Pancreatic cancer is a highly aggressive malignancy with poor prognosis, largely driven by oncogenic KRAS mutations. Among these, codon 12 substitutions such as G12D and G12V are the most prevalent and contribute to sustained activation of proliferative and survival signaling pathways. In this study, an integrated in silico approach was employed to identify potential inhibitors targeting wild-type and mutant KRAS variants (G12D, G12V, and G12C). Virtual screening, molecular docking, molecular dynamics (MD) simulations, density functional theory (DFT) calculations, and ADME profiling were performed. Several compounds, including Pirbuterol, Levonordefrin, Mugineic acid, Irilin D, DH-DMX, and DXP, demonstrated favorable binding affinities relative to reference inhibitors MRTX1133, Daraxonrasib, and Adagrasib. MD simulations and principal component analysis indicated stable ligand-protein interactions supported by consistent hydrogen bonding patterns. DFT analysis provided insights into electronic properties and reactivity, while ADME profiling suggested acceptable pharmacokinetic characteristics. Notably, Levonordefrin showed consistent binding across multiple KRAS variants. These findings identify potential candidates for further experimental validation and support the application of computational approaches in KRAS-targeted drug discovery for Pancreatic cancer.

2026-06-01·GUT

KRAS mutation-driven O-GlcNAcylation of CLDN18.2 enhances the progression of pancreatic cancer and reduces the efficacy of CLDN18.2-targeted therapy

Article

作者: Xu, Tingting ; Xie, Yongjie ; Chen, Moran ; Bai, Weiwei ; Chang, Antao ; Huang, Chongbiao ; Zhou, Tianxing ; Li, Lin ; Hao, Jihui ; Feng, Yukuan ; Sun, Hongxia ; Yu, Hu ; Wang, Yifei ; Liu, Jing ; Hou, Xupeng ; Yu, Jun

Background:

CLDN18.2 has emerged as a promising therapeutic target in gastric and gastro-oesophageal junction cancers. However, its clinical efficacy in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has been modest, suggesting the presence of regulatory mechanisms impairing its efficacy.

Objective:

We aim to investigate how O-linked N-acetylglucosaminylation (O-GlcNAcylation) affects CLDN18.2 subcellular localisation, tumour progression and therapeutic resistance in PDAC, while exploring strategies to restore treatment sensitivity.

Design:

This study used samples from patients with PDAC, along with the following models: humanised patient-derived xenograft (PDX), patient-derived organoids (PDOs), orthotopic PDO xenograft, KPC mice (LSL-KrasG12D/+; LSL-Trp53R172H/+; Pdx1-Cre) and KPC-Cldn18.2 knockout (KO) mice.

Results:

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) mutation and hyperglycaemia cooperatively drive CLDN18.2 O-GlcNAcylation at T204, promoting CLDN18.2 cytoplasmic accumulation. O-GlcNAcylated CLDN18.2 promotes pancreatic cancer migration, invasion and metastases and reduces its sensitivity to anti-CLDN18.2 based targeted therapy. Mechanistically, O-GlcNAcylated CLDN18.2 exhibits reduced binding to PTP1B, leading to enhanced tyrosine phosphorylation. O-GlcNAcylated CLDN18.2 recruits Src via SH2 domain, triggering Src activation. Genetic (T204A) or pharmacological blockade of O-GlcNAcylation restores CLDN18.2 membrane localisation and suppresses tumour progression. Therapeutically, low-dose MRTX1133 (KRAS G12D inhibitor) reduces O-GlcNAcylation and synergises with CLDN18.2-targeted therapy in KRAS mutant PDAC models with minimal side effects.

Conclusions:

KRAS mutations and hyperglycaemia drive O-GlcNAcylation of CLDN18.2 at its C-terminal T204 site. O-GlcNAcylated CLDN18.2 promotes poor prognosis and reduces the effectiveness of CLDN18.2-targeted therapies. Low dose MRTX1133 restores CLDN18.2 membrane localisation by reducing its O-GlcNAcylation and augments CLDN18.2-targeted therapy efficacy, offering a novel combinatorial strategy for KRAS-mutant PDAC.

2026-06-01·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

Resistance to the KRASG12D Inhibitor MRTX1133 Is Associated with Increased Sensitivity to BET Inhibition

Article

作者: Aissa, Alexandre F. ; Metropulos, Anastasia E. ; Pham, Thao D. ; Becker, Jeffrey H. ; Munshi, Hidayatullah G. ; Principe, Daniel R. ; Marinelarena, Alejandra M.

Abstract:

As many as 90% of human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) tumors harbor gain-of-function mutations in the KRAS oncogene. Recently, inhibitors of the most common KRAS mutation, KRASG12D, have entered the clinical arena. However, early evidence suggests that as monotherapy, KRASG12D inhibitors such as MRTX1133 at best provide brief periods of disease stabilization. Hence, there is a growing interest in understanding the mechanisms through which tumors acquire resistance to KRAS inhibition. In the present study, we generated in vitro models of MRTX1133 resistance and subjected parental and drug-resistant cell lines to RNA sequencing. This suggested that MRTX1133-resistant tumor cells undergo a global shift toward histone acetylation. Inhibition of the histone acetyltransferase EP300 reversed the drug-resistant phenotype in vitro, which subsequent RNA sequencing experiments determined was associated with the suppression of prosurvival FOSL1 signaling. Accordingly, siFOSL1 reversed the MRTX1133-resistant phenotype with similar effects on prosurvival signaling. Given the lack of clinically useful EP300 or FOSL1 inhibitors, we next explored whether inhibitors of the acetylation-scanning BET proteins would be similarly effective. The addition of BET inhibitors resensitized several resistant cell lines to MRTX1133 and impaired FOSL1-mediated survival signaling in vitro. In murine models of MRTX1133-resistant PDAC, BET inhibition cooperated with MRTX1133 to markedly extend overall survival. As BET inhibitors are currently under clinical testing, the combination of MRTX1133 and BET inhibitors warrants further investigation, particularly in tumors that have developed resistance to KRAS inhibition.

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项与 MRTX-1133 相关的新闻（医药）

2026-08-15

·我药说说

KRAS：从「不可成药」到跨界突破

一、问题的提出：一个被宣判「死路」四十年的靶点在肿瘤分子靶向治疗的历史上，几乎没有哪个靶点像 KRAS 一样，经历了如此漫长而充满挫败的等待。 KRAS 是人类癌症中最早被确认的癌基因之一。1982 年，Weinberg、Barbacid、Cooper 等实验室几乎同时证明，人类肿瘤中普遍存在的 RAS 基因突变，是一类能够驱动细胞恶性转化的「激活型」病变。此后四十年间，EGFR、ALK、ROS1、BRAF 等一批驱动基因相继被药物攻克，肿瘤精准治疗迎来黄金时代；唯独 KRAS，始终游离在「可成药」的版图之外。原因并不神秘，而是源自这个蛋白自身的理化属性。KRAS 属于小 GTP 酶（small GTPase）家族，是一个相对较小的球状蛋白，表面异常光滑，几乎没有可供小分子稳定结合的深口袋（deep pocket）。更要命的是，它与自然界中含量充沛的 GTP/GDP 之间存在皮摩尔级（picomolar）的亲和力——这意味着任何试图「抢占」它核苷酸结合位点的竞争性抑制剂，都必须与细胞内浓度高达数百微摩尔的 GTP 正面抗衡，这几乎是不可能完成的任务。于是，「KRAS 不可成药」（KRAS is undruggable）逐渐成为一种教条，被写进了一代又一代药物化学教材。然而，2013 年一篇发表在《Nature》上的论文，彻底改写了这个结论。这一改写的方式，本身也极具启发性——它没有选择「正面强攻」，而是找到了一个巧妙的「后门」。本文试图回答三个层层递进的问题：KRAS 为什么长期难以成药？共价抑制剂是如何攻破这个堡垒的？而这场突破，又为肿瘤药物研发带来了哪些超越 KRAS 本身的方法论启示？二、KRAS 的分子生物学：一个「分子开关」为何如此难以捉摸要理解 KRAS 抑制剂的设计逻辑，必须先回到 KRAS 作为「分子开关」的生化本质。 2.1 结构：光滑的表面与「开关」的灵动 KRAS 蛋白由 188–189 个氨基酸组成，其 N 端为保守的催化结构域（G 结构域，约 1–166 位残基），C 端为高度可变的超变区（hypervariable region, HVR），负责通过脂质修饰将蛋白锚定在细胞膜内侧。G 结构域由六条 β 折叠与五股 α 螺旋构成，这是典型的 α/β 核苷酸结合蛋白折叠方式。 G 结构域上有两段高度柔性的区域——switch I（第 30–38 位残基）与 switch II（第 59–76 位残基）。正是这两个「开关」区域的构象变化，决定了 KRAS 与下游效应蛋白（如 RAF、PI3K）能否结合。在 GTP 结合态（活化态），switch I 的 Thr35 与 switch II 的 Gly60 会与 γ-磷酸形成氢键，使两个开关进入「紧凑」的活性构象；当 GTP 水解为 GDP 并释放磷酸后，这两个区域松弛，蛋白回到失活构象。这种「负载弹簧」（loaded-spring）式的构象切换，赋予 KRAS 信号传导的高效与灵活，却也埋下了药物设计的困难：switch 区域的动态性，意味着很多时候并不存在一个「静态的」药物结合口袋供小分子识别。 2.2 信号传导：一个枢纽性的「开关」在生理状态下，KRAS 的活性受到两类蛋白的精密调控。鸟苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor, GEF，如 SOS1）催化 KRAS 释放 GDP、结合 GTP，从而「开启」开关；GTP 酶激活蛋白（GTPase-activating protein, GAP，如 p120GAP 与 neurofibromin/NF1）则加速 KRAS 自身极缓慢的 GTP 水解，从而「关闭」开关。活化的 KRAS-GTP 招募并激活下游多条信号通路，其中最重要的是 RAF–MEK–ERK（MAPK）级联与 PI3K–AKT–mTOR 通路。前者主导细胞增殖与分化，后者主导细胞存活与代谢。这一枢纽位置解释了 KRAS 突变的强致癌潜能：一旦 KRAS 持续激活，下游多条通路将不受上游生长因子信号约束地持续运转。 2.3 突变的致癌机制：为什么「开关」关不上了肿瘤中最常见的 KRAS 突变集中在三个热点残基——G12、G13 与 Q61。三者在机制上殊途同归，都导致 KRAS 无法正常「关闭」： - G12 与 G13 突变：这两个甘氨酸位于 P-loop 内。甘氨酸侧链最小，替换成任何大侧链氨基酸后，都会在空间上阻碍 GAP 的「精氨酸指」（arginine finger）进入 GTP 酶活性位点，从而阻断 GAP 介导的水解加速。结果是 KRAS 无法被有效失活，GTP 结合态占比升高。 - Q61 突变：谷氨酰胺 61 直接参与 GTP 水解的催化机制。其突变同时废除 KRAS 自身（intrinsic）与 GAP 介导的 GTP 水解。 Westover 团队的生化分析进一步揭示，不同的 KRAS 突变体在水解速率、RAF 亲和力、核苷酸交换速率上存在细微但重要的差异，这提示「KRAS 突变」并非一个均质的实体，而是一组机制各异的病变，未来可能需要「突变特异」的治疗策略。值得一提的是，KRAS 突变存在明显的「组织偏好性」。在非小细胞肺癌中，最常见的 KRAS 突变是 G12C（甘氨酸→半胱氨酸）；而在胰腺癌与结直肠癌中，G12D 则更为常见。这一差异为后文所述的「首个 KRAS 抑制剂为何是 G12C 抑制剂」埋下了伏笔——因为 G12C 引入了那个可供共价修饰的半胱氨酸，而 G12D 则没有，这也注定 G12C 会成为“第一个被攻克”的 KRAS 突变。三、为什么 KRAS 长期「不可成药」在 2013 年之前，KRAS 直接抑制的药物研发为何屡战屡败，可以归结为三个根本性的、彼此叠加的困难。第一，缺少可成药的口袋。小分子药物通常需要结合到蛋白表面一个有一定深度、疏水性良好的「口袋」中，以获得足够的亲和力与选择性。KRAS 表面光滑，除核苷酸结合位点外缺乏这样的口袋。早期通过核磁共振（NMR）片段筛选等手段，虽在 switch I/II 之间发现过一个较浅的表面「沟槽」，但该区域的动态性与低亲和力，使基于它的抑制剂始终难以达到药物所需的活性。第二，核苷酸的「不可撼动」。 KRAS 对 GTP/GDP 的亲和力在皮摩尔级（Kd 约 20 pM），而细胞内 GTP 浓度高达数百微摩尔。这意味着即便设计出核苷酸竞争性抑制剂，也难以在生理条件下与内源 GTP 争夺结合位点。相比之下，激酶抑制剂能够成功，一个重要原因在于 ATP 与激酶的结合亲和力仅为微摩尔级，且 ATP 结构为抑制剂提供了天然的改造模板——这两条 KRAS 都不具备。第三，靶点「动态性」带来的理解障碍。传统观念认为 KRAS 突变体处于「持续激活」的状态，因而针对「失活态（GDP 结合态）」的药物被认为无效。这使得早期药物设计陷入了「只能靶向活化态、但活化态又无口袋」的两难。这一错误成见，直到后来才被实验推翻。在直接抑制屡屡受挫的情况下，研究者一度转向「间接」策略：抑制 KRAS 的膜定位（法尼基转移酶抑制剂）、靶向上游调控（SOS1/SHP2 抑制剂）或下游效应（RAF/MEK/ERK 抑制剂）。这些策略在 KRAS 驱动的肿瘤中几乎全军覆没，原因各异——法尼基转移酶抑制剂在 KRAS 上会被替代性香叶基香叶基化所绕过；单纯抑制下游通路则会因反馈性再激活而失效。四十年的失败，让「undruggable」这个标签显得愈发牢固。四、破局：发现 switch-II 口袋与共价策略转机来自一个「方法论的转变」，而非单纯的技术进步。 4.1 Shokat 实验室的原创工作（Nature 2013） 2013 年，加州大学旧金山分校（UCSF）Kevan Shokat 实验室在《Nature》上发表了里程碑式的工作。他们放弃了「设计一个高亲和力可逆抑制剂」的传统思路，转而思考：能否利用 KRAS G12C 突变所特有的、那个额外的半胱氨酸残基，实现「共价、突变特异」的结合？他们的策略是基于「二硫键片段筛选」（disulfide tethering）技术。具体而言，研究者针对 KRAS G12C 蛋白，筛选了一个包含 480 个「含二硫键」片段的化合物库。带有活泼巯基的片段会与突变引入的半胱氨酸（Cys12）通过可逆的二硫键形成「受约束」的共价复合物，从而放大那些原本结合很弱的片段信号，使原本难以检测的浅口袋结合得以被捕获。这项工作带来了两个关键发现：其一，发现了一个此前未知的变构口袋。通过共晶结构，Shokat 团队证明这些片段结合的并非核苷酸口袋，而是 switch-II 下方一个全新的、在 KRAS-GDP 态中才诱导出现的变构位点，他们将其命名为 switch-II 口袋（S-IIP）。这个口袋在 KRAS 的众多已报道结构中都不存在，是一个「诱导型」「隐匿型」（cryptic）的结合位点。其二，确立了「突变特异、失活态锁定」的作用机制。这些化合物依据的是突变半胱氨酸进行结合，因此不影响野生型 KRAS；同时，它们只在 GDP 结合态（失活态）时才能进入 S-IIP。一旦共价结合，化合物会同时打乱 switch I 与 switch II，使 KRAS 的核苷酸偏好由「倾向 GTP」逆转为「倾向 GDP」，并阻断其与 SOS 的核苷酸交换以及与 RAF 的效应蛋白相互作用。更具方法论意义的是，这项工作纠正了「KRAS 突变体持续激活」的旧观念。随后 Lito 等在《Science》上的工作证明，KRAS G12C 在癌细胞中是「动态循环」的——它并非锁定在 GTP 态，而是在 GTP 与 GDP 态之间不断摆动。恰恰是这种动态循环，使得「锁定失活态」的策略成为可能：药物持续「抓捕」并固定处于 GDP 态的 KRAS，随着循环进行，越来越多的 KRAS 被「困」在失活态。这一机制被称为「捕获机制」（trapping mechanism）。 4.2 从工具化合物到临床候选：化学的艰难接力 Shokat 实验室最初发现的化合物（如 compound 12）尚不具备药物所需的活性与代谢性质。一场跨越多家机构的「化学接力」由此展开。 Wellspring Biosciences（由 Shokat 等创办）在 compound 12 的基础上，通过结构导向设计，先后开发出 ARS-853 与 ARS-1620。ARS-853 是首个具有细胞活性的 KRAS G12C 抑制剂；ARS-1620 则进一步改善了代谢稳定性与口服生物利用度，成为首个在体内（in vivo）表现出抗肿瘤活性的 G12C 抑制剂。值得强调的一个机理细节是：Hansen 等后来证明，这类共价抑制剂的活性主要并非来自高可逆亲和力，而是由 KRAS 自身「催化」了 Cys12 与丙烯酰胺弹头（acrylamide warhead）之间的共价反应——即一种「反应性驱动」（reactivity-driven）的机制。这一发现解释了为何如此浅而动态的口袋仍能被高效抑制剂靶向。随后，安进（Amgen）借鉴 ARS-1620 的骨架，借助其与 Carmot Therapeutics 合作的片段演化平台，发现了 AMG 510（sotorasib）；Mirati 与 Array BioPharma 合作，通过四氢吡啶并嘧啶系列的结构优化，发现了 MRTX849（adagrasib）。这两个分子最终率先走完临床，成为首批获批的 KRAS G12C 抑制剂。从结构上看，AMG 510 的关键突破在于其异丙基-甲基吡啶侧链诱导 His95 发生了「翻转」（alternative orientation），从而开辟出一个此前未被利用的隐匿性表面沟槽，增强了 van der Waals 相互作用与亲和力；而 MRTX849 则通过氰甲基取代基「置换」了 Gly10 附近的一分子结合水，以及与 His95、Glu62、Lys16 形成的多位点相互作用，实现了亚微摩尔级的结合与「动力学捕获」。五、临床验证：从「能否成药」到「疗效几何」首个 KRAS G12C 抑制剂的临床数据，既带来了希望，也冷静地揭示了局限。 Sotorasib（AMG 510）的 CodeBreaK100 研究是最早的关键证据。在 I/II 期剂量爬坡与扩展队列中，129 例既往治疗失败的 KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者接受了治疗。在 NSCLC 亚组中，sotorasib 表现出 32.2% 的确认客观缓解率（ORR）与 88.1% 的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期（mPFS）为 6.3 个月。后续 II 期注册队列（126 例 NSCLC）报告 ORR 为 37.1%，DCR 80.6%，mPFS 6.8 个月，中位缓解持续时间（DoR）11.1 个月。基于这些数据，FDA 于 2021 年 5 月加速批准 sotorasib，用于既往至少一线系统治疗失败、携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC——这是人类历史上第一个获批的直接靶向 KRAS 癌蛋白的药物。 Adagrasib（MRTX849）的 KRYSTAL-1 研究紧随其后。其 II 期注册队列纳入 116 例既往接受过含铂化疗与免疫检查点抑制剂治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者，报告 ORR 42.9%，中位 DoR 8.5 个月，mPFS 6.5 个月，中位总生存期（OS）约 11.7–12.6 个月。与 sotorasib 相比，adagrasib 较长的半衰期（约 23 小时，vs sotorasib 约 5 小时）被认为可能带来更持久的靶点占据。FDA 于 2022 年 12 月加速批准 adagrasib。然而，III 期确证性研究给出了一个清醒的答案。 CodeBreaK200 将 sotorasib 与多西他赛（docetaxel）对比，用于既往治疗失败的 KRAS G12C NSCLC，结果显示 sotorasib 虽显著改善 PFS（5.6 个月 vs 4.5 个月，HR 0.66，P=0.0017）并提高 ORR（28.1% vs 13.2%），但并未带来总生存（OS）的获益。KRYSTAL-12 的 adagrasib vs docetaxel 提供了类似的结果。这两个 III 期结果揭示了 KRAS G12C 抑制剂单药的真实处境：它是对比传统化疗的「有限进步」，而非像 EGFR/ALK 抑制剂那样在癌基因驱动肿瘤中的「革命性」疗效。这一「PFS 获益但 OS 不获益」的现象，与此前 EGFR、ALK 抑制剂在 NSCLC 中取得的 OS 获益形成鲜明对比，提示 KRAS 抑制剂的疗效天花板受限于耐药与肿瘤异质性。六、耐药的机制：理解局限，也指向未来 KRAS G12C 抑制剂单药疗效受限的根源，在于迅速而多样的耐药机制。第一类：获得性基因突变。在 sotorasib/adagrasib 治疗后，可检测到 KRAS 自身的二次突变（如 G12C 之外的 Y96D/C、R68S、H95D/Q/R 等），这些突变改变了 S-IIP 附近残基，直接削弱药物结合；也可出现 RTK（如 EGFR、MET）、SHP2、KRAS 上下游通路成员的旁路激活突变。第二类：共突变背景（co-mutation）的决定性影响。这是 KRAS 抑制剂区别于 EGFR/ALK 抑制剂的重要特征。KRAS 突变 NSCLC 往往同时携带 KEAP1、STK11、TP53 等共突变。KRYSTAL-1 的转化分析显示，KEAP1 突变与 STK11 突变是 adagrasib 疗效变差、早期进展的强预测因子：KEAP1 突变者的 PFS 为 4.1 个月 vs 9.9 个月（HR 2.7），OS 5.4 个月 vs 19.0 个月（HR 3.6）；KEAP1/STK11 双野生型、NRF2 低信号的患者则获得显著更长的 PFS（16.9 个月）与 OS。这一发现的意义在于：KRAS G12C 抑制剂的疗效高度依赖「共突变背景」，提示未来需将共突变纳入患者分层与治疗决策。第三类：新生 KRAS 的「逃逸」。由于共价抑制剂只结合 GDP 态的 KRAS，新合成的 KRAS G12C 若处于 GTP 结合态，则可暂时「逃脱」药物抑制。这一机制催生了靶向活化态（KRAS-ON）的新一代抑制剂研发。耐药的复杂性，反过来推动了两个方向的延伸：一是从「G12C 单药」走向「联合治疗」（联合 SHP2、EGFR、MEK、免疫检查点抑制剂等）；二是从「G12C」走向更广谱的「G12D、pan-KRAS、pan-RAS」策略。七、从 G12C 到更广阔的未来 G12C 的突破只是起点。KRAS 突变的「谱系」远不止 G12C 一种，而 G12C 抑制剂的经验，正在被系统性地迁移到更多突变型与更广谱的策略上。 G12D 时代。 G12D 是胰腺癌、结直肠癌中最常见的 KRAS 突变，但天冬氨酸（D）缺乏 G12C 中那种可供共价修饰的活性巯基，因此不能简单复制「共价弹头」策略。Mirati 通过优化非共价相互作用，开发出 MRTX1133——首个高效、选择性的非共价 KRAS G12D 抑制剂，其与 Asp12 形成盐桥、并在 S-IIP 中实现皮摩尔级的可逆结合。尽管 MRTX1133 的临床开发后来被终止，但它证明了「无共价锚点也能高效靶向 KRAS」的可能性，为后续 G12D 抑制剂的开发奠定了化学基础。分子胶与「三元复合物」策略。 Revolution Medicines 另辟蹊径，开发了「三元复合物抑制剂」（tri-complex inhibitor）。这类分子并非直接结合 KRAS 的 S-IIP，而是先结合亲环素 A（cyclophilin A, CypA），重塑其表面，进而借助 CypA 与 KRAS 的静电互补性，与「活化态」（RAS-ON）的 KRAS 形成三元复合物。代表性分子 RMC-6236（pan-RAS）已在胰腺癌、NSCLC 等携带多种 RAS 突变的肿瘤中展示出令人鼓舞的早期疗效，其 II 期数据（胰腺癌 mPFS 8.8 个月、NSCLC mPFS 9.8 个月）为「广谱 RAS 抑制」提供了临床层面的概念验证。从 OFF 到 ON、从特异到广谱。当前 KRAS 靶向药物的研发正沿两条轴扩展：一是从靶向失活态（OFF）走向同时或专门靶向活化态（ON）；二是从 G12C 单点特异走向 pan-KRAS 甚至 pan-RAS。新一代分子（如 BBO-8520、FMC-376 等）试图实现「ON/OFF 双态」抑制，以期克服单态抑制带来的逃逸。此外，PROTAC 降解策略（如靶向 KRAS G12D 的 ASP3082）也开始进入临床，试图以「事件驱动」的降解取代「占位驱动」的抑制，从根上清除 KRAS 蛋白。 7.1 临床启示：检测、分层与「共突变」意识对于正在学习或即将进入临床的医学生与药师，KRAS 靶向治疗提供了几个值得特别留意的临床要点：第一，用药前必须进行精准的「分子检测」。 KRAS G12C 抑制剂是高度「突变特异」的——它只对 G12C 这一个特定突变有效，对 G12D、G12V、G13D 等其它 KRAS 突变无效。因此，「先检测、确认是 G12C，再用药」是硬性前提。这也是「精准医学」最直接的一个体现。第二，警惕「共突变」对疗效的深刻影响。不同于 EGFR/ALK 抑制剂，KRAS G12C 抑制剂的疗效高度依赖「共突变背景」：KEAP1、STK11 突变是疗效变差、早期进展的强预测因子。这意味着，仅凭「KRAS G12C 阳性」还不足以预测疗效，临床上需「关注整个基因谱」。理解这一点，有助于在用药前建立更现实的疗效预期。第三，做好「PFS 获益≠OS 获益」的预期管理。 KRAS G12C 抑制剂虽相比化疗改善了 PFS，但 III 期研究并未带来明确的 OS 获益——这与 EGFR/ALK 抑制剂形成鲜明对比。这一「冷静的现实」，应反映在与患者沟通与治疗决策之中。第四，耐药机制预示了「联合」的方向。由于 KRAS 抑制剂的耐药常常通过「旁路激活」（SHP2、EGFR、MET）或「新生 KRAS 逃逸」发生，未来更有希望的可能是联合策略（联合 SHP2/EGFR/MEK 抑制剂、免疫检查点抑制剂等），而非单药孤军奋战。八、结语：一个靶点的启示首先，它证明了一个重要的方法论命题：「不可成药」往往是「尚未找到正确策略」的阶段性结论，而非靶点的永恒属性。 KRAS 之所以长期无解，不是因为「无法抑制」，而是因为「用错了范式」——企图用「高亲和力可逆结合」去攻克一个「光滑、动态、与高浓度底物强结合」的靶点。共价变构、诱导型口袋、突变特异这些策略组合的引入，才让不可能变为可能。其次，它展示了「机制理解」如何反过来指导「药物设计」。KRAS 的「动态循环」机制、Cys12 附近的隐匿口袋、反应驱动的共价机制——每一个被深挖的机制细节，都直接转化为一个可操作的设计自由度。最后，它提醒我们对早期成功的冷静审视。KRAS G12C 抑制剂获批带来的兴奋，被 III 期研究「OS 不获益」的结果部分冲淡。这提示：一个靶点的「可成药」与「临床价值」是两个不同的命题，前者是起点，后者需要靠克服耐药、优化联合、精准分层来兑现。对于正在学习肿瘤药理学的医学生与药师而言，KRAS 的故事提供了一个完整的思维框架：从靶点的分子生物学，到「为什么难」，再到「如何破局」，以及「破局之后还要面对什么」。理解这条完整链条，比记住几个药名和几个 ORR 数字，更有长远的指导意义。参考文献 1. Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548–551. doi:10.1038/nature12796. 2. Canon J, Rex K, Saiki AY, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019;575(7781):217–223. doi:10.1038/s41586-019-1694-1. 3. Lanman BA, Allen JR, Allen JG, et al. Discovery of a covalent inhibitor of KRAS G12C (AMG 510) for the treatment of solid tumors. J Med Chem. 2020;63(1):52–65. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01180. 4. Fell JB, Fischer JP, Baer BR, et al. Identification of the clinical development candidate MRTX849, a covalent KRAS G12C inhibitor for the treatment of cancer. J Med Chem. 2020;63(13):6679–6693. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b02052. 5. Patricelli MP, Janes MR, Li LS, et al. Selective inhibition of oncogenic KRAS output with small molecules targeting the inactive state. 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2026-08-14

·喵星人财经

康方在结直肠癌处于哪个位置？

今天继续讲，康方在结直肠癌是哪个位置。结直肠癌在全球恶性肿瘤中排名第三，更让人揪心的是，跟欧美国家患者多为老年人不同，中国结直肠癌患者的发病年龄明显偏年轻。诊断高峰在55到65岁，但40岁以下的"早发性结直肠癌"比例正在逐年攀升。很多30多岁、事业蒸蒸日上的年轻人，体检做个肠镜，结果就发现了问题。不过也别太绝望。随着筛查普及和治疗进步，早期结直肠癌的五年生存率已超90%，但晚期（IV期）患者的五年生存率仍然只有10%-15%。差距为什么这么大？因为早期是"息肉"，晚期是"癌王预备役"—结直肠癌一旦发生肝转移或肺转移，治疗难度呈指数级上升。背后的最大功臣，还是精准医疗—我们不再"一刀切"地化疗，而是先搞清楚你的结直肠癌是哪种"性格"，再用对应的武器去精准打击。目前临床上最核心的分型，是从两个维度看的：第一个维度：看位置—左半还是右半？是的，长在左边结肠（降结肠、乙状结肠、直肠）和长在右边（盲肠、升结肠）的肿瘤，生物学行为完全不同。左半结直肠癌：更"传统"，治疗反应相对好预测。右半结直肠癌：更"狡猾"，预后更差，对某些靶向药的反应也不一样。看基因—看身上有没有那几个"发动机"和"开关"？最关键的几个是： RAS/BRAF突变：KRAS、NRAS、BRAF—这三个基因一旦突变，就等于给癌细胞装了一个"永远踩到底的油门"。KRAS突变在结直肠癌里高达40%-50%，是最大的一个群体。 MSI状态（微卫星不稳定性）：这个特别重要。MSI-H（高度不稳定）的肿瘤，因为基因修复系统出了问题，突变特别多，反而更容易被免疫系统识别-PD-1免疫药对这类病人效果极好。但可惜，MSI-H只占晚期结直肠癌的5%左右。 HER2扩增：结直肠癌也有HER2这个"发动机"，可以用ADC来炸。 TROP2表达：结直肠癌里也有TROP2这个靶点，ADC药物正在猛攻。根据这些基因状态，结直肠癌被分成了几大阵营：第一类：RAS/BRAF突变型（占50%-60%）。人数最多，也是最难治的一群。KRAS这个"油门"焊死在开启状态，以前完全没药，现在有了KRAS G12C抑制剂，但只覆盖一小部分人。第二类：MSI-H型（占5%左右）。免疫治疗的"幸运儿"，PD-1抗体对他们效果很好。第三类：HER2阳性型（占3%-5%）。可以用HER2靶向药和ADC。第四类：MSS型（微卫星稳定，占绝大多数）。免疫治疗基本无效，主要靠化疗、抗VEGF和抗EGFR靶向药。搞清楚了这几张面孔，你就能看懂后面所有的故事。首先讲RAS/BRAF突变战场—那个最难啃的"油门焊死"群体为什么KRAS突变这么难治？正常细胞里，KRAS像一个"信号开关"—外界有生长信号时它开启，信号消失它就关闭。但KRAS突变后，这个开关被焊死在了"开启"位置，癌细胞不断收到"快长！快长！"的指令。而且KRAS蛋白表面光滑，传统药物很难"抓住"它—过去40年，KRAS一直被认为是"不可成药的靶点"。终于，2023年有了第一个突破。安进的索托拉西布（Lumakras）是全球首个获批的KRAS G12C抑制剂，针对的是KRAS G12C突变—这种突变在结直肠癌里只占3%-4%，但在肺癌里高达13%。所以它在结直肠癌里是个"小众中的小众"。中国药企在这个赛道上跟得很紧：信达生物—氟泽雷塞：2024年11月在中国获批，用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。针对结直肠癌的临床研究正在进行中。加科思—戈来雷塞：2025年ASCO公布了结直肠癌的II期数据，客观缓解率（ORR）达到33.3%，疾病控制率（DCR）85.2%，中位无进展生存期8.5个月。在KRAS G12C这个细分赛道里，这个数据相当能打。但更大的战场在"KRAS G12D"—这是结直肠癌里最常见的KRAS突变类型，占KRAS突变的30%-40%。谁先做出KRAS G12D的抑制剂，谁就能封神。目前全球跑得最快的是Mirati（已被BMS收购）的MRTX1133，以及中国加科思的JAB-22000—已进入临床I期。恒瑞、正大天晴等也在布局这个靶点。 BRAF V600E突变是另一个"油门"。 BRAF突变在结直肠癌里占8%-10%，其中V600E是最常见的。针对BRAF V600E，全球已有康奈非尼（Encorafenib）+西妥昔单抗的联合方案获批。中国药企方面，科伦博泰的BRAF抑制剂KL590586已进入临床II期，值得关注。其次是MSI-H型—免疫治疗的黄金窗口。 MSI-H（高度微卫星不稳定）的结直肠癌，因为基因修复系统出了故障，癌细胞里积累了海量突变—相当于全身贴满了"我是坏人"的标签。PD-1免疫药一旦进来，T细胞能一眼认出癌细胞，疯狂攻击。全球最早获批的是默沙东的K药（帕博利珠单抗），一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌，中位无进展生存期16.5个月，化疗组只有8.2个月。中国PD-1四小龙—百济神州的替雷利珠单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗、君实的特瑞普利单抗—全部获批用于MSI-H实体瘤，包括结直肠癌。但最大的问题是：MSI-H只占晚期结直肠癌的5%。剩下95%的MSS型（微卫星稳定）患者，对PD-1单药几乎完全没反应。这95%的"免疫荒漠"怎么治？这正是全球药企争相攻克的下一个高地。康方生物—依沃西（AK112，PD-1/VEGF双抗）在结直肠癌里的位置。在结直肠癌里，康方的定位是：专攻那95%的"免疫荒漠"—MSS型结直肠癌，用PD-1/VEGF双抗去"改造"肿瘤微环境，让原本对免疫治疗无效的冷肿瘤变成热肿瘤。原理是什么？康方的依沃西一只手抓住PD-1激活免疫系统，另一只手抓住VEGF阻断肿瘤血管生成—而VEGF本身就有免疫抑制作用，把它阻断后，相当于把肿瘤周围的"免疫保护罩"也拆掉了，T细胞终于能进去了。目前进展： 2025年ASCO大会上，依沃西联合化疗用于MSS型晚期结直肠癌的II期数据公布：客观缓解率（ORR）达到31.8%，疾病控制率（DCR）95.5%。在标准治疗失败的MSS型患者中，这个数据相当有分量—历史数据里这类患者用化疗的ORR通常不到10%。 III期临床研究（AK112-308）正在进行中，计划入组约600例MSS型结直肠癌患者，预计2026-2027年读出数据。如果成功，它将彻底改写MSS型结直肠癌的治疗格局—把95%的"无药可用的免疫荒漠"变成"有药可治的沃土"。抗EGFR战场—左半结直肠癌的"精准打击" 西妥昔单抗和帕尼单抗是抗EGFR的单抗类药物，在左半RAS/BRAF野生型的结直肠癌里效果极好。但中国药企在这个赛道里选择了"升级"路线—做EGFR ADC。乐普生物—MRG003：一款EGFR ADC，在头颈部鳞癌和鼻咽癌里已显示出良好数据，结直肠癌的临床研究正在进行中。百力司康—BB-1705：同样靶向EGFR的ADC，早期数据值得期待。为什么不做单抗做ADC？因为单抗只能"阻断信号"，而ADC能"直接炸毁细胞"—对于已经对西妥昔单抗耐药的患者，EGFR ADC可能是新的希望。贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）是结直肠癌治疗里使用最广泛的靶向药之一，贯穿一线、二线、后线治疗。中国药企在这个赛道里做的是生物类似药和升级版双抗：齐鲁制药、信达生物的贝伐珠单抗生物类似药已上市多年，大幅降低了用药成本。康方生物的依沃西（PD-1/VEGF双抗）本质上就是对"PD-1单抗+贝伐珠单抗"联合方案的"二合一升级版"—一个分子干两份活，疗效不差、安全性更好、用药更方便。正大天晴的TQB2450（PD-L1/VEGF双抗）也在结直肠癌领域进行临床探索。和黄医药—呋喹替尼这是中国自主研发的VEGFR抑制剂，2018年在中国获批用于三线及以上结直肠癌。2023年11月，呋喹替尼在美国获批上市（商品名Fruzaqla），成为中国创新药出海的标杆之一。它走的是"抗血管生成"这条路，与康方的PD-1/VEGF双抗有协同潜力—事实上，呋喹替尼+信迪利单抗（信达的PD-1）的联合方案在MSS型结直肠癌后线治疗中已显示出不错的早期数据。 HER2扩增在结直肠癌里只占3%-5%，但这是一个有明确靶点、有成熟药物、有巨大临床需求的细分领域。第一三共的Enhertu在HER2阳性结直肠癌的后线治疗中，客观缓解率达到45.3%，2024年已被FDA授予突破性疗法认定。中国药企在HER2阳性结直肠癌上的布局：恒瑞的瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）：HER2 ADC，结直肠癌适应症的临床研究已启动。科伦博泰的博度曲妥珠单抗：同样在推进结直肠癌的临床研究。荣昌生物的维迪西妥单抗：已在HER2阳性实体瘤（包括结直肠癌）中开展篮式研究。 2025年，中国结直肠癌的治疗版图正在被快速重绘： KRAS G12C有了国产靶向药（信达、加科思）；KRAS G12D的国产药（加科思）已经进入临床；MSI-H有了PD-1四小龙全面覆盖；MSS型这个95%的"免疫荒漠"，康方的依沃西（PD-1/VEGF双抗）拿出了31.8%的客观缓解率，正在冲击III期临床；HER2阳性有了国产ADC的布局；抗血管生成有了和黄呋喹替尼的出海标杆；《血色财富》这是一部扣人心弦的科学研发与商业博弈的故事片。本书集结了新型抗癌药物研发背后的故事，以及人们是如何把这项药物成功推向市场的。我的创新药投资学习启蒙书。

免疫疗法抗体药物偶联物

2026-08-14

·知乎专栏

【药物–靶标分子间作用力网络解析③】盐桥在药物设计中的双面作用

引言前三篇我们聊了氢键、卤键，今天来到第四篇——盐桥。如果说氢键是药物与蛋白之间的"精准对接"，卤键是"冷门但高效的秘密武器"，那盐桥就是这个作用力网络里"力量感最强"的一环。为什么这么说？一组实验数据足以让你记住它：一个盐桥的断裂，能让化合物的抑制活性从 7 nM 暴跌至 9.3 μM —— 足足下降千倍。这种量级的差异，在药物化学中堪称"断崖式"跌落。盐桥一旦形成，往往对结合亲和力产生决定性影响；但一旦缺失，之前苦心积累的活性可能瞬间归零。它是靶向突变体的"专属钥匙"，也可能是脱靶风险的源头。由此可见，在药物设计中，盐桥是天使，也是魔鬼 —— 关键在于你如何设计它、评估它、权衡它。今天这篇文章，我们就来系统拆解盐桥的本质、计算方法、经典案例，以及它在药物设计中的发挥的双面作用。读完你会明白：什么时候该拥抱盐桥，什么时候该对它保持警惕。一、盐桥是什么？盐桥（Salt Bridge），本质上是带相反电荷的化学基团之间形成的强静电相互作用，同时往往伴随氢键的成分，所以学术界也常称其为"电荷辅助氢键"。它不是单纯的静电吸引，而是静电作用与氢键的"叠加态"，这也是它强度远超普通氢键的根本原因。蛋白质中的典型盐桥配对在蛋白质内部，最常见的盐桥出现在以下两类氨基酸之间：· 带负电的酸性氨基酸：天冬氨酸（Asp, D）、谷氨酸（Glu, E）的侧链羧酸根（–COO⁻）· 带正电的碱性氨基酸：赖氨酸（Lys, K）的铵基（–NH₃⁺）、精氨酸（Arg, R）的胍基在生理pH（~7.4）下，这些侧链基本处于带电状态。当药物分子带有可质子化的碱性基团（如氨基、哌嗪、二甲氨基）或酸性基团（如羧基、四氮唑）时，就有可能与蛋白口袋中的带电残基形成盐桥。强度：环境决定一切盐桥是最强的非共价相互作用之一。在气相中，高精度量子化学计算（MP2/CCSD(T)）显示其相互作用能可高达 –90 至 –520 kJ/mol；但在水溶液中，由于溶剂化效应的削弱，实际对结合自由能的贡献通常在 20–40 kJ/mol 范围。但这里有一个关键变量——环境。暴露在蛋白表面的盐桥，周围充满水分子，形成盐桥需要先"脱掉"这些水，去溶剂化代价很高，净贡献可能很小甚至为负；而埋藏在疏水口袋内部的盐桥，处于低介电常数环境，库仑力被极大放大，对结合的贡献非常显著。所以，"埋藏型盐桥"才是药物设计中真正有价值的目标。二、盐桥如何计算？盐桥的计算分析通常从静态几何判定出发，结合分子动力学模拟和自由能计算，层层深入。以下是四个核心层面：1. 几何判定：距离是第一标准最常用的判定标准是：带相反电荷的原子之间距离 ≤ 4.0 Å。不同工具的cutoff略有差异——PLIP工具使用 5.5 Å，有些研究采用带电基团中心原子距离 ≤ 6 Å。部分算法还会加入角度约束以排除"擦肩而过"的假阳性。在PyMOL中，可以直接用 dist 命令的 mode=3 专门检测盐桥。2. 常用分析工具· PyMOL：dist mode=3 一键检测盐桥，适合快速可视化· VMD：自带盐桥分析插件，也可用Tcl脚本自定义判定规则· PLIP（Protein-Ligand Interaction Profiler）：自动化识别盐桥、氢键、卤键、π相互作用等，输出标准化报告· gmx_saltbridge：专门用于GROMACS MD轨迹的盐桥占据率分析· getcontacts：斯坦福开发的接触分析工具，支持盐桥等多种非共价相互作用的轨迹统计3. MD模拟与占据率分析静态晶体结构只能看到"某一时刻"的盐桥，而分子动力学（MD）模拟可以追踪盐桥在整个模拟时间内的动态稳定性。核心指标是"占据率" —— 即盐桥在轨迹中存在的时间百分比。一般来说，占据率 > 80% 说明盐桥稳定，是关键作用力；占据率 < 30% 则说明盐桥容易断裂，可能不是主要贡献者。4. 结合自由能分解要量化盐桥对结合亲和力的具体贡献，可以用 MM/GBSA 或 MM/PBSA 方法做残基级能量分解，直接看到参与盐桥的带电残基对总结合自由能的贡献数值。需要更高精度时，可以将盐桥区域抠出来，用量子化学方法（MP2、CCSD(T)或DFT）计算精确的相互作用能。图1 | 盐桥相互作用的计算分析流程三、盐桥在药物设计中的作用盐桥对药物的影响是全方位的 —— 从结合稳定性到靶点选择性，再到药效发挥，都能看到它的身影。下面用几个经典案例来说明。3.1 结合稳定性："分子夹子"效应盐桥最直接的作用是增强结合亲和力。但它的机制不只是"多了一个强相互作用"这么简单。💡 经典案例：NMT抑制剂 —— 1328倍的活性差异N-肉豆蔻酰基转移酶（NMT）的两个强效抑制剂 IMP-1088 和 DDD85646，结构完全不同，分别通过高通量筛选和片段筛选独立发现，但它们都在结合口袋中形成了同一个盐桥——抑制剂末端的碱性氮（二甲氨基或哌嗪环）与 NMT 酶 C 端的羧基形成盐桥。实验数据非常惊人：在 DDD85646 衍生物中，将哌嗪环的氮原子替换为碳原子（破坏盐桥），抑制活性 IC50 从7nM 暴跌至 9.3 μM，下降了 1328 倍。类似地，EGFR 抑制剂 compound 10 中，将与 Asp831 形成盐桥的二甲氨基氮替换为碳，活性 IC50从29 nM 降至 25 μM，下降超过 800 倍。MD 模拟揭示了背后的机制：盐桥不仅直接拉住配体，还像一个"分子夹子"（molecular clip），稳定了蛋白活性位点的整体构象，间接增强了整个复合物的稳定性。这就是为什么一个盐桥的断裂能带来上千倍的活性差异——它的影响被构象稳定效应放大了。3.2 靶点选择性：突变特异性的"钥匙"盐桥的另一个巨大价值在于提供靶点选择性，特别是针对疾病相关的突变体。当突变引入了一个野生型没有的带电残基，这个残基就成了"专属靶点"。💡 经典案例：KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 —— 0.2 pM 的超高亲和力KRAS 突变存在于约 30% 的人类癌症中，其中 G12D 是最常见的致癌突变之一，但长期以来被认为"不可成药"。MRTX1133 的突破在于：它利用一个质子化的桥环哌嗪基团，与 G12D 突变引入的 Asp12 天冬氨酸残基形成了特异性盐桥。这个盐桥是选择性的关键 —— 野生型 KRAS 在 12 位是甘氨酸（Gly），没有带负电的侧链，无法形成这个盐桥，因此 MRTX1133 对野生型 KRAS 几乎没有抑制作用。而对 G12D 突变体，其 KD 达到了惊人的 0.2 pM（皮摩尔级）。此外，盐桥还伴随一个与 Gly60 主链羰基的电荷辅助氢键，进一步稳定了结合。这个案例说明：当靶点存在独特的带电残基（尤其是突变引入的），设计能与之形成盐桥的分子，是实现高选择性的有效策略。图2 | MRTX1133 与 KRAS G12D 蛋白的结合模式3.3 药效发挥：保守的"锚定点"在很多药物靶点家族中，盐桥是高度保守的结合模式，是药效发挥的基础。案例一：胺能 GPCR——Asp3.32 盐桥在多巴胺受体、5-羟色胺受体、肾上腺素受体等胺能 GPCR 家族中，跨膜螺旋 3 上的一个天冬氨酸残基（编号为 Asp3.32）是绝对保守的。几乎所有作用于这些受体的药物 —— 包括多巴胺本身、抗精神病药利培酮/氯丙嗪/螺哌隆、抗抑郁药等 —— 都带有一个可质子化的碱性氮，与 Asp3.32 形成盐桥。实验证明：将 Asp3.32 突变为丙氨酸（破坏盐桥），配体结合亲和力下降约 126 倍。这个盐桥是配体在正构结合口袋中的核心"锚定点"，决定了药物能否正确定位并发挥药效。可以说，几乎所有中枢神经类药物的设计，都绕不开这个保守盐桥。案例二：流感神经氨酸酶抑制剂——三 Arg 盐桥网络奥司他韦（达菲）和扎那米韦的结构设计基于流感神经氨酸酶（NA）的晶体结构。NA 的结合口袋中有三个精氨酸残基（Arg118、Arg292、Arg371），共同围绕抑制剂的羧基（–COO⁻）形成一个盐桥网络。其中与 Arg371 的盐桥距离仅 1.6–1.7 Å，气相计算相互作用能高达 –526 kJ/mol。这个三精氨酸盐桥网络是神经氨酸酶抑制剂强效结合的核心驱动力，也是奥司他韦能在纳摩尔级抑制病毒复制的关键。四、对后续药物设计的指导理解了盐桥的特性，在实际药物设计中可以遵循以下原则，趋利避害：1. 优先挖掘"埋藏型"带电残基不是所有带电残基都值得做盐桥。蛋白表面的带电残基周围充满水分子，去溶剂化代价高，净收益可能很小。而埋藏在疏水口袋深处的带电残基处于低介电环境，盐桥的静电作用被放大，是最有价值的设计位点。在分析靶点结构时，先找口袋内部的 Asp/Glu 或 Lys/Arg，再考虑是否引入互补带电基团。2. 合理引入可质子化基团，关注 pKa 匹配要形成盐桥，药物的碱性基团需要在生理 pH 下充分质子化。哌嗪（pKa ~9.8）、二甲氨基（pKa ~10）、脒基等都是常用的正电基团。但 pKa 不是越高越好 —— 过强的碱性会导致分子在生理 pH 下完全带电，严重影响膜通透性。需要在"足够质子化以形成盐桥"和"足够中性以透过膜"之间找平衡。常用策略包括：调节氮原子周围的电子效应、引入邻近吸电子基团微调 pKa。3. 盐桥是"双刃剑"，注意成药性权衡这是盐桥最需要警惕的一点。带电基团虽然能大幅提升结合亲和力，但也会带来一系列成药性问题：· 降低细胞膜通透性（带电分子难以穿越脂质双分子层）· 降低口服生物利用度，增加清除率· 可能与其他蛋白的带电区域发生非特异性结合，带来脱靶风险因此，盐桥设计通常更适合：静脉注射药物、靶向蛋白-蛋白相互作用（需要极高亲和力）、或局部作用药物。口服药物引入盐桥需要非常谨慎的成药性评估，有时可以用前药策略（如酯化掩蔽羧基）来兼顾通透性和靶点结合。4. 用计算工具指导盐桥优化· 先导化合物优化阶段，用 MD 模拟评估候选盐桥的占据率，优先保留高占据率的盐桥· 用 MM/GBSA 自由能分解量化盐桥残基的贡献，判断是否值得为盐桥引入带电基团· 用 pKa 预测工具评估基团在生理 pH 下的质子化状态，避免"设计了但实际不带电"· 评估盐桥附近的介电环境，区分"表面盐桥"和"埋藏盐桥"，前者慎做5. 盐桥可以与其他作用力协同盐桥很少单独存在。在 MRTX1133 的案例中，盐桥旁边就有一个电荷辅助氢键；在神经氨酸酶中，是三个 Arg 协同的盐桥网络；在 NMT 抑制剂中，盐桥与吡唑环的氢键共同发挥作用。设计时可以考虑盐桥 + 氢键、盐桥 + 疏水作用的组合，形成稳定的多作用力网络，效果往往优于单一盐桥。结语盐桥是药物–靶标作用力网络中“力量感”最强的一环。它能让活性提升上千倍，也能让分子卡在细胞膜外进不去；它是突变选择性的钥匙，也是成药性的陷阱。理解盐桥的本质、掌握它的计算方法、权衡它的利弊，是每个药物化学工作者的必修课。不过，理解与权衡从来不是靠静态结构或单次实验就能完成的 —— 盐桥的稳定性、占据率、去溶剂化代价以及对结合自由能的真实贡献，都高度依赖动态环境和构象变化。这正是传统晶体学或对接模拟难以全面回答的问题，也是从“能结合”走向“可成药”的关键鸿沟。为了跨越这道鸿沟，我们需要用分子动力学模拟去捕捉盐桥的真实寿命，用自由能分解去量化它到底是净增益还是净负担。⬇️⬇️⬇️针对新药研发中动态构象验证与结合能定量的关键需求，谱度众合推出分子动力学模拟解决方案。客户仅需提供靶标蛋白及小分子配体信息，即可获得生理环境下的全原子动态模拟（ns~μs级）、结合自由能精确计算及残基级热点分析，交付含高分辨率图表、中英文方法描述及轨迹动画的SCI即用报告。核心优势速览：▶ 结合稳定可验证：模拟液相动态构象变化，RMSD数据直观评估结合持久稳定性，优于传统静态对接。▶ 残基级热点定位：MM‑PBSA将结合自由能分解至每个氨基酸残基，明确有利与不利位点，精准指导结构优化。▶ 多维交叉验证：同步分析RMSD、RMSF、回转半径、SASA等参数，多维互证热力学平衡，避免单一指标误判。▶ SCI即用交付：提供高清可编辑图表、中英文方法描述段落及PDB轨迹动画，可直接引用或微调用于论文。▶ 数据真实可靠：全流程输入参数、运行日志、原始轨迹可追溯复现，独立存储与严格权限隔离，确保数据安全。参考文献1. Spassov V, et al. A role of salt bridges in mediating drug potency: A lesson from the N-myristoyltransferase inhibitors. Front Mol Biosci. 2022;9:1066029.2. Wang X, et al. KRAS(G12D) can be targeted by potent inhibitors via formation of salt bridge. Cell Discovery. 2022;8:5.3. Bishop JA, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. J Med Chem. 2023;66(4):2725-2740.4. Du QS, et al. Exploring Strong Interactions in Proteins with Quantum Chemistry and Examples of Their Applications in Drug Design. PLoS One. 2015;10(8):e0135262.5. Ferreira de Freitas R, Schapira M. A systematic analysis of atomic protein–ligand interactions in the PDB. MedChemComm. 2017;8(10):1970-1981.6. Kurczab R, et al. The salt bridge in ligand-protein complexes - systematic theoretical and statistical investigations. J Mol Graph Model. 2018;84:131-142.7. Peng Y, et al. Discovery of 4-(dimethylamino)but-2-enoyl derivatives as potent EGFR inhibitors. 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100 项与 MRTX-1133 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-03-06
结直肠癌	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-03-06
非小细胞肺癌	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-03-06
胰腺腺癌	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-03-06
胰腺导管腺癌	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-03-06
肿瘤	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-01-19
血液肿瘤	临床前	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2026-01-22
黑色素瘤	临床前	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2026-01-22
阑尾肿瘤	临床前	美国	UT MD Anderson Cancer Center	2025-04-29
阑尾肿瘤	临床前	美国	University of Texas Health Science Center At San Antonio	2025-04-29