Ebselen

*仅供医学专业人士阅读参考 果糖作为一种广泛存在于现代饮食中的单糖，其与癌症的关系一直扑朔迷离。动物实验常显示高果糖饮食促癌，而人群研究却未发现明确关联，甚至在部分队列中果糖摄入与肝癌风险呈负相关。这种矛盾让这一领域充满争议。 今日，《信号转导与靶向治疗》期刊发表的最新论文给出了一个出乎意料的答案。 中国科学院上海营养与健康研究所尹慧勇、仲珊珊等人发现，肝癌患者的肿瘤组织普遍存在一个代谢特征，即在癌症早期阶段，果糖代谢关键酶ALDOB发生显著丢失。在该代谢背景下，果糖不仅不促进肿瘤，反而通过其代谢产物抑制一个名为MPI的关键蛋白，扰乱蛋白质的正常修饰，诱发癌细胞应激死亡。 基于这些结果，研究者发现小分子化合物Ebselen能模拟果糖的抗癌效应，在多种肝癌模型中表现出良好疗效。 研究者首先分析了TCGA数据库及42对肝癌患者组织样本，发现与正常肝组织相比，肿瘤组织中的果糖代谢关键酶均显著下调，包括转运蛋白GLUT2、磷酸化酶KHK以及裂解酶ALDOB。其中，ALDOB的下调不仅幅度最大，而且发生得最早，在癌症最早期就已开始。 ALDOB的主要功能，是将果糖-1-磷酸（F1P）裂解为甘油醛和磷酸二羟丙酮（DHAP），从而使果糖进入糖酵解或糖异生途径进行后续代谢。当ALDOB缺失或功能受损时，F1P无法被正常分解。 也就是说，肝癌细胞虽然保留了摄取和磷酸化果糖的能力（GLUT2/KHK尚存），但分解F1P 的能力却严重受损，就像一个“只进不出”的果糖代谢堰塞湖。 为模拟这一临床特征，研究团队构建肝脏特异性Aldob敲除小鼠肝癌模型，给予10%果糖饮水干预。结果显示，缺失ALDOB的小鼠肝脏肿瘤几乎完全被抑制，肿瘤数量从数十个降至近乎为零；而正常小鼠不受影响。代谢物检测发现，敲除小鼠肿瘤内F1P大量堆积，且F1P水平与肿瘤数量呈显著负相关。用KHK抑制剂减少F1P生成，则果糖的抑癌效应消失，证实F1P是核心效应分子。 机制探索方面，转录组学显示，F1P积累后，内质网应激和未折叠蛋白反应相关基因显著上调。 进一步研究表明，F1P直接结合并抑制磷酸甘露糖异构酶（MPI），该酶负责将葡萄糖来源的果糖-6-磷酸转化为甘露糖-6-磷酸，后者是蛋白质N-糖基化的关键原料。MPI受抑后，蛋白质N-糖基化“断粮”，导致大量未折叠蛋白堆积，引发严重的内质网应激和细胞凋亡。 如果绕过MPI，直接提供N-糖基化的原料甘露糖，可完全逆转果糖的抑癌效应，且不会降低F1P水平，证明MPI是该通路的关键靶点。 基于这一机制，研究者对约2000种FDA已批准或临床在研药物进行了虚拟筛选，确定小分子化合物Ebselen是强效MPI抑制剂。 体外实验显示，Ebselen能复现F1P的效应，即阻断N-糖基化、诱发内质网应激和凋亡。在多种肝癌小鼠模型中，Ebselen口服给药显著抑制肿瘤生长，且补充甘露糖可逆转其效果，证实作用靶向性。Ebselen还与肝癌一线药物索拉非尼显示出协同效应。 这项研究颠覆了“果糖普遍促癌”的简单观点，揭示了一个由ALDOB表达状态决定的代谢“开关”。在ALDOB缺失的肝癌中，果糖代谢产物F1P通过靶向抑制MPI，扰乱蛋白质N-糖基化稳态，诱发不可逆的内质网应激和凋亡。 这为肝癌治疗提供了两个层面的启示：一是对ALDOB低表达的患者，果糖可能并非“敌人”；二是MPI成为一个全新的治疗靶点。 欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语， 欢迎大家前去收听并与我们交流~ 参考资料： [1]Wang, Y., Zhang, X., Wang, N. et al. Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis. Sig Transduct Target Ther 11, 195 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02695-4 本文作者丨张艾迪

200年前，瑞典化学家贝采里乌斯在自家化工厂的铅室底部捡到一包红色粉末，误以为是碲。反复实验后，他确认这是一种全新元素，并将其命名为Se。由于早期实验显示该元素对动物有毒，硒一度被贴上“剧毒”标签。直到1951年，德国学者施瓦茨用小鼠模型证明低剂量硒可保肝，才彻底扭转它的声誉，并赢得“生命火种”的美誉。 硒在周期表上居于金属与非金属交界，键能低于同族硫、电负性低于硫，因此更容易被氧化或还原。这一特性让它成为氧化还原活性物种的“放大镜”：既能捕捉ROS、RNS等高活性氧化剂，也能响应GSH、Cys等还原性硫醇。基于这种“双敏感”机制，含硒分子被设计成荧光探针、化学标签，在生物化学与质谱分析中大显身手。 3.1 ❒ 识别过氧亚硝基（ONOO₋） ONOO₋由NO与O₂⁻反应生成，毒性极高，可破坏蛋白质、脂质及核酸。传统方法难以定量检测。科研人员将硒原子引入分子骨架，合成探针BzSe-Cy。在770 nm激发下，硒以Se=O形式存在，自身荧光强；加入ONOO₋后，Se被氧化，荧光猝灭；再加入还原剂抗坏血酸，荧光恢复。荧光强度与ONOO₋浓度呈线性关系，检测限低至纳摩尔级。 3.2 ❒ 高选择性次氯酸探针 次氯酸（HClO）是白细胞杀菌的“主力军”，但生理浓度极低。科研团队设计近红外探针2，分子自聚集导致荧光极弱；HClO将Se氧化成Se=键，迫使分子解聚并发出786 nm强光，检测限0.31 μmol/L，远低于其他ROS干扰信号。该探针成功用于小鼠体内HClO成像，首次实现活体次氯酸可视化的报道。 3.3 ❒ 硫醇“开关”探针 硒—氮键（Se—N）可被巯基亲核进攻断裂，科研人员借此设计罗丹明螺环探针Rh-Se-2。螺环结构无荧光，硫醇介入后Se—N键断裂，罗丹明开环，荧光增强170倍。实验显示，肝癌细胞内硫醇水平显著低于正常肝细胞，为临床早期诊断提供新靶点。 3.4 ❒ 纳米级“双传感器” 将含硒荧光分子Cy-O-SeH吸附进介孔二氧化硅孔道，得到纳米探针5。硒原子在H₂O₂作用下形成Se—N键，794 nm荧光增强；孔道内另一荧光素负责pH检测。三苯基膦修饰的靶向基团把纳米颗粒送入线粒体，同步监测线粒体H₂O₂与pH，为活细胞线粒体微环境研究提供多维数据。 4.1 ❒ 硫醇定量与肝癌标志物 依布硒啉（Ebselen）与N-(苯基硒代)邻苯二甲酰亚胺（NPSP）可特异性衍生硫醇，使肽段获得独特硒同位素峰型。结合LC-MS/MS，科研团队在肝癌细胞中成功区分GSH、Cys与Hcy，为肝癌标志物筛查提供新方法。引入6个氘原子的d₆-NPSP进一步降低背景干扰，提升定量准确度。 4.2 ❒ 蛋白质组学“猎枪”升级 利用合成Biotin-Ebselen探针，开发活性基团蛋白质谱（ABPP）。对HeLa细胞进行靶向蛋白组学鉴定，共发现462种与Ebselen共价结合的新蛋白，多数未见文献报道。这一数据集为抗癌药物设计与肿瘤治疗提供海量潜在靶点。 4.3 ❒ 酶活性“一键”测定 硒代蛋氨酸被用作酶底物时，肽段携带特征硒同位素峰型。与酶孵育后，全扫描质谱即可识别底物是否被切割，无需二级质谱验证。该方法显著降低背景噪音，提高酶动力学参数的准确性。 从细胞荧光探针到质谱新标签，硒元素正以氧化还原“双敏感”为核心，在生命科学各个层面搭建桥梁： 在疾病标志物层面，硒标签可快速区分微量硫醇； 在药物研发层面，硒代底物与ABPP技术助力新靶点发现； 在质谱技术层面，硒同位素峰型为低丰度蛋白提供“放大”通道。 随着合成化学、蛋白质组学与临床研究的不断深入，这颗位于周期表第六周期VIA族的“双面元素”将继续拓展边界——把微观世界的氧化还原信号转化为可测、可用的健康指标，为精准医疗与生命科学打开新的视野。