MRTX-1133

关注并星标CPHI制药在线KRAS G12D突变被称为癌症治疗的“顽固堡垒”，在胰腺癌、结直肠癌等高致死率肿瘤中占比超35%。然而，因其靶点开发难度极大，全球至今尚无相关药物获批上市。4月1日，海博为药业宣布其口服KRAS G12D抑制剂HBW-012336首次获批临床，一举突破口服生物利用度低、剂型限制等国际性难题。　　图源：CDE官网三大突破2025年4月1日，CDE 官网显示，海博为药业申报的1类新药 HBW-012336 胶囊获批临床，用于携带 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性实体瘤，这是国内首款获批临床的口服 KRAS G12D 抑制剂，具有重大的里程碑意义。这款抑制剂究竟有何过人之处，能在竞争激烈的抗癌药物研发赛道中脱颖而出?下面将从三个关键突破点为大家详细解读。在 HBW-012336 出现之前，市场上已有的 KRAS G12D 抑制剂大多为注射剂型。注射给药不仅需要专业医护人员操作，增加了医疗成本和时间成本，而且患者需要频繁前往医院或诊所接受注射。而 HBW-012336 作为全球首款口服剂型的 KRAS G12D 抑制剂，患者只需按照医嘱在家中按时服药即可，大大提高了用药的便捷性。这种给药方式的变革，无疑为患者带来了极大的便利，有望显著提升患者的治疗体验和依从性，让更多患者能够长期、规范地接受治疗。临床前研究是药物研发的重要阶段，其数据能够为药物的疗效和安全性提供初步的证据。在多种小鼠移植瘤模型中，HBW-012336 表现出了令人瞩目的抗肿瘤药效。与同类候选药 MRTX1133 相比，在同等剂量下，HBW-012336 的抑瘤效果显著更优。这意味着 HBW-012336 能够更有效地抑制肿瘤的生长，为患者带来更好的治疗效果。不仅如此，研究人员还在人结肠癌细胞 LS513 异种移植模型中，对 HBW-012336 与西妥昔单抗的联合使用效果进行了研究。结果发现，二者联用具有明显的协同增效作用。这种联合治疗方案能够从不同的作用机制出发，共同对抗肿瘤细胞，为癌症治疗提供了新的策略和选择，有望进一步提高癌症患者的生存率和生活质量。药物的安全性是临床应用中至关重要的因素。在单药及重复给药的毒理研究中，HBW-012336 均表现出了足够的安全性，这为其后续的临床研究和长期用药提供了有力的保障。患者在接受治疗时，无需过度担心药物带来的严重不良反应，能够更加安心地接受治疗。KRAS G12D 抑制剂管线盘点在 KRAS G12D 抑制剂的研发赛道上，全球众多药企展开了激烈的角逐，呈现出百家争鸣的态势。目前，全球共有 26 款 KRAS G12D 抑制剂进入临床阶段 ，它们代表了各国药企在攻克这一癌症难题上的决心和努力。在众多在研的 KRAS G12D 抑制剂中，恒瑞的 HRS-4642、艾欣达伟的 AST-001 以及 Silenseed 的 siG12D-LODER 处于领先地位，这三款药物均已进入临床 II 期。恒瑞医药的 HRS-4642 是一种新型、长效、选择性 KRAS G12D 抑制剂，它能够特异性结合 KRAS G12D，进而抑制下游 MEK、ERK 蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。采用脂质体包裹制成，具有靶向给药，利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织，以及可控的且持续进行药物释放等特点。在 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，HRS-4642 用于晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者的首次人体 I 期研究结果亮相 。研究显示，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），未达到最大耐受剂量（MTD）。13 例患者至少进行了一次基线后评估，1 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受 200mg 治疗有部分缓解。18 例患者中共有 11 例患者（61.1%）病情稳定，6 例（33.3%）靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌 。艾欣达伟的 AST-001 是首创小分子新药，可杀伤 AKR1C3 过度表达的肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小或无影响。文献显示，在多达 15 种实体肿瘤和血液肿瘤中，特别是在多种抗药性及难治的肿瘤细胞中，例如胰腺癌、肝内胆管癌、肝细胞癌中 AKR1C3 均有高度表达，大部分 KRAS 突变的肿瘤细胞中 AKR1C3 也高度表达 。其 I 期实体肿瘤的临床研究是一项首次用于人体、开放、剂量递增的 I 期临床研究，在多个临床研究机构开展。研究的主要目的为评估实体瘤受试者接受 AST-001 给药的安全性和耐受性、药代动力学特征、最大耐受剂量（MTD）和 Ⅱ 期临床推荐剂量；次要目的为评估 AST-001 单药治疗恶性肿瘤的疗效、AKR1C3 表达与疗效之间的关系、AST-001 在人体内的代谢产物谱 。该研究共完成 11 个剂量组的剂量探索，受试者整体耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。在符合靶点要求的患者中疾病控制率达到 66.7%，客观缓解率（ORR）为 33.3%，充分展现出 AST-001 广谱抗肿瘤的特性，在 KRAS 突变的患者中也观察到明确的抗癌效果 。虽然这三款注射剂在临床研究中展现出了一定的疗效和安全性，但它们都依赖注射给药，这在一定程度上限制了患者的使用便利性和治疗体验。在这样的背景下，HBW-012336 以其口服剂型的独特优势脱颖而出，成为了 KRAS G12D 抑制剂研发领域的一匹黑马。作为国内首个 IND 获批的口服 KRAS G12D 抑制剂，它直击 “便捷治疗” 的痛点，为患者提供了一种更为方便、舒适的治疗选择。正如前文所述，口服给药方式极大地提高了患者的依从性，有望改善患者的治疗效果和生活质量。这一创新剂型的出现，不仅为患者带来了新的希望，也为 KRAS G12D 抑制剂的研发开辟了新的方向。从国际格局来看，尽管全球有 26 款在研药物，但仅有 3 款进入 II 期，整体研发进程仍面临诸多挑战。而在口服赛道上，HBW-012336 的出现填补了空白，为后续的研发提供了宝贵的经验和借鉴。目前，口服 KRAS G12D 抑制剂的研发仍处于早期阶段，具有巨大的发展潜力和市场空间。从实验室到临床，HBW-012336 的 “破局” 之路HBW-012336 从实验室走向临床的历程，是一段充满挑战与突破的征程。KRAS 蛋白一直以来都是癌症药物研发领域的 “硬骨头”，其结构复杂，表面光滑且缺乏明显的药物结合位点，这使得开发能够特异性靶向 KRAS 的药物变得异常困难 。尤其是针对 KRAS G12D 突变，由于其特殊的结构和生物学特性，研发难度更是可想而知。海博为药业的科研团队通过深入的研究和不懈的努力，成功设计出了 HBW-012336 。这款抑制剂通过独特的高选择性设计，能够精准地锁定 KRAS G12D 突变，与突变位点特异性结合，从而阻断 KRAS 蛋白的异常激活，抑制肿瘤细胞的增殖和生存信号传导。这种精准的靶向策略，为攻克 KRAS G12D 突变难题提供了新的思路和方法。在临床前验证阶段，HBW-012336 展现出了优异的性能。在结肠癌、胰腺癌小鼠模型中，它展现出了令人惊叹的抑瘤效果，抑瘤率超过 80%。这一数据表明，HBW-012336 能够有效地抑制肿瘤的生长，为患者带来显著的生存获益。而且，它还具有良好的剂量耐受性，在较高剂量下也不会引发严重的不良反应，这为临床应用提供了更大的安全空间。尽管临床前数据令人鼓舞，但从实验室到临床的转化过程中仍面临诸多挑战。临床环境与实验室条件存在差异，临床疗效能否复刻实验室数据仍是未知数。如何进一步优化联合疗法，选择最佳的联合用药方案，以提高治疗效果和减少不良反应，也是亟待解决的问题。这些挑战需要科研人员和临床医生共同努力，通过严谨的临床试验和深入的研究来逐一攻克。期待在未来的 III 期临床试验中，HBW-012336 能够交出令人满意的答卷，为 KRAS G12D 突变的癌症患者带来真正有效的治疗方案。未来可期HBW-012336的临床获批，标志着中国创新药在KRAS靶点领域迈出关键一步。其口服剂型的突破，不仅为患者免去频繁注射之苦，更可能重塑全球KRAS G12D抑制剂的研发方向。尽管恒瑞等企业的注射剂暂居领先，但口服赛道的潜力已不容小觑。参考资料：1、CDE官网2、海博为药业官网END2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~