Minocycline

摘要 目的：在各类产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌（carbapenemase-producing Enterobacterales，CPE）中，产金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamases，MBLs）菌株——尤其是产新德里金属β-内酰胺酶（New Delhi MBL，NDM）菌株——呈现出最为严重的耐药表型。本研究旨在识别对产MBL肠杆菌目细菌有效的抗生素或非抗生素药物。 方法：检索Google Scholar和PubMed数据库，纳入2010—2025年间发表的文献，检索词为（novel antibiotics OR phage）AND（MBL）AND（Enterobacterales OR Enterobacteriaceae）。 结果：依据2025年欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）指南，与氨曲南-阿维巴坦（aztreonam-avibactam，ATM-AVI）相比，头孢德罗（cefiderocol，CFDC）对产NDM肠杆菌目分离株的敏感率更低。在新型β-内酰胺酶抑制剂中，塔尼硼巴坦（taniborbactam，TAN）、泽鲁硼巴坦（xeruborbactam，XER）、齐德巴坦（zidebactam，ZID）和ANT2681已证实对MBL具有抑制活性。那库巴坦（nacubactam，NAC）与配对β-内酰胺类药物联合后，对携带blaNDM基因的CPE分离株在体外具有活性。TAN、XER、ZID、NAC和ANT2681正分别与美罗培南（meropenem）或头孢吡肟（cefepime）联合用于包括各类MBL产酶株在内的CPE所致感染的治疗研发。此外，由于兼具口服和胃肠外给药剂型，XER与头孢布烯（ceftibuten）或替比培南（tebipenem）的联合方案目前正在评估用于治疗产丝氨酸碳青霉烯酶和产MBL肠杆菌目细菌所致感染的可行性。新型单环β-内酰胺类抗生素LYS228单药对MBL产酶株亦表现出良好的体外抗菌效力。新型多黏菌素衍生物（包括SPR741联合甲氧西林、SPR206及QPX9003）以及噬菌体对产MBL肠杆菌目细菌均展现出良好的抗菌活性。 结论：在持续应对携带blaMBL的CPE感染的过程中，有必要持续监测耐药趋势，并不断开发创新性治疗策略。 图像摘要 1. 引言 　　由多重耐药（multidrug-resistant，MDR）和广泛耐药（extensively drug-resistant，XDR）革兰阴性菌（Gram-negative bacteria，GNB）——包括碳青霉烯类耐药（carbapenem-resistant，CR）肠杆菌目细菌（Enterobacterales，CRE）、CR/MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌复合群——引起的感染治疗选择有限，且在易感人群中死亡率较高，带来了重大临床挑战，凸显了开发新型抗菌策略的迫切需要。 　　在各类编码β-内酰胺酶的基因中，编码新德里金属β-内酰胺酶（NDM）的基因尤为值得关注——NDM属于B1亚类金属β-内酰胺酶（MBLs），其编码基因位于高度可移动的质粒上，该质粒通常同时携带多种其他耐药决定因素。产B1亚类MBL（尤其是NDM）的GNB分离株是目前最难治疗的一类细菌，因为它们能够高效水解除单环β-内酰胺类外的大多数β-内酰胺类抗生素。根据2020—2022年抗菌药物测试领导与监测（Antimicrobial Testing Leadership and Surveillance，ATLAS）数据库，全球约36.5%的CPE分离株携带各类blaMBL基因，其中NDM-1（60.2%）最为常见，其次为NDM-5（24.7%）。 　　头孢德罗（CFDC）被认为是针对产MBL肠杆菌目细菌的一种有前景的抗生素。然而，在西班牙南部2015—2020年间（彼时CFDC在欧洲尚未临床上市）收集的携带各类blaMBL基因的160株肠杆菌目分离株中，有19.4%（31/160）的CFDC MIC>2 mg/L（依据EUCAST 2025年耐药折点），该结果通过UMIC头孢德罗（Bruker）肉汤微量稀释法评估获得。2016—2021年Huang等的研究表明，采用Sensititre 96孔板（GNX2F；Trek Diagnostic Systems，英国East Grinstead）商品化肉汤微量稀释法检测，台湾21.6%（16/74）的NDM产酶肠杆菌目分离株CFDC MIC>4 mg/L。此外，英国2019年前的队列研究显示，59%（36/61）和28%（17/61）的NDM产酶肠杆菌目分离株CFDC MIC分别>2 mg/L和>4 mg/L。此外，有报道称5株NDM-5产酶大肠埃希菌（Escherichia coli）的CFDC MIC范围较宽（2至>32 mg/L），其中2株在CFDC暴露后blaNDM-5表达增加，CFDC MIC>32 mg/L。此外，大肠埃希菌铁转运蛋白的缺失已被证实可导致CFDC MIC值升高。cirA（编码一种铁转运蛋白）缺陷联合NDM-5产生，已在肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）中被报道与高水平CFDC耐药性相关（MIC>32 mg/L）。 　　与CREDIBLE-CR研究结果相反，Paterson等观察到，在产MBL肠杆菌目细菌（大多数为NDM产酶株）引起的感染患者中，接受CFDC治疗的患者死亡率在数值上更高，14天死亡率方面未能显示出优越性。此外，Soueges等报道，在2020—2023年间多中心接受含CFDC方案治疗各类难治性GNB感染的免疫功能低下患者中，临床成功率为53.3%，与Piccica等报道的结果相似，提示免疫抑制状态可能并非CFDC治疗临床成功的预测因素。 　　新型氨基糖苷类药物普拉佐米星（plazomycin）对NDM-1产酶株的活性存在差异，主要原因在于携带blaNDM-1的肠杆菌目分离株往往同时产生16S核糖体甲基转移酶，后者可修饰30S核糖体亚基并阻止氨基糖苷类药物与之结合。 　　由于NDM产酶CRE对头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI）、美罗培南-韦博巴坦（meropenem-vaborbactam）、亚胺培南-瑞来巴坦（imipenem-relebactam）等CRE治疗最后一线药物呈中至高水平耐药，与携带KPC和OXA型酶等其他获得性碳青霉烯酶的CRE菌株相比，NDM产酶CRE已成为全球更为严峻的耐药威胁。尽管体外数据提示美罗培南-他唑巴坦联合方案对部分KPC或OXA-48类产酶肠杆菌目细菌具有潜在活性，但针对产MBL GNB的大规模临床试验证据仍然匮乏。 　　由于目前可用于治疗产MBL CRE感染的抗生素十分有限，本研究检索了Google Scholar和PubMed数据库（检索词包括"novel antibiotics" OR "phage"以及MBL以及"Enterobacterales" OR "Enterobacteriaceae"），以识别对携带blaMBL的CRE分离株可能有效的新型抗生素或非抗生素疗法。 2. 氨曲南-阿维巴坦（ATM-AVI） 　　与2015年2月全球首个上市用于CRE治疗的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂CAZ-AVI相比，ATM-AVI（由辉瑞公司研发，美国纽约）无论碳青霉烯酶产生情况如何，对全球CRE分离株均表现出更优越的体外抗菌效力。全球分析的CPE分离株对ATM-AVI的MIC90值范围为0.5—1 mg/L，显著低于CAZ-AVI。 ASSEMBLE研究评估了ATM-AVI治疗12例成人产MBL GNB各类严重感染的疗效、安全性和耐受性，临床治愈率为41.7%，而最佳可用疗法（best available therapy）为0%（NCT03580044）。然而，REJUVENATE研究在接受ATM-AVI联合甲硝唑治疗复杂腹腔内感染（complicated intra-abdominal infections，cIAIs）的患者队列中，显示出良好的安全性特征，且在疗效评估访视时临床治愈率为58.8%（20/34）。此外，REVISIT研究在接受ATM-AVI治疗7—14天的患者中，对产MBL肺炎克雷伯菌分离株引起感染的临床治愈率达100%（4/4）（ATM-AVI MIC：0.5—2 mg/L）。 ATM-AVI已于2025年2月7日获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，预计于2025年第三季度上市商用。 3. 在研新型β-内酰胺酶抑制剂 3.1 塔尼硼巴坦与泽鲁硼巴坦 　　在各类β-内酰胺酶抑制剂中，两种新型硼酸类抑制剂——塔尼硼巴坦（TAN；曾用名VNRX-5133；由美国宾夕法尼亚州马尔文的Venatorx Pharmaceuticals Inc.研发）和泽鲁硼巴坦（XER；曾用名QPX7728；由美国加利福尼亚州圣地亚哥的Qpex Biopharma Inc.研发）——近期可能获批临床应用，且对MBL具有显著的抑制活性。 3.1.1 塔尼硼巴坦 TAN具有与剂量成比例的药动学（pharmacokinetics，PK）特征，个体间变异性较低。尽管TAN的大部分暴露量以早期阶段为主（半衰期t1/2约2 h），但在62.5 mg至1500 mg单次剂量通过2 h静脉输注给药后，平均末端消除t1/2范围为3.4—5.8 h。此外，多次给药后TAN在血浆中的蓄积极少（NCT02955459）。评估头孢吡肟（FEP）-TAN在健康受试者肺内药动学安全性的I期研究正在进行中（NCT04951505）。 　　与XER不同，TAN本身无固有抗菌活性，但可作为竞争性抑制剂（Ki值范围为0.019—0.081 μM），对大多数NDM和Verona整合子编码金属β-内酰胺酶（Verona integron-encoded MBL，VIM）变体具有抑制活性，NDM-9、NDM-30、VIM-83、亚胺培南酶（imipenemase，IMP）类和首尔亚胺培南酶（Seoul imipenemase，SIM）-1型MBL除外。值得注意的是，TAN的PK特征与FEP一致，两药可安全联合给药，无药物-药物相互作用。 　　在肠杆菌目分离株中已发现若干NDM变体（如NDM-9、NDM-14和NDM-60），这些变体通过特定氨基酸替换（如Asp202Asn、Val88Leu和Met154Leu）介导对TAN的耐药，被报道为新兴β-内酰胺酶。NDM变体产生以外的其他耐药机制也已被证实可显著影响β-内酰胺/新型β-内酰胺酶抑制剂联合制剂的MIC水平。例如，青霉素结合蛋白3（penicillin-binding protein 3，PBP3）中含四氨基酸插入序列的NDM产酶大肠埃希菌对FEP-TAN耐药，但对FEP-ZID仍敏感。此外，西班牙某次暴发中收集的携带blaNDM-14并伴OmpK35外膜孔蛋白功能缺失突变的肺炎克雷伯菌分离株，对FEP-TAN和FEP-ZID的MIC（>1 mg/L）均高于ATM-AVI（MIC<0.125 mg/L），凸显了持续监测的必要性。 　　在固定TAN浓度（4 mg/L）条件下，FEP对所有受试临床肠杆菌目分离株（FEP MIC90为1 mg/L）以及92.7%（38/41株）的临床铜绿假单胞菌分离株（FEP MIC90为4 mg/L）的抗菌活性得到恢复，与单用FEP相比，抗菌活性分别提高≥256倍和≥32倍。此外，Karlowsky等开展的2018—2022年全球监测研究显示，在[FEP]≤16 mg/L时，FEP-TAN联合方案对100%的KPC产酶株、99%的OXA-48类产酶株、95%的VIM产酶株和76%的NDM产酶肠杆菌目细菌均具有抑制活性。 　　一项III期临床试验（NCT03840148）证实，FEP-TAN联合方案在复杂性尿路感染（complicated urinary tract infections，cUTIs）治疗中优于美罗培南（MEM），综合成功率更高（70.6% vs. 58.0%；95%置信区间，3.1—22.2；P=0.009）。另一项研究也证实了FEP-TAN联合方案治疗携带各类β-内酰胺酶基因的MDR/XDR肠杆菌目细菌所致cUTIs的安全性和有效性。另一项评估FEP-TAN治疗医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的III期临床试验也正在进行中（NCT06168734）。 3.1.2 泽鲁硼巴坦 XER是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，专为靶向MBL而设计，可通过静脉或口服途径给药。XER的PK特征表现为较长的消除t1/2（25—31 h），在健康受试者中静脉给药250 mg或500 mg每8 h一次后，血浆浓度可持续维持在较高水平。 　　与TAN不同，XER除可有效抑制IMP类酶外，还对其他MBL具有显著的抑制活性，并通过与多种PBP（尤其是PBP3）结合对肠杆菌目菌种（包括CRE和产ESBL菌株）表现出显著的固有抗菌活性。XER与大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离株中PBP（具体为PBP1a/PBP1b、PBP2和PBP3）结合的50%抑制浓度（IC50）据报道在40—70 μM范围内。XER增强β-内酰胺类抗菌效力的作用（超越单纯的β-内酰胺酶抑制）进一步体现了其作为CR/XDR肠杆菌目感染治疗中β-内酰胺类增效剂的固有价值。 　　值得注意的是，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中AcrAB-TolC外排泵的灭活或过表达均不影响XER的效力。此外，与基于二氮杂双环辛酮（diazabicyclooctane，DBO）的β-内酰胺酶抑制剂（阿维巴坦、NAC和ZID的MIC升高幅度超过64 mg/L）相比，肺炎克雷伯菌中OmpK36单独失活或与OmpK35联合失活仅与XER MIC升高2—4倍相关。然而，大肠埃希菌和阴沟肠杆菌分离株中OmpK36/OmpC和OmpK35/OmpF外膜孔蛋白功能缺失可能导致XER MIC升高。因此，尽管AcrAB-TolC外排泵过表达或OmpK36孔蛋白功能障碍对肺炎克雷伯菌中XER MIC升高的影响较为轻微，但ompK36/ompC或ompK36/ompC与ompK35/ompF联合突变的影响更为显著，尤其体现在CP-大肠埃希菌和阴沟肠杆菌菌株的MIC水平上。 3.1.2.1 泽鲁硼巴坦联合美罗培南 　　在I期研究中（NCT04380207和NCT04578873），MEM与XER（固定浓度4 mg/L或8 mg/L）联合对多种MBL产酶株的体外活性均表现良好。值得注意的是，体外研究显示MEM-XER联合方案对产MBL CRE的效力显著优于FEP-TAN方案，效力至少高16倍。 3.1.2.2 泽鲁硼巴坦联合替比培南或头孢布烯 　　与其他受试β-内酰胺类药物相比，替比培南（tebipenem，TBPM）匹伏酸氢溴酸盐（由GSK与Spero Therapeutics Inc.联合研发）和头孢布烯（ceftibuten，CBT；由盐野义制药株式会社研发）在肺炎克雷伯菌分离株中受AcrAB外排泵过表达或OmpK36孔蛋白突变耐药机制影响最小，MIC仅升高2—4倍。S-743229是在研β-内酰胺酶抑制剂XER（以前体药物形式口服给药）与口服β-内酰胺类抗生素CBT的联合制剂。CBT和TBPM（均有静脉注射剂型和口服前体药物剂型）的体外效力在加入4 mg/L XER后，对产MBL和其他丝氨酸β-内酰胺酶的CRE分离株均有显著增强。 　　评估口服XER前体药物与CBT联合用药的药物-药物相互作用、多次给药PK及安全性的I期随机对照试验（NCT06079775）正在进行中。另一项评估口服XER联合CBT在肾功能受损患者中PK和安全性的研究（NCT06157242）已完成，结果待公布。然而，给药策略、PK特征、PK-药效学（pharmacodynamic，PD）关系及相关药理学考量仍需进一步优化，以支持XER与上述β-内酰胺类药物联合用于CRE感染的临床应用。 3.2 头孢吡肟-齐德巴坦 FEP-ZID（曾用名WCK 5153；由印度孟买Wockhardt Ltd研发）是一种独特的复合抗菌药物，其双环酰肼组分ZID——一种非β-内酰胺、DBO结构的β-内酰胺酶抑制剂——还因其对GNB中PBP2的选择性高亲和力结合而具有固有抗菌活性。FEP-ZID需根据肾功能损害程度进行剂量调整（NCT02942810）。 Jean等报道，对2017—2020年间收集的67株台湾血流感染CPE分离株（包括4株大肠埃希菌和63株肺炎克雷伯菌），无论碳青霉烯酶类型如何，FEP-ZID（1:1比例）的MIC90值均≤4 mg/L。仅1株单独携带blaVIM的肺炎克雷伯菌分离株对FEP-ZID的MIC为8 mg/L。此外，与CAZ-AVI体外药敏结果不同，2018年在中国开展的一项体外研究显示，采用Sensititre商品化定制干粉微量稀释板（Thermo Fisher Scientific），在[FEP]<2 mg/L条件下，FEP-ZID（1:1比例）对79.7%（47/59株）的携带blaNDM肠杆菌目分离株具有抑制活性，对92%（196/213株）的KPC-2产酶肠杆菌目细菌亦具有抑制活性。 　　尽管药敏数据良好，但CLSI指南中尚无FEP-ZID对GNB的药敏折点，且FEP-ZID尚未获得美国FDA批准用于CRE感染的治疗。尽管缺乏FEP-ZID治疗产MBL CRE感染的临床经验，但一例急性T细胞白血病成人患者已成功接受FEP-ZID治疗XDR铜绿假单胞菌感染。目前一项全球性III期试验（NCT04979806）正在进行，比较FEP-ZID与MEM在cUTI或急性肾盂肾炎（acute pyelonephritis，AP）治疗中的疗效。 3.3 那库巴坦 NAC（曾用名RG6080或OP0595）由加拿大艾伯塔省埃德蒙顿的Fedora Pharmaceuticals与日本东京的Meiji Seika Pharma联合研发，也是一种非β-内酰胺、DBO结构的β-内酰胺酶抑制剂，主要用于对抗CRE及其他XDR GNB。与其他DBO类β-内酰胺酶抑制剂类似，NAC单药对A类β-内酰胺酶（如KPC）以及某些C类和D类酶（如OXA-48/181类）具有活性，但对MBL无活性。 　　来自两项I期研究（NCT02134834和NCT0297225）的PK分析表明，NAC主要以原型经肾排泄消除。此外，在健康志愿者中，其暴露量（以最大血浆浓度和浓度-时间曲线下面积AUC衡量）随剂量增加近似等比例增大，在500 mg至2000 mg剂量范围内，平均末端消除t1/2为1.76±0.17 h至2.36±0.46 h。 NAC具有固有抗菌活性，源于其对PBP2的高亲和力结合。Mushtaq等报道，肠杆菌目细菌对NAC单药的MIC呈双峰分布，集中于1—8 mg/L或>32 mg/L。大肠埃希菌和肠杆菌属菌种占低MIC值群的85%以上，克雷伯菌属在高低MIC群间均等分布；摩根菌科（普罗威登斯菌属和摩根摩根菌）的分离株似乎普遍对NAC耐药。 　　与ZID类似，NAC也通过增强MBL不稳定β-内酰胺类药物（如MEM，主要与GNB中PBP3结合）的活性来降低耐药程度，发挥增效作用。在NAC固定浓度（4 mg/L）与MEM（8 mg/L）或FEP（4 mg/L）联合时，对产MBL肠杆菌目细菌体外协同活性良好，敏感率为80.3%—93.3%，且活性因MBL类型（IMP、NDM或VIM）不同无显著差异。然而，对于同时对NAC（MIC>32 mg/L）、MEM和FEP（两者MIC均>128 mg/L）高度耐药的产MBL CRE菌株，MEM-NAC和FEP-NAC两种联合方案的敏感率亦有所不同——分别为22.8%和62.9%。此外，FEP-NAC联合方案对双重CPE分离株也显示出较高的体外活性。 　　一项非随机对照试验（NCT03174795；EudraCT编号：2016-004478-16）评估了MEM-NAC联合方案治疗cUTI患者的疗效，结果令人满意。此外，过去十年中还开展了若干NAC的I期研究，评估其安全性、耐受性和肺内穿透性（NCT02134834、NCT02975388和NCT03182504）。目前两项III期临床试验正在进行中，评估FEP-NAC和ATM-NAC联合方案治疗老年cUTI和AP患者的安全性和有效性（EudraCT编号：2021-001441-12和2021-001396-16）。 4. ANT2681 ANT2681（法国拉贝日Antabio SAS生物制药公司研发）是一种针对MBL的特异性竞争性小分子抑制剂，对NDM-1酶的抑制活性尤为突出（Ki为40 nM）。ANT2681最初被开发用于靶向甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）中的PBP2a，其本身几乎无固有抗菌活性，仅通过抑制MBL酶活性来恢复MEM的抗菌效力。 　　除体外研究外，Das等利用中性粒细胞减少鼠大腿感染模型开展了药效学（PD）研究，结果表明，当游离MEM浓度在超过40%给药间隔时间内高于增效MEM MIC，且ANT2681的曲线下面积（AUC）达700 μg·h/mL时，可对5株NDM产酶肠杆菌目分离株实现静止（即净细菌数量不增加）。此外，ANT2681以89 mg/kg每4 h一次静脉给药，与MEM 50 mg/kg皮下注射每4 h一次联合给药时，可实现半数最大效应。基于上述发现，MEM-ANT2681联合方案对产MBL CRE具有良好前景。ANT2681目前正与MEM联合研发用于cUTI的治疗。 　　一项药敏研究评估了MEM-ANT2681联合方案对1,687株全球产MBL肠杆菌目细菌的体外疗效，其中包括2015—2018年间收集的1,108株blaNDM阳性CRE。加入ANT2681（8 mg/L）后，MEM的MIC50/90值从>32/>32 mg/L显著降至0.25/8 mg/L。依据CLSI 2025推荐的肠杆菌目细菌MEM药敏折点（1 mg/L），MEM-ANT2681联合方案对74.9%的blaVIM阳性和85.7%的blaIMP阳性受试肠杆菌目细菌具有抑制活性。值得注意的是，MEM-ANT2681对NDM产酶CRE的抗菌活性与CFDC和FEP-TAN相当，后两者的CFDC MIC90值为8 mg/L、FEP MIC90值为32 mg/L；而ATM-AVI的MIC90更低，仅为0.5 mg/L。一项特别引人关注的发现是，MEM-ANT2681对NDM产酶大肠埃希菌的活性（MIC90，1 mg/L）优于ATM-AVI（MIC90，4 mg/L）、CFDC（MIC90，>32 mg/L）和FEP-TAN（MIC90，>32 mg/L），这一优势主要归因于NDM产酶大肠埃希菌中PBP3突变（YRIN/YRIK）的高检出率。 　　此外，另一数据集包含360株单独携带blaMBL的肠杆菌目分离株，结果显示ANT2681浓度从4 mg/L逐步增加至32 mg/L与MEM MIC90值降低相关。在ANT2681浓度为8 mg/L时，MEM MIC90值≤8 mg/L；在16—32 mg/L时，MEM MIC90值进一步降至4—8 mg/L。因此，ANT2681浓度超过8 mg/L后进一步降低MEM MIC的额外获益有限。 　　表1汇总了对产MBL肠杆菌目细菌具有体外活性的新型β-内酰胺酶抑制剂的关键特征、现有PK数据和药敏结果。目前，上述新型β-内酰胺酶抑制剂及ANT2681针对产MBL CRE临床疗效的真实世界证据仍然不足。 表1  靶向产金属β-内酰胺酶（MBL）肠杆菌目细菌的新型β-内酰胺酶抑制剂的特征及关键数据 β-内酰胺酶抑制剂 固有抗菌活性 优先结合的青霉素结合蛋白（PBP） 联合研究中的配对β-内酰胺类药物 靶向碳青霉烯酶类型及对目标CRE的重要PK数据与药敏结果 塔尼硼巴坦（TAN；硼酸类） 无 无 头孢吡肟（FEP） 靶向碳青霉烯酶：KPC、OXA-48类和NDM（NDM-9、NDM-30除外）、VIM（VIM-83除外）；注：对IMP和首尔亚胺培南酶（SIM）MBL无活性 1. 平均消除半衰期（t₁/₂）：3.4—5.8 h（单次给药62.5—1500 mg后）； 2. 固定[TAN]为4 mg/L时：FEP对所有肠杆菌目临床分离株的[FEP]为1 mg/L时活性恢复； 3. 固定[TAN]为4 mg/L、[FEP]≤16 mg/L时：可抑制76%的NDM产酶株和95%的VIM产酶株。 泽鲁硼巴坦（XER；硼酸类） 有 PBP1a/1b、PBP2及PBP3（IC₅₀：40—70 μM） 美罗培南（MEM）、头孢布烯（CBT）、替比培南（TBPM） 靶向：A类、D类及广谱B类酶 1. 平均消除t₁/₂：25—31 h；250—500 mg静脉滴注每8 h一次可在血浆中维持高浓度； 2. AcrAB过表达与OmpK36功能障碍对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的XER MIC影响较轻微。 头孢吡肟-齐德巴坦（FEP-ZID；二氮杂双环辛酮类） 有 PBP2 FEP 靶向：A类、D类及广谱B类酶 1. 按1:1比例，无论碳青霉烯酶类型，FEP-ZID对台湾CPE分离株的MIC₉₀均≤4 mg/L（2017—2020年）； 2. FEP-ZID 1:1比例对中国CPE分离株：79.7%的NDM产酶株和92%的KPC产酶株在[FEP]≤2 mg/L时被抑制（2018年）。 那库巴坦（NAC；二氮杂双环辛酮类） 有 PBP2 MEM、FEP、氨曲南（ATM） 靶向：A类和D类酶（注：NAC与MEM或FEP联合时，可对MBL产酶株具有活性） 1. 平均消除t₁/₂：1.76—2.36 h（500—2000 mg剂量范围）； 2. NAC单药敏感性：肠杆菌属与大肠埃希菌 > 克雷伯菌属 >>>> 摩根菌科（普罗威登斯菌属和摩根摩根菌）； 3. 固定[NAC]为4 mg/L时，FEP（4 mg/L）-NAC和MEM（8 mg/L）-NAC对MBL产酶株的敏感率：80.3%—93.3%。 BA，硼酸类。DBO，二氮杂双环辛酮。IC₅₀，50%抑制浓度。FEP，头孢吡肟。MEM，美罗培南。CBT，头孢布烯。TBPM，替比培南。ATM，氨曲南。t₁/₂，半衰期。[抗生素]，相应抗生素的浓度。cUTI，复杂性尿路感染。HAP，医院获得性肺炎。VAP，呼吸机相关性肺炎。 5. 新型多黏菌素衍生物 　　下一代多黏菌素类抗菌药物包括SPR741、SPR206和QPX9003。其中QPX9003在中性粒细胞减少症小鼠肺炎模型中对多黏菌素耐药GNB显示出突出的杀菌效果。 5.1 SPR741 SPR741（曾用名NAB741；由美国马萨诸塞州剑桥的Spero Therapeutics Inc.研发）是一种多黏菌素B（polymyxin B）衍生辅助药物，其结构上缺少6-甲基辛酰基或6-甲基庚酰基脂肪酸尾链，且含有较多黏菌素B更少的阳离子残基，因此肾毒性较低，对GNB的固有抗菌活性亦微乎其微。SPR741以1 h静脉输注方式给药，剂量范围为50—400 mg每8 h一次，持续14天，血浆浓度在约1 h时达峰值，随后在48 h内逐渐下降；第1天时的表观末端消除t1/2约为2.2 h，至第14天增至3.2—14 h。 SPR741已被证实可增加GNB（包括大肠埃希菌ATCC 25922和肺炎克雷伯菌ATCC 43816菌株）外膜的通透性，从而增强其他抗生素（如利福平、克拉霉素和阿奇霉素）的活性，在2—8 mg/L的浓度范围内使上述药物的MIC降低≥32倍。 Mendes等针对携带blaKPC、blaMBL或blaOXA-48类基因的CPE分离株的体外分析显示，加入SPR741（固定浓度8 mg/L）后，米诺环素（minocycline，MIN）的MIC90值比单用MIN降低4—8倍，这使得CP-肺炎克雷伯菌中KPC产酶株的MIN敏感率提高50%，OXA-48类产酶株提高68%，MBL产酶株提高66.6%。相比之下，多西环素（doxycycline，DOX）脂溶性弱于MIN，SPR741联合DOX对CP-肺炎克雷伯菌分离株的敏感率改善不及MIN-SPR741联合组显著。此外，SPR741的加入还使四环素耐药基因（tet）阳性大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离株中MIN敏感率提高了54.8%。 Mendes等开展的另一项研究评估了SPR741联合β-内酰胺类药物方案对临床大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离株的体外疗效。依据英国抗菌化疗学会（British Society for Antimicrobial Chemotherapy）推荐的肠杆菌目细菌各配对β-内酰胺类药物药敏折点（替莫西林和甲氧西林均为8 mg/L），Mendes等观察到替莫西林-SPR741联合方案对KPC产酶大肠埃希菌的敏感率达97.8%（MIC50/90值：0.5/2 mg/L），与单用替莫西林（MIC50/90值：8/16 mg/L；原始敏感率：65.2%）相比，MIC水平降低8—16倍。 　　此外，在SPR741存在的情况下，产MBL大肠埃希菌分离株的甲氧西林（mecillinam）MIC50/90值从128/>256 mg/L急剧下降至1/4 mg/L。与替莫西林相比，SPR741对甲氧西林敏感率的提升幅度更为显著（96.9% vs. 9.4%）。 　　两项I期临床试验（NCT03022175和NCT03376529）在健康受试者中评估了SPR741与配对抗生素（哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶或氨曲南）联合使用的耐受性，结果显示SPR741联合方案耐受性良好。 5.2 SPR206 SPR206（由Spero Therapeutics Inc.研发）是一种新型多黏菌素衍生物，具有低肾毒性，对多种临床重要肠杆菌目菌种（包括各类MDR/XDR产β-内酰胺酶菌株、CR-鲍曼不动杆菌和CR-铜绿假单胞菌）体内外均显示出强效抗菌活性。体外研究显示，无论β-内酰胺酶基因类型（如KPC-2、NDM-1、ESBL）或耐药表型如何，SPR206对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌分离株的MIC90值范围为0.25—2 mg/L。 　　一项在94名健康受试者中开展的双盲、安慰剂对照的单次和多次递增剂量（25 mg至150 mg每8 h一次）研究评估了SPR206的安全性、耐受性和PK特征。SPR206的全身暴露量近似与剂量成正比，血浆峰浓度达到时间（Tmax）为1.1—1.3 h，末端t1/2为2.4—4.1 h；重复给药后无明显蓄积。该新型多黏菌素被认为总体安全且耐受性良好（NCT03792308）。 5.3 QPX9003 QPX9003（曾用名F365；由美国加利福尼亚州圣地亚哥的Qpex BioPharma Inc.研发）是由Jian Li发现的一种新型脂肽多黏菌素B变体，对高优先级MDR-GNB具有优异的体外抗菌效力，且肾毒性较低。此外，在连续传代实验中，QPX9003产生耐药性的倾向低于多黏菌素B。 QPX9003的活性与黏菌素相当。对大量耐头孢菌素类或碳青霉烯类肠杆菌目分离株，QPX9003的众数MIC为0.06 mg/L，MIC50/90值分别为0.06 mg/L和16 mg/L。2021年6月至2022年7月间，在80名健康成年受试者中开展了一项I期随机、双盲、安慰剂对照的单次和多次递增剂量静脉注射QPX9003的临床研究，评估其安全性、耐受性和PK特征，结果显示QPX9003在所有受试剂量下均耐受性良好，平均t1/2为2.6—4.4 h（NCT04808414）。 　　表2汇总了新型多黏菌素B衍生物对KPC、ESBL和MBL产酶肠杆菌目细菌的关键特征、现有PK数据和药敏结果。目前，上述新型多黏菌素B衍生物对产MBL CPE临床疗效的真实世界证据同样匮乏。 表2  靶向肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）、金属β-内酰胺酶（MBL）及超广谱β-内酰胺酶（ESBL）产酶肠杆菌目细菌的新型多黏菌素B衍生物的特征及关键数据 新型多黏菌素B衍生物 联合研究中的配对抗菌药物 对目标肠杆菌目分离株的重要PK、药敏及MIC数据 临床研究 SPR741 米诺环素（MIN）、替莫西林（TMC）、甲氧西林（MCN）、哌拉西林-他唑巴坦（TZP）、头孢他啶（CAZ）、氨曲南（ATM） 1. 末端消除t₁/₂：2.2 h（第1天），3.2—14 h（第14天）； 2. 固定[SPR741]为8 mg/L时的敏感率：    [1] MIN-SPR741联合方案：MIN对KPC产酶株的敏感率提高50%，对OXA-48类产酶株提高68%，对CRE中MBL产酶株提高66.6%；    [2] TMC-SPR741联合方案：TMC对KPC产酶大肠埃希菌的敏感率达97.8%（MIC₅₀/₉₀，0.5/2 mg/L）；    [3] MCN-SPR741联合方案：MCN的MIC₅₀/₉₀显著降低（从128/>256 mg/L降至1/4 mg/L）。 I期临床试验（NCT03022175和NCT03376529）：评估TZP-、CAZ-或ATM-SPR741联合方案的安全性。 SPR206 1. 末端消除t₁/₂：2.4—4.1 h；重复给药后无明显药物蓄积； 2. 耐药肠杆菌目分离株（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌），无论KPC-2、NDM-1或ESBL产生，MIC₉₀值均为0.5—2 mg/L。 I期临床试验（NCT03792308）：评估SPR206的安全性。 QPX9003 （脂肽类） 1. 平均消除t₁/₂：2.6—4.4 h； 2. 对MDR/XDR肠杆菌目分离株的众数MIC：0.06 mg/L，MIC₅₀/₉₀值：0.06/16 mg/L。 I期临床试验（NCT04808414）：评估QPX9003在健康受试者中的安全性、耐受性及PK特征。 MIN，米诺环素。TMC，替莫西林。MCN，甲氧西林。TZP，哌拉西林-他唑巴坦。CAZ，头孢他啶。ATM，氨曲南。h，小时。PK，药动学。t₁/₂，半衰期。[SPR741]，SPR741浓度。NDM，新德里MBL。MDR，多重耐药。XDR，广泛耐药。 6. 新型单环β-内酰胺类抗生素：LYS228 LYS228（由瑞士巴塞尔的诺华公司研发）是一种新型单环β-内酰胺类骨架抗生素，结构上专为抵抗MBL（尤其是NDM）水解而设计，靶向PBP3，与氨曲南（ATM）作用机制相似。LYS228的临床前PK特征预测其人体PK与ATM相近。然而，与ATM不同，LYS228对大多数丝氨酸碳青霉烯酶（如KPC和OXA-48）及大多数ESBL（VEB-1除外）稳定。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离株在LYS228暴露后对LYS228敏感性降低，主要与靶基因ftsI（编码PBP3）以及参与细胞壁应激调控子相关基因的突变有关。 Blais等证实，基于MIC90值，LYS228对271株肠杆菌目细菌分离株的体外活性（MIC90，1 mg/L）比ATM、CAZ、CAZ-AVI、FEP和MEM高≥32倍。值得注意的是，LYS228对弗氏柠檬酸杆菌（Citrobacter freundii）菌种（n=22；其中21株为弗氏柠檬酸杆菌）、肠杆菌属菌种（n=40；其中35株为阴沟肠杆菌）和黏质沙雷菌（Serratia marcescens）（n=13）分离株的MIC90值分别为2、2和4 mg/L。此外，在24 h时间-杀菌曲线研究中，LYS228在≥4×MIC浓度时对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌参考菌株，以及编码各类β-内酰胺酶（包括TEM-1、SHV-1、CTX-M-14、CTX-M-15、KPC-2、KPC-3和NDM-1）的分离株均持续实现≥3个log10（即≥99.9%）的菌落形成单位/mL降低。 　　在中性粒细胞减少症鼠大腿感染模型中，LYS228对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌（包括产KPC或NDM的菌株）亦显示出体内疗效。LYS228在该模型中的PK-PD指标为超出MIC的给药间隔时间百分比（即游离药物浓度超过MIC的时间比例）。 LYS228的I期临床试验在健康受试者中显示出良好的PK特征、安全性和耐受性（NCT03013167）。目前LYS228正在cUTI（NCT03377426）和cIAI（NCT03354754）患者中开展II期研究评估。 　　图1展示了依据2025年EUCAST指南评估的NDM产酶CRE分离株对ATM-AVI、CFDC和FEP-ZID的区域药敏率（含2018—2023年ATLAS在线数据库中ATM-AVI的相关数据）及MIC数据。表3汇总了上述新型抗菌药物的体外药敏数据、临床治疗应答、已知耐药潜力、给药途径及当前研发阶段。 图表说明  图1 依据2025年EUCAST指南评估的新德里金属β-内酰胺酶（NDM）产酶碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）分离株对氨曲南-阿维巴坦（ATM-AVI）、头孢吡肟-齐德巴坦（FEP-ZID）和头孢德罗（CFDC）的区域药敏率（为主）或最低抑菌浓度数据，含2018—2023年ATLAS数据库中ATM-AVI的数据。ATLAS，抗菌药物测试领导与监测。ATM-AVI，氨曲南-阿维巴坦。CFDC，头孢德罗。[FEP]，头孢吡肟浓度。FEP-ZID，头孢吡肟-齐德巴坦。MEM-R，美罗培南耐药。 表3  本文所述新型抗菌药物对主要多重耐药或产金属β-内酰胺酶（MBL）肠杆菌目细菌的体外药敏谱、临床治疗应答、耐药潜力、给药途径及当前研发阶段汇总 药物 体外药敏谱 临床治疗应答 耐药潜力 给药途径 当前研发阶段 塔尼硼巴坦（TAN） FEP-TAN对各类CPE的抑制率： KPC产酶株，100%； OXA-48类产酶株，99%； VIM产酶株，95%； NDM产酶株，76% FEP-TAN与MEM治疗cUTI：70.6% vs. 58% NDM-9、NDM-30、VIM-83、IMP类及SIM-1 静脉注射 III期 泽鲁硼巴坦（XER） (1) MEM-XER：对产MBL肠杆菌目的效力比FEP-TAN高16倍 (2) XER（4 mg/L）加入TBPM和CBT对抗产MBL肺炎克雷伯菌：TBPM/CBT MIC从4—64 mg/L降至≤0.125 mg/L 无 ompK36/ompC合并ompK35/ompF突变与AcrAB-TolC过表达联合（CP-大肠埃希菌/阴沟肠杆菌） 口服及静脉注射 I期 头孢吡肟-齐德巴坦（FEP-ZID，1:1比例） (1) 5株台湾NDM产酶大肠埃希菌/肺炎克雷伯菌：FEP MIC为1 mg/L (2) 中国79.7%的NDM产酶CPE：FEP MIC<2 mg/L 无 无 静脉注射 III期 那库巴坦（NAC） NAC（4 mg/L）联合MEM（8 mg/L）或FEP（4 mg/L）对抗MBL-CPE，敏感率：80.3%—93.3% cUTI治疗应答良好 无 静脉注射 III期 ANT2681 (1) MEM-ANT2681（8 mg/L）对NDM-CPE：MIC₅₀/₉₀值为0.25和8 mg/L (2) 74.9%的VIM产酶株和85.7%的IMP产酶株：在MEM MIC为1 mg/L时被MEM-ANT2681抑制 无 无 静脉注射 无 SPR741 (1) 加入SPR741（8 mg/L）后对MBL-CPE的MIN MIC降低：4—8倍 (2) 对产MBL大肠埃希菌的甲氧西林MIC₅₀/₉₀降低：从128/>256 mg/L降至1/4 mg/L 无 无 静脉注射 I期 SPR206 SPR206对NDM产酶CPE的MIC₉₀：0.25—2 mg/L 无 无 静脉注射 I期 QPX9003 QPX9003对MDR肠杆菌目的MIC₅₀/₉₀：0.06和16 mg/L 无 无 静脉注射 I期 LYS228 4倍LYS228 MIC对NDM-1产酶CPE：实现菌落形成单位/mL≥3个log₁₀的降低 无 ftsI基因突变和VEB-1 静脉注射 II期 FEP，头孢吡肟。CPE，产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌。MEM，美罗培南。TBPM，替比培南。CBT，头孢布烯。NA，不适用。cUTI，复杂性尿路感染。 7. 噬菌体与CRISPR-Cas系统 　　噬菌体于20世纪初首次被描述，并于20世纪20—30年代被用于治疗各类感染性疾病。随着XDR细菌的增多，噬菌体作为抗生素的辅助治疗手段再度受到关注，在过去十年中已被重新评估为包括CRE在内的多种XDR病原体的潜在疗法。此外，CRISPR-Cas系统已被开发为一种新型抗菌方法，并已展示出体内杀菌效果。通过整合工程化序列特异性靶点，CRISPR-Cas系统可利用噬菌体递送载体选择性靶向XDR GNB中的耐药基因。基于PubMed数据库的证据，临床前数据支持其未来的可行性和潜在有效性。 　　噬菌体疗法具有多项优势，包括：对目标MDR菌株的高度特异性，同时保护正常菌群；能够降解与慢性感染或器械相关感染相关的生物膜；以及通过共进化适应来克服耐药机制。Jo等报道，噬菌体可破坏细菌细胞包膜，使目标细菌对抗生素的渗透更为敏感，从而增强抗生素的抗菌效力（即再敏感化）。噬菌体已被用于使产MBL大肠埃希菌对太阳能消毒变得敏感，有助于减少XDR-GNB在再利用水体中的持续存在。此外，靶向携带blaNDM-1或blaSHV-18大肠埃希菌菌株的CRISPR-Cas系统通过噬菌体粒（phagemid）递送，已证实可有效杀灭上述菌株。噬菌体-黏菌素协同已被证实可抑制产KPC和NDM-1肺炎克雷伯菌的定植，并在小鼠中清除相关感染。全球对个性化噬菌体鸡尾酒疗法的兴趣日益浓厚，促成了美国创新噬菌体应用与疗法中心的建立。然而，噬菌体疗法针对CRE的局限性包括：宿主特异性较窄、细菌可能产生噬菌体耐药性，以及可能对疗法安全性和疗效产生不利影响的免疫应答挑战。在大多数国家，噬菌体疗法仅可在同情用药政策下用于已穷尽所有获批治疗方案的危重症或慢性病患者。 　　系列噬菌体疗法已在同情用药基础上应用于患者，主要针对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染，仅少数涉及MDR肠杆菌目菌株。在上述多数病例中，临床改善和细菌载量降低均有报道。在肺炎和尿路感染鼠模型中，专门靶向CR和黏菌素耐药肺炎克雷伯菌的噬菌体鸡尾酒体内研究显示出强效溶菌活性和生存获益。此外，噬菌体-抗生素协同可能代表一种有前景的治疗策略，可显著增强细菌清除并限制耐药性的产生。 8. 结论 　　因产丝氨酸碳青霉烯酶和产MBL肠杆菌目细菌（尤其是NDM产酶株）引起的感染对大多数常规β-内酰胺酶抑制剂耐药，因此其仍是全球重大治疗挑战。目前正在研发或临床试验中的若干新型抗生素联合方案前景可期，包括FEP-TAN、MEM/CBT/TBPM-XER、FEP-ZID、FEP/ATM-NAC、MEM-ANT2681、含新型多黏菌素B衍生物的方案以及噬菌体方案。尽管上述大多数药物的体外数据令人鼓舞，但大多数仍处于早期临床试验阶段，缺乏支持其在多样化患者群体（尤其是真实世界环境）中广泛临床应用的大规模疗效和安全性数据。因此，PK-PD优化与持续耐药监测至关重要。持续创新对于有效应对产MBL肠杆菌目细菌所致感染将发挥关键作用。 文献来源：Jean SS, Lai CC, Chang HT, et al. New-generation antibiotics and nonantibiotic strategies against carbapenemase-producing Enterobacterales: More focus on metallo-β-lactamase producers. Int J Antimicrob Agents. 2026;67(5):107750. doi:10.1016/j.ijantimicag.2026.107750                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               文献翻译：杨   智 排版编辑：刘   威 审      核：曾   军、杨   智