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韦晓宁 | 撰文 又一 | 编辑 中国ADC出海的标志性项目之一，也是老牌药企石药集团首次将创新药全球权益授权出海的战略性项目，最近传出了一个让人失望的消息。 3月20日，石药的海外合作伙伴美国Elevation Oncology宣布，终止从石药引进的Claudin18.2 ADC项目EO-3021/SYSA1801。 该项目于2022年7月被Elevation从石药引进，不到三年后，其美国临床一期数据让Elevation方感到“深感失望（deeply disappointed）”：虽然安全性良好，但比较其他Claudin18.2 ADC没有表现出足够的竞争力，“不符合我们的成功标准，也不足以为患者提供有竞争力的收益风险概况”。 这个靶点之所以受人关注，是因为这是一个被中国生物制药圈“炒热”的靶点，被认为是另一个“HER2”。在三年前的一次生物制药产业大会上，上海东方医院一名著名KOL笑称：“中国已经有十几家公司在做Claudin18.2管线了吧？”在该靶点上，中国不只是追随者，甚至在临床开发上已成全球的“领导者”。 但无论资产质量本身如何，Claudin18.2有不同技术路线，其中 ADC 同质化竞争严重、BD难度加大已是不争的事实，尤其是对于中国的管线来说。EO-3021是近年石药BD交易的代表管线之一，其海外合作终止，为石药出海和创新转型带去了一些不确定性。 这次结果与此前在中国做的临床结果差距较大。业内人士认为，当中可能有试验设计、人种差异等问题。“这不意味着是石药的问题，这是中国创新药出海，不断遇到的新问题之一。” 消息公布后，押注此重磅产品的Elevation股价盘前大跌41%，目前市值在1700多万美元。石药股价也在连日上涨后首跌，21号周五股价跌幅6.37%，周一、周二开盘继续下跌，目前市值540亿港元左右。 -01-中美数据为何存在大差距？ Elevation在2022年7月从石药手里引进了EO-3021/SYSA1801，当时的价格是首付款2700万美元，里程碑付款11.68亿美元，以及一定比例的销售分成。 很长一段时间以来，EO-3021是Elevation手上唯一的管线。 30多个月过去，最终，这个让石药的biotech伙伴失望的美国临床数据，是22.2%的客观反应率（ORR）和72.2%的疾病控制率（DCR）。这个数据，同为ADC，EO-3021的 ORR 明显低于荣昌的 RC118，且与主流单抗、CAR-T 比也无优势。 实际上早在2024年8月，Elevation就公布了这个临床结果，如今放弃这条管线是在接近八个月后做出的决定。当时数据显示和Claudin 18.2表达率直接相关，15名胃癌患者中，Claudin 18.2表达率≥ 20%的7例患者 ORR )为 42.8%，Claudin 18.2表达率<20%的8名患者则ORR为0%。 而2023年5月在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布的中国数据差距，ORR高于此次数据（22.2%）的2倍多，当时17名胃癌患者ORR达到47.1%。 中美单药治疗为何存在如此大的差距？可能是多种因素导致。 客观上，中美两组临床试验的患者筛选标准和剂量爬坡设计有不同。中国临床试验要求入组患者的Claudin 18.2表达率＞1%，而美国组的不作要求；中国组剂量设计分五组，从0.5mg/kg到3mg/kg，美国剂量设计则分四组，从1mg/kg到2.9mg/kg。 有业内人士称，不排除中国组的临床试验存在“挑选患者”问题的可能，“海外数据可能更客观点”。 此外试验中很明显的是，药物对于Claudin 18.2高表达的患者获益很明显，低表达者则几乎无获益。对此，有从业者表示也不一定就是该靶点特点的问题，“可能是分子没有设计得特别适合低表达的人”。 其以经典ADC药物曲妥珠单抗为例，这款HER2 ADC药物在用于治疗HER2低表达的患者时也能取得很好的治疗效果，“这就很考虑分子设计的功力了，如何做到Payload（细胞毒素）很少，但对肿瘤细胞的杀伤力还是足够强。” 也可能与人种差异有关系。有熟悉Claudin 18.2 ADC产品人士称，“亚洲人和欧洲人胃癌有差异”至少是业内小范围的共识。 关于靶点特点、人种等问题，在全球唯一一款已上市的Claudin 18.2 ADC药物佐妥昔单抗（来自安斯泰来）的临床试验结果中，也许可以得到一些验证。 佐妥昔单抗的两项三期临床试验，均将Claudin 18.2表达水平设置为≥75%。也就是说，佐妥昔单抗可能在高表达患者中才具备很好的效果，但这部分患者可能只占胃癌患者总数的30%。不过这关乎试验设计问题，ADC能否在Claudin 18.2低表达患者中也发挥作用，试验设计也许还有优化的空间。 此外，亚洲人群从佐妥昔单抗和CAPOX的联用方案中，获益超过整体人群。 -02-Claudin 18.2“卷”出海外难度太高 Elevation并没有在的美国临床数据读出后，就第一时间放弃EO-3021，在发现单药疗效不理想后，公司又继续探索联用方案。 2024年年底，Elevation在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）上展示了EO-3021联用PD-1及VEGFR2单抗的临床前数据，结果显示出一定优势。小鼠模型中，EO-3021单药治疗下完全缓解（CR）率为50%，PD-1单抗单药CR率17%，但在联用中，CR率达到92%。 不过这依旧没能扭转Elevation要放弃EO-3021的决定，“尽管作为一种更可组合的ADC，我们继续证明了差异化的安全性，但更新的疗效数据表明，与其他正在开发的Claudin 18.2 ADC相比，EO-3021的治疗不符合我们的成功标准，也不足以为患者提供有竞争力的收益风险概况”。 单药疗效不突出，联用有潜力，Elevation依旧选择了放弃EO-3021，这当中必然也有市场竞争格局的考虑：ADC既是新药行业中的“当红炸子鸡”，尤以中国开发者甚多。继HER2后，Claudin 18.2 靶点作用机制较为明确，是ADC“热门中的热门”，也是消化道肿瘤中最热门的靶点之一。 结合药融云全球药物研发数据库信息进行不完全统计，全球有17款Claudin 18.2 ADC已进入临床研发阶段，其中13款来自中国，除了石药外，还有恒瑞、科伦、中国生物制药等大型药企，此外信达、康诺亚/乐普生物、礼新的管线已进入临床三期。 为了表达Claudin 18.2有多“卷”，有从业者回忆，一个知名PI（主要研究者）曾在大会上开玩笑称，Claudin 18.2“在国内至少有18.2个管线”，同质化竞争严重。 “卷”有“卷”的道理，Claudin 18.2靶点目前在胃癌领域显示的潜力较大，而胃癌在我国是发病率第二高的癌种，每年新发病例数30万人左右；全球胃癌新药不多，已上市的佐妥昔单抗还有较大的改进空间。 因此国内研究者也“卷”出了成果，Claudin 18.2靶点的确以中国的研究为领先，“中国在这方面是KOL，在美国的朋友都曾经找我联系北京大学肿瘤医院沈琳教授下面的一些人，想和他们学习这个靶点的一些可能。”一位从业者称。 但另一方面，胃癌在欧美国家发病率较低，美国每年新发病例数不足3万例。一旦相关新药上市，“大概率会在国内消化”，但受限于国内的支付能力，“感觉开拓市场很难”，业内人士称，“（受试验设计、人种等因素影响）全球多中心数据不好的确很难继续开发下去，国内做到后期的很可能就先在国内上市了再说，最后看谁的成本控制得好，谁就能在国内市场赚到钱。” 至于BD，该业内人士认为“这个靶点很难”，国际市场可能已经接近饱和。EO-3021并不是被“终止”的第一个中国Claudin 18.2 ADC，科伦博泰、礼新医药的两个同靶点ADC管线权益也分别在2023年和2024年被默沙东和BMS退回。 -03- “点燃”又“扑熄”海外biotech股价 从石药引进的EO-3021，作为Elevation的核心管线，后者股价曾一度随该管线的临床数据公布几经波折。 2023年5月在ASCO上发布中国组数据后，Elevation“一战成名”单日股价涨幅77%，市值一度达1.22亿美元。 2024年8月发布美国组数据，Elevation当日股价大跌63%，市值来到3000多万美元。 直到日前宣布终止EO-3021的开发，Elevation的股价又跌41%，目前市值是1700多万美元。 未来，Elevation可能会由“引进”转向自研路线，将重点转向开发其自主研发的HER3 ADC EO-1022。相比EO-3021，该药的差异化在于payload用的是聚糖偶联，大幅提高了linker（连接子）的亲水性。该药将于2026年递交IND。 与石药合作的另一家海外biotech Corbus Pharmaceuticals Holdings，股价走向似乎也有类似之处。2023年2月，石药将一款Nectin4 ADC的全球权益授权给Corbus。2024年1月在ASCO公布中国组一期临床数据后，Corbus股价一周内涨近4倍。 然而2025年2月，Corbus公布该管线在美国和英国的1期临床数据后，股价盘中一度跌去15%。 与Elevation和Corbus的两个BD交易，曾被形容作石药“拯救海外biotech”的证据，甚至被拿来与康方和Summit的合作比较，后者借引进康方的一款PD1/VEGF 双抗市值暴涨数十亿美元，跻身美国生物科技行业头部阵营。 石药自身的创新药管线并不算少，在ADC、mRNA疫苗、减肥药等方面都有诸多布局。然而从目前看来，两个ADC作为出海“排头兵”，临床和市场竞争力都有些存疑，给合作方的估值带去了不确定性。 这两个交易也体现了我国传统药企在license out创新药管线时的一些特点：首付款不高，合作方此前名不见经传。石药与Elevation合作得到首付款2700万美元，与Corbus合作首付款则是750万美元。 -04-创新转型到哪一步了 值得一提的是，与Elevation和Corbus合作的两个资产都来自石药的全资子公司巨石生物，后者成立于2019年，是石药进行创新转型的产物之一。 作为一家成立于上世纪90年代的传统药企，石药实际上是国内较早做创新药的药企之一，2005年就上市了脑血管药物恩必普，至今年销售额接近70亿元。 但早期创新的成功，或许也在一定程度上缓下了石药转型的脚步。如今，同是传统药企转型创新药企的恒瑞，已有超过一半收入来自创新药；而石药的营收，许多还来自已经或即将被集采的品种，近年受集采影响，收入增速和利润率都在下降。 除了BD，石药近年关于创新药的大新闻，还有关于新诺威的资产腾挪：2023年起，石药在A股上市的子公司新诺威增资并控股了巨石生物，而后又收购了石药另一创新药子公司百克生物，意在集中提高新诺威的市值。但前者效果明显，后者“故技重施”却收效甚微。 在业内人士看来，石药作如此“资产安排”是因为其在港股的市值较低——目前为550亿港元左右，相比之下恒瑞在A股市值接近3000亿人民币。 与在A股上市的公司比较，在港股上市的大陆公司的认知度较低，加上资金量和流通性不足，市值一般也比较低。为此，石药曾试图回到A股，于2020年进行了上市辅导备案，但未果。业内人士认为，监管方面容易对石药这类传统药企有销售费用上的疑虑，因此在国内上市比较难。 石药年报显示，2024年公司营收19.81亿元，同比下降21.98%；净利润5372.63万元，同比暴跌87.63%。 在集采和同行发展的压力下，石药的创新和BD都必须继续。2024年12月，石药与百济神州达成合作，将自研的一个新型MAT2A抑制剂全球权益授权给百济，首付款1.5亿美元。 也是在这个月，前信达总裁刘勇军从石药集团执行总裁和全球研发总裁职位上离职，在职时间仅三个月。自研、BD、揽才，石药作出了许多努力，但出海和转型不易，创新的路上，可能还将有许多暗礁等待积极出海的企业们。 参考文献： Jerry.Z. 石药，遇到一个瓶颈[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/etpT3QhLXswrSTA2OcFhPw, 2025-02-27 ...... 欢迎添加作者交流： 韦晓宁：MoriW1995 内容合作：17610790527