Anamorelin Hydrochloride

你有没有过这种经历：刚说过的话记不住，一天里反复问同一个问题，家人提醒也想不起来。还经常把钥匙🔑，手机📱等常用的东西放在家里某处，却翻遍全屋说“找不到了”—— 不只是记性差 这些“信号”可能是患病前兆 全球数千万老人正被这种病缠绕，从忘记刚说的话，到认不出朝夕相处的家人，最后连吃饭穿衣都需人照料。 阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，主要表现为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。据统计，在我国60岁以上老年人中，有超过1000万名阿尔茨海默病患者。交流咨询V信：Zjunbao111 📢医生提醒：阿尔茨海默病还会伴有其他表现，如果出现以下一种或多种症状，应尽早就诊以明确病因，争取早诊断、早治疗。 记忆力下降 难以执行熟悉的活动 说话词不达意 对时间和地点搞不清 判断力下降 未能按时处理事务 把东西放错地方 情绪和行为改变 视觉和空间感出现障碍 性格变得孤僻 阿尔茨海默病： 一场席卷全球的认知危机 阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其破坏力远超想象。《柳叶刀》2021年的流行病学模型预测，到2050年全球患者将突破1.5亿。疾病从记忆衰退开始，逐步侵蚀语言能力、空间感知，最终让患者完全丧失生活自理能力。 半个世纪以来，药物研发屡屡受挫：从Aβ清除剂到抗tau蛋白抗体，多数候选药物在临床试验中折戟。即便2021年FDA加速批准Aducanumab、2023年批准Lecanemab，这些药物仍面临疗效有限、费用高昂、副作用显著等问题。这种困境下，像黄渤这样父母双双患病的群体，难免陷入"遗传命运难逃"的焦虑。 外泌体：细胞间的"智慧信使" 外泌体（Exosome）是细胞分泌的纳米级囊泡，直径仅30-150纳米，却承载着惊人的生物学功能。这些"细胞信使"富含miRNA、蛋白质和脂质，能突破血脑屏障，精准调控神经活动。 近年来，科学界逐渐揭示其神经保护、免疫调节和抗炎的潜能。2023年《自然·科学报告》的一项研究显示，神经干细胞来源的外泌体可显著减少AD模型小鼠脑内的Aβ沉积，并逆转认知损伤。与传统细胞治疗相比，外泌体作为"无细胞疗法"，既规避了移植细胞的免疫排斥风险，又具备工业化量产的可能——它不再被视为细胞的副产物，而是被重新定义为一种革命性的"药物形态"。 德克萨斯A&M大学医学院的研究团队带来了好消息，鼻喷外泌体疗法，或许能为这些家庭按下“暂停键”。 01 阿尔茨海默： 大脑的垃圾堆 大脑里的“垃圾堆”与“失常警卫” 阿尔茨海默病的核心麻烦，藏在大脑的微观世界里： β-淀粉样蛋白像没人清理的“废纸箱”，在脑内越堆越多形成斑块； tau蛋白则像“拧乱的电线”，异常磷酸化后缠成一团。 更糟的是大脑里的“全职清洁工”——小胶质细胞，本该清理这些垃圾、保护神经元，可长期面对堆积的“废品”，它渐渐“累垮了”，反而释放有害物质伤害健康神经，让大脑功能一步步退化。 病情的“下坡路”：从细微异常到完全失能 这种破坏不是突然发生的：刚开始可能只是忘记预约的医生号，接着算不清买菜的零钱，然后记不起子女的手机号，最后连自己是谁、家在哪都毫无概念。 整个过程像温水煮青蛙，等家属察觉不对劲时，大脑的损伤已悄悄加重。 阿尔茨海默病 （Alzheimer's Disease, AD）是一种破坏性的神经退行性疾病，严重影响全球数百万人的生活质量。该疾病的特征是认知功能进行性衰退，主要病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结。尽管对AD进行了广泛的研究，但目前仍缺乏有效的治疗方法。近年来，外泌体在AD的发病机制、早期诊断和潜在治疗中的作用逐渐受到重视。 02 鼻喷新疗法： 给大脑巧妙“送帮助” 不用打针开刀：鼻腔成了“便捷通道” 研究团队选择的鼻内给药方式，像给大脑“送快递”却不用敲门—— 外泌体（从神经干细胞提取）能顺着鼻腔直接抵达大脑，不用经历打针、手术的痛苦，老人接受度更高，也避免了药物在中途被“消耗”，让有效成分更精准地发挥作用。 疗法的三大“硬实力” 一是“精准纠错”：它不盲目抑制小胶质细胞，而是帮“失常的清洁工”找回本职，减少有害炎症蛋白的同时，不耽误清理脑内斑块； 二是“双管齐下”：既像“灭火器”扑灭神经炎症，又像“扫帚”扫走异常蛋白堆积，解决两个核心问题； 三是“长远保障”：研究者乐观估计，这种疗法能让病情发展推迟10-15年，意味着老人能多几年记得家人的笑容、能自己打理生活。 外泌体的基本特征2.1 外泌体的定义及分类 外泌体是一种由细胞释放的纳米级细胞外囊泡，起源于细胞内多泡体（MVB）的内陷。根据其来源细胞、生物合成途径和所携带的分子，外泌体可以分为多种类型。例如，根据来源细胞可分为神经元来源的外泌体、星形胶质细胞来源的外泌体、小胶质细胞来源的外泌体等；根据其所携带的特异性分子，可分为携带Aβ的外泌体、携带tau蛋白的外泌体等。不同类型的外泌体在神经系统中发挥着不同的作用，参与神经元之间的信息传递、神经胶质细胞的免疫调节以及神经元的保护和损伤等过程。2.2 外泌体的详细生物合成与调控机制 外泌体的生物合成是一个复杂而精细的过程，涉及多个步骤和多种分子的参与。主要步骤包括：内吞作用 (Endocytosis) ：细胞膜内陷形成内吞体，包裹细胞外的物质或膜蛋白。早期内吞体 (Early Endosome) 的形成 ：内吞体逐渐成熟为早期内吞体。晚期内吞体 (Late Endosome) 的形成 ：早期内吞体进一步酸化和成熟为晚期内吞体。多泡体 (Multivesicular Body, MVB) 的形成 ：晚期内吞体内陷形成多个小囊泡，形成多泡体。这个过程受到内吞体分选复合体 (ESCRT) 的调控。ESCRT 复合体包括 ESCRT-0、ESCRT-I、ESCRT-II 和 ESCRT-III，它们协同作用，将特定蛋白分选到内陷的小囊泡中。外泌体的释放 ：多泡体可以选择与溶酶体融合进行降解，也可以选择与细胞膜融合，释放内含的小囊泡，即外泌体。 外泌体的生物合成受到多种因素的调控，包括细胞类型、细胞状态、外界刺激等。例如，在应激条件下，细胞会增加外泌体的释放，以清除受损的蛋白或传递应激信号。miRNA也参与外泌体生物合成的调控，通过影响ESCRT复合体的表达和功能，调控外泌体的生成和释放。有研究表明，Rab蛋白家族（如Rab27a、Rab27b）在调控MVB与细胞膜融合释放外泌体过程中发挥关键作用(Hsu et al., 2010)[2]。2.3 外泌体的组成成分 外泌体的组成成分十分复杂，主要包括以下几类：蛋白质 ：外泌体中含有多种蛋白质，包括膜蛋白（如CD9、CD63、CD81等）、细胞骨架蛋白（如肌动蛋白、微管蛋白等）、信号转导蛋白（如G蛋白、激酶等）、酶类（如蛋白酶、磷酸酶等）以及热休克蛋白（如Hsp70、Hsp90等）。这些蛋白质在细胞间通讯、免疫调节、信号转导等过程中发挥重要作用。脂质 ：外泌体的膜结构主要由磷脂双分子层构成，其中含有多种脂类分子，包括磷脂、鞘脂、胆固醇等。这些脂类分子不仅维持膜的稳定性和流动性，还参与细胞信号转导和膜融合过程。研究发现，外泌体中的鞘磷脂和胆固醇含量较高，这可能与外泌体的形成和稳定性有关(Skotland et al., 2019)[3]。核酸 ：外泌体中含有多种核酸分子，包括mRNA、miRNA、lncRNA、circRNA等。这些核酸分子可以在受体细胞中发挥调控作用，影响基因表达和蛋白质合成（Sardar et al., 2022）[4]。miRNA是外泌体中最常见的核酸类型，通过调控靶基因的表达，参与细胞的多种生理和病理过程。2.4 外泌体的分离与检测技术 外泌体的研究依赖于高效的分离与检测技术。目前，常用的外泌体分离方法包括：超速离心 (Ultracentrifugation) ：通过多次不同转速的离心，逐步分离细胞碎片、大囊泡和外泌体。这是目前最常用的外泌体分离方法，但操作繁琐、耗时较长，且纯度不高。密度梯度离心 (Density Gradient Centrifugation) ：利用不同密度的介质（如蔗糖、碘克沙醇等）形成密度梯度，通过离心将外泌体分离到特定密度层。该方法可以提高外泌体的纯度，但成本较高。免疫亲和捕获 (Immunoaffinity Capture) ：利用特异性抗体与外泌体表面的标志蛋白结合，通过免疫磁珠或固相载体捕获外泌体。该方法具有高度特异性，但需要预先确定外泌体的标志蛋白。尺寸排阻色谱 (Size Exclusion Chromatography, SEC) ：根据外泌体的大小进行分离，具有操作简便、分离效率高等优点。微流控技术 (Microfluidics) ：利用微小的通道和精密的流体控制，实现对外泌体的快速分离和检测。该技术具有高通量、自动化等优点，是未来的发展方向。超滤法 (Ultrafiltration) ：通过具有特定孔径的滤膜，将外泌体从样品中分离出来。该方法操作简单、成本较低，但纯度不高。沉淀法 (Precipitation) ：通过加入聚乙二醇（PEG）等沉淀剂，使外泌体沉淀析出。该方法操作简便、成本低廉，但特异性较差。 外泌体的检测方法主要包括：蛋白质组学分析 ：通过质谱技术鉴定外泌体中的蛋白质成分，了解其功能和作用机制。核酸测序 ：通过高通量测序技术分析外泌体中的核酸成分，研究其在基因调控中的作用。流式细胞术 ：通过流式细胞术检测外泌体表面的标志蛋白，分析其含量和分布。纳米颗粒跟踪分析 (Nanoparticle Tracking Analysis, NTA) ：通过NTA技术测量外泌体的大小和浓度。透射电子显微镜 (Transmission Electron Microscopy, TEM) ：通过TEM观察外泌体的形态结构。酶联免疫吸附测定 (ELISA) ：通过ELISA检测外泌体中特定蛋白的含量。表面等离子共振 (Surface Plasmon Resonance, SPR) ：通过SPR技术检测外泌体与特定分子之间的相互作用。 新兴的生物传感器技术可以实时检测外泌体中的生物标志物，提升检测灵敏度和特异性，为疾病的早期诊断提供技术支持（Chen et al., 2023）[5]。3. 外泌体在阿尔茨海默病中的作用3.1 外泌体的来源细胞及其在AD大脑中的变化 外泌体在AD大脑中发挥复杂的作用，其来源细胞主要包括：神经元 (Neurons) ：神经元是外泌体的主要来源之一，其释放的外泌体参与神经元之间的信息传递、突触可塑性调节等过程。在AD病理状态下，神经元来源的外泌体成分发生改变，例如携带Aβ和tau蛋白，从而加剧病理传播（Goetzl et al., 2015）[6]。星形胶质细胞 (Astrocytes) ：星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的胶质细胞，参与神经元的营养支持、离子平衡维持、神经递质代谢等过程。星形胶质细胞释放的外泌体在AD中具有双重作用。一方面，它们可以释放神经营养因子，促进神经元的存活；另一方面，它们也可以释放促炎因子，加剧神经炎症反应（Sweeney et al., 2018）[7]。研究发现，AD患者脑脊液中星形胶质细胞来源的外泌体含量显著增加，且携带更多的Aβ和tau蛋白[8]。小胶质细胞 (Microglia) ：小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，负责清除细胞碎片、病原体和错误折叠的蛋白。小胶质细胞释放的外泌体在AD中主要参与神经炎症和免疫调节。活化的小胶质细胞释放的外泌体可以携带促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α等），加剧神经炎症反应，导致神经元损伤（Zhao et al., 2021）[9]。然而，在某些情况下，小胶质细胞也可以释放携带神经保护因子的外泌体，促进神经元的存活和修复。少突胶质细胞 (Oligodendrocytes) ：少突胶质细胞是中枢神经系统中负责髓鞘形成的细胞，髓鞘对于神经信号的快速传导至关重要。研究表明，少突胶质细胞也能够释放外泌体，参与神经元的髓鞘形成和维持。在AD中，少突胶质细胞的功能受损，导致髓鞘受损，进而影响神经信号的传递。少突胶质细胞释放的外泌体可能参与这一过程，但具体机制尚不清楚(Frühbeis et al., 2013)[10]。3.2 外泌体携带的特定分子与AD病理关联 外泌体携带的多种特定分子与阿尔茨海默病的病理进程密切相关：β-淀粉样蛋白 (Aβ) ：外泌体中高浓度的Aβ会促进Aβ在细胞间的传播，加速淀粉样斑块的形成。外泌体携带的Aβ不仅包括Aβ单体，还包括Aβ寡聚体和Aβ纤维。Aβ寡聚体具有更强的神经毒性，能够诱导突触功能障碍和神经元死亡（Goetzl et al., 2018）[11]。tau蛋白 ：外泌体携带的tau蛋白具有致病性，通过外泌体在神经元间传播，促进tau蛋白的过度磷酸化和聚集，形成神经纤维缠结。tau蛋白的传播是AD病理进展的关键环节，外泌体在其中发挥重要作用（Yamada et al., 2022）[12]。研究发现，外泌体携带的磷酸化tau蛋白（p-tau）具有更强的传播能力和神经毒性。miRNA ：外泌体中含有的miRNA能够调控靶基因的表达，影响细胞的生理功能。在AD中，一些miRNA的表达水平发生改变，例如miR-29a、miR-34a、miR-146a等，它们参与调控Aβ的生成、tau蛋白的磷酸化、神经炎症反应等过程（Sardar et al., 2022）[4]。炎症因子 ：小胶质细胞释放的外泌体可以携带多种炎症因子，如IL-1β、TNF-α、IL-6等，这些炎症因子能够激活神经炎症反应，导致神经元损伤和功能障碍。研究表明，外泌体携带的炎症因子还可以激活血脑屏障内皮细胞，破坏血脑屏障的完整性，加剧AD的病理进展。胆固醇 ：外泌体中含有大量的胆固醇，研究表明，胆固醇代谢异常与AD的发生发展密切相关。外泌体可能参与胆固醇在脑内的转运和代谢，进而影响Aβ的生成和聚集[13]。3.3 外泌体在AD临床研究的进展及商业化应用 近年来，外泌体作为潜在生物标志物在阿尔茨海默病临床研究中取得了显著进展。外泌体的研究成果促进了AD早期诊断和监测工具的开发：生物标志物发现 ：一系列临床研究已经证实，AD患者血浆和脑脊液中外泌体的成分发生了显著改变，例如Aβ、tau蛋白、miRNA等。通过检测这些外泌体标志物，可以有效区分AD患者与健康对照组，甚至可以预测AD的进展风险（Fiandaca et al., 2014）[14]。外泌体标志物组合 ：为了提高诊断的准确性，研究人员正在积极探索外泌体标志物的组合。例如，将Aβ、tau蛋白、miRNA和炎症因子等多种标志物组合起来，构建多指标诊断模型，可以显著提高AD早期诊断的敏感性和特异性。早期诊断试剂盒 ：基于外泌体的早期诊断试剂盒正在研发中，有望实现AD的早期、无创诊断。这些试剂盒主要通过检测血浆或脑脊液中的外泌体标志物，评估患者的AD风险。药物递送系统 ：外泌体作为天然的药物递送载体，具有良好的生物相容性和靶向性。通过将治疗药物（如Aβ抗体、tau蛋白抑制剂、神经营养因子等）加载到外泌体中，可以实现药物的精准递送至AD病灶，提高治疗效果。基因治疗 ：外泌体还可以作为基因治疗的载体，将治疗基因（如神经营养因子基因、Aβ降解酶基因等）递送至脑内，修复受损的神经元，延缓AD的进展。3.4 外泌体在神经炎症中的作用及机制 神经炎症是AD的重要病理特征之一，外泌体在神经炎症的发生和发展中发挥着重要作用。小胶质细胞释放的外泌体是神经炎症的关键介质。促进炎症反应 ：活化的小胶质细胞释放的外泌体可以携带多种促炎因子，如IL-1β、TNF-α、IL-6等，这些炎症因子能够激活下游信号通路，导致神经元损伤和功能障碍。调控免疫应答 ：小胶质细胞释放的外泌体还可以调控其他免疫细胞的活性，例如激活星形胶质细胞、募集T细胞等，参与AD的免疫应答过程。影响突触功能 ：神经炎症反应会影响突触功能，导致突触传递障碍和突触丢失。小胶质细胞释放的外泌体可以携带影响突触功能的分子，如补体蛋白、MHC-I类分子等，参与突触修剪和突触重塑。激活NF-κB信号通路 ：NF-κB信号通路是神经炎症的关键调控通路，外泌体可以通过激活NF-κB信号通路，促进炎症因子的释放，加剧神经炎症反应(Ahmed et al., 2019)[15]。激活NLRP3炎症小体 ：NLRP3炎症小体是细胞内的一种多聚蛋白复合物，参与炎症反应的激活。研究表明，外泌体可以激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β的释放，加剧神经炎症反应（Saresella et al., 2016）[16]。NLRP3炎症小体的激活是AD病理进展的重要环节，外泌体在其中发挥关键作用。促进Aβ的生成和聚集 ：神经炎症反应可以促进Aβ的生成和聚集，形成恶性循环。外泌体携带的炎症因子可以激活γ-分泌酶，促进Aβ的生成。此外，炎症因子还可以促进Aβ的聚集，形成更具神经毒性的Aβ寡聚体（Rubio-Araiz et al., 2020）[17]。4. 外泌体作为AD治疗靶点的潜在应用4.1 外泌体作为药物递送载体 外泌体作为天然的纳米级囊泡，具有良好的生物相容性、低免疫原性和能够穿透血脑屏障等优点，使其成为理想的药物递送载体。目前，研究人员正在积极探索利用外泌体递送治疗药物，以提高药物的靶向性和疗效。递送Aβ抗体 ：Aβ抗体是AD治疗的重要策略之一，但由于血脑屏障的限制，Aβ抗体很难进入脑内发挥作用。将Aβ抗体加载到外泌体中，可以提高抗体在脑内的浓度，促进Aβ的清除，改善认知功能（Alvarez-Erviti et al., 2011）[18]。递送tau蛋白抑制剂 ：tau蛋白抑制剂可以减少tau蛋白的过度磷酸化和聚集，延缓神经纤维缠结的形成。将tau蛋白抑制剂加载到外泌体中，可以提高药物在脑内的靶向性，减少副作用。递送神经营养因子 ：神经营养因子（如BDNF、GDNF等）可以促进神经元的存活和功能，改善认知功能。将神经营养因子加载到外泌体中，可以提高其在脑内的生物利用度，发挥更强的神经保护作用。4.2 外泌体作为免疫调节剂 外泌体可以通过调节免疫细胞的活性，发挥免疫调节作用。在AD中，外泌体可以调控神经炎症反应，改善神经元的生存环境。抑制神经炎症反应 ：通过修饰外泌体，使其携带抗炎因子或抑制炎症信号通路的分子，可以抑制神经炎症反应，减少神经元损伤。促进免疫清除 ：通过修饰外泌体，使其能够激活小胶质细胞的吞噬功能，促进Aβ和tau蛋白的清除。诱导免疫耐受 ：通过修饰外泌体，使其能够诱导免疫耐受，减少自身免疫反应对神经元的损伤。4.3 外泌体工程化改造 为了提高外泌体在AD治疗中的应用潜力，研究人员正在积极探索外泌体的工程化改造。靶向性改造 ：通过在外泌体表面修饰靶向分子（如抗体、配体等），可以提高外泌体在脑内的靶向性，使其能够更精准地递送至AD病灶。功能化改造 ：通过在外泌体中加载治疗分子（如药物、基因等），可以提高外泌体的治疗效果。稳定性改造 ：通过修饰外泌体的膜结构，可以提高其在体内的稳定性，延长其作用时间。5. 外泌体研究面临的挑战与未来展望 尽管外泌体在AD的研究中展现出巨大的潜力，但也面临着诸多挑战：5.1 外泌体分离与纯化 目前的外泌体分离与纯化技术仍存在不足，例如操作繁琐、耗时较长、纯度不高等。开发更简便、更高效、更特异的外泌体分离与纯化技术，是外泌体研究的重要方向。5.2 外泌体表征 对外泌体的表征仍不够全面和深入。需要开发更先进的表征技术，例如高分辨率显微镜、单分子检测技术等，以更全面地了解外泌体的结构、组成和功能。5.3 外泌体功能机制 对外泌体在AD中的作用机制仍不完全清楚。需要深入研究外泌体如何参与Aβ的生成和聚集、tau蛋白的传播、神经炎症反应等病理过程。5.4 外泌体的临床转化 外泌体在AD的临床转化仍面临诸多挑战，例如外泌体的生产、质量控制、安全性评估等。需要加强外泌体的临床转化研究，为AD的诊断和治疗提供新的策略。 为什么鼻喷外泌体能“双效合一”？ 鼻腔黏膜的独特结构赋予外泌体两大核心功能： 1️⃣ 鼻-脑通路：外泌体通过嗅神经和三叉神经通路，绕过血脑屏障，直达中枢神经系统；鼻内外泌体给药对各种神经系统疾病模型有效，包括缺血性卒中、创伤性脑损伤、围产期脑损伤、神经退行性疾病和精神疾病。相比之下，通过鼻内移植可以在大脑中发现明显更多的外泌体。 2️⃣ 局部免疫调控：在鼻腔内直接抑制炎症因子，修复受损黏膜。一喷双效，既是“鼻炎克星”，又是“脑部特工”！ 第一重功效：修复鼻腔黏膜，终结鼻炎反复发作 目前，鼻炎的治疗方法包括预防过敏原或刺激物接触、药物治疗、特异性免疫治疗和手术。然而，几乎所有这些策略都是症状-缓解的被动方法。传统的治疗方法主要是药物治疗，但往往只能缓解症状，无法根治，且可能带来副作用。 慢性鼻炎的本质是Th2型免疫亢进导致的黏膜损伤。作为一种新型的治疗策略，间充质干细胞外泌体（MSCs-exos）在治疗过敏性鼻炎（AR）方面展现出了巨大的潜力。MSCs外泌体发挥作用的机制主要归结为以下几个方面 🔹免疫调节：间充质干细胞外泌体能够调节机体的免疫反应，纠正 Th1/Th2 免疫失衡，促进调节性 T 细胞（Treg）的增殖和功能，从而减轻过敏症状。 🔹抑制炎症：通过抑制炎症因子如白细胞介素 - 6（IL-6）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的产生，减轻炎症反应，同时激活抗炎细胞因子如白细胞介素 - 10（IL-10），进一步平衡免疫系统，缓解鼻炎症状。 🔹组织修复：释放生长因子和细胞因子，促进细胞增殖和组织再生，有助于修复受损的鼻腔黏膜组织。 干细胞外泌体通过静脉注射进入血液循环后，可迅速分布至全身，如同搭载“生物特快专列”，直达病灶。 2024年发表在《Frontiers in Immunology》上的一项研究发现，PLGA封装的间充质干细胞外泌体（MSCs-Exos）在治疗过敏性鼻炎中表现出显著的免疫调节作用[1]。研究者在细胞模型和OVA诱导的过敏性鼻炎小鼠模型中验证了外泌体的治疗效果：间充质干细胞（MSC）及外泌体（MSC-EVs）可通过恢复鼻粘膜屏障减少过敏原侵入、抑制DC等细胞分化阻滞抗原提呈过程、诱导M2巨噬细胞分化和抗炎功能、诱导Th1和Treg细胞分化、抑制Th2和Th17细胞分化等机制防治过敏性鼻炎。其中，恢复Th1/Th2及 Th17/Treg平衡是最直接和关键作用机制。 △ PLGA-Exos体外治疗效果评价  MSC-Exos的体外模型结果显示，鼻上皮细胞和巨噬细胞对封装后的MSC-Exos（PLGA-Exos） 的摄取在 24 小时达到峰值，同时可能通过外泌体携带的miRNA（如抑制IL-17通路）或蛋白质（如免疫球蛋白结构域）调控炎症信号上调Th1相关抗炎因子（IFN-γ、IL-2、IL-10），抑制Th2相关促炎因子（IL-4）。 △ PLGA-Exos体外治疗效果评价  PLGA-Exos在OVA诱导的过敏性鼻炎（AR）小鼠模型的体内治疗效果效果显示，PLGA-Exos显著降低了血清肿促炎因子IL-4、IL-17和sIgE水平，同时上调Th1相关的IFN-γ和Treg相关的IL-10，表明其可通过调节Th1/Treg与Th2/Th17的免疫平衡抑制全身性炎症反应。在鼻腔局部，PLGA-Exos显著减少嗜酸性粒细胞和杯状细胞浸润，且PLGA封装技术赋予更强的局部抗炎效果。深入的免疫微环境分析表明，PLGA-Exos可重塑鼻腔免疫细胞组成，减少单核细胞、肥大细胞等髓系促炎细胞比例，同时提升Th1和Tregs比例，最终通过恢复Th1/Th2平衡和增强免疫耐受实现过敏性鼻炎的多层次缓解。 目前，关于干细胞外泌体治疗鼻炎的研究仍处于实验和临床探索阶段。但一些初步的临床研究也显示出了一定的疗效，仍然需要进一步的大规模临床试验来验证。 2022年，南京鼓楼医院利用间充质干细胞来源的外泌体滴鼻进行过敏性鼻炎的临床研究。该项目主要目的是研究运用鼻腔滴注间充质干细胞外泌体干预治疗经常规抗过敏药物治疗无效或疗效欠佳的AR患者，评估其安全性及有效性。次要目的：评价与比较受试者治疗前后的生活质量；评价与比较受试者治疗前后的鼻腔功能；评价与比较受试者治疗前后的免疫功能。 2024年，常州市第三人民医院开展了一项利用间充质干细胞来源的外泌体喷鼻治疗过敏性鼻炎的临床研究。该研究旨在评估干细胞外泌体喷鼻治疗对于抗过敏药物无效或者疗效欠佳的过敏性鼻炎（AR）患者的有效性和安全性；同时，研究还比较了受试者治疗前后的鼻腔功能以及治疗前后的免疫功能，以全面评价这种新型治疗方法的效果。据《武进日报》报道，在已开展的10例患者试验中，未报告明显副作用（如激素疗法的鼻腔出血或感染），初步验证了外泌体的生物安全性。 功效二：脑部疾病的“无创穿透术”、 阿尔茨海默症 随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默症（老年痴呆）的发病率逐年上升，成为全球关注的公共卫生问题。阿尔茨海默症是一种进行性神经退行性疾病，病理特征之一是脑内β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta, Aβ）的异常沉积和tau蛋白的异常磷酸化，目前尚无根治方法。目前研究发现，间充质干细胞外泌体（MSC-Exos）可以有效清除这些病理蛋白[2]。 △来源于MSCs的靶向外泌体减少了脑中斑块沉积和Aβ积聚 近年来，科学家们发现了一种新的治疗途径——鼻内给药外泌体治疗痴呆，外泌体在组织修复、免疫调节、疾病诊断和治疗中具有潜在的应用价值。鼻内施用外泌体已成为治疗痴呆症，特别是阿尔茨海默病（AD）的一种有前景的治疗策略。利用外泌体的独特特性，绕过血脑屏障（BBB）将治疗药物直接递送至大脑。 上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚课题组在General Psychiatry最新公布的一项研究结果证实了间充质干细胞来源的外泌体喷鼻治疗阿尔茨海默I/II期临床试验的安全性和有效性[3]。作者认为其疗效不低于或更优于现有市面的药物。 △鼻内给药ahaMSCs-Exos的安全性评估 △受试者基线至第12周量表评分变化  所有受试者的收缩压、舒张压和心率均在正常范围内波动，未出现过敏反应，肝肾功能未显示治疗相关损伤，表明鼻腔给予MSCs-Exos在低、中、高剂量组中均表现出良好的安全性，无不良事件或严重不良事件报告。且中剂量MSCs-Exos显著改善轻度至中度AD患者的认知功能，且效果可持续至治疗后36周。 脑损伤后改善运动和认知障碍 创伤性脑损伤(TBI)：是导致死亡和残疾重要原因，也是全球公共卫生挑战，据估计，全球每年有超过5000万人患TBI，50%的人在一生中至少会经历一次TBI，其中跌倒是导致TBI主要原因，机动车事故是造成TBI死亡主要原因。 在这项研究中，科学家们利用人类脂肪来源的干细胞产生的外泌体作为治疗手段，在TBI后48小时，通过鼻内递送干细胞外泌体，可以高效地穿透血脑屏障，到达损伤部位。这一治疗方法不仅促进了损伤区域的修复和再生，还显著减少了炎症和氧化应激反应，从而改善了TBI小鼠的运动和认知能力。 △鼻内输送的外泌体很容易浸润大脑，并且在治疗后 24 小时在损伤部位可见 △外泌体改善运动 （EBST） 和认知 （RAWM） 行为 失眠、焦虑 、抑郁 发表于《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》的研究表明[6]，脐带间充质干细胞外泌体促进睡眠剥夺 (SD) 小鼠的海马突触蛋白表达、HSP70表达并抑制神经炎，降低了海马中 TLR4 和 p65 的水平，改善 SD 小鼠的焦虑样行为和认知功能，即通过调节小鼠的神经炎症和突触功能，对睡眠剥夺引起的精神性障碍具有治疗潜力。 △外泌体减轻焦虑行为 △外泌体减轻睡眠剥夺引起的海马区神经炎症 癫痫 《PNAS》一项里程碑研究揭示，人间充质干细胞外泌体通过鼻腔给药，6小时直达海马体，从炎症抑制、神经元保护到神经再生实现“三重修复”。 研究结果显示，鼻内给药的外泌体可在6小时内穿透血脑屏障，精准靶向海马神经元和小胶质细胞，通过抑制癫痫持续状态（SE）后促炎因子（TNF-α、IL-1β）的过度释放并上调抗炎因子（IL-10、G-CSF），显著减少66%的小胶质细胞活化，长期缓解慢性炎症；同时保护海马门区和CA1区神经元（减少30-41%的丢失）及PV+、SS+、NPY+等GABA能中间神经元亚群，维持抑制性环路功能；通过促进DCX+细胞介导的正常神经发生、抑制Prox-1+颗粒细胞异常迁移（依赖Reelin+中间神经元保护），重塑海马稳态，最终使空间记忆（OLT）、物体识别（NORT）和模式分离（PST）等认知功能恢复至正常水平。 凭借其“一喷双效”的独特优势，正在重新定义鼻炎与脑部疾病的治疗边界——既能精准修复鼻黏膜炎症，又能穿越血脑屏障激活神经再生。这种无创、高效的给药方式，以“精准靶向”和“多效合一”的优势，为慢性疾病治疗提供了全新思路。不仅为患者提供了居家治疗的便捷选择，更展现了再生医学在“脑-鼻联动”治疗中的无限潜力。外泌体的天然载体特性，不仅能避免传统药物的副作用，更能通过调控免疫、促进再生，实现“治标更治本”。无论是长期受鼻炎困扰的患者，还是关注脑健康的中老年人群，干细胞外泌体的出现都意味着更多希望。未来，随着技术的迭代，或许“一喷/滴修复”就能成为日常健康管理的常态！ 想象一下，简单的一喷或一滴，就能激发细胞潜能，促进脑部修复与再生，仿佛为大脑开启了一扇自我疗愈的大门。 无论是阿尔茨海默病的迷雾，还是脑卒中的紧急救援，越来越多的临床方案正积极探索这一创新。 关于干细胞外泌体鼻喷或者鼻滴这种经鼻给药的方式，成为了医学领域的新热点。 那么，跟传统给药方式相比，外泌体经鼻给药有什么优势吗？外泌体经鼻给药治疗脑部疾病目前进展如何呢？今天我们通过文献汇总，帮助大家去解答这一问题。 干细胞外泌体治疗脑部疾病机制 首先，我们先来了解为什么干细胞外泌体有潜力治疗神经系统疾病或者脑部疾病。 外泌体是一种由脂质双层包裹的小型细胞囊泡，由各种细胞分泌，在细胞间通信中发挥关键作用。这些纳米大小的囊泡可以运输内化的蛋白质、mRNA、miRNA和其他生物活性分子。 图片引自文献13  干细胞与外泌体全链路 最近的研究发现，干细胞衍生的外泌体在治疗中枢神经系统疾病方面具有巨大潜力，表现出包括抗凋亡、抗炎、神经生成和血管生成等多方面的特性【1】。 此外，外泌体在干细胞治疗中具有多种优势，如高保存能力、低免疫原性、能够穿过血脑屏障以及药物封装的潜力【2】。 鼻喷或鼻滴外泌体治疗脑部疾病的优势 中枢神经系统疾病的治疗往往面临着一个巨大的挑战：如何有效地将治疗药物输送到大脑？ 传统的给药方式如静脉注射或脑部注射，要么因血脑屏障的存在而效果不佳，要么因侵入性强而风险较高。 为克服这一障碍，经鼻给药作为一种非侵入性和有效的途径，被用于将药物输送到中枢神经系统。通过利用嗅神经和三叉神经轴突，这种方法可以直接将治疗药物输送到大脑，同时绕过血脑屏障。 经鼻给药治疗神经系统疾病具有广泛的应用前景,可以归纳为以下几个方面【12】： 经鼻给药的优势 一、无创性与便捷性 无创治疗：经鼻给药避免了传统注射或手术带来的创伤和疼痛，提高了患者的接受度和舒适度。 操作简便：鼻腔给药方式简单快捷，患者可以在家中自行操作，无需专业医护人员辅助，降低了医疗成本和时间成本。 二、高效性与靶向性 快速到达病灶：通过鼻腔给药药物分子/成分能够迅速穿越嗅神经通路，绕过血脑屏障（BBB），直接作用于中枢神经系统，实现快速治疗。 高传递效率：与静脉内给药相比，经鼻给药对中枢神经系统的传递程度更高，有助于药物的有效利用。 三、安全性与可重复性 降低副作用：由于药物直接作用于靶点，减少了全身循环过程中的药物暴露，从而降低了对其他健康器官的不利影响及潜在的副作用。 可重复给药：经鼻给药方式无创且易于实施，使得必要时可以重复给药，以维持治疗效果或进行长期治疗。 当我们谈论脑部疾病治疗时，最棘手的障碍无疑是那道守护大脑的天然屏障——血脑屏障。这道屏障在保护大脑免受有害物质侵袭的同时，也把98%的治疗药物挡在门外。 经鼻途径成为最有前景的脑部递送策略；外泌体滴鼻疗法巧妙地绕过了这一障碍：通过鼻腔给药，外泌体可沿着嗅觉神经通路直接进入中枢神经系统，避开全身血液循环。 这种给药方式具有显著优势： ◆非侵入性：操作简单如滴鼻剂，无需穿刺或手术 ◆靶向性强：外泌体可在大脑特定区域富集，减少全身暴露 ◆安全性高：避免首过效应，降低肝肾代谢负担 目前，该策略已在多种疾病中显示出潜力： 针对慢性阻塞性肺病（COPD），外泌体可携带抗炎成分，调节免疫反应，缓解气道阻塞； 在哮喘治疗中，它能调节气道高反应性，减轻炎症状态； 对于肺纤维化，外泌体有助于延缓甚至逆转纤维化进程； 在肺癌方向，经工程化改造的外泌体可精准投递抗癌药物，提升疗效并降低副作用； 针对囊性纤维化，它可作为基因治疗载体的递送系统，修复肺功能； 在呼吸道感染领域，外泌体能够输送抗病毒或抗菌成分，对抗流感与肺炎等疾病； 更有研究指出，外泌体可经嗅觉通路穿越血脑屏障，为阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病的治疗开辟新路径。 干细胞外泌体经鼻给药治疗脑部疾病的案例汇总 《神经再生研究》杂志最新刊文，详细阐述了干细胞来源的外泌体鼻内给药为中枢神经系统疾病的治疗带来新希望【4】。交流咨询V信：Zjunbao111 在这篇综述中，研究者总结了外泌体鼻内给药治疗 CNS 疾病的概述，重点关注基础和临床研究，以阐明其疗效和作用机制，以及它们的局限性。 图片引用自文献4 研究者在各种神经系统疾病的模型中研究了鼻内外泌体给药的效果，主要包括以下几项： 1.    外泌体经鼻给药治疗缺血性中风： 图片引用自文献4 研究发现，通过鼻腔给药的干细胞外泌体可以减少梗塞体积，改善神经功能。例如，研究显示，干细胞外泌体与姜黄素结合使用，可在鼻内给药时以改善中风后的神经恢复【5】。间充质干细胞外泌体通过鼻腔给药可以改善中风后的神经功能【6】。 2. 外泌体经鼻给药治疗创伤性脑损伤、脊髓损伤： 图片引用自文献4 研究表明，通过鼻腔给药的干细胞外泌体可以减少神经细胞损失，促进轴突生长和神经再连接，并且改善运动症状。 例如，间充质干细胞外泌体在创伤性脑损伤后48小时通过鼻腔给药可以减少运动和认知障碍【7】。研究显示，间充质干细胞外泌体可以通过鼻腔给药来修复完全性脊髓损伤【8】。 3. 外泌体经鼻给药治疗围产期缺血性损伤： 图片引用自文献4 研究表明，通过鼻腔给药的干细胞外泌体可以减少神经细胞死亡，促进神经发生。根据文献报道，人脐带间充质干细胞外泌体可以通过鼻腔给药来减轻围产期缺血性脑损伤【9】。 4. 外泌体经鼻给药治疗阿尔茨海默病： 图片引用自文献4 研究表明，通过鼻腔给药的干细胞外泌体可以减少炎症反应，改善认知功能。例如，间充质干细胞外泌体可以通过鼻腔给药来抑制小胶质细胞的激活，并减少树突棘的丢失【10】。 5.外泌体经鼻给药治疗帕金森病： 图片引用自文献4 研究发现，通过鼻腔给药的干细胞外泌体可以改善帕金森病动物模型的运动症状和认知功能。例如，研究显示，间充质干细胞外泌体通过鼻腔给药可以减少多巴胺神经元的损失【11】。 6.外泌体经鼻给药治疗其他神经系统疾病： 图片引用自文献4 根据文献统计，干细胞外泌体鼻腔给药的方式还被应用到渐冻症、自闭症等其他的疾病的治疗研究当中。 目前，在“Clinicaltrial.gov”注册的临床试验中有多项相关研究涉及鼻内外泌体给药，其中2项来自我国。 图片引用自文献4 6小时直达核心病灶，72小时持续修复的神经 功能与作用：快速穿透与长效修复的双重优势 鼻腔、鼻上皮和通往中枢神经系统的运输途径的解剖学和组织学 1. 高效穿透血脑屏障 鼻滴式干细胞外泌体通过嗅觉神经和三叉神经通路，绕过传统血脑屏障限制，实现6小时内精准定位至大脑损伤区域。研究表明，嗅球和纹状体等关键脑区在给药1小时内即可检测到外泌体信号，24小时内分布范围持续扩大。其直径仅30-150 nm的纳米级特性，使其能够通过细胞内吞或细胞外血管周隙运输，显著提升病灶靶向效率。 2. 活性成分的持续释放 外泌体双层脂膜结构可保护内部活性成分（如miRNA、生长因子、抗炎蛋白）免受酶解破坏，实现72小时缓释。例如，间充质干细胞外泌体携带的miR-30b、HGF等分子通过调控TGF-β/Smad通路，持续抑制纤维化并促进神经元再生。动物实验显示，单次鼻内给药后，海马区神经突触密度在72小时内提升2.8倍，记忆准确性改善40%。 3. 多维度修复功能 抗炎免疫调节：下调TNF-α、IL-6等促炎因子，上调IL-10抗炎介质，抑制小胶质细胞过度活化。 神经再生促进：通过转运长链非编码RNA（如MALAT1）和神经营养因子（BDNF、NGF），激活神经元自噬与突触重塑。 病理蛋白清除：携带Aβ降解酶和tau蛋白磷酸化抑制剂，减少阿尔茨海默病斑块沉积。 作用机制：从靶向运输到分子调控的精密网络 外泌体 1. 靶向运输机制 嗅神经通路：外泌体通过嗅觉感觉神经元的内吞作用，沿轴突直接转运至嗅球，继而扩散至纹状体、海马等深部脑区。 三叉神经-血管周隙通路：部分外泌体通过鼻黏膜血管进入体循环，利用血脑屏障内皮细胞的跨膜转运机制渗透至炎症区域。 2. 分子调控网络  miRNA介导的基因沉默：外泌体miR-21-5p通过抑制PTEN/Akt通路减少神经元凋亡，miR-126则通过调控VEGF促进血管新生。 蛋白质功能调控：TSG101、Alix等外泌体标志蛋白通过激活PI3K/Akt和ERK信号通路，促进神经干细胞分化为功能性神经元。 代谢重编程：线粒体DNA转移修复受损神经元的能量代谢缺陷，提升ATP生成效率。 3. 长效作用原理 外泌体在病灶区形成“药物储库效应”，通过膜融合与靶细胞的缓慢内化，实现活性成分的阶梯式释放。实验显示，单次给药后72小时内，损伤脑区的VEGF浓度仍维持治疗阈值的60%以上。 Pure Stem®是日本知名再生医疗产品品牌，与大阪再生医疗中心的久保周敬医生合作研发再生医疗技术衍生系列产品。大阪再生医疗中心是日本首家“诊所×CPC（细胞培养加工设施）”一体化再生医疗机构，而久保周敬医生更是日本再生医疗领域知名专家，其成功实现了难度极高的“牙槽骨再生”技术。 再生医疗最重要的就是细胞培养加工技术，具体体现在细胞的增殖率与活性度上。Pure Stem®拥有强大的技术实力以及于再生医疗领域深耕多年的经验及数据积累，截至目前已成功研发包括干细胞上清液、外泌体、NMN在内的多款再生医疗相关产品，均为100%日本原产，专供日本当地各大再生医疗诊所。其产品品质远高于市面同类产品且安全、稳定，因此备受机构及医生推崇。 Pure Stem®独家冻干粉加工技术生产的冻干粉剂型再生医疗系列产品及其院内使用方法介绍： 日本PureStem系列 牙髓外泌体（Exosome） 外泌体是细胞释放出的极微小“囊泡”，内部含有多种“信号分子”。起到细胞间联系传递的作用。同干细胞上清液一样，外泌体也有多种来源，功效有差异。Pure Stem®外泌体产品采用独家制备提纯工艺，外泌体含量数倍于市面同类产品。 产品信息： 产品名称： Pure Stem®牙髓外泌体（Pulp） 剂型：瓶装冻干粉 包装规格：1mL/瓶*10瓶/盒 外泌体含量：约347亿个/瓶 贮存方式：常温/冷藏 *40°以下，避免暴晒潮湿 效期：自生产日期起2年 脐带外泌体（Exosome） 脐带由来外泌体冻干粉。Pure Stem®通过电子诱导法由脐带血中高度提纯，纯度达到99%以上。除外泌体成分外，其内还富含GDF11，这是一种被称作“返老还童蛋白”的蛋白物质。 产品信息： 产品名称： Pure Stem®脐带外泌体（Pulp） 剂型：瓶装冻干粉 包装规格：0.5mL（500mg）/瓶*10瓶/盒 外泌体含量：约75.8亿个/瓶 贮存方式：常温/冷藏 *40°以下，避免暴晒潮湿 效期：自生产日期起2年 更多介绍请查看下面文章 日本再生医疗PureStem品牌历史及干细胞上清液、NMN、NAD+产品系列 【品牌故事】日本再生医疗美容PureStem品牌干细胞上清液、NMN、NAD+、VC、外泌体ED涂膏、面霜使用说明 滴鼻套组使用方法： 第一步：溶解冻干粉 打开选择搭配的冻干粉瓶，取出滴管，吸取三分之二的专用溶解液并缓慢滴入冻干粉瓶中。而后轻缓晃动瓶身，使其充分、均匀溶解。直至液体透明。 第二步：灌入滴鼻喷雾瓶 使用滴管将调配好的制剂全部吸取并注入到滴鼻喷雾瓶中。而后固定好瓶口，确保不会漏液。 第三步：使用及药剂吸收体位 安稳坐姿，将滴鼻喷雾瓶对准鼻腔，分别按压喷入左右鼻腔1-3次。而后躺下，将枕头置于肩膀下方，下巴尽量垂直于屋顶，确保药物不会流入喉咙。保持这一状态约3-5分钟，使药物在鼻腔内尽可能被充分吸收。 *重复用药 可多次喷雾，每次间隔3-5分钟。不用时尽可能置于冰箱保鲜。为保持高活性，调配后，建议2小时内用完。 往期精彩内容查阅📖👇 日本武田长效降糖药使用说明书：武田老糖（曲格列汀）优势在哪？使用方法和注意事项 长期失眠对人的危害有多严重？当身体发出以下“求救信号”时，绝对不能再熬夜了 二型糖尿病：金丝雀（曲格列汀和卡格列净搭配，摆脱注射胰岛素） 日本人常用三款降压药的区别与选择要点：东和降压氨氯地平片/辉瑞依普利酮高级降压/第一三共奥美沙坦酯&阿折地平HD高级降压 抗癌特效药替吉奥、盐酸阿拉莫林片Anamorelin使用说明，用法用量及副作用注意事项 抗恶性肿瘤产品新型靶向治疗药物使用说明、用法用量及副作用注意事项 日本再生医疗PureStem品牌历史及干细胞上清液、NMN、NAD+产品系列 文章用于交流学习，用药谨遵医嘱！ 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在抗癌战场上，科学家和医生们长期聚焦于如何直接杀死肿瘤细胞，却往往忽视了一种被称为“癌症恶液质”的严重并发症。这种并发症影响着大量晚期癌症患者，其特征是难以逆转的体重下降、肌肉萎缩、食欲不振和极度疲劳。 令人震惊的是，高达20%至30%的癌症死亡并非直接由肿瘤本身引起，而是归因于恶液质导致的机体衰竭。然而尽管其影响巨大，数十年来，针对这一综合征的药物研发却几乎停滞，患者只能依赖有限的支持性治疗。 GDF15: 对抗恶液质的关键靶点 近日，这一沉寂的领域终于迎来了突破性进展。制药巨头辉瑞公司宣布，其研发的靶向GDF15的抗体药物——珀塞古单抗 (ponsegromab)，即将启动关键的II/III期临床试验。 无独有偶，另一家公司CatalYm也计划在2026年初开始其GDF15抗体维苏格罗单抗(visugromab) 的类似试验。这一连串的动向被业内专家称为“恶液质时刻”，标志着针对这一顽疾的新疗法终于从实验室走向了广泛的临床验证。 那么，GDF15究竟是什么？它为何会成为对抗恶液质的关键靶点？这要从上世纪90年代末说起。当时，科学家们发现了一种新的细胞因子，它属于TGF-β超家族。这个蛋白因其在身体不同部位出现并执行不同功能，一度拥有五个不同的名字，直到大家统一认识其为生长分化因子-15（GDF15）。 2007年，研究人员发现癌症患者的血液中GDF15水平有时会飙升10至100倍，并且证明在携带肿瘤的小鼠中，过表达GDF15会导致体重迅速下降，而使用抗体阻断GDF15则可以逆转这一过程。这直接将GDF15与癌症导致的消耗联系起来。 GDF15–GFRAL–RET 信号复合物形成模型 (图源: Nat Rev Endocrinol. 2021 Oct;17(10):592-607.) 进一步的机制研究指出，GDF15通过与后脑中的GFRAL受体结合，来抑制食欲、调节能量平衡。这为药物研发提供了清晰的方向：如果能够阻断GDF15与受体的结合，就有可能解除其对食欲的抑制，帮助患者恢复进食，进而维持甚至增加体重。 针对恶液质开发的GDF15-GFRAL拮抗剂 临床试验: 通向生存获益之路 去年公布的中期临床试验结果，为这一策略提供了有力支持。在辉瑞的II期试验中，187名患有癌症恶液质且GDF15水平较高的患者接受了安慰剂或三种不同剂量的珀塞古单抗治疗。 结果令人鼓舞：药物呈现出剂量依赖性的体重改善。接受最高剂量治疗的患者在12周后，相较于安慰剂组，体重平均多增加了2.81公斤。不仅如此，患者的食欲、恶液质相关症状以及体力活动水平均有显著提升，且药物耐受性良好。 基于这些积极数据，辉瑞即将开展更大规模的II/III期试验。该试验计划招募超过980名转移性胰腺癌患者，在标准化疗的基础上，随机接受珀塞古单抗或安慰剂治疗。与II期试验不同，此次试验不再要求患者的GDF15水平必须升高。 辉瑞的专家解释说，这是因为他们在II期研究中发现，高达94%的恶液质患者GDF15水平本就高于筛选标准，且基线GDF15水平似乎并不影响药物对体重的改善效果。这一调整意味着未来更多患者有望从治疗中获益。 为了全面评估药物效果，辉瑞此次试验设定了两个共同主要终点： 12周时体重相对于基线的百分比变化，用以评估药物是否能减缓消耗； 患者报告的食欲改善情况，通过一个专业的厌食/恶液质治疗功能评估量表来测量。这代表了该领域思维方式的转变。 此前，最后一个进入III期试验的食欲增强药物阿拉莫林 (anamorelin)，曾使用瘦体重和手握力作为终点，虽然达成了体重目标，却未能改善手握力，最终仅在日本获批。专家认为，患者直接报告的食欲感受是更直接、更可靠的指标。 除了改善生活质量和身体机能，辉瑞还有一个更远大的目标：希望珀塞古单抗能够延长患者的生存期。理论上，如果恶液质得到控制，患者的免疫系统会更强健，更能耐受抗癌治疗带来的毒性。因此，该试验也将总生存期作为一个关键的次要终点进行观察。业内专家普遍认为，若能证实生存获益，将是颠覆性的进步。 当然，也存在一种理论上的担忧：阻断GDF15、增加能量摄入，是否会“喂养”肿瘤，反而加速其生长？对此，多数专家持否定态度。已有的动物实验和初步临床数据均未发现肿瘤加速生长的信号，辉瑞也表示将在试验中密切监测肿瘤反应。 机遇与挑战: 超越恶液质的广阔前景 值得一提的是，GDF15阻断剂的作用可能不止于改善食欲和体重。近年来的研究发现，GDF15还能抑制T细胞向肿瘤微环境的募集和活化。因此，当GDF15抗体与PD-1抑制剂等免疫疗法联合使用时，可能产生协同效应，增强抗肿瘤免疫反应。CatalYm公司的初步临床试验数据已经显示出这种联用策略在经治患者中的潜力，为这类药物开辟了另一片广阔的天地。 当然，即便临床试验成功，未来的商业化道路也并非一片坦途。目前，临床指南已开始推荐低剂量的非典型抗精神病药奥氮平用于改善癌症患者食欲和体重，其作为仿制药价格极为低廉。这无疑将对任何新上市的高价恶液质专用药构成市场挑战。 然而，巨大的未满足需求, 以及可能高达千亿美元的市场规模, 依然吸引着众多药企前赴后继。除了GDF15靶点，还有多家公司正在探索针对神经肽Y、黑皮质素受体等不同通路的新药，恶液质治疗领域正呈现出前所未有的活力。 GDF15-GFRAL之外的部分在研恶液质药物 阿尔伯塔大学的恶液质专家Vickie Baracos教授对此评价道：“这代表着一种演进。治疗方法在演进，研究者们在演进，监管机构在演进，靶点也在演进。没有人停滞不前。”辉瑞的珀塞古单抗，正是这股演进浪潮中最受瞩目的浪花之一。 它的成败，不仅关乎一个药物的命运，更将深刻影响未来十年整个癌症支持治疗领域的方向与格局。对于数百万饱受恶液质折磨的患者及其家庭而言，一个全新的希望，正随着临床试验的启动，缓缓照进现实。 点击下方“阅读原文”获取文章来源。 封面图片: Nat Rev Drug Discov. 2025 Nov;24(11):811-814.  声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓