Minocycline

概述 抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）是以中小血管坏死性炎症及外周循环出现ANCA为特征的一组疾病，包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosiswithpolyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopicpolyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA）。AAV临床表现复杂多样，可以累及全身多个器官系统，尤其是血液供应丰富的重要组织器官，如肾脏、肺脏、神经系统、皮肤等。AAV的病程以缓解与复发交替为特点，复发率很高，多脏器损伤进展最终致死，因此早期诊断、尽快控制病情是AAV诊治的关键。若未予适当的治疗，可能导致脏器功能衰竭，甚至死亡，是最具破坏性和潜在致死性的自身免疫性炎症性疾病之一。2019年欧洲血管炎学会报道AAV患者长期肾脏预后不佳，13%的患者5年内进展为终末期肾病（ESRD），病死率为18.6%。亚洲AAV患者的ESRD发病率和病死率类似。AAV出现不良临床结局的风险较高，是风湿免疫科和肾科临床实践中较为棘手的疾病。 流行病学和病因 根据《ANCA相关血管炎诊疗指南（2025版）》：AAV属于少见的系统性自身免疫性疾病。欧洲与北美报道的AAV的发病率为（13～20）/100万，患病率为300/100万，男性稍多于女性，发病率随年龄增加而升高，高峰年龄为60～70岁。我国AAV的发病与患病率没有明确的统计数据，女性发病稍多于男性，以MPA更多见。 AAV的病因尚不清楚，可能与遗传、感染、环境、自身抗体、补体系统和药物等因素相关： 位于第6号染色体p21区的HLADPB1*0401等位基因与AAV的遗传易感性相关性最强；PR3-ANCA的产生与HLA-DP基因、SERPINA1(编码a-1抗胰蛋白酶)和PRTN基因（编码PR3）有关，而MPO-ANCA的产生则与HLA-DQ基因有关。 感染也是重要诱因，如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、EB病毒、巨细胞病毒、衣原体等。 有研究报道，暴露于硅、一氧化碳、接触有机溶剂可能会增加AAV的发病。 ANCA抗体对AAV的发病起着重要的作用，ANCA的靶抗原如PR3、MPO等在黏附分子作用下附着于血管内皮细胞表面形成ANCA复合物，使血管内皮细胞和血管壁受到损害，引发血管炎。 在AAV的发病中，受到感染原攻击的中性粒细胞可以激活补体替代途径，释放其中的一些成分，如C5a片段等，造成血管与组织脏器损伤。 与AAV发病关系密切的药物包括丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑、肼屈嗪、TNFa抑制剂、柳氮磺吡啶、D青霉胺、米诺环素、左旋咪唑、可卡因等；海洛因、大麻的摄入也可以诱导机体产生ANCA而发病。 当前治疗的困境 AAV的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段。诱导缓解治疗通常为足量糖皮质激素（以下简称激素）联合免疫抑制剂。维持缓解治疗主要为小剂量糖皮质激素联合免疫抑制治疗。在环磷酰胺使用前，GPA患者的平均生存期约5个月，少数病例不超过4周。自20世纪70年代，大剂量激素联合环磷酰胺方案用于GPA诱导缓解以来，AAV患者的5年生存率已达到80%，但AAV患者的病死率仍是年龄和性别匹配的普通人群的2.6倍，其中感染、心血管疾病和恶性肿瘤是随访期间最常见的死亡原因，确诊第一年的死亡病例50%死于感染。激素具有迅速控制炎症反应、减轻症状、降低脏器损害风险的作用，是AAV治疗的一线药物，但长期使用激素会增加骨质疏松、肌肉萎缩、高血压、糖尿病、感染等风险，尤其感染是影响AAV预后和死亡的重要因素。如何更精准地应用激素治疗AAV，在保证疗效的同时尽可能减少毒副作用是临床实践的难点。 未来治疗的趋势 近年来，越来越多的研究证实补体系统在 AAV 的免疫发病机制中具有重要作用。研究发现，补体活化所形成的下游活化产物 C5a 是 AAV 发病机制中的核心环节。C5a 通过和 C5a 受体的结合发挥其生物学功能，产生一系列生物学效应。 BDB-001 注射液是国家 I 类治疗用生物制品，是针对 C5a 靶点的特异性单克隆抗体，可以高效、特异性地阻断促炎补体系统C5a激活导致的效应，包括阻断中性粒细胞趋化和激活。具有治疗 AAV 的良好潜力。德国 InflaRx 公司的药物 IFX-1（又名 vilobelimab）与 BDB-001 为同靶点（C5a）抗体药物。BDB-001 是根据与 InflaRx 的授权许可协议，在中国境内研发、商业化的。舒泰神于 2021 年 08 月收到中国国家药品监督管理局签发的 BDB-001 注射液用于治疗 ANCA 相关性血管炎（AAV）适应症的《药物临床试验批准通知书》，同意本品开展用于抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）患者的临床试验；2022 年 02 月，完成 ANCA 相关性血管炎适应症临床试验的首例受试者给药；2023 年 12 月，BDB-001 注射液项目用于抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）完成公示，纳入突破性治疗品种名单。 近日，舒泰神（取得关于 BDB-001 注射液（ANCA 相关性血管炎适应症，AAV）的 I/II 期临床研究总结报告：研究初步证实 BDB-001 注射液已展示出替代激素治疗的临床优势，在部分缓解率或完全缓解率都可以达到与减量激素或无激素组相当或更好的优势。基于当前数据，公司将积极推进Ⅲ期临床试验，进一步验证其治疗 AAV 患者的临床获益。 关于舒泰神： 公司以自主知识产权创新药物，特别是生物药物的研发、生产和营销为主要业务，在中国证监会上市公司行业分类中归属于“C27医药制造业”类别。作为创新型生物制药企业，公司的产业链条完整，拥有较为完善的研发、生产、质量管理、营销以及配套体系高新技术企业。 公司致力于研发、生产和销售临床需求未被满足的治疗性药物，主要包括蛋白类药物（含治疗性单克隆抗体药物）、化学药物等类别，治疗领域聚焦在感染性疾病、呼吸与重症、自身免疫系统疾病及神经系统疾病治疗药物等领域。公司以“持续创新，提供安全有效的治疗药物，为人类健康做贡献”为使命，秉持“以患者利益为根本，合作竞争，创造价值”的核心价值观。

“这个药好久都见不到了，是不是已经淘汰了？”来源 | 医脉通作者 | 王玉伟“请问您以前打针、吃药有过敏的吗？” 王乂医生询问着新入院的患者。“以前‘磺胺’过敏，这个药好久都见不到了，是不是已经淘汰了？”患者说。王乂作为心内科医生，几乎不会用到磺胺类药物，但他明确知道磺胺类药物并没有因药品推陈出新而淘汰，这源于一段往事。01填空题：_____ can do everything让我们一起打开王乂尘封的记忆，数年前，王乂还是一位轮转医师，在风湿免疫科轮转。患者35岁男性，是王乂遇到的第一位患有系统性红斑狼疮（SLE）的男患者。SLE多见于育龄期女性，中国大陆地区SLE患病率约为30-70/10万，男女患病比为1:10-12；男性SLE患者虽然确实少见，但本例患者的临床表现却非常全面。7年前，患者初诊SLE时表现为“双下肢水肿伴皮肤瘙痒”，经过肾穿刺又诊断了“狼疮性肾炎”，使用“糖皮质激素（最大剂量泼尼松60mg/日）、环磷酰胺、羟氯喹”等药物治疗。即便如此，病情仍时有波动。半年前，患者出现反复抽搐、恶心、呕吐，被诊断为“神经精神狼疮”，加用控制癫痫发作、防治脑水肿等治疗后症状才稳定下来。4天前，患者左上臂出现一脓肿，在门诊切开引流后又出现发热、乏力，最高体温40℃，伴有全身多关节疼痛，考虑“软组织感染”并住院治疗。SLE的临床表现具有高度异质性，系统受累表现多样，病程和疾病严重程度不一；不同患者临床表现各异，同一患者在病程不同阶段出现不同的临床表现；相同临床表型的患者预后亦有差异。正应了那句话：“Lupus can do everything。”患者住院后查胸部CT见“双肺多发占位性病变，双侧胸腔积液，左下肺膨胀不全，双肺纤维灶，心包积液”（图1），先后予以头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南治疗，但治疗效果并不理想。图1 入院胸部CT血培养结果于第5天提示革兰阳性杆菌生长，第8天才明确说明是“诺卡菌属生长”，这也成了扭转治疗的关键。“诺卡菌”是啥？结果为什么出来得这么慢？又应该如何应对？血培养检查结果让年轻的王乂医生再次摸不着头脑。02简答题：诺卡菌易感人群、表现及治疗方案诺卡菌属于放线菌目，是一种需氧、生长缓慢且具有弱抗酸性的革兰阳性丝状杆菌，广泛存在于土壤、腐烂动植物中，通过呼吸道吸入或皮肤侵入人体，主要致病菌包括星形诺卡菌（占84%～94%）、巴西诺卡菌（毒性最强）等。诺卡菌常引起机会性感染，免疫功能受损者（如器官移植受者、长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂者、恶性肿瘤患者、HIV感染者等）、慢性疾病患者（如系统性红斑狼疮、糖尿病、慢性阻塞性肺病等）、外伤暴露者为易感人群。本例患者存在系统性红斑狼疮且长期服用糖皮质激素，显然属于易感人群。诺卡菌感染的最常见表现为肺部感染，临床表现一般不具特异性，多数表现为肺部化脓性感染症状，影像学最常见的改变是大片实变影，其次是支气管充气症、空洞、胸腔积液，易误诊为肺结核或真菌性肺炎。此外可出现皮肤及软组织感染，表现为皮下结节、红肿、疼痛性脓肿，可破溃流出脓液。诺卡菌感染进展缓慢，症状可持续数周至数月；也是由于诺卡菌生长缓慢，培养通常需要5～7天，甚至更长时间。有研究发现，仅通过临床样本培养确诊，入院至确诊平均时间为（9.2±5.8）天。虽然许多临床常见病原菌对磺胺类药物呈现耐药，但磺胺类药物确实是治疗诺卡菌感染的“特工队”——复方磺胺甲噁唑为基础用药，可与亚胺培南、利奈唑胺、阿米卡星、头孢菌素类（头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟等）、喹诺酮类、米诺环素等药物联用。由于诺卡菌感染有反复的风险，对于局限性感染，免疫功能正常者疗程至少3个月，免疫功能受损者则至少6个月，若存在播散病灶或累及中枢神经系统，免疫功能正常者至少使用6个月，免疫功能受损者则至少12个月，用药过程中需要监测肝肾功能，并定期随访。在确定诺卡菌感染后，本例患者接受了“复方磺胺甲噁唑”联合“亚胺培南”治疗后，住院第18天，复查胸部CT见双肺多发结节较前缩小（图2），患者未再出现发热症状，感染指标较前好转，患者办理出院并继续服用“复方磺胺甲噁唑”治疗。图2 复查胸部CT03多选题：磺胺类药物在哪些疾病治疗中很重要？虽然诊疗已经过去多年，但王乂心中仍然清楚地记得这位患者的诊疗经过，王乂也深知，即便抗生素推陈出新，即便许多临床常见病原菌对磺胺类药物呈现耐药，磺胺类药物在某些专业领域中销声匿迹，但仍可在临床工作中见到磺胺类药物活跃的身影。在抗感染治疗方面，磺胺类药物可用于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等引起的肺炎、急性支气管炎和急性中耳炎；大肠埃希菌等敏感菌引起的膀胱炎、肾盂肾炎等尿路感染，细菌性痢疾、沙门氏菌肠炎等肠道感染。在某些特殊感染领域，磺胺类药物仍发挥着独特的作用，比如：复方磺胺甲噁唑是免疫缺陷患者的卡氏肺孢菌肺炎的首选药物，磺胺嘧啶还是治疗人类和动物弓形虫病的核心药物，磺胺嘧啶具有高血脑屏障穿透能力而用于流行性脑脊髓膜炎的治疗。本类药品中的“磺胺嘧啶银”是临床广泛应的创面外用药，具有磺胺嘧啶和银盐的双重作用，对多数革兰阳性和革兰阴性菌均有抗菌活性，且具有收敛作用，可使创面干燥、结痂和早日愈合。此外，治疗炎症性肠病所用的“柳氮磺吡啶”也是磺胺类药物。可能有人会问，“柳氮磺吡啶”不是“氨基水杨酸制剂”吗？确实，两类都对。柳氮磺吡啶由5-氨基水杨酸及磺胺吡啶通过偶氮键联接，在结肠经过肠菌作用，可再分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，5-氨基水样酸是治疗炎症性肠病的主要有效成分；2002年美国风湿病学会发布类风湿关节炎治疗指南，柳氮磺吡啶在类风湿关节炎患者联合用药中也具有一席之地。04结语王乂医生收回思绪，告诉面前的患者：“虽然新药更迭很快，但磺胺类药物并没有退出舞台，只不过是换了‘片场’而已，甚至在某些任务中充当‘特工队’具有着奇效。”患者显然没理解王乂瞬息之间脑海中浮想联翩，但能看得出来王乂的微笑更加自信了，脚步也更加轻快了。参考文献：[1] 中华医学会风湿病学分会,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心,中国系统性红斑狼疮研究协作组.2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志,2020,59(3):172-185.[2] 高佳男,张梦,常静侠.诺卡菌病34例临床分析[J].中国感染与化疗杂志,2022,22(3):301-306.[3] 刘蕊,刘湘源.柳氮磺吡啶治疗炎性关节炎的历史进展[J].中华风湿病学杂志,2018,22(1):37-38.责编｜Zelda Atai封面图来源｜视觉中国33岁男子醉酒误吸呕吐物后脓毒症死亡！医方被判次要责任，如何检查才算完善？丨医眼看法工作6年的神经内科医生，从新疆来到江苏进修后，却忧心忡忡……医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。☟戳这里，更有料！