Ebselen

点击蓝色，关注我们！ 【本公众号所有推文内容仅供临床医生及技师学习参考，不作为临床诊疗依据】 自1861年Prosper Ménière首次将眩晕、耳鸣和听力下降的三联征定位于内耳以来,梅尼埃病的病理生理学探索经历了漫长的过程。1938年,Hallpike和Cairns通过颞骨组织病理学研究证实了膜迷路积水(EH)是MD的标志性特征,这一发现确立了“积水学说”在随后半个多世纪的统治地位。然而,随着高分辨率MRI成像技术的应用及大规模尸检研究的深入,积水学说面临严峻挑战:部分生前无眩晕或听力损失的个体在尸检中同样表现出膜迷路积水,这种“无症状积水”的存在提示,积水可能是某种更深层病理过程的结果,而非导致症状的唯一充分条件。 进入21世纪,随着系统生物学和免疫学的进步,研究者开始注意到MD患者往往伴随着全身性的生理异常。这种异常并非表现为急性的感染性炎症(如化脓性迷路炎),而是一种隐匿的、持续的、低水平的免疫系统激活状态。这种状态被称为“全身慢性炎症”,其特征是循环中促炎因子水平的轻度升高、免疫细胞亚群比例的失衡以及氧化应激水平的增加。 越来越多的证据表明,内耳并非传统认为的“免疫豁免”器官。相反,内淋巴囊(Endolymphatic Sac,ES)作为内耳的免疫防御前哨,含有丰富的免疫活性细胞,并能对全身性的免疫信号产生响应。当机体处于全身炎症状态时,血迷路屏障(Blood-Labyrinth Barrier,BLB)的完整性受到破坏,导致血浆成分渗漏、内环境稳态崩塌,最终引发膜迷路积水和神经感觉上皮的损伤。因此,将MD重新定义为一种涉及全身免疫调节紊乱的系统性疾病,对于理解其发病机制的异质性及开发新型疗法至关重要。 一 外周血炎症生物标志物 由于内耳组织的不可获取性,外周血生物标志物成为了窥探MD患者体内炎症状态的重要窗口。近年来,中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)、血小板与淋巴细胞比率(PLR)等指标因其检测便捷、成本低廉且能反映机体非特异性炎症与适应性免疫平衡状态,成为了研究的热点。 (一)中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR) NLR是反映机体炎症状态的复合指标。中性粒细胞是先天免疫系统的第一道防线,其升高通常伴随着活性氧(ROS)、髓过氧化物酶(MPO)及多种蛋白水解酶的释放,这些物质可直接损伤微血管内皮细胞。淋巴细胞则代表了机体的适应性免疫调节能力和生理应激状态,皮质醇水平的升高往往诱导淋巴细胞凋亡,导致其计数下降。因此,NLR的升高代表了促炎反应增强与抗炎/调节能力减弱的失衡。 (1)临床证据与数据分析 多项病例对照研究证实了NLR在MD及相关内耳疾病中的诊断价值。 显著升高的证据:在一项针对自身免疫性前庭疾病(AUV)和MD患者的大型研究中,患者组的NLR均值(3.41±2.80)显著高于健康对照组(1.55±0.60,p<0.001)。这一巨大的差异不仅具有统计学意义,更提示了患者体内存在显著的中性粒细胞驱动的炎症反应。 与疾病严重程度的关联:NLR不仅用于诊断,还与听力损失的严重程度呈正相关。在突发性感音神经性听力损失(SSNHL,MD发作期常表现为此类特征)的研究中,重度听力损失患者的NLR显著高于轻度患者(p=0.004)。 预后预测价值:高NLR往往预示着较差的治疗反应。多项研究表明,NLR水平较高的患者在接受激素治疗后,听力恢复率显著低于低NLR组。未恢复组的NLR可高达5.98±4.22,而恢复组仅为3.50±3.38(P<0.001)。这表明高炎症负荷可能导致了内耳微循环的不可逆损伤,使得常规治疗难以奏效。 (2)矛盾结果的解析 值得注意的是,并非所有研究都支持NLR在MD中的特异性。例如,一项研究显示,在并未严格区分发作期与缓解期的耳鸣患者(包含MD)中,NLR与对照组无显著差异(1.7 vs 1.8,p>0.05)。这种差异可能源于样本选择的异质性。MD是一种波动性疾病,在急性发作期(眩晕发作期),全身应激反应强烈,NLR显著升高；而在间歇期,炎症可能转为低度潜伏状态,NLR的改变不如急性期明显。这提示NLR更适合作为急性发作期炎症风暴的监测指标,而非疾病确诊的金标准。 (二)血小板与淋巴细胞比率(PLR) (1)血小板的免疫功能 传统观念中血小板仅参与止血和凝血,但现代免疫学证实血小板是关键的炎症细胞。激活的血小板释放CD40L、IL-1β、PF4等大量促炎介质,并能通过P-选择素与白细胞相互作用,促进白细胞在血管内皮的黏附和游出。 (2)微血管血栓与缺血再灌注损伤 PLR的升高反映了血小板活化程度相对于淋巴细胞调节能力的优势。在MD患者中,高PLR往往提示着高凝状态和微血管内皮损伤。内耳主要由迷路动脉这一终末血管供血,无侧支循环,对缺血缺氧极度敏感。高PLR状态下,微血栓形成或血流流变学异常(粘度增加)可能导致耳蜗血管纹微循环障碍。研究数据支持这一假设:在预后不良的听力损失患者中,PLR显著升高(200.88±112.12 vs 148.47±90.77,P<0.001)。这种微循环障碍可能导致局部缺氧,进而诱发血管内皮生长因子(VEGF)过表达,增加血管通透性,最终导致膜迷路积水。 (三)平均血小板体积(MPV) 与其他血液学指标 MPV反映了巨核细胞产生血小板的活性。较大的血小板通常含有更多的α-颗粒,具有更强的促血栓和促炎潜能。 研究结果的异质性:关于MPV在MD中的价值存在较大争议。部分研究发现前庭神经炎(VN)和MD患者的MPV显著升高,支持血管病因学说；然而,亦有相当数量的研究未发现MPV在MD患者与对照组之间存在统计学差异。这可能与MPV测定的标准化难度(抗凝剂影响、放置时间)有关。 单核细胞与HDL比率(MHR):近期研究还关注了单核细胞(炎症来源)与高密度脂蛋白(抗炎/抗氧化)的比率。高MHR被发现与SSNHL的发生及预后不良相关,进一步佐证了脂质代谢紊乱与炎症在内耳疾病中的交互作用。 表1:MD及相关内耳疾病中主要血液炎症标志物的研究结果汇总 生物标志物 病理生理意义 主要临床发现(患者组vs对照组/恢复组) 统计学显著性 NLR 中性粒细胞驱动的急性炎症与应激 AUV/MD:3.41 vs 1.55 未恢复听力组:5.98 vs 3.50 P<0.001 P<0.001 PLR 血小板活化、高凝状态、内皮损伤 未恢复听力组:200.88 vs 148.47 MD急性期显著升高 P<0.001 MPV 血小板代谢活性与促炎潜能 部分研究显示升高,部分无差异 结果不一致 Monocytes 巨噬细胞前体,慢性炎症 MD/VN患者绝对计数升高 P<0.001 二 细胞因子网络:内耳损伤的分子信使 如果说血液细胞比率提供了宏观的炎症视角,那么细胞因子则是驱动内耳病理改变的微观分子信使。MD患者血清及内耳局部细胞因子谱的异常,揭示了复杂的免疫调控网络失衡。 1、肿瘤坏死因子-α:屏障破坏的核心 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在MD的发病机制中占据核心地位,它不仅是强效的促炎因子,更是血迷路屏障(BLB)完整性的主要破坏者。 血清水平升高:多项研究一致发现,MD患者血清中的TNF-α水平显著高于健康对照组。这种全身性的升高不仅反映了系统性炎症,更为内耳局部的高浓度TNF-α提供了来源。 对BLB的直接作用:体外实验表明,TNF-α能够显著下调内耳内皮细胞中紧密连接蛋白(如ZO-1,Occludin)的表达。紧密连接的破坏导致细胞旁通透性增加,使得血浆中的大分子物质(如白蛋白、纤维蛋白原)能够无阻碍地渗漏进入外淋巴。这种渗漏不仅破坏了内耳精密的离子梯度(高K+),还会通过渗透压效应引起膜迷路积水。 过敏原诱导的释放:有趣的是,当MD患者的外周血单个核细胞(PBMCs)暴露于常见的霉菌过敏原(如曲霉菌、青霉菌)时,会特异性地释放高水平的TNF-α。这为“霉菌过敏-全身炎症-内耳积水”这一病理链条提供了直接的分子证据,解释了为何部分MD患者在霉菌暴露后症状加重。 2、白细胞介素-1β与自身炎症表型 白细胞介素-1β(IL-1β)是NLRP3炎症小体激活的关键下游产物,是介导自身炎症反应(Autoinflammation)的核心因子。 双峰分布与亚型识别:研究发现,MD患者的IL-1β水平呈现独特的双峰分布。这意味着存在一个特定的MD亚群(约占患者总数的某些比例),其特征是极高的基础IL-1β水平,而自身抗体检测可能为阴性。这部分患者可能患有某种未被识别的全身性自身炎症性疾病,其内耳症状只是全身表现的一部分。 内淋巴囊的损伤:高水平的IL-1β可诱导内淋巴囊发生纤维化,破坏其吸收内淋巴液的功能。此外,IL-1β还能上调神经元的一氧化氮合酶(iNOS),导致螺旋神经节细胞的氧化损伤和凋亡。 3、白细胞介素-6与适应性免疫 白细胞介素-6(IL-6)作为一种多效性细胞因子,在MD中扮演着双重角色。 促炎与B细胞激活:IL-6不仅参与急相反应蛋白(如CRP、纤维蛋白原)的合成,还能促进B细胞分化为浆细胞并产生抗体。MD患者中升高的IL-6水平往往伴随着免疫球蛋白(IgG,IgM)的增加,提示体液免疫的参与。 神经毒性与听力损失:在高浓度下,IL-6表现出神经毒性。孟德尔随机化研究提示,MD可能因果性地导致抗炎因子IL-10水平的下降,这种促炎/抗炎因子的失衡进一步加剧了内耳的组织损伤。 4、趋化因子与细胞招募 趋化因子负责引导免疫细胞向炎症部位迁移。 CCL2(MCP-1):MD患者血浆中CCL2水平显著升高,且与听力损失程度呈正相关。CCL2的主要功能是招募单核细胞/巨噬细胞。其升高解释了为何在MD患者的内淋巴囊手术样本中,能观察到大量的巨噬细胞浸润。 CCL18,CCL3,CXCL4:这些趋化因子的异常表达谱进一步证实了MD患者体内存在活跃的免疫细胞迁徙和组织重塑过程。 三 从全身炎症到内耳功能障碍 全身性炎症因子和免疫细胞如何跨越解剖屏障,导致内耳特异性的病理改变？目前的证据主要集中在血迷路屏障的破坏、内淋巴囊的免疫激活以及微循环障碍三个方面。 1、血迷路屏障(BLB)的崩溃 BLB是维持内耳微环境稳态的物理和生化屏障,其结构类似于血脑屏障(BBB),由由于非开窗毛细血管内皮细胞及其紧密连接构成。 通透性增加的影像学证据:近年来,注射钆造影剂后的延迟3D-FLAIR MRI成像技术取得了突破性进展。研究显示,有症状的MD患耳,其外淋巴液的钆增强信号显著高于健侧及突发性聋患者。钆剂通常无法通过完整的BLB,其进入外淋巴直接证实了BLB通透性的病理性增加。 炎症因子的“开锁”作用:全身循环中的TNF-α和IL-1β作用于内耳血管内皮,导致血管内皮细胞收缩、胞吞作用增强以及紧密连接解体。这种“漏水”的血管不仅导致内淋巴积水,还使得白蛋白等对神经具有兴奋毒性的物质进入内耳,诱发耳鸣和眩晕。 2、内淋巴囊:免疫反应的“战场” 内淋巴囊(ES)不再被视为单纯的液体吸收器官,而被认为是内耳的免疫防御中心。 巨噬细胞极化(M1 vs M2):ES内驻留着大量的巨噬细胞。在正常生理状态下,这些细胞可能表现为M2型(抗炎/修复型),负责清除细胞碎片。然而,在全身炎症刺激下,ES内的巨噬细胞向M1型(促炎型)极化,释放大量的IL-1β、TNF-α和IL-6。 抗原捕获与呈递:ES具有类似淋巴结的功能,能够捕获来自内淋巴或全身循环的抗原。研究发现,ES内存在抗原呈递细胞(树突状细胞)和T细胞簇。当全身存在持续的抗原刺激(如慢性感染、过敏原、自身抗原)时,ES内的免疫反应被激活,导致局部组织水肿、纤维化,最终丧失对内淋巴的调节能力,形成积水。 纤维化重塑:长期的慢性炎症导致ES周围结缔组织纤维化,限制了囊的扩张能力,这不仅加重了积水,还可能通过缺血机制导致前庭水管骨质吸收障碍。 3、代谢综合征与微循环障碍的交互 代谢综合征(MetS)包括肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常,其本质是一种全身慢性低度炎症。 流行病学关联:MD患者中MetS的患病率(尤其是男性)显著高于普通人群。痛风(高尿酸血症)患者罹患MD的风险增加了1.15倍。 胰岛素抵抗与能量代谢:血管纹是体内代谢率最高的组织之一,含有高密度的Na-K-ATPase泵。胰岛素抵抗导致血管纹细胞葡萄糖利用障碍,离子泵功能衰竭,无法维持耳蜗电位(EP),从而导致听力下降。 脂肪因子的作用:肥胖患者脂肪组织分泌过量的促炎脂肪因子(如Leptin,IL-6),同时具有血管保护作用的脂联素(Adiponectin)减少。这种失衡加剧了全身及内耳的内皮功能障碍和氧化应激。 四 自身免疫与过敏:MD的系统性重叠 MD与自身免疫性疾病及过敏性疾病之间存在着错综复杂的联系,这进一步支持了全身炎症在其发病中的作用。 1、过敏性内耳 约25%-30%的MD患者表现出过敏体质,或与过敏性鼻炎、哮喘共病。 Th2型免疫偏移:这部分患者体内表现出明显的Th2型细胞因子优势(IL-4,IL-5,IL-13)以及IgE水平升高。 肥大细胞的激活:内淋巴囊中存在肥大细胞。过敏原(如花粉、尘螨、霉菌)激发的IgE交联可导致ES内肥大细胞脱颗粒,释放组胺和白三烯。这不仅引起局部血管扩张和水肿,还能通过神经免疫反射诱发眩晕发作。 2、自身免疫性背景 尽管典型的自身免疫性内耳病(AIED)是一种独立实体,但许多MD患者表现出自身免疫特征。 共病现象:MD患者合并自身免疫性甲状腺炎(桥本氏病)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮的比例显著高于常人。 抗体与抗原:针对内耳特异性抗原(如Otolin-1,Cochlin,HSP70)的抗体在部分MD患者血清中被检出。这些抗体可能形成的免疫复合物沉积于血管纹或内淋巴囊,激活补体系统,导致组织损伤。 五 治疗前沿:靶向炎症的精准干预 基于全身炎症在MD发病中的关键作用,传统的治疗模式(低盐饮食、利尿剂、倍他司汀)正逐渐向靶向免疫调节转变。 1、生物制剂:精准阻断炎症通路 (1)IL-1受体拮抗剂:Anakinra(阿那白滞素) Anakinra是一种重组人IL-1受体拮抗剂,能阻断IL-1α和IL-1β的生物学活性。 NCT03587701临床试验:这是一项正在进行的II期、随机、安慰剂对照试验,专门针对“皮质类固醇抵抗或不耐受”的MD及AIED患者。试验设计为42天的Anakinra治疗期。 初步疗效:个案报道及初步分析显示,对于部分难治性患者,Anakinra能显著改善听力阈值(PTA改善>10dB)和言语识别率(WRS改善>12%)。 机制验证:动物实验表明,Anakinra能有效减轻LPS诱导的小鼠膜迷路积水,保护螺旋神经节细胞,并抑制耳蜗内的巨噬细胞浸润。这表明阻断IL-1信号通路可能是逆转炎症介导的内耳损伤的关键。 (2)TNF-α抑制剂:Etanercept与Infliximab Etanercept(依那西普):在一项针对免疫介导性耳蜗前庭疾病(含MD)的前瞻性研究中,Etanercept治疗24周后,30%的患者听力显著改善,92%的患者自觉听力或耳鸣症状减轻,88%的患者眩晕得到控制。 Infliximab(英夫利西单抗):经鼓室局部注射Infliximab在一些小样本研究中显示出改善听力和减少复发的效果。这种局部给药方式避免了全身应用抗TNF药物的潜在副作用(如感染风险)。 2、新型小分子药物:SPI-1005(Ebselen) SPI-1005是一种具有谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性的小分子有机硒化合物。 双重机制:它不仅能清除活性氧(ROS),对抗氧化应激,还能抑制促炎因子的表达,具有抗炎作用。 III期临床试验(STOPMD-3):这是MD领域规模最大的介入性药物临床试验。此前IIb期结果显示,SPI-1005能显著改善MD患者的低频听力损失和言语识别能力,且安全性良好。2024年完成的III期试验备受瞩目,有望成为首个获批治疗MD听力损失的口服药物。 3、糖皮质激素的抗炎机制再思考 糖皮质激素目前仍是MD的一线治疗。其机制不仅在于调节离子通道,更在于其强大的基因组抗炎效应(抑制NF-κB,AP-1)和非基因组效应。然而,由于部分患者存在“激素抵抗”(可能与极高水平的IL-1β有关),生物制剂的出现为这部分难治性患者提供了新的希望。 六 小结 梅尼埃病的研究正处于一个激动人心的转折点。海量的英文医学文献证据表明,MD不再仅仅是一个局限于内耳的机械性流体障碍,而是一种与全身慢性炎症状态紧密交织的系统性疾病。 全身炎症是驱动力:外周血NLR、PLR及细胞因子(TNF-α,IL-1β)的升高不仅是MD的伴随现象,更是导致血迷路屏障破坏、内淋巴囊功能障碍及内耳微循环血栓形成的核心驱动力。 多机制协同:炎症与代谢综合征(胰岛素抵抗)、过敏反应(IgE/Th2)、自身免疫倾向相互协同,共同构成了MD复杂的病理网络。 内型分类的必要性:MD具有高度异质性,应根据炎症特征将其细分为“自身炎症型”、“过敏型”、“代谢型”等不同内型(Endotype),以指导精准治疗。 免疫治疗前景广阔:针对IL-1、TNF-α通路的生物制剂以及新型抗氧化抗炎药SPI-1005的临床试验,为那些传统治疗无效的患者打开了新的大门。 往期回顾 446 | 全身慢性炎症状态与头晕眩晕疾病 448 | 全身慢性炎症状态与BPPV 山医大一院头晕眩晕门诊： 【出诊地点】山西医科大学第一医院耳鼻咽喉科，门诊楼G409诊室。 【如何挂号】请通过“健康山西”app搜索"陈钢钢”“周丽媛”“李莹”或者进入“健康山西app内的山西医科大学第一医院”主页界面，再找到耳鼻咽喉头颈外科页面查找上述三位医生的出诊信息，提前2周预约挂号。出诊时间每个季度略有调整，请以健康山西app信息为准。

点击蓝色，关注我们！ 【本公众号所有推文内容仅供临床医生及技师学习参考，不作为临床诊疗依据】 全身慢性炎症不同于急性感染引起的剧烈炎症反应(红、肿、热、痛),它通常由代谢综合征、自身免疫性疾病、慢性应激、肠道菌群失调以及衰老过程所驱动。在这种状态下,循环血液中的促炎细胞因子(如TNF-α,IL-1β,IL-6)和急性期反应蛋白(如C-反应蛋白CRP)长期维持在低水平的升高状态。 内耳迷路系统,特别是血管纹和内淋巴囊,由于其丰富的血管供应和特定的免疫细胞定植,成为全身炎症因子的重要靶器官。虽然血-迷路屏障(Blood-Labyrinth Barrier,BLB)在生理状态下能有效隔离血液中的有害物质,但在SCI状态下,持续的炎症介质轰击会导致屏障完整性受损,进而引发内环境稳态崩溃、离子转运障碍及感觉细胞的氧化损伤。 一、内耳免疫微环境与 炎症病理生理学 为了理解全身炎症如何导致眩晕,首先必须剖析内耳在分子和细胞层面的免疫防御与损伤机制。 (一)血-迷路屏障:结构 基础与炎症损伤 血-迷路屏障(BLB)是维持内耳内淋巴液高钾、低钠离子环境及正常内淋巴电位(Endocochlear Potential,EP)的解剖学基础。它主要位于耳蜗和前庭的血管纹,由血管内皮细胞、基底膜、周细胞(Pericytes)及血管纹边缘细胞通过紧密连接紧密排列而成。 1.细胞因子对紧密连接的破坏 研究表明,BLB对全身性炎症信号高度敏感。在体外及动物模型中,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)被证实是破坏BLB完整性的关键因子。TNF-α能够显著下调紧密连接蛋白(如ZO-1、Occludin和Claudin-5)的表达,导致内皮细胞层通透性病理性增加。 一项利用荧光素钠示踪技术的研究发现,在脂多糖(LPS)诱导的全身炎症模型小鼠中,BLB的通透性显著增加,导致外淋巴液中的荧光素浓度异常升高。虽然LPS本身对内皮细胞的直接毒性有限,但它诱导产生的白细胞介素-6(IL-6)风暴可与TNF-α协同作用,进一步加剧血管渗漏。 2.渗漏的后果:离子紊乱与积水 BLB通透性的增加具有灾难性的后果。首先,血浆蛋白(如纤维蛋白原、白蛋白)和免疫球蛋白渗入内淋巴间隙,改变了渗透压,这被认为是梅尼埃病中膜迷路积水形成的重要流体力学机制之一。其次,高钾环境的破坏直接影响毛细胞的机械电转导功能,导致前庭感觉输入信号的波动,临床上表现为眩晕发作。 (二)内耳常驻免疫细胞: 血管周巨噬细胞 内耳并非一片免疫净土。在血管纹和前庭暗细胞区域,存在着一群特殊的血管周常驻巨噬细胞(Perivascular Resident Macrophages,PVMs),它们表达CD68、F4/80及MHC-II类分子,并常含有黑色素颗粒,因此也被称为“巨噬细胞样黑色素细胞”。 在稳态下,PVMs负责清除代谢废物和维持血管完整性。然而,在全身炎症或噪声应激下,PVMs会被迅速激活,形态由树突状转变为阿米巴样,并开始大量分泌促炎介质(IL-1β,IL-6,TNF-α,CCL2)。此外,激活的PVMs还会上调细胞间黏附分子(ICAM-1,VCAM-1),招募循环中的单核细胞和中性粒细胞穿过BLB进入内耳组织,形成“炎症级联放大效应”。这种免疫细胞的浸润不仅见于感染性迷路炎,在老年性聋和梅尼埃病的标本中也频繁被观察到。 (三)氧化应激与炎症 的恶性反馈环路 内耳毛细胞和螺旋神经节神经元是高代谢活性的细胞,含有丰富的线粒体以维持那/钾泵的运转。这使得内耳对氧化应激极度敏感。 1.线粒体功能障碍 全身慢性炎症通过多种途径诱导内耳线粒体功能障碍。炎症因子可干扰线粒体电子传递链,导致活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)产生增加。过量的ROS不仅直接氧化损伤线粒体DNA(mtDNA)和膜脂质,还会诱导细胞凋亡通路(如JNK/p53通路)的激活,导致永久性的毛细胞死亡。 2.ROS-炎症互作机制 ROS与炎症之间存在着互为因果的恶性循环: ROS促炎:ROS作为细胞内第二信使,能激活核因子κB(NF-κB)信号通路,启动促炎基因(IL-1B,TNF)的转录。 炎症促氧化:浸润的炎症细胞(如中性粒细胞)在吞噬过程中爆发性释放ROS(呼吸爆发),进一步加剧组织氧化损伤。 临床证据:在BPPV和梅尼埃病患者中,均观察到血清及尿液中氧化应激标志物(如8-OHdG,MDA)水平升高,且抗氧化能力(如SOD活力)下降。 二、全身炎症生物标志物 在缺乏内耳特异性活检手段的现实下,外周血炎症生物标志物成为了评估眩晕患者全身炎症负荷的关键窗口。 (一)传统与新型细胞 指数的诊断价值 全血细胞计数(CBC)衍生的比值指标因其简便、廉价,在眩晕研究中被广泛应用。 1.NLR(中性粒细胞/淋巴细胞比值)与PLR(血小板/淋巴细胞比值) 前庭神经炎(VN):多项研究证实,VN急性期患者的NLR显著高于健康对照组。高NLR反映了中性粒细胞介导的急性非特异性炎症反应与淋巴细胞介导的免疫调节能力之间的失衡。更重要的是,高NLR水平与VN患者较差的前庭功能恢复(温度试验半规管轻瘫CP值改善不佳)显著相关,提示剧烈的初始炎症反应可能造成了不可逆的神经损伤。 突发性聋伴眩晕:NLR和PLR的升高同样见于此类患者,且往往预示着更差的听力预后。PLR的升高可能反映了炎症状态下的高凝倾向和微血栓形成风险。 2.SII,SIRI与PIV:更精准的炎症画像 鉴于单一指标的局限性,整合了多种免疫细胞的复合指数表现出更高的敏感性: (1)SII(Systemic Immune-inflammation Index)系统免疫炎症指数:计算公式为(血小板×中性粒细胞)/淋巴细胞。是一种基于血常规检查的新型炎症指标,通过血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数计算得出,用于评估人体的免疫状态和全身炎症反应水平。SII的正常参考范围通常为300-600×10⁹/L,具体数值可能因检测方法、实验室标准或研究人群差异而略有波动。不同研究可能将上限设为620×10⁹/L或下限设为280×10⁹/L。SII作为一个相对稳定的指标,可以反映人体的局部免疫反应和系统炎症状态。较高的SII值通常提示体内存在更强的炎症活动,可作为评估疾病活动度的参考。 (2)SIRI(Systemic Inflammatory Response Index):计算公式为(中性粒细胞×单核细胞)/淋巴细胞。SIRI值越高,通常表示全身性炎症反应越强。虽然不同研究和实验室的临界值可能略有差异,但一般可以参考以下范围:SIRI<1.0:通常认为炎症风险较低。SIRI在1.0-2.0之间:提示中度炎症风险。SIRI>2.0:表明高炎症状态,需要引起警惕。 (3)PIV(Pan-immune-inflammation Value)泛免疫炎症值:是一种基于外周血常规检查的新型炎症指标,通过整合中性粒细胞、单核细胞、血小板和淋巴细胞四种免疫细胞计数,全面评估机体的全身炎症和免疫状态。PIV的计算公式为:PIV=(中性粒细胞计数×单核细胞计数×血小板计数)/淋巴细胞计数。 最新的大样本研究显示,在预测眩晕发作和评估病情严重程度方面,SIRI、SII和PIV的曲线下面积(AUC)均优于NLR和PLR。SIRI的升高特别强调了单核细胞在内耳炎症中的作用,这与前述PVMs及单核细胞浸润破坏BLB的病理机制高度吻合。 (二)特异性蛋白标志物 1.Otolin-1:耳石代谢的“晴雨表” Otolin-1是一种内耳特异性的胶原样蛋白,是耳石有机基质的核心成分。正常生理状态下,其在血液中含量极微。但在BPPV患者中,血清Otolin-1水平显著升高(诊断阈值约为299.45 pg/ml,AUC=0.757)。这一发现不仅证实了耳石脱落涉及耳石本身的微观结构崩解,也提示Otolin-1可能作为一种“内耳肌钙蛋白”,用于辅助诊断和监测耳石复位后的代谢状态。 2.25-羟基胆固醇(25-HC) 25-HC是一种与胆固醇代谢相关的氧化产物,具有抗病毒和免疫调节双重功能。研究发现VN患者血清25-HC水平异常升高,且与CRP、WBC及NLR呈正相关。这不仅支持了VN的病毒-炎症双重病因学说,也为VN的早期诊断提供了新的分子标志物。 3.巨噬细胞迁移抑制因子(MIF) MIF是先天免疫的关键调节因子。BPPV患者血清MIF水平的升高,进一步佐证了耳石脱落并非单纯的物理事件,而是伴随着全身或局部的免疫激活过程。 三、BPPV:代谢炎症视角的重构 BPPV作为发病率最高的眩晕疾病,传统上被视为一种机械性疾病(耳石从椭圆囊脱落进入半规管)。然而,耳石为何脱落？为何部分患者反复发作？“炎症-代谢-退化”模型为这些问题提供了深刻见解。 (一)耳石退化的分子机制 耳石的生成和维持是一个动态过程,依赖于内淋巴液中钙离子的过饱和状态及耳石蛋白(Otolin-1,Otoconin-90)的支架作用。 1.炎症介导的脱钙:全身慢性炎症可导致局部微循环障碍和内淋巴pH值下降(酸中毒)。酸性环境会加速碳酸钙晶体的溶解,导致耳石体积缩小、结构松散,更容易从耳石膜上脱落。 2.暗细胞功能障碍:前庭暗细胞(Dark Cells)负责调节内淋巴钙离子浓度。炎症因子通过干扰暗细胞的离子泵功能,导致局部钙稳态失衡,影响耳石的矿化质量。 (二)复发性BPPV:系统 性疾病的局部表现 流行病学数据显示,BPPV的复发并非随机事件,而是主要集中在具有特定全身合并症的人群中。Meta分析揭示了以下关键风险因素: 1.维生素D缺乏:这是目前证据最确凿的可控风险因素。维生素D受体(VDR)广泛分布于内耳上皮,调节钙转运蛋白及Otolin-1的表达。维生素D缺乏导致耳石再生受损及微结构脆弱。此外,维生素D具有强大的免疫调节作用,低水平状态往往伴随全身炎症水平升高。 2.骨质疏松症:骨质疏松与BPPV的强相关性支持了“耳-骨连接”假说。全身性钙代谢紊乱同步影响骨骼和耳石,使得耳石更容易发生“骨折”和脱落。 3.代谢综合征:糖尿病、高血压和高脂血症患者的BPPV复发率显著增加。这些疾病均以慢性低度炎症和血管内皮功能障碍为特征,导致前庭微循环缺血,加速椭圆囊斑的老化和变性。 4.自身免疫性甲状腺炎:高达18%的桥本氏甲状腺炎患者伴有BPPV。抗甲状腺抗体可能与内耳抗原发生交叉反应,或通过沉积免疫复合物引发内耳血管炎。 BPPV的治疗不应止步于物理复位。对于复发性患者,应将其视为全身健康状况的“哨兵”,积极筛查并干预潜在的维生素D缺乏、骨质疏松及代谢性炎症,是阻断复发链条的关键。 四、梅尼埃病:自身免疫与 自身炎症的交响曲 梅尼埃病的病理核心是膜迷路积水,但积水的成因长期成谜。现代研究正逐渐揭开其背后的免疫学面纱,提出了“自身免疫性梅尼埃病”和“自身炎症性梅尼埃病”的概念。 (一)内淋巴囊:内耳的 免疫指挥中心 内淋巴囊(Endolymphatic Sac,ES)不仅负责内淋巴液的重吸收,更是内耳的免疫防御中心。 细胞因子风暴:对MD患者手术切除的ES组织及管腔液分析发现,TNF-α,IL-6,IFN-γ等促炎因子的表达水平显著高于听神经瘤对照组。这些因子不仅直接损伤上皮细胞,还会诱导纤维化,导致ES管腔闭塞和功能丧失,这是难治性积水的结构基础。 转运蛋白功能障碍:炎症因子可下调水通道蛋白(如AQP2)及离子转运体(如V2R)的表达,从分子水平阻断内淋巴的吸收。 (二)基因与免疫表型 MD具有显著的异质性。基因组学研究(GWAS)发现,部分MD患者携带NF-κB信号通路相关基因(如TLR10)的变异,导致先天免疫反应失控。 基于细胞因子谱,研究者识别出一种“高IL-1β”亚型的MD患者。这部分患者不仅内耳局部炎症反应强烈,往往还伴有更严重的听力损失、频繁的跌倒发作以及更高的自身免疫病共病率。这种分子分型为未来的靶向治疗(如IL-1受体拮抗剂)提供了理论依据。 (三)MD与VM的炎症鉴别 MD与VM在临床表现上存在广泛重叠,误诊率极高。免疫学标志物为两者的鉴别提供了新工具。 细胞因子指纹差异:一项开创性研究构建了包含IL-1β,CCL3,CCL22,CXCL1的细胞因子诊断模型,该模型区分VM和MD的准确率惊人(AUC=0.995)。总体而言,MD患者表现出更显著的促炎特征,而VM患者的炎症模式则更为复杂,可能涉及神经源性炎症途径。 MRI影像与炎症:钆造影内耳MRI已成为确诊MD的金标准,能够直观显示内淋巴积水。有趣的是,积水的程度往往与全身炎症指标(如NLR)及血脑屏障通透性相关,提示积水本身即是炎症渗出的结果。 五、前庭神经炎:病毒 触发,炎症致损 VN通常表现为突发的、剧烈的单侧前庭功能丧失。虽然传统观点认为其源于潜伏的单纯疱疹病毒(HSV-1)复活,但病毒往往难以直接分离,“病毒后炎症损伤”才是导致症状持续和功能受损的直接原因。 (一)急性期的免疫风暴 在VN发病初期,不仅前庭神经节内可检测到病毒DNA,全身免疫系统也被剧烈激活。 25-HC与CRP的联动:VN患者血清中抗病毒分子25-羟基胆固醇(25-HC)与CRP、WBC同步升高,形成了独特的“病毒-炎症”反应谱。 炎症介导的神经卡压:由于前庭神经行走于狭窄的骨性管道中,炎症引起的水肿会导致神经缺血和机械性卡压,进一步加重轴索损伤。高NLR水平与面神经炎(Bell麻痹)的严重程度相关,同样也预示着VN的预后不良。 (二)皮质类固醇治疗 的争议与时机 基于抗炎机制,皮质类固醇(如泼尼松、甲泼尼龙)被广泛用于VN治疗。然而,高质量的系统综述及随机对照试验(RCT)对激素的疗效提出了挑战。 疗效悖论:虽然激素治疗能显著改善温度试验等客观前庭功能指标,但对于患者主观感受(DHI评分、眩晕持续时间)的长期改善并不优于安慰剂或前庭康复。这提示前庭代偿在恢复中起主导作用,而激素对中枢代偿过程可能无益甚至有抑制作用。 时间窗假说:一项关键研究指出,激素治疗存在严格的“治疗时间窗”,即在发病24小时内给药效果最佳,能显著提高前庭功能的恢复率；超过72小时给药则效果甚微。这解释了为何许多延误就诊的患者对激素反应不佳。 六、前庭性偏头痛:神经源 性炎症的独特性 VM是导致反复发作性眩晕的第二大原因,其发病机制涉及偏头痛的神经生物学基础。 (一)三叉神经血管系统 与神经源性炎症 VM的核心病理机制被认为是皮层扩散性抑制(CSD)激活了三叉神经血管系统。激活的三叉神经末梢释放降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质(SP)和神经激肽A(NKA)。这些神经肽作用于脑膜及内耳血管,引起血管扩张、血浆蛋白外渗和肥大细胞脱颗粒,形成“无菌性神经源性炎症”。由于内耳血管系统同样受三叉神经眼支的支配,这种神经源性炎症可直接波及前庭迷路,导致外周性前庭功能波动。 (二)全身炎症存在的争议 关于VM患者是否存在全身性(而非仅局限于神经系统)的炎症,研究结果尚存争议: 支持方:部分研究发现VM患者间歇期的促炎因子(TNF-α,IL-1β,IL-6)及脂肪因子(Adipokines)水平升高,且与疼痛频率正相关,提示代谢性炎症参与了VM的慢性化过程。此外,嗜碱性粒细胞/淋巴细胞比值(BLR)的升高提示过敏性炎症可能参与其中。 反对方:另有研究显示VM患者血清IL-6水平反而降低或无变化,NLR/PLR等指标与健康人无异,这可能与样本选择(发作期vs间歇期)及偏头痛亚型异质性有关。 但总体而言,抗炎和抗氧化策略(如使用辅酶Q10、核黄素)在VM预防中的有效性,间接支持了炎症/氧化应激在VM病理中的地位。 七、临床干预:基于抗炎与免疫调节的治疗策略 鉴于炎症在上述疾病中的核心作用,将抗炎策略整合入现有的眩晕治疗体系已成为必然趋势。 (一)药物治疗:老药 新用与靶向制剂 1.倍他司汀的抗炎潜力 作为治疗MD和VN的一线药物,倍他司汀传统上被认为是微循环改善剂。然而,最新研究揭示了其潜在的免疫调节机制:作为H3受体拮抗剂和H1受体激动剂,倍他司汀能上调组胺周转,进而抑制盐负荷诱导的PBMC中IL-1β的表达。这种抗炎效应可能解释了其长期使用能减少MD发作频率的机制。 2.糖皮质激素的局部应用 为了规避全身使用激素的副作用,鼓室注射类固醇已成为MD和突发性聋伴眩晕的标准挽救性治疗。该方法能在外淋巴液中产生极高浓度的药物水平,直接作用于内耳免疫细胞,抑制细胞因子释放,且全身吸收极少。 3.新型抗炎小分子:Ebselen(SPI-1005) Ebselen是一种有机硒化合物,作为谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的模拟物,具有强大的清除ROS和抗炎能力。在针对梅尼埃病的III期临床试验(STOPMD-3)中,Ebselen治疗组在低频听力提升和言语识别率改善方面均显著优于安慰剂组,且安全性良好。这是首个针对MD分子病理机制(氧化应激/炎症)并取得阳性结果的创新药物。 4.生物制剂 针对特定细胞因子的单克隆抗体(如抗TNF-α的依那西普、抗IL-1受体的阿那白滞素)在自身免疫性内耳病(AIED)和难治性MD的治疗中显示出前景。特别是对于激素抵抗型患者,生物制剂可能通过精准阻断炎症级联反应挽救听力和前庭功能。 (二)营养与生活方式:抗炎 饮食的预防价值 营养免疫学为眩晕的长期管理提供了低成本、高依从性的方案。 1.维生素D与钙剂补充 对于BPPV患者,无论是否伴有骨质疏松,筛查并纠正维生素D缺乏(目标血清25(OH)D>30 ng/mL)应作为常规操作。Meta分析显示,补充维生素D和钙剂可将BPPV复发风险降低近60%。 2.地中海饮食与抗炎饮食 高糖(高GI)、高脂饮食会诱导胰岛素抵抗和全身炎症,加重内耳损伤。相反,地中海饮食(富含深海鱼类Omega-3、全谷物、深色蔬菜、橄榄油)被证实能显著降低血清hs-CRP和IL-6水平。对于MD和偏头痛患者,这种饮食模式有助于改善微血管内皮功能,减少眩晕发作频率。 3.抗氧化剂补充 辅酶Q10、镁和核黄素被广泛推荐用于VM的预防性治疗。它们通过改善线粒体能量代谢、清除ROS及稳定神经元兴奋性,发挥抗偏头痛作用。 八、小结 综上所述,全身慢性炎症状态与头晕眩晕疾病之间存在着深刻、多维度的病理联系。炎症不再仅仅是内耳对损伤的被动反应,而是许多传统“特发性”眩晕疾病发病、进展及复发的关键驱动力。 共同土壤:全身慢性炎症通过破坏血-迷路屏障、诱导氧化应激、干扰离子代谢及激活神经源性炎症,构成了BPPV、MD、VN及VM的共同病理基础。 屏障崩溃:TNF-α和IL-6介导的BLB通透性增加,是连接全身炎症与局部内耳病变的核心桥梁。 标志物价值:NLR、SIRI、Otolin-1及特异性细胞因子谱(如IL-1β特征)正在改变眩晕的诊断流程,使早期预警和分层治疗成为可能。 治疗新靶点:从纠正维生素D缺乏、抗炎饮食干预,到使用Ebselen等新型抗炎药物,眩晕的治疗策略正从单纯的“止晕”向“抗炎修复”转变。 疾病类型 关键炎症/代谢机制 推荐生物标志物 循证医学证据较强的抗炎/免疫干预 BPPV 骨质疏松、Vit D缺乏导致耳石脱钙；氧化应激 Otolin-1(升高),Vit D(降低),8-OHdG 维生素D+钙剂补充(降低复发率RR=0.37-0.45) 梅尼埃病 内淋巴囊细胞因子风暴(TNF-α,IL-6)；自身免疫 IL-1β(高表达亚型),自身抗体,PIV 鼓室注射激素；Ebselen(改善听力/言语)；倍他司汀 前庭神经炎 病毒后炎症风暴；神经水肿卡压 NLR(升高且预后差),25-HC 皮质类固醇(需在发病24h内使用)；前庭康复 前庭性偏头痛 神经源性炎症(CGRP释放)；代谢性炎症 细胞因子谱(鉴别MD),Adipokines 辅酶Q10,镁剂,核黄素(抗氧化/抗炎) 山医大一院头晕眩晕门诊： 【出诊地点】山西医科大学第一医院耳鼻咽喉科，门诊楼G409诊室。 【如何挂号】请通过“健康山西”app搜索"陈钢钢”“周丽媛”“李莹”或者进入“健康山西app内的山西医科大学第一医院”主页界面，再找到耳鼻咽喉头颈外科页面查找上述三位医生的出诊信息，提前2周预约挂号。出诊时间每个季度略有调整，请以健康山西app信息为准。