XNW-27011

Claudin18.2（CLDN18.2）作为消化道肿瘤领域最具潜力的靶点之一，凭借肿瘤组织高表达的特性成为全球药企研发的焦点。从 2016 年 IMAB362 惊艳的 II 期临床数据，到 2024 年全球首款 CLDN18.2 抗体 Zolbetuximab 在日本获批，再到如今 ADC 药物群雄逐鹿，这一靶点的研发历程既展现了巨大的临床价值，也因on-target/off-tumor毒性陷入争议。 中国药企在这一赛道中占据全球研发主导地位，超 80% 的管线由中国企业发起，却也面临着海外合作终止、技术路线博弈等挑战。2026 年作为 CLDN18.2 ADC 商业化元年，谁能破局毒性难题、抢占市场先机，成为赛道核心命题。一、靶点价值：天生的黄金属性，成药逻辑的双重优势 CLDN18.2 的成药潜力源于其独特的生物学特性，使其成为继 HER2 之后，实体瘤靶向治疗的又一核心靶点，兼具特异性与广谱性双重优势。作为紧密连接蛋白家族成员，CLDN18.2 生理状态下仅局限于胃黏膜上皮细胞基底外侧，且表位隐藏，难以被药物识别；而肿瘤细胞因极性丧失，CLDN18.2 会异常暴露于细胞表面，同时基因去甲基化导致其表达水平显著上调，胃癌中阳性率达 35%-80%，胰腺导管腺癌达 50%-60%，为药物精准靶向提供了天然的治疗窗口。此外，CLDN18.2 并非单纯的 "靶点标志物"，其自身可通过激活 MAPK、PI3K/Akt 信号通路促进肿瘤增殖迁移，重塑肿瘤微环境，靶向药物可实现细胞杀伤 + 机制抑癌的双重效果。 从临床需求来看，CLDN18.2 靶向治疗直击未被满足的临床痛点：全球 50% 的胃癌发生在中国，且超 80% 为 HER2 阴性，传统化疗总生存期不足 1 年，客观缓解率（ORR）仅 10%-20%；而 CLDN18.2 靶向药物在后线治疗中 ORR 最高突破 65%，一线联合化疗方案 ORR 超 80%，显著提升患者生存获益。同时，CLDN18.2 在食管癌、胆管癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤中均有异位表达，为多适应症开发打开了市场空间，据测算，全球 CLDN18.2 靶向药物市场规模有望突破百亿美金。         二、研发困局：off-tumor 毒性的原罪，从抗体到 ADC 的共性挑战 CLDN18.2 靶点的研发始终绕不开on-target/off-tumor毒性这一核心问题，这一难题源于其在正常胃黏膜上皮细胞的生理性表达，也是从首款抗体药到新一代 ADC 药物的共性挑战。2024 年获批的 Zolbetuximab 成为这一问题的典型缩影：其在晚期胃癌治疗中展现出明确的生存获益，却因 90% 的患者出现胃黏膜红肿、糜烂、浅表溃疡等胃炎样改变，伴随高比例的恶心、呕吐等胃肠道不良反应，临床应用受限。丹娜法伯癌症研究所 2025 年发表于《Nature Communications》的研究证实，Zolbetuximab 对正常胃黏膜的损伤是典型的 on-target/off-tumor 效应 —— 治疗前肿瘤未累及的胃上皮组织中，CLDN18.2 呈强表达，药物无法区分正常与肿瘤细胞，最终导致靶向治疗的 "误伤"。 这一毒性在 ADC 药物研发中虽有所改善，但并未被彻底解决。目前进入临床阶段的 CLDN18.2 ADC 药物，均不同程度存在胃肠道不良反应：康诺亚 / 乐普生物的 CMG901 呕吐任意级别发生率达 70%，恒瑞医药的 SHR-A1904 恶心任意级别发生率 67.4%，即便安全性表现最优的信达生物 IBI343，也存在 1.7%-1.9% 的 2/3 级恶心呕吐发生率。毒性不仅限制了药物的剂量提升，也成为部分药企海外合作终止的重要原因 ——2025 年石药集团 EO-3021 因安全性数据不佳被 Elevation Oncology 终止开发，礼新医药 LM-302、科伦博泰 SKB315 也先后被 BMS、默沙东退货，凸显了毒性控制对药物商业化的关键影响。三、技术迭代：从临床管理到机制创新，多维度破局毒性难题 针对 CLDN18.2 的 off-tumor 毒性，全球研发者已形成临床对症管理与药物机制创新两大破局路径，前者聚焦于降低现有药物的临床不良反应，后者则从靶点识别、药物设计底层逻辑出发，从根源上减少对正常组织的损伤。（一）临床管理：标准化方案降低毒性影响 针对 Zolbetuximab 的胃肠道不良反应，国际多国专家通过德尔菲法建立了标准化的预防与管理共识，成为目前临床应用的核心准则。预防性干预 ：参考 NCCN 指南，在药物首次及后续输注前，采用高致吐风险止吐方案，包括 NK-1 受体拮抗剂 + 5-HT3 受体拮抗剂 + 地塞米松 + 奥氮平的四联方案，或帕洛诺司琼 + 地塞米松 + 奥氮平的三联方案；对未行全胃切除术的患者，提前 1 周服用质子泵抑制剂或 H2 受体拮抗剂，保护胃黏膜。动态输注调整 ：首次输注期间密切监测患者症状，若出现呕吐立即停药 30-60 分钟，症状改善后低速重启，并增加解救性止吐治疗；仅出现恶心时可暂停输注或维持原速率，实现个体化的输注管理。 这类方案虽无法从根源上消除毒性，但能显著降低不良反应的严重程度，提升患者的治疗耐受性，为现有药物的临床应用奠定基础。（二）机制创新：从药物设计到细胞治疗的技术突破 相较于临床对症管理，机制创新是破局 off-tumor 毒性的核心方向，也是当前全球研发的焦点，多款技术路线已展现出明确的应用潜力：Fc 沉默技术 ：信达生物 IBI343 采用 Fc 沉默抗体设计，通过改造抗体 Fc 段，消除其与免疫细胞 Fc 受体的结合，避免补体依赖的细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）对正常胃黏膜的攻击，使其 2/3 级恶心呕吐发生率仅 1.7%-1.9%，成为目前安全性最优的 CLDN18.2 ADC 药物，这一技术也成为 Top1 抑制剂路线 ADC 的核心优化策略。AND-Gate 逻辑 CAR-T ：丹娜法伯癌症研究所提出的 AND-Gate 策略，设计需要同时识别 CLDN18.2 和另一肿瘤特异性抗原的 CAR-T 细胞，只有双抗原同时结合时，CAR-T 才会被激活并发挥杀伤作用，从靶点识别层面避免对仅表达 CLDN18.2 的正常胃黏膜的攻击。该策略在临床前模型中已验证有效性，成为实体瘤 CAR-T 治疗降低脱靶毒性的重要方向。STAR-T 细胞治疗 ：针对 CLDN18.2 CAR-T 的胃黏膜毒性，研究者开发了合成 T 细胞受体抗原受体（STAR-T）细胞疗法，其在体外与 CAR-T 具有相当的细胞毒性，但在体内对胃黏膜的损伤显著降低，且通过融入 IL12β p40 亚基可进一步提升抗肿瘤活性，为胰腺癌等 CLDN18.2 阳性实体瘤提供了更安全的细胞治疗选择。linker-payload 优化 ：ADC 药物的连接子与载荷选择直接影响毒性与疗效，可裂解连接子（如肽键连接子）能实现载荷的肿瘤微环境特异性释放，减少全身暴露；而 Top1 抑制剂（如依喜替康）相较于 MMAE 等微管抑制剂，胃肠道毒性更低，成为安全性导向 ADC 的优选载荷。此外，药物抗体比（DAR）的精准调控（如 DAR=4）可平衡疗效与毒性，避免高 DAR 导致的脱靶效应。四、赛道格局：ADC 成主流方向，中国药企掌舵全球研发 在 Zolbetuximab 获批后，CLDN18.2 靶向治疗的研发重心迅速向ADC 药物转移 ——CLDN18.2 具备高效内化特性（内化速率 80%/ 小时），是 ADC 药物的天然适配靶点，而 ADC 的 "靶向 + 细胞毒性" 双重机制，也使其疗效显著优于传统抗体药。目前全球已有超 20 款 CLDN18.2 ADC 进入临床阶段，中国药企占据绝对主导地位，并形成了清晰的研发梯队和技术路线博弈，2026 年成为赛道商业化的关键节点。（一）技术路线：两大派系差异化竞争，各有优劣 当前 CLDN18.2 ADC 的研发形成MMAE 微管抑制剂和Top1 拓扑异构酶抑制剂两大主流路线，二者在疗效、毒性、适用人群上形成差异化竞争，适配不同的临床需求： 技术路线 代表药物 核心优势 主要挑战 适用场景 MMAE 微管抑制剂 CMG901、LM-302 技术成熟，膜通透性高，具备强旁观者效应，对 CLDN18.2 低表达或异质性肿瘤有效，ORR 更高 胃肠道毒性、骨髓抑制相对明显，安全性要求更高 胃癌、胃食管结合部腺癌等高表达瘤种，后线挽救治疗 Top1 抑制剂 IBI343、SHR-A1904 结合 Fc 沉默技术，胃肠道毒性显著降低，耐受性更好，可实现高剂量给药 旁观者效应较弱，对低表达肿瘤疗效有限 胰腺癌等需长期治疗的瘤种，一线联合治疗（二）研发梯队：三期临床成分水岭，头部药企各具优势 全球 CLDN18.2 ADC 研发已形成三期注册阶段、二期数据兑现、早期差异化创新三大梯队，其中三期临床成为赛道的核心分水岭，头部药企凭借技术优势和临床进度，占据市场先发地位： 第一梯队（三期注册阶段）：距上市仅一步之遥，是 2026 年商业化的核心玩家康诺亚 / 乐普生物（阿斯利康）-CMG901 ：全球首款进入三期临床的 CLDN18.2 ADC，采用可裂解连接子 + MMAE 设计，DAR=4，具备独特的三重抗肿瘤机制（载荷直接杀伤 + ADCC/CDC 效应 + 旁观者效应），对低表达肿瘤和化疗失败患者均有疗效，ORR 达 30%，显著优于现有标准疗法。2026 年阿斯利康启动其一线胃癌三期临床并完成首例给药，触发 4500 万美元里程碑付款，凭借与跨国药企的全球战略合作，其商业化确定性最高，有望成为全球首款上市的 CLDN18.2 ADC。信达生物 - IBI343 ：采用 Fc 沉默 + 依喜替康设计，安全性为赛道最优，2/3 级恶心呕吐发生率不足 2%，且获 NMPA 突破性疗法和 FDA 快速通道资格，聚焦胰腺癌差异化布局，填补了 HER2 ADC 无法覆盖的市场空白，一线联合治疗潜力巨大。礼新医药 - LM-302 ：MMAE 路线代表药物之一，联合 PD-1 抑制剂数据优异，三线胃癌三期临床入组完成，但其海外合作曾被 BMS 终止，商业化路径相对依赖国内市场。 第二梯队（二期数据兑现）：具备技术特色，聚焦联合治疗与适应症拓展恒瑞医药 - SHR-A1904 ：国产大厂基石管线，Top1 抑制剂路线，安全性与可及性优势显著，6mg/kg 剂量组安全性数据优于 8mg/kg，目前处于胃癌三期临床，凭借恒瑞的渠道优势，有望成为国内市场的主流产品。信诺维 - XNW27011 ：2025 年以 1.3 亿美元首付款授权给安斯泰来，潜在交易总额达 15.4 亿美元，成为首个获日本药企认可的国产 CLDN18.2 ADC，验证了其全球技术价值。君实生物 - JS107 ：联合 PD-1 抑制剂刷新胃癌一线生存纪录，ORR 达 86.7%，中位无进展生存期（mPFS）12.1 个月，展现出联合治疗的巨大潜力。 第三梯队（早期差异化创新）：聚焦技术突破，为赛道升级储备潜力科伦博泰、百利天恒等企业布局双抗 ADC、双载荷 ADC，通过多靶点识别提升特异性，进一步降低脱靶毒性；同时，"ADC + 抗纤维化""ADC+CAR-T" 等新型联合策略持续探索，为 CLDN18.2 靶向治疗的后续升级奠定基础。（三）海外合作：机遇与挑战并存，技术实力是核心门槛 CLDN18.2 靶点曾吸引 Merck、AZ、BMS、武田等跨国药企布局，形成多笔超 10 亿美元的合作交易，其中心信达生物 IBI343 以 12 亿美元首付款（含 1 亿美元股权投资）授权武田，创下国产 ADC 海外授权的首付款纪录。但并非所有合作都能顺利推进，2024-2025 年，石药、礼新、科伦博泰的三款药物先后被海外药企终止合作，核心原因在于安全性数据未达预期或临床疗效缺乏差异化。 这一现象表明，跨国药企对 CLDN18.2 靶点的期待并未降低，但合作门槛显著提升 ——兼具疗效与安全性的差异化技术成为核心要求。康诺亚 / 乐普生物的 CMG901 能持续获得阿斯利康的研发支持并触发里程碑付款，正是因其旁观者效应带来的广谱抗肿瘤活性，填补了现有药物的临床空白。五、潜力方向与核心企业：破局毒性 + 差异化布局，把握商业化红利 2026 年作为 CLDN18.2 ADC 的商业化元年，赛道的核心机遇在于毒性控制的技术突破和临床需求的差异化布局，而具备核心技术壁垒、临床进度领先、全球化布局能力的企业，将率先享受赛道红利。（一）最具潜力的研发方向毒性控制的底层创新 ：AND-Gate CAR-T、STAR-T 等细胞治疗技术，以及双抗 ADC、多靶点识别等 ADC 设计，从根源上减少 off-tumor 毒性，是未来赛道的核心研发方向；而 KRAS 抑制剂与 CLDN18.2 靶向药物的联合治疗，可通过恢复 CLDN18.2 的膜定位，解决耐药问题，提升疗效，成为胰腺癌等难治性肿瘤的重要策略。联合治疗的临床拓展 ：CLDN18.2 靶向药物与 PD-1/PD-L1 抑制剂、化疗、抗血管生成药物的联合，能显著提升 ORR 和生存获益，是从后线走向一线的关键；尤其是针对 HER2 阴性、CLDN18.2 阳性的胃癌患者，联合方案有望成为新的标准治疗。低表达瘤种与罕见癌种布局 ：目前研发重心集中于胃癌、胰腺癌，而食管癌、胆管癌、非小细胞肺癌等 CLDN18.2 低表达瘤种仍存在未被满足的需求，具备旁观者效应的 MMAE 路线 ADC 有望在这些领域实现突破。伴随诊断的同步开发 ：CLDN18.2 的表达水平、亚细胞定位（膜表达 / 胞质表达）直接影响药物疗效，同步开发标准化的伴随诊断试剂，实现患者精准分层，是药物商业化的重要配套环节。（二）最具潜力的核心企业康诺亚 / 乐普生物 ：凭借 CMG901 的全球研发进度和阿斯利康的全球化资源，成为 CLDN18.2 ADC 赛道的全球龙头，其旁观者效应带来的广谱活性，使其在低表达肿瘤和联合治疗中具备不可替代的优势，2026 年三期临床数据将成为其商业化的关键催化。信达生物 ：以 IBI343 的安全性优势构建核心壁垒，Fc 沉默技术成为行业标杆，且胰腺癌的差异化布局避开了胃癌赛道的激烈竞争，叠加 FDA 快速通道资格，其全球商业化潜力巨大。恒瑞医药 ：作为国产制药龙头，凭借渠道优势和可及性，SHR-A1904 有望成为国内市场的主流产品，其在化疗联合方案中的临床数据，将决定其在一线治疗中的市场份额。科济药业 ：全球首款申报上市的 CLDN18.2 CAR-T 产品舒瑞基奥仑赛，2026 年有望获批上市，成为实体瘤 CAR-T 治疗的里程碑，其在细胞治疗毒性控制上的技术积累，也为后续迭代奠定基础。六、总结：冰火交织中，走向精准与创新 CLDN18.2 靶点的研发历程，是实体瘤靶向治疗的缩影：既展现了靶点创新带来的临床价值，也暴露了成药过程中的技术难题。off-tumor 毒性并非这一靶点的 "原罪"，而是靶向治疗从 "精准" 走向 "更精准" 的必经之路 —— 从临床管理的被动应对，到 Fc 沉默、AND-Gate CAR-T 的主动创新，研发者正以技术迭代破解这一难题。 中国药企在这一赛道中实现了从 "跟跑" 到 "领跑" 的跨越，不仅占据了全球 80% 的研发管线，更在技术路线、临床设计上引领全球创新。2026 年，随着首款 CLDN18.2 ADC 的上市，赛道将进入商业化新阶段，而真正的竞争并非 "谁先上市"，而是谁能更好地控制毒性、满足未被满足的临床需求、实现全球化布局。 未来，CLDN18.2 靶向治疗的核心方向将是 "精准分层 + 技术创新 + 联合治疗"：通过伴随诊断实现患者精准筛选，通过机制创新从根源上降低毒性，通过联合治疗提升疗效并拓展适应症。在冰火交织的赛道中，唯有以技术为核心、以临床需求为导向的企业，才能最终把握这一黄金靶点的百亿市场红利，为消化道肿瘤患者带来更多治疗选择。