疗主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展；其次，病因治疗主要纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病以防止HLH复发。（1B）推荐说明：HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。针对HLH的治疗应在潜在疾病明确之前开始，全面的病因筛查为HLH提供更适合的治疗方案。根据HLH临床严重程度和原发病特点制订个体化、根据疗效调整治疗方案的分层治疗策略以提高临床疗效，改善转归结局。不同类型HLH治疗路径见 图2 。图2 HLH患者治疗路径图注：HLH为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；EBV为EB病毒；CAEBVD为慢性活动性EB病毒病；T/NK为T淋巴细胞/自然杀伤细胞；HLH-94为HLH-1994方案；L-DEP为左旋门冬酰胺酶/培门冬酶-脂质体多柔比星-依托泊苷-甲泼尼龙；JAK为Janus激酶；IFN-γ为干扰素-γ；CR为完全缓解；IVIG为静脉注射免疫球蛋白；HSCT为造血干细胞移植；DEP为脂质体多柔比星-依托泊苷-甲泼尼龙；MP为甲泼尼龙；IL为白细胞介素；HLH-04为HLH-2004方案；CNS为中枢神经系统； a为在原发病治疗基础上；/为或者临床问题6：HLH的诱导方案包括哪些？推荐意见10：根据HLH的不同病因和临床严重程度选择不同的诱导方案，包括HLH-1994方案（1A）、DEP方案（1B）、JAK抑制剂（1B）、依马利尤单抗（1B）和阿那白滞素（1B）等。推荐意见11：初始诱导治疗后疾病迅速进展，或2周进行疗效评估未能达到部分缓解（partial response，PR）及以上疗效建议尽早接受挽救治疗。HLH复发是指治疗后达到PR及以上疗效的患者再次出现HLH临床及诊断指标异常，可以采用原方案重复或采用与初始诱导治疗不同的挽救治疗方案。（2C）推荐说明：HLH-1994方案适用于各种类型HLH的诱导治疗 ［ 39 , 40 ］ 。诱导治疗药物包括依托泊苷（etoposide，VP-16）和地塞米松（dexamethasone，Dex），以及鞘内注射甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）和Dex。HLH-1994方案：VP-16∶150 mg/m2，1周2次，第1~2周；150 mg/m2，1周1次，第3~8周。Dex：每日10 mg/m2，第1~2周；每日5 mg/m2，第3~4周；每日2.5 mg/m2，第5~6周；每日1.25 mg/m2，第7~8周。可根据年龄、器官功能进行VP-16剂量调整：15岁以下患者75~150 mg/m2；15~39岁患者75~100 mg/m2；40岁及以上患者50~75 mg/m2。治疗疗程：诱导治疗并不意味着必须给予8周的治疗。继发性HLH患者应根据患者的具体情况评估病情，在达到完全的临床应答后做出是否停止HLH治疗的决策。在HLH原发病明确后建议及时进行原发病治疗。DEP方案适用于淋巴瘤相关HLH的初始诱导治疗，各种类型难治/复发HLH的挽救治疗 ［ 41 , 42 ］ 。由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成的联合治疗方案。起始剂量为脂质体多柔比星25 mg/m2，第1天；VP-16 100 mg/m2，第1天；甲泼尼龙1.5 mg/kg第1~3天，0.2 mg/kg第4~14天（风湿免疫病相关HLH可予更高剂量甲泼尼龙维持治疗）。该方案每2周重复1次。针对难治/复发性EBV-HLH，可在DEP方案基础上联合左旋门冬酰胺酶或培门冬酶（L-DEP方案） ［ 43 , 44 ］ ：左旋门冬酰胺酶的推荐剂量为6 000 U/m 2第2天和第4天，或培门冬酶的推荐剂量为1 800 U/m 2第3天。培门冬酶的使用时间间隔为28 d，即可交替采用DEP和L-DEP方案。芦可替尼（ruxolitinib）是一种JAK1/2抑制剂 ［ 45-49 ］ 。单药治疗推荐用量：①14岁以下，根据体重（≤10 kg、11~20 kg或>20 kg），剂量分别为2.5 mg/次、5 mg/次或10 mg/次，2次/d。②14岁及以上，剂量为10 mg，2次/d。芦可替尼联合糖皮质激素、芦可替尼联合HLH-1994方案或芦可替尼联合DEP方案可提高疗效。其他类型JAK抑制剂，例如巴瑞替尼 ［ 50 ］ 等，也可能有效。依马利尤单抗（emapalumab）是一种IFN-γ的单克隆抗体，能有效中和IFN-γ且控制过度炎症反应，原发性HLH经治患者有效率63% ［ 32 ］ 。原发性HLH患者，依马利尤单抗起始剂量为1 mg·kg-1·3 d-1 1 mg/kg，根据临床和药代动力学评估调整剂量，可递增至3 mg/kg，6 mg/kg，最大10 mg/kg。与Dex联用，Dex剂量为5~10 mg·（m2·d）-1，依马利尤单抗给药前1天开始，根据患者情况评估减量。成人难治/复发继发性HLH患者 ［ 51 ］ ，依马利尤单抗给药方式为2 mg/kg，每周2次，第1~2周；2 mg/kg，每周1次，第3周开始。根据患者HLH病因及既往治疗情况联合Dex、VP-16、芦可替尼、DEP方案等。HLH缓解后及早转入原发病的治疗或异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）。阿那白滞素（anakinra）是一种IL-1受体拮抗剂，在风湿免疫病相关HLH患者中可以作为一线/挽救治疗 ［ 52 , 53 ］ 。单药推荐剂量5 mg·kg-1·d-1，皮下注射，可将每日剂量分为2~4次给药，即每6~12小时1次。儿童患者可酌情调整剂量，最大至15 mg·kg-1·d-1。细胞因子靶向治疗及免疫治疗，如白细胞分化抗原52（cluster of differentiation 52，CD52）单抗（阿伦单抗） ［ 54 ］ 、IL-6受体单抗 ［ 55 ］ 、抗人胸腺细胞免疫球蛋白 ［ 56 ］ 等也有报道。根据医师经验及患者状况进行个体化选择。难治/复发患者亦可参加临床试验。部分轻型HLH和风湿免疫病相关HLH可以单纯糖皮质激素冲击治疗。特殊病原体（如杜氏利什曼原虫、布氏杆菌病等）感染相关HLH可以通过针对病原体的治疗后获得缓解，无需加用免疫调节药物及细胞毒药物。临床问题7：CNS-HLH如何治疗？推荐意见12：确诊CNS-HLH需及时开始治疗，CNS-HLH的治疗包括HLH的诱导治疗和鞘内注射两部分。（2C）推荐说明：CNS-HLH可给予大剂量Dex（或脉冲式甲泼尼龙）及依托泊苷进行诱导治疗。病情允许时应尽早给予鞘内注射MTX和Dex ［ 23 ］ 。根据年龄调整的剂量如下：年龄<1岁，MTX 6 mg/Dex 2 mg；1~2岁，MTX 8 mg/Dex 2 mg；2~3岁，MTX 10 mg/Dex 4 mg；>3岁，MTX12 mg/Dex 5 mg。每周鞘内注射治疗持续到CNS（临床和脑脊液指标）正常至少1周后。临床问题8：HLH是否需要维持治疗？推荐意见13：暂时不能进行allo-HSCT的原发性HLH患者推荐进行维持治疗。继发性HLH在缓解后及时开始原发病治疗，不需要进行维持治疗。（1B）推荐说明：HLH的维持治疗仅推荐于暂时不能进行allo-HSCT的原发性HLH患者 ［ 23 ］ 。根据HLH-1994方案，维持治疗方案为依托泊苷联合Dex［依托泊苷150 mg·（m2·d）-1，2周1次；Dex 10 mg·（m2·d）-1，连续3 d，2周1次］，维持治疗方案可以酌情调整，以最小的治疗强度防止HLH复发。临床问题9：HLH的allo-HSCT指征是什么？推荐意见14：Allo-HSCT的指征包括已证实为高危的原发性HLH；或难治性/复发性HLH。（1B）推荐说明：已证实为高危的原发性HLH为allo-HSCT的指征 ［ 57 , 58 ］ ，但是X连锁淋巴增殖性疾病-2型（X-linked lymphoproliferative syndrome type-2，XLP-2）HLH移植指征尚无定论，需根据个体情况判定。难治性/复发性HLH也是allo-HSCT的指征 ［ 57 , 58 ］ ，特别是难治性/复发性高侵袭性淋巴瘤相关HLH和EBV-HLH可能从allo-HSCT中获益。一般情况下，风湿免疫病相关HLH并不推荐allo-HSCT。移植应尽可能在药物治疗达到临床缓解后及时进行。供者选择除了需要考虑供者年龄、健康状况、供受者HLA位点相合度等，还需评价供者是否存在与受者类似的疾病风险。原发性HLH患者优先选择非血缘供者，如选择亲缘供者时应该进行细胞毒功能（包括NK细胞活性、脱颗粒功能、HLH缺陷基因对应的蛋白表达等）、HLH缺陷基因筛查（已知患者携带时）等。难治性/复发性EBV-HLH及有慢性活动性EB病毒病（chronic active Epstein-Barr virus disease，CAEBVD）病史的HLH患者，选择亲缘供者时应进行EBV-DNA（单个核细胞+血浆）检测。具有allo-HSCT指征的HLH患者，即使只有单倍体供者，allo-HSCT也可以积极进行。临床问题10：HLH如何进行支持治疗？推荐意见15：HLH患者治疗期间应严密监测脏器功能，加强感染、出血和脏器功能不全的预防和对症支持治疗。（2C）推荐说明：HLH患者感染防治原则与HSCT相似 ［ 36 ］ 。HLH患者感染防治原则包括真菌感染及卡氏肺孢子虫肺炎的预防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球蛋白等。新出现的发热症状，需鉴别HLH进展及感染，推荐经验性广谱抗生素治疗。HLH患者因血小板减少和凝血功能异常，存在自发性出血的高风险，建议给予对症治疗。对于出血患者应输注血小板、凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆，必要时补充活化Ⅶ因子。促血小板生成药物，包括血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPORA）和重组人血小板生成素等，可提高血小板计数 ［ 59 ］ 。由于药物毒性及炎症反应，HLH患者可能出现肝脏、肾脏和心脏等多脏器功能不全。治疗期间严密监测脏器功能，对症支持治疗。血浆置换及持续肾替代疗法可改善器官功能，提高重症HLH的总体生存率 ［ 60 ］ 。临床问题11：HLH如何进行疗效评估？推荐意见16：诱导治疗期间，建议每1~2周评估一次疗效。疗效评价指标包括体温、血细胞计数、铁蛋白、血清sCD25、凝血功能、脾脏大小和CNS-HLH指标（有CNS-HLH者）。（1B）推荐说明：HLH疗效评价标准 ［ 32 ］ 为：（1）完全缓解（complete response，CR）：所有HLH临床和实验室异常指标恢复正常，即无发热、无血细胞减少、无高铁蛋白血症、无凝血功能异常、脾脏大小恢复正常、无CNS-HLH，且无sCD25持续恶化。（2）PR：至少3项HLH临床和实验室指标异常（包括CNS异常）恢复正常，无sCD25持续恶化。（3）HLH改善（improvement）：至少3项HLH临床和实验室异常（包括CNS异常）改善（较基线改善>50%），无sCD25持续恶化。（4）无效（no response）：未达到改善标准。无高铁蛋白血症为铁蛋白<1 000 μg/L，或铁蛋白<2 000 μg/L且较基线改善3倍及以上。sCD25持续恶化为通过≥2次连续测量高于基线2倍。本指南仅作为学术指导和建议，不具备法律效力，随着临床研究及医疗措施的不断进步，未来有更高水平证据以进一步更新本指南。指南制订委员会名单牵头专家（按姓氏笔画排序）：王天有（首都医科大学附属北京儿童医院血液科）；王迁（中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科）；王昭（首都医科大学附属北京友谊医院血液科）；王贵强（北京大学第一医院感染疾病科）执笔专家：王晶石（首都医科大学附属北京友谊医院血液科）参与讨论专家（按姓氏笔画排序）：于洁（重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤科）；马小军（中国医学科学院北京协和医院感染内科）；王三斌（中国人民解放军联勤保障部队第920医院血液科）；马夫天（河北省儿童医院血液肿瘤科）；王天有（首都医科大学附属北京儿童医院血液科）；王叨（郑州大学第一附属医院儿科）；王红美（山东第一医科大学第一附属医院儿科）；王娅婕（云南省第一人民医院血液科）；王迁（中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科）；王昭（首都医科大学附属北京友谊医院血液科）；王贵强（北京大学第一医院感染疾病科）；王晶石（首都医科大学附属北京友谊医院血液科）；王旖旎（首都医科大学附属北京安贞医院血液科）；王巍（哈尔滨医科大学附属第二医院血液科）；方建培（中山大学孙逸仙纪念医院儿科）；方拥军（南京医科大学附属儿童医院血液肿瘤科）；牛挺（四川大学华西医院血液科）；叶琇锦（浙江大学医学院附属第一医院血液科）；白洁（天津医科大学第二医院血液科）；付建红（苏州大学附属第一医院血液科）；刘玉峰（郑州大学第一附属医院儿科）；刘立根（上海交通大学医学院附属同仁医院血液科）；刘四喜（深圳市儿童医院血液肿瘤科）；刘炜（河南省儿童医院血液科）；刘爱国（华中科技大学同济医学院附属同济医院，儿科血液病专科）；刘嵘（首都儿科研究所附属儿童医院血液科）；刘燕鹰（首都医科大学附属北京友谊医院风湿免疫科）；朱尊民（河南省人民医院血液科）；孙立荣（青岛大学附属医院儿科）；何云燕（广西医科大学第一附属医院儿科）；李建勇（江苏省人民医院宿迁医院血液科）；李娟（中山大学附属第一医院血液科）；李彩凤（首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科）；李菲（南昌大学第一附属医院血液病诊治中心）；李鸿斌（内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科）；汤永民（浙江大学医学院附属儿童医院血液科）；张义成（华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科）；张卓莉（北京大学第一医院风湿免疫科）；张学军（河北医科大学第二医院血液科）；张明智（郑州大学第一附属医院肿瘤科）；张继红（中国医科大学附属盛京医院血液研究中心）；张蕊（首都医科大学附属北京儿童医院血液科）；张缭云（山西医科大学第一医院感染病科）；张曦［陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）血液科］；吴小艳（华中科技大学同济医学院附属协和医院儿科）；沈建箴（福建医科大学附属协和医院血液科）；沈琳（上海市徐汇区中心医院/复旦大学附属中山医院徐汇医院血液科）；扶琼（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科）；陈艳（遵义医学院附属医院儿科）；罗学群（中山大学附属第一医院儿科）；罗建明（广西医科大学第一附属医院儿科）；杨明华（中南大学湘雅三医院儿科）；杨程德（上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科）；邵凌云（复旦大学附属华山医院感染病科）；金润铭（华中科技大学同济医学院附属协和医院儿科）；周凡（中国人民解放军北部战区总医院血液科）；周敦华（中山大学孙逸仙纪念医院儿科）；周辉（湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科）；周德（浙江大学医学院附属第一医院血液科）；郑昕（华中科技大学同济医学院附属协和医院感染科）；郑转珍（山西医科大学第二医院血液科）；胡绍燕（苏州大学附属儿童医院血液科）；施文瑜（南通大学附属医院肿瘤科）；赵艾琳（四川大学华西医院血液科）；赵鸿（北京大学第一医院感染疾病科）；赵谢兰（中南大学湘雅医院血液科）；袁晓军（上海交通大学医学院附属新华医院小儿血液肿瘤科）；徐晓军（浙江大学医学院附属儿童医院血液科）；高大（内蒙古医科大学附属医院血液科）；高素君（吉林大学第一医院肿瘤中心血液科）；谈文峰（南京医科大学第一附属医院风湿免疫科）；黄晓军（北京大学人民医院血液病研究所）；郭涛（华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科）；曾云（昆明医科大学第一附属医院血液科）；董秀娟（海南省妇女儿童医学中心小儿血液肿瘤科）；隗佳（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；谭获（广州医科大学附属第五医院血液科）；潘学谊（广东药科大学附属第一医院血液科）；薛凯（上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科）；穆荣（北京大学第三医院风湿免疫科）方法学专家：刘岚（首都医科大学北京宣武医院神经内科 首都医科大学北京脑重大疾病研究院 首都医科大学临床研究中心 首都医学科学创新中心）利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突参考文献（下滑查看）：[1]Henter JI ,Elinder G ,Söder O ,et al. 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噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征。临床进展迅速，是一种高致死性疾病。《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）》 为我国HLH患者的早期诊断提供了重要参考，对推动规范化治疗、降低病死率具有积极意义。近年来，随着发病机制研究的不断深入，以及新药物与新治疗方案的陆续问世，HLH的诊疗策略持续演进。为此，本指南在充分借鉴国内外最新研究进展的基础上，对2022年版《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南》 进行修订，以期进一步提升临床诊疗水平。 非EB病毒感染所致病毒相关噬血细胞综合征的研究进展 成人斯蒂尔病并发噬血细胞综合征 噬血细胞综合征与脓毒症的鉴别要点 非EB病毒感染相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊断与治疗 集锦：噬血细胞综合征、传染性单核细胞增多症，共计12篇 噬血细胞综合征诊治中国专家共识 何为噬血细胞现象？何为噬血细胞综合征？ 第一部分 指南制订方法 一、指南制订发起机构 本指南由中华医学会血液学分会淋巴细胞学组、中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会、中华医学会儿科学分会血液学组、中华医学会感染病学分会、中国医院协会抗微生物药物合理应用工作委员会、风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心和噬血细胞综合征中国专家联盟于2024年6月共同发起。 二、指南工作组 本指南成立了多学科专家组，主要由血液科、儿科、感染科、风湿免疫科和循证医学等多个专业领域的专家组成。由首都医科大学临床研究中心提供方法学支持。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南直接的经济利益冲突。 三、指南的注册和计划书撰写 本指南已在国际实践指南注册平台（ http：//www. guidelines-registry. org）注册（注册号为PREPARE-2026CN1669）。指南的制订严格遵循推荐意见分级的评估、制定及评价（GRADE）体系，并依据国际实践指南报告规范（RIGHT）进行撰写。严格遵循美国医学研究所最新指南定义和《世界卫生组织指南制订手册》的临床实践指南制订方法学，参考《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》和《循证临床实践指南的制定与实施》的制订流程，符合指南研究与评价工具Ⅱ的报告要求。 四、指南使用者与应用的目标人群 本指南供血液科医师、儿科医师、感染科医师和风湿免疫科医师等从事HLH临床诊疗和管理相关的专业人员使用。指南推荐意见的应用目标人群为确诊的HLH患者。 五、临床问题的遴选和确定 通过系统检索国内外已发表的指南、共识和系统评价，围绕HLH诊断和治疗关键环节初步拟定问题清单。经多学科专家多轮讨论，结合临床重要性、证据可获得性及可操作性进行筛选与优化，并通过共识制订会议法达成共识，最终确定11个核心临床问题。 六、文献检索策略 本指南临床问题的遴选遵循人群、干预措施、对照和结局（PICO）原则，制订检索策略。系统检索了PubMed、中国知网数据库及万方全文数据库等数据库。检索词主要围绕HLH临床诊疗和最新学术进展的相关词汇进行检索，“噬血细胞综合征”“噬血细胞性淋巴组织细胞增多症”“hemophagocytic syndrome”“hemophagocytic lymphohistiocytosis”等中、英文相关词汇组合。文献纳入类型主要包括系统评价、荟萃分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列及流行病学调查等。检索时间设定为1980年1月至2026年4月。 七、证据评价及推荐意见分级 证据评价采用系统评价方法学质量评价工具（AMSTAR）对纳入的系统评价、荟萃分析进行方法学质量评价。随后，运用GRADE分级对证据体进行分级，并形成推荐意见（ 表1 ）。对于部分缺乏直接证据支持的临床问题，推荐意见主要基于专家临床经验，通过专家共识调研形成，并同时报告专家一致同意率。 八、推荐意见的形成 本指南制订工作组由血液科、儿科、感染科及风湿免疫科等领域的共计80名资深专家共同组成。本指南在2022版指南基础上由笔者团队完成初稿，从HLH分类、诊断标准、实验室检查、治疗策略和疗效评估等11个方面进行了2次研讨，若超过2/3的专家同意该条推荐意见，则达成共识；对于未达成共识的推荐意见，则根据专家意见修改后进行第二轮专家投票，直到达成共识，达成共识后的推荐意见在征得指南专家组2/3成员同意的情况下，可对推荐意见存在的重要问题进行修订和完善。 九、指南的更新 指南制订工作组将持续关注相关领域的证据出版情况，按照指南方法学要求，每年回顾相关推荐意见的证据变化情况，根据证据变化组织本领域专家对推荐意见进行相应修订，计划3~5年对指南进行全面修订。 第二部分 临床问题和推荐意见 临床问题1：HLH包括哪些临床类型？ 推荐意见1：按照是否找到HLH相关的基因缺陷，分为“原发性（遗传性）”和“继发性（获得性）”两类。（1A） 推荐意见说明：原发性HLH是由遗传性淋巴细胞颗粒依赖性细胞毒功能、细胞信号转导、炎性小体激活或其他免疫功能相关基因的致病性变异引起。根据基因缺陷的特点，目前国际上将表现为HLH的遗传性疾病进行归类，主要涉及的相关基因见 表2 。 继发性HLH是由感染、肿瘤、风湿免疫病、免疫靶向治疗等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，无已知的HLH致病基因缺陷及家族史。随着对HLH相关研究的深入，对HLH基因突变的认识与鉴定水平也在不断进步，继发性HLH和原发性HLH二者之间的界限变得模糊，目前认为很多继发性HLH也存在一定的基因背景，如原发性HLH相关基因的杂合改变及多态性，在遭受外界触发因素（如病毒感染等）的“二次打击”后表现出HLH相关临床表现。对于未检测出目前已知的HLH致病基因，且无法确定继发病因的患者暂时归类为原因不明HLH，在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。 （1）感染相关HLH：我国继发性HLH的最常见诱因，包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发和（或）宿主免疫功能受损时的机会性致病。感染相关HLH常见的诱因是病毒感染，尤以EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染最多见。 （2）肿瘤相关HLH：常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关HLH最常见，尤以自然杀伤（natural killer，NK）/T细胞淋巴瘤、血管免疫母T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。 （3）风湿免疫病相关HLH，又称巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）：常见于全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）、成人Still病（adult onset Still′s disease，AOSD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）和坏死性淋巴结炎等。 （4）免疫靶向治疗相关HLH：嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）相关HLH是CAR-T治疗后少见但致命性并发症，发生率与治疗靶点、CAR-T细胞治疗剂量及原发病有关，白细胞分化抗原22（cluster of differentiation 22，CD22）CAR-T相关HLH发生率高达40%。双特异性T细胞衔接子（bispecific T cell engager，BiTE）、免疫检查点抑制剂及靶向治疗药物等也可诱发HLH。 （5）其他：器官移植和造血干细胞移植、妊娠和药物等也可诱发HLH。遗传代谢性疾病在诱发因素的作用下偶可发生HLH。 临床问题2：如何诊断HLH？ 推荐意见2：HLH-2024诊断标准是目前公认的HLH诊断标准，国际组织细胞协会于2024年修订。（1B） 推荐意见3：继发性HLH根据原发病因不同，临床可根据患者情况选择多个其他HLH诊断标准，例如H-Score评分、恶性肿瘤相关的优化HLH炎症［优化噬血细胞性淋巴组织细胞增多症炎症指数（optimized hemophagocytic lymphohistiocytosis inflammatory index，OHI）］和sJIA合并MAS分类标准［国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）标准］等。（1B） 推荐意见4：HLH中枢神经系统受累（central nervous system，CNS-HLH）可结合CNS症状/体征、影像学和脑脊液异常进行诊断。（1C） 推荐说明：HLH-2024诊断标准，即修订的HLH-2004诊断标准，是目前公认的HLH诊断标准，国际组织细胞协会于2004年制订，2024年修订。见 表3 。 HLH-2024诊断标准主要针对于儿童原发性HLH提出，在部分继发性HLH诊断中应用，敏感性及特异性均受到限制，近年来针对继发性HLH提出多个诊断标准，临床可根据患者情况选择，见 表4。 CNS-HLH可为HLH首发临床表现，也可在HLH病程中发生： （1）症状/体征：表现为精神和（或）神经系统症状（如易激惹、意识改变、癫痫、惊厥、脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等）； （2）CNS影像学异常：头颅MRI提示脑实质或脑膜异常； （3）脑脊液异常：脑脊液细胞增多、蛋白升高和（或）噬血现象。 HLH患者出现上述一项或多项异常时，需考虑诊断CNS-HLH。所有疑似CNS-HLH的患者建议进行头颅影像学检查和腰椎穿刺脑脊液检测。 临床问题3：早期识别和诊断HLH的流程是什么？ 推荐意见5：发热、血细胞减少、脾大或肝功能异常三联征高度提示HLH疑似病例。（1B） 推荐意见6：铁蛋白≥500 μg/L为HLH的诊断指标之一。建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白，如显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展HLH确诊相关的检测。（1B） 推荐意见7：HLH确定诊断遵循HLH-2024诊断标准，当符合HLH-2024诊断标准分子诊断、细胞功能学诊断或临床诊断7项指标中5项及以上时即可诊断HLH，并进一步完善HLH病因检查。当高度疑似HLH尚未符合5项指标时，应密切监测病情变化，并重复评估HLH相关指标。（1B） 推荐说明：当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH的可能。疑似HLH患者建议按以下流程进行诊断，见 图1 。铁蛋白≥500 μg/L为HLH的诊断指标之一，诊断HLH的敏感度为84%。有研究认为在儿童患者中血清铁蛋白>10 000 μg/L对HLH的诊断的敏感度达90%，特异度达96%，但是铁蛋白<500 μg/L可能成为诊断HLH的负性评价指标。建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白，如显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展HLH确诊相关的检测。此外，对于铁蛋白数值高于检测上限的样本可进行倍数稀释。 确定诊断遵循HLH-2024诊断标准。 HLH确诊相关检查：包括： （1）空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L是HLH-2024诊断标准的指标之一，但因影响因素较多，缺乏特异度和敏感度。纤维蛋白原≤1.5 g/L时具有诊断意义。 （2）噬血现象不是HLH诊断的充要条件。 （3）sCD25水平升高：国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平≥2 400 U/ml。据国内协作组和梅奥医学中心推荐：sCD25水平≥6 400 pg/ml可以作为诊断指标之一。sCD25水平正常可能成为诊断HLH的负性评价指标。 （4）细胞因子谱：HLH相关细胞因子谱检测，特别是干扰素（interferon，lFN）-γ、C-X-C基序趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）-9、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-10、IL-18和可溶性白细胞分化抗原163（soluble cluster of differentiation 163，sCD163），可以协助提高诊断HLH的敏感度和特异度。IL-18在MAS患者中显著升高，可超过正常上限10~100倍。 临床问题4：HLH的病因诊断需要做哪些实验室和影像学检查？ 推荐意见8：建议通过病史、基因测序、细胞毒功能检查，病原学、肿瘤性疾病和风湿免疫病筛查等检查，寻找HLH的潜在病因。（1B） 推荐说明：所有确诊HLH患者均应询问病史和查体：应仔细询问职业；婚育史（是否有近亲婚配）；家族史（家族成员是否有先证者或类似疾病史）；过敏史；有无发热、盗汗、体重下降；有无皮疹；或有无淋巴结肿大等。详细了解旅行史和特殊用药、治疗史（如免疫检查点抑制剂、CAR-T治疗史等）。 基因测序是诊断原发性HLH的金标准。 推荐指征： （1）细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者； （2）阳性家族史或发病年龄≤14岁的患者； （3）未找到明确病因的HLH患者； （4）反复发作的HLH患者。可采用全外显子测序或靶基因二代测序（需包含已知的家族性HLH基因及免疫缺陷综合征基因）。 高度怀疑原发性HLH建议行全基因组测序。细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测包括： （1）Δ白细胞分化抗原107a（cluster of differentiation 107a，CD107a）：流式细胞术检测NK细胞和细胞毒性 T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）细胞表面ΔCD107a，快速筛查与脱颗粒途径有关的原发性HLH。 （2）原发性HLH相关基因的蛋白表达：穿孔素、哺乳动物不协调同源物13-4（mammalian uncoordinated protein 13-4，Munc13-4）、淋巴细胞活化信号分子结合蛋白（signaling lymphocytic activation molecule-associated protein，SAP）、X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）和颗粒酶B等HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测，快速筛查可能的原发性HLH。 病原学筛查包括细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检测。EBV既可以作为HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他HLH合并存在。EBV-DNA（单个核细胞和血浆）检测对协助寻找HLH的病因或诱发因素具有重要意义。EBV感染淋巴细胞亚群建议选择流式分选/PCR方法或流式细胞术联合荧光原位杂交（Flow-FISH）技术，定量EBV阳性细胞比例，指导EBV感染的鉴别诊断和个体化治疗。病原学二代测序（NGS）检查可用于协助诊断感染病因。肿瘤性疾病筛查包括根据典型病史，结合正电子发射断层显像-计算机断层扫描（PET-CT）等影像学检查、组织病理活检和骨髓免疫分型、染色体、骨髓病理等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结果行淋巴结活检术。高度怀疑血管内大B细胞淋巴瘤、无可供活检肿大淋巴结或特征性皮肤损害的患者，应常规开展随机皮肤活检。>1岁患者均应行骨髓活检。风湿免疫病筛查包括完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检查。风湿免疫病相关HLH区别于其他类型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高，C-反应蛋白升高，红细胞沉降率增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展，炎症指标的异常和血细胞进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。其他类型的HLH需结合病史和继发性HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。 临床问题5：如何治疗HLH？ 推荐意见9：HLH的治疗主要分为2个阶段：首先，诱导缓解治疗主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展；其次，病因治疗主要纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病以防止HLH复发。（1B） 推荐说明：HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。针对HLH的治疗应在潜在疾病明确之前开始，全面的病因筛查为HLH提供更适合的治疗方案。根据HLH临床严重程度和原发病特点制订个体化、根据疗效调整治疗方案的分层治疗策略以提高临床疗效，改善转归结局。不同类型HLH治疗路径见 图2。 临床问题6：HLH的诱导方案包括哪些？ 推荐意见10：根据HLH的不同病因和临床严重程度选择不同的诱导方案，包括HLH-1994方案（1A）、DEP方案（1B）、JAK抑制剂（1B）、依马利尤单抗（1B）和阿那白滞素（1B）等。 推荐意见11：初始诱导治疗后疾病迅速进展，或2周进行疗效评估未能达到部分缓解（partial response，PR）及以上疗效建议尽早接受挽救治疗。HLH复发是指治疗后达到PR及以上疗效的患者再次出现HLH临床及诊断指标异常，可以采用原方案重复或采用与初始诱导治疗不同的挽救治疗方案。（2C） 推荐说明：HLH-1994方案适用于各种类型HLH的诱导治疗。诱导治疗药物包括依托泊苷（etoposide，VP-16）和地塞米松（dexamethasome，Dex），以及鞘内注射甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）和Dex。 HLH-1994方案：VP-16∶150 mg/m2，1周2次，第1~2周；150 mg/m2，1周1次，第3~8周。 Dex：每日10 mg/m2，第1~2周；每日5 mg/m2，第3~4周；每日2.5 mg/m2，第5~6周；每日1.25 mg/m2，第7~8周。 可根据年龄、器官功能进行VP-16剂量调整： 15岁以下患者75~150 mg/m2； 15~39岁患者75~100 mg/m2； 40岁及以上患者50~75 mg/m2。 治疗疗程：诱导治疗并不意味着必须给予8周的治疗。继发性HLH患者应根据患者的具体情况评估病情，在达到完全的临床应答后做出是否停止HLH治疗的决策。在HLH原发病明确后建议及时进行原发病治疗。 DEP方案适用于淋巴瘤相关HLH的初始诱导治疗，各种类型难治/复发HLH的挽救治疗。 由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成的联合治疗方案。 起始剂量为脂质体多柔比星25 mg/m2，第1天；VP-16 100 mg/m2，第1天；甲泼尼龙1.5 mg/kg第1~3天，0.2 mg/kg第4~14天（风湿免疫病相关HLH可予更高剂量甲泼尼龙维持治疗）。该方案每2周重复1次。 针对难治/复发性EBV-HLH，可在DEP方案基础上联合左旋门冬酰胺酶或培门冬酶（L-DEP方案）：左旋门冬酰胺酶的推荐剂量为6 000 U/m2第2天和第4天，或培门冬酶的推荐剂量为1 800 U/m 2第3天。 培门冬酶的使用时间间隔为28 d，即可交替采用DEP和L-DEP方案。 芦可替尼（ruxolitinib）是一种JAK1/2抑制剂。 单药治疗推荐用量： ①14岁以下，根据体重（≤10 kg、11~20 kg或>20 kg），剂量分别为2.5 mg/次、5 mg/次或10 mg/次，2次/d。 ②14岁及以上，剂量为10 mg，2次/d。 芦可替尼联合糖皮质激素、芦可替尼联合HLH-1994方案或芦可替尼联合DEP方案可提高疗效。其他类型JAK抑制剂，例如巴瑞替尼等，也可能有效。 依马利尤单抗（emapalumab）是一种IFN-γ的单克隆抗体，能有效中和IFN-γ且控制过度炎症反应，原发性HLH经治患者有效率63%。 原发性HLH患者，依马利尤单抗起始剂量为1 mg·kg-1·3 d-1 1 mg/kg，根据临床和药代动力学评估调整剂量，可递增至3 mg/kg，6 mg/kg，最大10 mg/kg。 与Dex联用，Dex剂量为5~10 mg·（m2·d）-1，依马利尤单抗给药前1天开始，根据患者情况评估减量。 成人难治/复发继发性HLH患者，依马利尤单抗给药方式为2 mg/kg，每周2次，第1~2周；2 mg/kg，每周1次，第3周开始。 根据患者HLH病因及既往治疗情况联合Dex、VP-16、芦可替尼、DEP方案等。 HLH缓解后及早转入原发病的治疗或异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）。 阿那白滞素（anakinra）是一种IL-1受体拮抗剂，在风湿免疫病相关HLH患者中可以作为一线/挽救治疗。 单药推荐剂量5 mg·kg-1·d-1，皮下注射，可将每日剂量分为2~4次给药，即每6~12小时1次。 儿童患者可酌情调整剂量，最大至15 mg·kg-1·d-1。 细胞因子靶向治疗及免疫治疗，如白细胞分化抗原52（cluster of differentiation 52，CD52）单抗（阿伦单抗）、IL-6受体单抗、抗人胸腺细胞免疫球蛋白等也有报道。根据医师经验及患者状况进行个体化选择。难治/复发患者亦可参加临床试验。 部分轻型HLH和风湿免疫病相关HLH可以单纯糖皮质激素冲击治疗。特殊病原体（如杜氏利什曼原虫、布氏杆菌病等）感染相关HLH可以通过针对病原体的治疗后获得缓解，无需加用免疫调节药物及细胞毒药物。 临床问题7：CNS-HLH如何治疗？ 推荐意见12：确诊CNS-HLH需及时开始治疗，CNS-HLH的治疗包括HLH的诱导治疗和鞘内注射两部分。（2C） 推荐说明：CNS-HLH可给予大剂量Dex（或脉冲式甲泼尼龙）及依托泊苷进行诱导治疗。病情允许时应尽早给予鞘内注射MTX和Dex。 根据年龄调整的剂量如下： 年龄<1岁，MTX 6 mg/Dex 2 mg； 1~2岁，MTX 8 mg/Dex 2 mg； 2~3岁，MTX 10 mg/Dex 4 mg； >3岁，MTX12 mg/Dex 5 mg。 每周鞘内注射治疗持续到CNS（临床和脑脊液指标）正常至少1周后。 临床问题8：HLH是否需要维持治疗？ 推荐意见13：暂时不能进行allo-HSCT的原发性HLH患者推荐进行维持治疗。继发性HLH在缓解后及时开始原发病治疗，不需要进行维持治疗。（1B） 推荐说明：HLH的维持治疗仅推荐于暂时不能进行allo-HSCT的原发性HLH患者。 根据HLH-1994方案，维持治疗方案为依托泊苷联合Dex［依托泊苷150 mg·（m2·d）-1，2周1次；Dex 10 mg·（m2·d）-1，连续3 d，2周1次］，维持治疗方案可以酌情调整，以最小的治疗强度防止HLH复发。 临床问题9：HLH的allo-HSCT指征是什么？ 推荐意见14：Allo-HSCT的指征包括已证实为高危的原发性HLH；或难治性/复发性HLH。（1B） 推荐说明：已证实为高危的原发性HLH为allo-HSCT的指征，但是X连锁淋巴增殖性疾病-2型（X-linked lymphoproliferative syndrome type-2，XLP-2）HLH移植指征尚无定论，需根据个体情况判定。难治性/复发性HLH也是allo-HSCT的指征，特别是难治性/复发性高侵袭性淋巴瘤相关HLH和EBV-HLH可能从allo-HSCT中获益。一般情况下，风湿免疫病相关HLH并不推荐allo-HSCT。移植应尽可能在药物治疗达到临床缓解后及时进行。供者选择除了需要考虑供者年龄、健康状况、供受者HLA位点相合度等，还需评价供者是否存在与受者类似的疾病风险。原发性HLH患者优先选择非血缘供者，如选择亲缘供者时应该进行细胞毒功能（包括NK细胞活性、脱颗粒功能、HLH缺陷基因对应的蛋白表达等）、HLH缺陷基因筛查（已知患者携带时）等。难治性/复发性EBV-HLH及有慢性活动性EB病毒病（chronic active Epstein-Barr virus disease，CAEBVD）病史的HLH患者，选择亲缘供者时应进行EBV-DNA（单个核细胞+血浆）检测。具有allo-HSCT指征的HLH患者，即使只有单倍体供者，allo-HSCT也可以积极进行。 临床问题10：HLH如何进行支持治疗？ 推荐意见15：HLH患者治疗期间应严密监测脏器功能，加强感染、出血和脏器功能不全的预防和对症支持治疗。（2C） 推荐说明：HLH患者感染防治原则与HSCT相似。HLH患者感染防治原则包括真菌感染及卡氏肺孢子虫肺炎的预防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球蛋白等。新出现的发热症状，需鉴别HLH进展及感染，推荐经验性广谱抗生素治疗。HLH患者因血小板减少和凝血功能异常，存在自发性出血的高风险，建议给予对症治疗。对于出血患者应输注血小板、凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆，必要时补充活化Ⅶ因子。促血小板生成药物，包括血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPORA）和重组人血小板生成素等，可提高血小板计数。由于药物毒性及炎症反应，HLH患者可能出现肝脏、肾脏和心脏等多脏器功能不全。治疗期间严密监测脏器功能，对症支持治疗。血浆置换及持续肾替代疗法可改善器官功能，提高重症HLH的总体生存率。 临床问题11：HLH如何进行疗效评估？ 推荐意见16：诱导治疗期间，建议每1~2周评估一次疗效。疗效评价指标包括体温、血细胞计数、铁蛋白、血清sCD25、凝血功能、脾脏大小和CNS-HLH指标（有CNS-HLH者）。（1B） 推荐说明： HLH疗效评价标准为： （1）完全缓解（complete response，CR）：所有HLH临床和实验室异常指标恢复正常，即无发热、无血细胞减少、无高铁蛋白血症、无凝血功能异常、脾脏大小恢复正常、无CNS-HLH，且无sCD25持续恶化。 （2）PR：至少3项HLH临床和实验室指标异常（包括CNS异常）恢复正常，无sCD25持续恶化。 （3）HLH改善（improvement）：至少3项HLH临床和实验室异常（包括CNS异常）改善（较基线改善>50%），无sCD25持续恶化。 （4）无效（no response）：未达到改善标准。 无高铁蛋白血症为铁蛋白<1 000 μg/L，或铁蛋白<2 000 μg/L且较基线改善3倍及以上。sCD25持续恶化为通过≥2次连续测量高于基线2倍。 本指南仅作为学术指导和建议，不具备法律效力，随着临床研究及医疗措施的不断进步，未来有更高水平证据以进一步更新本指南。