Minocycline

引用：Sartelli, M., Guirao, X., Hardcastle, T.C. et al. 2018 WSES/SIS-E consensus conference: recommendations for the management of skin and soft-tissue infections. World J Emerg Surg 13, 58 (2018). https://doi.org/10.1186/s13017-018-0219-9 译：李青叶，豆包。 青叶注：该共识由世界急诊外科学会（WSES）、欧洲外科感染学会（SIS-E）多学科专家于2018年发布，覆盖SSTIs分型、各类感染诊疗、坏死性软组织感染（NSTIs）专项处理、手术部位感染（SSIs）预防与治疗、MRSA抗感染方案、特殊创面/植入物感染管理，全部推荐采用GRADE分级，核心推荐多为1C级（强推荐、低质量证据）。 SSTIs累及解剖层次解剖组织层次（由浅到深） 表皮、真皮，对应疾病：脓疱疮、丹毒、毛囊炎、疖、痈（浅表感染），病变局限在皮肤层。 皮下组织，对应疾病：蜂窝织炎，累及真皮 + 皮下脂肪；普通皮肤脓肿也在此层。 筋膜层，坏死性筋膜炎主要侵犯筋膜，可沿筋膜间隙快速扩散，是坏死性软组织感染最常受累的层次。 肌肉/肌间隔，对应疾病：坏死性肌炎、气性坏疽。 摘要 皮肤及软组织感染（SSTIs）包含多种累及皮肤及皮下组织、筋膜或肌肉的病变，病变轻重跨度极大，轻者为单纯浅表感染，重者可发展为危重的坏死性感染。 皮肤及软组织感染是外科科室十分常见的临床病症。 为厘清皮肤及软组织感染诊疗管理中的核心问题，在世界急诊外科学会（WSES）与欧洲外科感染学会（SIS-E）牵头组织下，多学科专家工作组于2018年6月28日在意大利贝尔蒂诺罗召开专项多学科共识会议。  由于该类感染临床表现复杂多样，本次会议集结了普通外科、急诊外科、重症医学及感染病专科医师共同研讨，并形成了本套临床诊疗推荐意见。 关键词：软组织感染、坏死性感染、手术部位感染 引言 皮肤与软组织感染(SSTIs)包含多种病变类型，可累及皮肤及深部皮下组织、筋膜或肌肉，病情轻重不一，轻者为单纯浅表感染，重者可发展为危重的坏死性感染。 皮肤及软组织感染可发生于身体任何部位，也是外科科室十分常见的临床问题。 成功管理严重SSTIs患者需要及时识别、适当的抗生素治疗、及时的外科清创或引流，并在需要时进行复苏。 临床针对此类患者的诊疗管理尚存多项关键争议问题。 为理清SSTIs诊疗中的上述核心难题，在世界急诊外科学会（WSES）与欧洲外科感染学会（SIS-E）的牵头组织下，专家组于2018年6月28日在意大利贝尔蒂诺罗召开多学科专业共识研讨会。共识会议期间，17位专家组成员围绕皮肤及软组织感染诊断与治疗的各项核心议题，逐一宣读预先拟定的诊疗论述，所有论述最终均达成统一共识。专家组通过线上邮件沟通，完成本次会议共识文稿的撰写与修订工作。文稿经全体专家逐一审阅、多次修改后，最终形成本文。  本文为本次共识会议的执行摘要，文中所有临床推荐意见均依据表1汇总的推荐分级评估、制定与评价体系(GRADE)分级标准进行界定。 SSTIs应该如何分类？ 术语“皮肤与软组织感染”描述了一种具有广泛异质性的临床病症。 在对患者进行皮肤与软组织感染分类时，我们建议应始终独立评估感染的坏死或非坏死特征、解剖范围、感染特征（化脓性或非化脓性）以及患者的临床状况（1C）。 SSTIs涵盖多种病理病变，可累及皮肤及其下方的皮下组织、筋膜或肌肉，病变程度从单纯浅表感染到危重的坏死性感染不等。 现已存在多种用于描述皮肤及软组织感染的分类体系，纳入的变量包括解剖部位、致病病原体、病情进展速度、感染深度以及临床表现的严重程度。 1998年，美国FDA将SSTIs分为两大类，即单纯性和复杂性(uncomplicated and complicated)，用于评估新型抗菌药物治疗的临床试验。 单纯性SSTIs，包括浅表感染，如蜂窝织炎，单纯脓肿、脓疱病及疖，这些需要抗生素，或手术切开以引流脓肿。 相比之下，复杂性SSTIs，包括深部软组织感染，如坏死性感染，感染性溃疡，感染性烧伤及严重脓肿，需要较大外科手术干预进行引流和清创[4]。 正如Napolitano所述[5]，“complicated” and “uncomplicated” 这两个术语仍在沿用，可用于对SSTIs进行描述。 一般单纯性SSTIs发生威胁生命的或威胁肢体的感染的风险较低，除非经过不当治疗(则另当别论)。在单纯性SSTI的患者中，脓疱病、丹毒可以根据最可能的病原体及当地的病原体流行病学特征进行经验性抗生素治疗，轻度蜂窝织炎可进行引流和清创，皮肤脓肿可进行简单的手术引流。 复杂性SSTIs发生危及生命的感染的风险较高。对于复杂性SSTI的患者，最重要的是启动适当和充分的广谱初始经验性抗生素治疗，并考虑是否需要进行外科手术干预以进行引流和/或清创。 复杂性SSTI可分为非坏死性感染与坏死性感染。坏死性感染最常见于肌肉筋膜层，但也可能涉及皮肤、皮下及肌肉层，并需要迅速、积极的外科清创。青叶注：此段原文在后，私调整至此。 2003年，Eron等人[6]根据局部和全身体征的严重程度以及门诊患者中存在或不存在合并症的情况对SSTIs进行分类，以指导临床评估、治疗及入院决策。 在这个分类系统中，SSTIs被分为4级： 1 级：SSTI患者无全身中毒症状或体征，亦无合并基础疾病。 2 级：患者存在全身不适但基础疾病控制稳定；或全身状态尚可，但合并可使病情复杂化、延缓恢复的基础疾病（例如糖尿病、肥胖）。 3 级：患者呈现中毒病态表现（发热、心动过速、呼吸急促和/或低血压）。 4 级：患者存在脓毒症综合征，伴危及生命的感染，例如坏死性筋膜炎。 SSTI也可以根据所涉及的解剖组织层进行分类[7]。 浅表感染，如丹毒、脓疱病、毛囊炎，疖及痈仅位于表皮和真皮层，而蜂窝组织炎位于真皮和皮下组织。 深部感染延伸至真皮下方，可能涉及皮下组织、筋膜平面或肌筋膜室，表现为复杂的脓肿、筋膜炎或肌肉坏死。 2014年，美国传染病学会（IDSA）更新了皮肤和软组织感染诊断和治疗的实践指南[8]。该指南将感染 按有无化脓分为化脓性和非化脓性， 按严重程度分为轻度、中度、重度， 按有无组织坏死分为坏死性与非坏死性。 最近，美国FDA已经引入了急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的新定义，以便更准确地定义复杂性软组织感染，以进行注册试验。 ABSSSI包括蜂窝织炎/丹毒、伤口感染及大面积皮肤脓肿。 据此，ABSSSI被定义为具有≥75cm2的皮肤细菌感染（由发红、水肿、或硬结的面积对病变大小进行测算）[9]。 2015年，WSES发布了SSTI管理指南[10]，新定义提出了将SSTI分为三大类：手术部位感染（SSI），非坏死性SSTI及坏死性SSTI。 SSI分为两个亚组：切口感染与器官和器官/腔隙感染。 切口SSI进一步分为浅表（皮肤和皮下组织）和深层感染（软组织深部肌肉和筋膜）。 器官和器官/腔隙感染并非真正的软组织感染。 非坏死性SSTI包括丹毒、脓疱病、毛囊炎、单纯性脓肿及复杂脓肿可单独用抗生素或进行引流治疗。 坏死性SSTI（蜂窝织炎、筋膜炎、肌炎、富尼埃坏疽）需要外科手术干预，包括除抗生素治疗外的坏死组织的引流和清创。 一些作者和组织已经提出了基于诸如解剖位置、进展速度、范围深度及临床表现或严重性等变量的SSTI分类方案。 每种方法在辅助临床管理和为制定新的治疗药物提供指导方面都具有关键的不足之处。 共识的结论是，在对患者进行皮肤与软组织感染分类时，应始终独立评估感染的坏死或非坏死特征、解剖范围、感染特征（化脓性或非化脓性）以及患者的临床状况。 青叶注：不外乎局部特点+整体特点 1.坏死与否决定要不要紧急大外科清创，是生死分界线。 坏死本质：筋膜、皮下、肌肉发生组织坏死，细菌释放大量毒素，沿筋膜快速扩散，属于外科急症，病死率高。治疗核心：必须紧急外科清创（源控制），抗生素只是辅助；高度怀疑者入院12小时内就要手术；只靠抗生素会延误、死亡风险显著升高PMC。代表疾病：坏死性筋膜炎、肌坏死、Fournier坏疽。 非坏死，无组织坏死，病变多局限皮肤‑皮下。治疗：可以单用抗生素，或仅做切开引流，不需要大范围切除坏死组织，多数不需要急诊大手术。代表：丹毒、蜂窝织炎、普通脓肿、脓疱疮。 2.是否化脓，决定 “优先做手术引流，还是优先用抗生素”，直接改变治疗策略。 化脓（有脓液/积脓，脓肿、疖痈）治疗基石：切开引流（source control）优先；单纯脓肿充分引流后，可以不用抗生素PMC。病原体特点：金黄色葡萄球菌占比很高。仅在全身中毒、免疫低下、蜂窝织炎范围很大、引流不彻底时才加用抗生素。 非化脓性感染（无脓液，丹毒、普通蜂窝织炎），没有可引流的脓液，不需要切开，以抗生素为主要手段，核心覆盖链球菌。不应该盲目切开；此时手术不能获益。 预防手术部位感染(SSI)的新内容是什么？ SSI预防的原则是什么？ 近期发布的全球预防SSI指南可以帮助医护人员制定或加强感染预防和控制方案，重点是手术安全性以及抗菌药物耐药性行动计划。 我们建议所有医护人员在其临床实践中采用基于循证的推荐意见(1C)。 SSIs是外科患者中最常见的医院获得性感染。显然，通过减少SSI的发生来提高患者安全性是很重要的。防止SSI是全球优先事项。细菌对抗生素的耐药性越来越强，使得SSI预防现在变得更加重要。在发病率、病死率、住院时间以及全球总体直接和非直接成本支出方面，SSI是主要临床问题。尽管预防知识取得了进展，但SSI仍然是医院中最常见的不良事件之一。 SSI预防很复杂，需要在手术前、手术中及手术后整合一系列措施。 WHO[11，12]和CDC[13]最近都公布了用于预防手术部位感染的指导方针。2016年WHO发布的《手术部位感染预防全球指南》[11,12] 为循证制定，指南纳入多项系统评价，提供补充证据，用以支持能够改善临床实践的各项干预措施。 该指南包括13项术前建议及16项预防手术期间和术后感染的建议。 它们包括简单的预防措施，例如确保患者在手术前洗澡或淋浴，手术团队清洁双手的适当方式，指导何时使用预防性抗生素，切皮前应选用何种皮肤消毒剂，以及应当选用何种缝线。 拟定的推荐等级说明如下： “强（Strong）”—— 专家组确信干预获益大于风险；该推荐适用于大多数（即便不是全部）临床场景，患者应当采纳该干预措施作为处理方案。 “有条件（Conditional）”—— 专家组认为干预的获益很可能超过风险；需要开展更为规范的决策流程，决策过程应征求利益相关方意见，并吸纳患者以及医护人员参与。 青叶注：不知道此处为啥有这段，总感觉放错位置了。 重要的是，指南建议仅在手术前和手术期间使用预防性抗生素以预防感染，手术后不应使用抗生素，正如通常所做的那样。 对于术后手术部位感染率较高或植入异物的手术操作，应进行抗生素预防。 预防性抗生素应在切皮前120分钟内给药。 然而，第一剂抗生素的使用取决于其药理学特征。患者基础因素也可能影响药物处置，例如，营养不良、肥胖、恶病质及伴有蛋白质丢失的肾脏疾病，可能通过在正常或增强的肾功能的状况下抗生素消除作用加强而导致抗生素暴露不足。 对于＞2-4小时的手术（通常持续时间超过抗生素的两个半衰期），术中应使用额外的抗生素剂量。 没有证据支持使用术后抗生素预防。 在对外科患者管理的所有阶段，所有医护人员都应采用这些指南中概述的关键循证建议。 切口SSIs的最佳治疗方法是什么？ 什么时候需要抗生素？ 切口SSIs需要迅速和广泛地打开手术切口。 对于切口SSIs患者，若存在任意一项全身炎症反应综合征标准、或出现低血压、少尿、意识水平下降等器官衰竭征象，以及免疫功能低下的患者，我们建议予以抗菌药物治疗。（1C）。 SSIs通常根据CDC标准进行分类[14]。SSI分为浅表切口感染、深层切口感染及器官腔隙感染。 浅表切口感染是最常见的SSI类型。 深层切口和器官/腔隙是最常导致并发症的SSI类型。 器官/腔隙感染不是真正的软组织感染。 切口SSIs是几个因素的结果[15]。 所有的手术伤口都会被细菌污染，但只有少数人实际上会产生临床感染。 当细菌开始复制并黏附到伤口部位时发生定植。 如果宿主的免疫反应不足以消除或克服细菌的影响时就会发生感染[16]。 大多数患者不会发生感染，因为宿主防御能够有效地消除手术部位的定植细菌。然而，在一些患者中，宿主防御无法保护他们免受SSIs的侵害。 众所周知，手术创伤会增加炎症反应和反调节机制。这种调节机制可以减少术后免疫反应，促进SSIs。 青叶注：对于初入临床的我，回顾此段，履见新意，尤其是理解“污染、定植、感染”这3个概念。详解可参见：每周一问18：多重耐药菌感染预防与控制-从污染到定植再到感染。该文从微生物污染、定植和感染这三个既相互关联又本质不同的环节去阐述多重耐药菌感染的预防与控制，能够精准地切断传播链条，实现分层精准管理。 从感染中分离的病原体可有不同，主要取决于外科手术的类型。 在清洁-污染或污染切口的外科手术操作中，被手术切除的器官自身正常内源性需氧和厌氧病原体，是最常见的分离病原体。 在清洁的手术操作中，因没有涉及胃肠道、妇科及呼吸道，外源环境或患者的皮肤菌群中的金黄色葡萄球菌是感染的常见原因。 然而，在一些特定的身体部位，例如腹股沟皮肤也可以被肠道菌群定植。此外，在该解剖部位上进行的诸如髋关节假体或血管旁路的手术最终可能被革兰氏阴性细菌感染。 青叶注：SSI 的致病菌不是随机的，由手术术式决定，不同手术暴露的人体脏器不一样，接触到的细菌就不一样；清洁手术（甲状腺、乳腺）几乎不开放空腔脏器，皮肤来源细菌（葡萄球菌属）占主导；清洁‑污染、污染切口的手术的感染，一旦手术进入消化道、胆道、泌尿生殖道，最常见的致病菌是空腔脏器自身的菌群(即内源性)；而非外界外来细菌，不是手术室环境、器械污染。这也是为什么结直肠手术术前要做肠道准备：目的之一就是降低肠道内源菌群负荷，减少术后SSI。 Ⅰ类 清洁切口Clean 手术未进入炎症区，未进入呼吸道、消化道、泌尿生殖道；闭合切口，无破损污染；一期缝合。 如：甲状腺切除、乳腺手术、腹股沟疝修补、关节置换。 皮肤菌群：金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌。 Ⅱ类 清洁‑污染切口Clean‑contaminated 进入呼吸道 / 消化道 / 泌尿生殖道，但无明显内容物溢出，无急性炎症。 如：择期胆囊切除、胃手术、择期结直肠手术、非感染性泌尿系手术。 SSI常见致病菌：自身内源菌群：肠杆菌科+厌氧菌混合（大肠埃希菌、拟杆菌等）。 Ⅲ类 污染切口Contaminated 新鲜开放性创伤手术；胃肠道内容物有溢出；手术存在急性非化脓性炎症。 如：消化道穿孔早期、外伤 4‑6 小时清创、急性胆囊炎（未化脓坏疽）。 SSI常见致病菌：内源菌群，污染程度重于Ⅱ类，混合感染多见。 Ⅳ类 污染‑感染切口Dirty‑infected 已有现存感染灶、脓肿、穿孔；陈旧污染创伤。 如：阑尾穿孔、腹腔脓肿、坏死软组织清创、化脓胆道感染。 SSI常见致病菌：大量混合致病菌，耐药菌概率升高。 Sganga等人[17]最近报道，通过德尔菲法确定的与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）所致SSIs相关的危险因素为： 长期在保健机构住院、在过去30天内住院治疗、Charlson评分>5分，慢性阻塞性肺疾病、胸科手术、β-内酰胺类抗生素（尤其是头孢菌素类）治疗、前30天内使用碳青霉烯类和/或喹诺酮类药物、年龄75岁或以上、住院时间>16天、以及假体植入术。 SSIs的一个重要决定因素是宿主防御的完整性。重要的宿主因素包括以下[18]： 年龄、营养不良状况、糖尿病、吸烟、肥胖、微生物定植、住院时间或既往住院、休克和低氧血症、以及低体温。 使用敷料覆盖手术伤口是临床常规做法。 敷料起到物理屏障的作用，在伤口能够抵御微生物侵入之前，保护伤口免受外界环境的污染。 术后集束化治疗建议初始手术敷料在手术后至少保留48小时而不受干扰，除非发生渗漏。 但是，目前没有关于外科敷料类型的具体建议或指南[19]。 切口SSIs的诊断基于临床判断。 症状可能包括切口部位的局部红斑、硬结、温暖及疼痛，可能发生伤口流脓和伤口裂开，大多数患者伴有感染的全身症状，如发热和白细胞增多症。 关于伤口中存在的微生物种类的信息可用于确定抗生素选择和预测对治疗的反应。 如果临床怀疑有感染，应对切口SSIs进行取样。 SSIs尚缺乏标准化的微生物学诊断标准，这给全球SSIs的流行病学监测带来挑战。 抗生素耐药性的出现使得SSI的管理变得困难。 此外，迅速出现的医院病原体和多药耐药性问题需要定期审查隔离模式及其敏感性。 切口SSIs的恰当治疗应始终包括： 手术切开引流脓肿 如果存在坏死组织，予以清创术 适当的伤口护理 当存在败血症时，复苏以改善灌注 必要时给予适当的经验性抗生素治疗 当抗菌谱获得时予以降阶梯治疗 切口SSI应予引流、冲洗，并在必要时打开和清创。 如果怀疑筋膜破坏，应进行引流。 经皮引流、伤口冲洗及负压辅助伤口处理是有效的选择，可减少伤口感染的开放式管理的需求。 在需要开放式管理的情况下，一旦感染清除，伤口就可以关闭。 已经打开的浅表切口SSI通常可以在没有抗生素的情况下进行治疗。 对于存在任意一项全身炎症反应指标，或出现低血压、少尿、意识水平下降等器官衰竭征象的切口SSIs患者，以及免疫功能低下患者，应启动经验性广谱抗菌药物治疗，需覆盖革兰阳性球菌和（或）手术部位的预期菌群。 目标性抗菌治疗需依据患者的临床应答情况； 若已有革兰染色、伤口培养及药敏试验结果，也应结合上述结果指导用药。 浅表感染（脓疱病、丹毒、蜂窝织炎，浅表脓肿）的适当治疗方法是什么？ 我们建议脓疱病，丹毒及蜂窝织炎应使用针对革兰氏阳性菌的抗生素对进行治疗（1C）。 对于有社区获得性MRSA风险或对一线治疗无反应的患者，建议经验性治疗CA-MRSA（1C）。 切开和引流是单纯脓肿或疖的首要治疗手段，我们建议不要将抗生素用于单纯脓肿或疖（1C）。 浅表感染包括两类： 一类是发生于表皮及真皮层的浅表播散性感染与炎症，可仅使用抗菌药物治疗； 另一类是边界清晰的脓肿，仅通过引流即可完成治疗。 体格检查通常会发现红斑、触痛及硬结。 大多数表面SSTI由革兰氏阳性细菌引起，特别是链球菌和金黄色葡萄球菌。 浅表感染的3种常见表现包括脓疱病、丹毒及蜂窝织炎，这类感染采用抗革兰阳性菌的抗菌药物治疗。 脓疱疮是一种传染性极强的表皮浅层细菌感染性疾病。 脓疱疮好发于儿童，是全球儿童最常见的SSTI之一 [20]。其特征为散在的化脓性皮损，病原体几乎均为 β‑溶血性链球菌和（或）金黄色葡萄球菌。此外，CA‑MRSA作为脓疱疮致病病原体的占比不断升高，这一点值得重点关注 [21‑23]。 丹毒表现为颜色鲜红、触痛、疼痛的斑块，边界清晰；致病菌通常为链球菌，即化脓性链球菌。 金黄色葡萄球菌极少引起丹毒 [24]。链球菌是丹毒的首要致病菌。大多数面部丹毒由A组链球菌（GAS）所致，而下肢丹毒中由非GAS引发的比例正在升高。金黄色葡萄球菌，尤其是MRSA在丹毒发病中的作用尚存争议 [25]。 蜂窝织炎是发生于真皮及皮下组织的急性细菌感染，最常累及下肢，但也可发生于其他部位。 可出现局部炎症体征，包括皮温升高、红斑、疼痛、淋巴管炎，常伴随发热、白细胞计数升高等全身不适表现[26]。如前文所述，近年来蜂窝织炎与丹毒、手术部位感染、大型脓肿一同被归为ABSSSI。 在一项大型欧洲多中心研究中，Garau等人[27]分析了2010年12月至2011年1月间被诊断为复杂性SSTIs住院的患者人群，结果显示蜂窝织炎是最常见的诊断，占全部病例的59.1％。链球菌引起弥漫性、迅速扩散的感染，葡萄球菌性蜂窝织炎通常更局部化。 应迅速启动治疗，选用对典型革兰阳性致病菌（尤其是链球菌）有效的药物。 若蜂窝织炎发病极早、病情轻微，且无严重合并症，在CA‑MRSA流行率不高的地区，口服 β‑内酰胺类药物即可满足治疗需求。 大环内酯类与林可酰胺类为其他可选药物；但红霉素与克林霉素的耐药率正不断升高。 氟喹诺酮类药物已获批用于多数非复杂性蜂窝织炎的治疗，但不足以治疗MRSA感染。 对于更为严重的感染，优先选择胃肠外给药。 如果怀疑MRSA（包括医院获得性MRSA[HA-MRSA]和CA-MRSA），糖肽类和较新型的抗微生物剂是最好的选择[25，28，29]。 对于单纯的浅表性脓肿或疖，切开和引流是主要的治疗方法，不需要使用抗生素。 判定为单纯脓肿的条件：硬结与红斑应仅局限于脓肿的明确区域，不得超出脓肿边界。此外，单纯脓肿不会向深部组织蔓延，也不存在多房样扩散。 皮肤脓肿的致病菌通常来自受累部位皮肤的正常局部菌群。 复杂性脓肿（肛周和直肠周围，以及静注药物注射部位脓肿）的恰当治疗是什么？ 复杂性皮肤及皮下脓肿通常边界清晰，经切开引流治疗有效。 如果存在全身感染症状、免疫功能低下、感染源控制不充分，或在脓肿合并显著蜂窝织炎的情况，我们建议使用抗生素治疗（1C）。 我们推荐经验性广谱抗生素治疗，覆盖革兰氏阳性，革兰氏阴性及厌氧菌（1C）。 复杂性脓肿的常见原发部位包括会阴部或肛周、直肠周围，以及静脉药物注射部位。 复杂性皮肤及皮下脓肿通常边界清晰，可行切开引流，并辅以抗菌药物治疗。 青叶注：复杂性脓肿：脓肿病灶更深、位置特殊、存在高危宿主因素、合并周围软组织炎症，或引流无法实现充分感染灶控制的脓肿。 对比单纯脓肿：局限浅表，无深部累及，红肿硬结不超出脓腔边界，无全身症状，充分切开引流即可，一般不需要抗生素。 复杂性脓肿临床情形： 1.特殊解剖部位：肛周/直肠周围脓肿、会阴部脓肿、静脉吸毒注射部位脓肿；这类部位易多房、引流困难、常合并厌氧菌混合感染。 2.宿主存在高危因素：免疫抑制 / 免疫低下（激素、化疗、糖尿病、长期护理院居住等）。 3.局部病变特点：脓肿合并显著蜂窝织炎，红斑硬结大范围超出脓腔边界；感染灶控制不充分，如多房脓肿、深部蔓延，无法做到完整引流。 4.合并存在全身感染征象：SIRS或脓毒症相关表现。 肛周和直肠周围脓肿最常来自阻塞的肛门隐窝，所产生的脓液聚集在皮下组织，括约肌间平面或更远（坐骨直肠间隙或骨盆直肠腔隙），其中形成各种类型的肛门直肠脓肿。 一旦确诊，肛门直肠脓肿应及时手术引流。不引流的肛门直肠脓肿可继续扩展到邻近间隙，并进展为全身性感染。 肛门直肠脓肿在男性中比女性更常发生。大多数患者的年龄介于20至60岁之间，两性的平均年龄均为40岁[31]。 肛门直肠脓肿的诊断通常基于患者的病史和体格检查。 肛门直肠脓肿最常见的症状是疼痛。因此，它必须与引起肛门疼痛的其他原因区别开来，包括肛裂、血栓形成的痔疮、肛提肌痉挛、性传播疾病、直肠炎及癌症等。 低位脓肿（括约肌间、肛门周围及肛门直肠）通常表现为肿胀、蜂窝织炎及压痛，但很少有全身症状。 高位脓肿（粘膜下，提肛肌）可能几乎没有局部症状，但有明显的全身症状。 更深的脓肿，例如在提肛肌间隙或坐骨直肠内腔隙中形成的脓肿，也可能表现为会阴、腰背或臀部疼痛。 手术治疗脓肿的目的是迅速引流脓肿，确定瘘道，并进行一期瘘管切开术以防止复发或放置引流装置以备后续考虑。 大的脓肿应该用多个反向切口引流，而不是一个长切口，这会产生畸形并延迟伤口愈合。 复杂的脓肿可能涉及多种病原体，并且通常是多种微生物的。 尽管大多数情况下可以通过切开和引流进行管理，药物注射部位产生的脓肿需要特殊考虑[32-35]。 微生物主要有两种来源：注射吸毒者本身（他们的口咽、皮肤或粪便）和环境。当使用者准备或注射药物，使用共用针头或重新使用注射用具时，可能会发生污染。注射药物的制造和处理可能远非卫生标准[36]。 持续的全身性感染迹象需要评估是否存在心内膜炎。 应通过X线检查排除异物，如断针，并应进行多普勒超声检查以确定是否存在血管并发症[37]。 应始终排除病毒（HIV，HCV，HBV）急性或慢性感染。 对患有这些感染的患者应使用对有氧和厌氧生物有效的广谱抗生素。根据临床情况，可能需要覆盖革兰氏阳性，革兰氏阴性及厌氧病原体的广谱药物。鉴于MRSA在某些地区的发生率很高，如果怀疑这种病原体应该经验性覆盖，但治疗专门由CA-MRSA引起的SSTIs尚无随机研究 [1]。 在受损皮肤（烧伤、动物和人咬伤以及压力性溃疡）中发生感染的适当治疗方法是什么？ 伤口的冲洗和坏死组织的清创是预防感染的最重要因素，并且可以显著降低有创伤口感染的发生率。 通常不建议使用抗生素预防（1C）。 对于有全身感染迹象，免疫状态受损，严重合并症，相关严重蜂窝织炎，严重和深伤口的患者，需要使用对有氧和厌氧生物有效的广谱抗生素（1C）。 在受损皮肤中发生感染的情况很多，包括咬伤（动物和人咬伤）、烧伤及压力性溃疡。如果管理不当，这些感染可能会发展成更复杂的软组织感染。 软组织感染是动物和人咬伤最常见的并发症。 感染的风险取决于咬的类型，损伤部位，从咬伤到就诊所经过的时间，宿主因素和伤口处理情况[38-40]。 一般来说，10-20％的咬伤被感染，包括了30-50％的猫咬伤，5-25％的狗咬伤和20-25％的人咬伤[41]。 这些伤口中的主要病原体是动物的正常口腔菌群的一部分，以及人类皮肤生物和偶尔的机会致病菌（例如金黄色葡萄球菌和GAS）。链球菌可以从50％的人咬伤中分离出来，金黄色葡萄球菌从40％中分离出来，而侵蚀艾肯菌（革兰氏阴性兼性厌氧杆菌）从30％中分离出来。 人咬伤可以传播HBV、HCV及HIV，并且在每种情况下都应考虑暴露后预防[25]。 临床上一致认为，根据损伤的原因，性质，位置和患者特征，患者可分为低风险组和高风险组，但目前没有循证证据的指南。 伤口的深度冲洗用于去除异物和病原体。 不推荐在压力下冲洗，因为它可能导致细菌不受控制地扩散到更深的组织层中。 手术治疗的基础是去除坏死组织和减轻病原体的负担。 不推荐使用抗生素进行普遍预防。Medeiros等人在Cochrane数据库发表的综合荟萃分析[42]表明：除手部咬伤外，尚无证据支持预防性使用抗菌药物能够降低感染发生率。 尽管证据等级有限，但多数专家仍推荐，对于新鲜的深部伤口、以及位于手部、足部、关节邻近部位、颜面部、生殖器等人体关键部位的伤口，感染高风险人群，以及携带人工心脏瓣膜等植入物的患者，给予3‑5天的早期抗菌药物治疗 [43‑45]。若患者咬伤后就诊时间已达24小时及以上，且无临床感染征象，则不应当给予抗菌药物 [46]。 严重的烧伤可能导致感染性并发症。 烧伤创面感染是损伤后急性期发生的最重要和潜在的严重并发症之一。 通过早期切除焦痂精确控制伤口可以显著降低侵袭性烧伤创面感染的发生率。 烧伤后对这种屏障的损害会破坏先天免疫系统并增加对细菌感染的易感性。 虽然烧伤创面在热损伤后立即无菌，但这些伤口可能被微生物定植。如果患者的宿主防御和治疗措施（例如切除坏死组织和伤口药物）不足，则微生物可以定植活组织，并且可能发生烧伤伤口感染。 烧伤伤口感染通常是多种微生物。它们可以立即被来自患者内源性皮肤菌群或外部环境的革兰氏阳性细菌定植。然而，它们也可以通过革兰氏阴性细菌快速定植，通常在烧伤后一周内。细菌培养可以帮助选择合适的抗生素，特别是在细菌耐药性的情况下，但必须考虑烧伤患者的改变了的药代动力学参数，并相应调整剂量以使抗生素效力最大化[47]。 压疮是局部软组织在骨突起和外表面之间长时间压迫时发展而成的组织坏死。 损伤可能相对较小，或者可能导致更深层组织的大量破坏。 大多数压疮发生在与坐骨，骶骨和大转子相邻的区域。 压力性溃疡是一个常见的问题，特别是对于患有慢性合并症的体弱老年患者[25]。 当感染发生时，它通常是多微生物的，并且包括需氧菌（金黄色葡萄球菌，肠球菌属，奇异变形杆菌，大肠杆菌，假单胞菌属）和厌氧菌[25]。 可能需要结合手术和抗生素干预来控制感染的褥疮溃疡。 去除坏死组织需要手术清创。 对于患有严重压疮感染的患者，包括传播蜂窝织炎的患者或有全身感染迹象的患者，应使用抗生素治疗。由于此类感染通常是多种微生物，因此治疗方案应针对革兰氏阳性和革兰氏阴性兼性生物以及厌氧微生物。 在许多压疮的情况下，正确的伤口护理管理可以在很大程度上防止这些感染的发生。 青叶注：压力性损伤相关知识可参考NPIAP‑EPUAP‑PPPIA 联合发布的《国际压力性损伤/溃疡预防与治疗临床实践指南·国际指南第4版》(2025)。 在cSSTI中何时给予MRSA抗生素？ 我们建议根据当地流行病学（侵袭性医院分离株中MRSA超过20％或社区MRSA高流行区域）、MRSA的特定危险因素、临床条件使用针对MRSA的抗生素，以作为切开和引流的辅助治疗（1C）。 涉及健康皮肤的大多数SSTI是由有氧革兰氏阳性球菌、特别是金黄色葡萄球菌和链球菌引起的。金黄色葡萄球菌和GAS菌株可产生多种毒素，这些毒素可增强其毒力并影响软组织并允许真皮侵入。 由于多重耐药病原体的流行，越来越多的SSTI管理变得更加复杂。 各大洲之间的金黄色葡萄球菌对甲氧西林（或苯唑西林）的耐药率差异很大，北美的比例最高(35.9％)，其次是拉丁美洲(29.4％)和欧洲(22.8％)[48]。 虽然MRSA通常在医院和其他医疗机构接触期间获得，但最近CA-MRSA感染增加[49]。CA-MRSA菌株在遗传上和表型上与HA-MRSA不同。CA-MRSA感染正变得越来越普遍。它们可能具有快速和破坏性的过程并且可能产生致病的Panton-Valentine杀白细胞毒素（PVL），其破坏白细胞并且是重要的毒力因子[50]。它们可能对更广泛的抗葡萄球菌抗生素敏感（一些抗β-内酰胺类抗生素）。 下面列出了CA-MRSA风险增加的人群[49 ]： 2岁以下的儿童 运动员（主要是接触运动参与者） 注射吸毒者 同性恋男性 军事人员 惩教设施，住宅或庇护所的囚犯 兽医，宠物主人和养猪户 患有流感后疾病和/或重症肺炎的患者 并发SSTI的患者 定植史或最近感染CA-MRSA史 过去一年有抗生素使用，特别是喹诺酮类或大环内酯类 MRSA给该类菌株所致感染的治疗带来重大且持久的难题。 其耐药性通常由获得外源性基因所介导，该基因编码青霉素结合蛋白2a（PBP2a），该蛋白对β‑内酰胺类药物的亲和力显著降低。 β‑内酰胺类药物的作用靶点为细菌细胞壁合成；即便存在常规抑菌浓度的抗菌药物，该耐药机制仍可使细胞壁合成过程持续进行。 PBP2a由mecA基因编码，该基因位于一种独特的可移动遗传元件 ——葡萄球菌染色体mec元件（SCCmec）上。这类遗传元件包含两个必需组分：mec基因复合体与ccr基因复合体（后者编码位点特异性重组酶基因）。依据mec及ccr基因复合体的结构与组合形式，SCCmec元件可分为 Ⅰ‑Ⅷ 共8种分型。不同分型所携带的其他耐药基因亦存在差异。 Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ 型通常不携带其他耐药基因；Ⅱ、Ⅲ、Ⅷ 型可携带一种或多种其他耐药基因，例如ermA（红霉素耐药）、aadD（妥布霉素耐药）以及tetK（四环素耐药）。该分型也可用于辅助区分CA‑MRSA与HA‑MRSA菌株。绝大多数HA‑MRSA菌株携带SCCmecⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅷ 型；而大多数CA‑MRSA菌株携带Ⅳ型，部分携带Ⅴ、Ⅶ型 [51]。 若怀疑MRSA感染（包括HA及CA‑MRSA），可选用糖肽类及其他抗菌药物，也可使用达巴万星、特地唑胺等新型药物。 哪些口服抗生素可用于治疗MRSA SSTIs？ 哪些静脉注射抗生素可用于治疗MRSA SSTIs？ 对于SSTI患者口服抗生素覆盖MRSA，我们建议使用以下药物： 利奈唑胺（1A），甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑（TMP-SMX）（1B），四环素（强力霉素或米诺环素）（1B）或特地唑胺（1A）。 对于SSTI患者静脉注射抗生素覆盖MRSA，我们建议使用以下药物： 达托霉素（10mg/kg/剂量 IV 每日一次）（1A），静脉用利奈唑胺（1A），静脉用头孢洛林（1A） ，静脉用达巴万星（1A），静脉用万古霉素（1A），静脉用替加环素（1A）或静脉用特地唑胺（1A）。 建议进行7到14天的治疗，但应根据患者的临床反应进行个体化 （1A）。  当达到临床稳定性标准时，应从静脉用转至口服（1C）。 针对CA‑MRSA感染，推荐的口服药物包括克林霉素（虽然目前克林霉素耐药已十分普遍 [52]）、四环素类、TMP‑SMX、利奈唑胺、特地唑胺，特殊情况下也可选用氟喹诺酮类药物。 多项观察性研究及一项小型RCT[53,54] 提示，TMP‑SMX、多西环素、米诺环素对此类感染有效。 若口服治疗需要同时覆盖链球菌与MRSA，可选方案包括单用克林霉素，或TMP‑SMX/多西环素二者其一联合β‑内酰胺类药物（如青霉素、头孢氨苄或阿莫西林）。 糖肽类多年来一直是用于复杂革兰氏阳性感染的微生物制剂。 幸运的是，葡萄球菌对糖肽类的耐药依然罕见，尽管糖肽MIC的增加可以影响这些抗生素的疗效[55，56]。 糖肽类药物耐药率不断升高，推动了抗革兰阳性菌新型药物的研发，例如利奈唑胺与达托霉素；对于重症软组织感染，临床始终建议采取积极的抗菌治疗方案。 利奈唑胺被视为cSSTIs的优选药物。其优势在于可早期由静脉给药转换为口服给药，口服制剂生物利用度极高，且组织穿透性良好 [57]。 2010年，一项开放性研究比较口服或静脉注射利奈唑胺与静脉注射万古霉素治疗由MRSA引起的cSSTI [58]。接受利奈唑胺治疗的患者住院时间和静脉治疗时间明显短于接受万古霉素治疗的患者。两种药物都耐受良好。不良事件与每种药物的既定安全性相似[58]。 最近，Cochrane荟萃分析包括比较利奈唑胺和万古霉素治疗SSTIs的所有RCT[59]。利奈唑胺与成人明显更好的临床（RR=1.09,95％CI，1.03-1.16）和微生物治愈率相关（RR=1.08; 95％CI，1.01-1.16）。对于由MRSA引起的感染，利奈唑胺的临床疗效显著高于万古霉素（RR=1.09; 95％CI，1.03-1.17），并且微生物治愈率更高（RR=1.17; 95％CI，1.04-1.32）。口服利奈唑胺的门诊治疗每日费用低于静脉注射万古霉素。虽然使用利奈唑胺的住院治疗费用高于每天接受万古霉素治疗的患者，但利奈唑胺的住院时间中位数缩短了3天。 达托霉素对革兰阳性菌所致cSSTIs已被证实疗效确切，其中也包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌引发的感染 [60]。研究证实达托霉素可在皮肤及软组织中达到理想药物浓度。2010年一项荟萃分析对比了达托霉素与其他抗菌药物治疗皮肤及软组织感染的疗效与毒性；该分析共纳入4项研究（其中3项为RCT），对照组使用万古霉素及半合成青霉素。其中3项研究的研究对象为cSSTIs患者。达托霉素良好的组织穿透性支持其用于cSSTIs的治疗，且已有证据表明其疗效不劣于万古霉素及半合成青霉素 [61]。 头孢洛林属于氧亚氨基结构的新一代广谱头孢菌素，体外对金黄色葡萄球菌及MRSA均具备抗菌活性，而上述两种细菌均与cSSTIs相关。与万古霉素联合氨曲南方案相比，头孢洛林酯治疗cSSTIs疗效确切[62‑64]。头孢洛林酯耐受性良好，其安全性特征与其他头孢菌素类抗菌药物一致。 最近，新药被批准用于ABSSSI，并且具有抗MRSA，尤其是达巴万星和特地唑胺。特地唑胺，是一种新型恶唑烷酮类药物，具有抗革兰氏阳性菌活性，包括MRSA。这种药物是有希望的，因为它可以每日口服或静脉内形式给药[65，66]。达巴万星是覆盖MRSA的第二代脂糖肽类，可以使用周期更长，为每周一次[ 67，68 ]。 推荐用于MRSA感染的抗生素 口服选择： 米诺环素100mg q12h 甲氧苄啶和磺胺甲恶唑160/800 mg q12h 强力霉素100mg q12h 克林霉素300-600 mg q8h（高耐药率） 利奈唑胺600mg q12h Tedizolid 200 mg q24 h 静脉选择： 万古霉素15mg / kg IV q12h 替考拉宁LD 12mg / kg IV q12h，3剂，然后6mg / kg q12h 替加环素100mg IV首剂，然后50mg IV q12h 利奈唑胺600mg q12h 达托霉素4-6mg / kg q24h 头孢洛林 600mg q12h 达巴万星1000mg，1周后500mg或一剂1500mg特地唑胺 200 mg q24h 关于使用静脉注射剂或口服药物的决定一直存在争议。 目前，口服治疗建议用于轻度感染，静脉注射治疗严重感染。中度感染可通过口服途径或一至两次静脉内剂量治疗，然后转为口服治疗。对于能够耐受口服治疗且已记录临床改善的严重感染患者，目标应该是尽快过渡到口服。有证据表明这种方法也会对住院时间产生积极影响[69]。 青叶注：私以为一般基于以下依据： 关键区分：生物利用度不是所有口服药都接近100%。 静脉给药：药物直接进入血液循环，生物利用度≈100%，不经过胃肠道吸收、肝脏首过代谢；可快速达到目标血药浓度，能可靠实现PK/PD靶值。 口服给药：药物经胃肠道黏膜吸收后进入门静脉，部分药物会发生首过效应，实际进入体循环药量下降；吸收受胃肠蠕动、pH、呕吐、腹泻、肠道水肿、进食、合并用药干扰，血药达峰慢，浓度波动更大。 误区：静脉一定强于口服，纠正：高生物利用度口服药物，在宿主条件良好时，疗效等同于静脉；静脉给药的优势是吸收可靠性，不是药物 “档次更高”。 ✅优先选择静脉给药 全身危重：脓毒症、脓毒性休克、高热伴血流动力学波动； 怀疑 / 确诊血流感染（血培养阳性）； 重症局部病变：坏死性软组织感染、大范围蜂窝织炎、深部筋膜 / 肌肉受累、巨大脓肿； 患者不能口服：昏迷、呕吐、肠梗阻、上消化道损伤； 无可用口服剂型（万古霉素、达托霉素等）。 ✅可以选择口服给药 全部前提：生命体征平稳、无休克、无血流感染、胃肠道功能正常 轻症 CA‑MRSA 皮肤软组织感染； 经静脉治疗后临床改善，满足序贯切换条件； 选用药物有高生物利用度口服剂型，致病菌对该药敏感。 ✅静脉‑口服序贯治疗（IV‑to‑oral switch）切换必须同时满足条件： 生命体征趋于稳定：无持续高热、心率血压恢复； 局部炎症好转：红肿、疼痛、渗出减轻； 胃肠道功能正常，可以耐受口服； 存在合适口服药物，生物利用度高，药敏覆盖目标病原菌。 可直接等量序贯：利奈唑胺、特地唑胺：静脉与口服生物利用度几乎一致，切换不需要调整剂量。不可序贯：万古霉素、达托霉素、头孢洛林酯、达巴万星、替加环素，无有效全身作用的口服剂型，只能静脉完成疗程。 什么是坏死性感染？ 坏死性软组织感染(NSTIs)是危及生命的侵袭性软组织感染，存在坏死性病变，可累及软组织间隙的任意一层或全层，范围从浅表真皮、皮下组织直至深部筋膜与肌肉。后者最常被称为 “坏死性筋膜炎”[70]。 对软组织感染患者进行分型时，应当始终明确该感染属于坏死性或非坏死性（1C）。 NSTIs延迟诊断和延迟治疗会增加死亡风险。由于疾病有侵袭性，NSTIs应始终与非坏死性感染区分开来。 在过去几年中发布了几个定义，所有这些定义都令人困惑。 坏死性软组织感染定义为：软组织任意层次（皮肤、皮下组织、浅筋膜、深筋膜或肌肉）发生播散性感染，同时伴随受累组织层坏死，因此需要外科清创。 所有坏死性软组织感染均符合该定义，在临床表现及诊断上具备共同特征；最重要的一点是，按照定义，全部NSTIs均需要外科清创。 因此，使用繁多不同命名对临床并无实际价值，反而可能因延误诊断、推迟外科清创而使诊疗变得更为复杂 [7,8,10]。 如何将坏死性感染进行分类？ NSTI患者应分为以下几类： 不良结局高风险 不良结局轻/中度风险 用于坏死性感染患者严重程度评估的评分可能在急诊室或ICU外使用，并且可能需要早期识别患者，需要手术治疗和围手术期重症监护管理（1C）。 目前已经提出了多种NSTIs分类方案; 但是，没有一个被普遍接受。 坏死性感染可根据其解剖位置（如Fournier坏疽）和感染深度进行描述：累及真皮及皮下组织为坏死性蜂窝织炎；累及筋膜为坏死性筋膜炎；累及肌肉组织为坏死性肌炎。 依据启动感染的细菌病原体及其典型临床特征，NSTIs也可分为3型： 1型 —— 多微生物感染； 2型 —— 单一微生物感染，致病菌为β‑溶血性链球菌或CA-MRSA； 3型 —— 由多种致病性杆菌所致的单一微生物感染。 然而，要解决上述命名方面的分歧，需要国际感染科医师、外科医师及重症医学医师达成共识，而且上述各类分型方法可能并无显著临床实用价值。 尽管文献报道了多种NSTIs特殊亚型，但所有亚型在初始诊断、抗菌药物治疗以及外科干预的处理原则上均相近。 识别出需要立即采取强化干预的感染，远比确定其具体亚型更为重要。 延迟诊断和/或治疗NSTIs与不良预后相关，可导致多器官衰竭。 对坏死性软组织感染开展早期预后评估，对于评估疾病严重程度、确定治疗的干预强度至关重要。 坏死性感染仍是造成患者发病的重要原因，且往往伴随较差的临床预后。 在全球范围内，提升坏死性感染医疗照护质量的各项举措，应当重点依托体格检查结果建立简易诊断标准，并识别出需要及时接受重症监护的患者。 基于严重程度评估对患者进行分类，可以识别需要外科干预和重症监护的病例，该分类工具无论在ICU内还是ICU外均具有重要价值。 坏死性筋膜炎实验室风险指标（LRINEC）评分于2004年首次发表 [71]，该评分采用临床常规检测指标，为早期识别NSTIs提供手段。当评分≥8分时，发生一种NSTI的风险为75%。 近期发表了一项系统综述，检索2004‑2014年英文文献，筛选报道 LRINEC评分应用及坏死性筋膜炎发病率的相关研究[72]。经纳入标准筛选后，共纳入16项研究，合计846例患者。该综述作者得出结论：LRINEC评分可作为坏死性筋膜炎患者诊断及外科治疗的一项有效临床判断指标，LRINEC 评分与坏死性筋膜炎确诊存在统计学正相关。 另有一项荟萃分析纳入报道LRINEC评分诊断效能的英文研究，亦于近期发表[73]，共纳入23项研究（n=5982）。LRINEC≥6分时，敏感性68.2%，特异性84.8%；LRINEC≥8分时，敏感性40.8%，特异性94.9%。作者指出：因其敏感性不足，LRINEC 评分不能用于排除NSTIs。 对于这类侵袭性感染，有一种可行、低成本的方法快速识别需要重症监护的患者至关重要 [74]。 早期预警系统评分采用易于测量的生理学指标，评估收缩压、脉率、呼吸频率、体温、血氧饱和度以及意识水平等生理参数。该类评分操作简便、无创，可在床旁反复进行。 第三版脓毒症定义（Sepsis‑3）[75] 提出：患者若满足以下3项临床变量中至少2项，即更容易出现脓毒症特征性的不良结局：(1) 低血压（收缩压≤100mmHg）；(2) 呼吸频率增快（≥22次/分）；(3) 意识改变（GCS评分＜15分），即qSOFA。该评分适用于院外、急诊外科或普通病房场景；qSOFA阳性的患者，应排查是否存在器官功能障碍。qSOFA 不能作为脓毒症的诊断标准，而是用于对疑似感染、且很可能发生不良结局的患者进行风险预警。对于坏死性感染患者，该评分可用于病情严重程度的预警评估。 是否采用多学科方法治疗坏死性感染？ NSTIs的处理必须采用多学科团队模式。依据病程不同，会涉及多个专科。应当对该类患者的远期管理予以重点关注（1C）。 NSTIs是临床医师面临的一类处理难度较高的疾病。 降低坏死性软组织感染病死率最关键的因素为早期识别与紧急外科清创。 坏死性感染患者的初始治疗务必需要外科医师、重症医学科医师以及感染病专科医师协同配合。 治疗方案包含彻底清创，同时联合广谱抗菌药物治疗以及血流动力学支持。 此外，尽管为挽救患者生命，必须对大量坏死组织行彻底清创，但这往往会给创面处理、功能保留、组织重建以及外观修复带来特殊且棘手的难题。解决上述问题需要时间以及多学科协作模式。 NSTIs存活患者在经历长时间住院、多次换药以及多轮外科手术后，往往还需要接受数月的康复治疗，以期尽可能恢复生活自理能力。康复是患者恢复过程中不可或缺的组成部分[76]。 青叶注： ① 为什么NSTIs必须多学科协作？NSTI疾病全程存在多个临床维度，不同病程阶段，主导专科会发生变化，单靠某一个科室很难完整覆盖全部诊疗需求。 1）急性期：外科负责紧急清创；重症医学负责循环、呼吸、器官支持；感染专科指导抗菌药物方案。 2）术后阶段：创面处理、感染控制、营养支持。 3）远期阶段：整形重建、康复理疗、心理干预。 ②强调远期管理的意义 临床容易只聚焦急性期抢救（清创、抗感染、ICU复苏），却忽视存活患者后续问题：大面积组织缺损、肢体功能障碍、创面迁延不愈、外观损毁、躯体心理创伤。本条提醒：救治终点不只是活下来，还需要重视存活后的功能恢复与生活质量。 坏死性感染的病理生理是什么？ 由于炎症过程的快速进展，常建议早期治疗坏死性感染（1C）。 细菌侵入软组织主要存在两条途径。 最常见的途径是经由皮肤屏障破损处入侵。若受到产气荚膜梭菌芽孢污染，厌氧环境（由血供受损造成组织缺氧所导致）是梭菌属菌株发育成熟与增殖的必要条件 [77]。 第二种途径为细菌经血行播散至软组织，但该情况较为少见。 局部与全身临床表现，与致病菌所产生的毒素、酶介导的特定病理生理机制相关。 细菌增殖并释放毒素，导致局部组织损伤并损害炎症反应。 一些毒素会产生较大的小静脉和小动脉的血栓形成，随后所有组织层的缺血性坏死，从真皮到深部肌肉[77]]。 全身表现还与毒素介导的病理生理机制有关，包括发热，低血压，心动过速，精神状态改变和器官功能障碍。 原则上，这些机制可能涉及宿主和病原体因素。宿主相关因子由控制细胞因子释放和编码促炎细胞因子的人类基因决定，引发随后的反调节机制。微生物毒力因子包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌产物。这些毒素在血液中被吸收。细菌超级抗原（热原外毒素）直接刺激和非特异性激活大量T细胞和巨噬细胞，以产生促炎介质，如TNF-α，IL-1和IL-6[77]。 如何诊断坏死性感染？ NSTI的临床症状包括疼痛不成比例，水肿超出红斑及发热。 应始终怀疑快速进展的软组织感染为坏死性感染（1C ）。 蜂窝织炎和需要迅速手术干预的坏死性感染之间的初步鉴别诊断可能是困难的。 大多数NSTIs病例最初被诊断出并以蜂窝织炎开始。然而，由于手术清创的时间是坏死性感染结果的重要决定因素，因此及时诊断至关重要。 NSTI患者通常出现严重的疼痛，与查体结果不相符[78，79，80，81，82]。 典型的局部体征如下： 浮肿 红斑 严重和渐强的疼痛，不成比例 皮肤大疱或坏死（后期） 肿胀或压痛 捻发音 全身体征如下： 发热 心动过速 低血压 休克 实验室检查对NSTI而言不是高度敏感或特异的。 从一开始就应将快速进展的软组织感染视为坏死性感染。临床表现可能会很快恶化，有时甚至会在几个小时内恶化。 为了预测NSTI的存在，研究人员提出了坏死性感染的实验室风险指标（LRINEC）评分[71]。 LRINEC评分为六个独立变量指定的异常截点：血清CRP（> 150mg/L），WBC计数（>15,000/μL），血红蛋白（<13.5g/dL），血清钠（<135mmol/L），血清肌酐（>1.6mg/dL [142mmol/l]）和血糖水平（> 180mg/dL [10mmol/l]）。得分为8或更高时，NSTI的风险为75％。 随后对LRINEC评分的评估表明结果相互矛盾。几项研究已经评估了LRINEC用于坏死性感染早期诊断的有用性[72，83-88]。最近的证据表明，它缺乏诊断坏死性感染的有用辅助手段的敏感性[73]。 坏死性感染的诊断主要是临床诊断。然而，当诊断不确定时，放射成像可能能够提供有用的信息。 不应使用普通X射线来排除坏死性感染（1B）。 在不稳定的患者中，超声可能有助于区分单纯性蜂窝织炎和坏死性筋膜炎（2C）。 影像学检查不应延迟外科会诊及外科干预（1A）。 除非感染和坏死发生，否则平片通常是正常的或表现为具有增加的软组织厚度和不透明度。 特征性发现是软组织中的气体，但皮下气体仅在少数坏死感染的情况下存在，并且不存在于纯化脓性感染中，例如由化脓性链球菌引起的感染。此外，皮下气体可以不存在在疾病过程的早期阶段，只有到病情恶化时才变得明显[89，90]。 CT在识别早期NSTI方面比普通X线检查具有更高的灵敏度。 与坏死性感染一致的结果是沿着筋膜平面分布的脂肪斑点，液体和气体积聚，以及涉及的软组织中的气体。 此外，对比CT上的筋膜增厚和非增强筋膜表明筋膜坏死[91]。 2010年，一项病例系列研究[92]分析了CT扫描在NSTIs诊断中的应用。67例接受研究纳入标准的患者中，58例接受了手术探查，25例确诊为NSTIs（43％）。其余42名患者在手术探查期间有非坏死性感染（n  = 33）或非手术治疗并成功解决症状（n  = 9）。CT鉴别NSTI的敏感性为100％，特异性为81％，阳性预测值为76％，阴性预测值为100％。 MRI一直是坏死性筋膜炎的首选成像方式。 患有坏死性筋膜炎的患者通常具有显著更高的以下MRI发现率：脂肪抑制的T2加权图像上的异常信号强度（≥3mm），脂肪抑制的T2加权图像中的深筋膜中的低信号强度，深筋膜中异常信号强度区域的局灶性或弥漫性非增强部分，广泛累及深筋膜，以及单个肢体中涉及三个或更多个间隔室[ 93 ]。然而，MRI可能难以在紧急情况下执行，并且不推荐作为首选成像技术。 超声具有在床边快速进行的优点，可能有助于区分单纯性蜂窝织炎和坏死性筋膜炎。 62例临床疑似坏死性筋膜炎患者的前瞻性观察研究中，超声检查的敏感性为88.2％，特异性为93.3％，阳性预测值为95.4％，阴性预测值为95.4％，诊断准确率为91.9％。该研究作者认为，皮下组织弥漫增厚，同时深筋膜层积液深度＞4mm，这一征象可提示坏死性筋膜炎 [94]。 在可疑病变的演变早期，冷冻切片软组织活检的快速表现可以提供明确且挽救生命的诊断。 三重诊断包括在最可疑区域进行切口活检，新鲜冰冻切片及革兰氏染色可能是疑似坏死性感染早期阶段的重要辅助手段（1C）。 早期冷冻切片诊断应限于临床或影像学检查结果无法诊断的病例（1C）。 用冷冻切片筋膜活检已被建议作为实现NSTIs早期诊断的手段[95，96]。然而，冷冻切片活检不是很实用，需要病理科专家及其经验，并且进行和分析样本所花费的时间可用于清创术[ 97]。 手指试验是另一种用于诊断NSTIs的辅助手段。操作在局部麻醉下实施，做一2cm切口，切开至深筋膜层。手指钝性分离时组织阻力极小（手指试验阳性）、切口处无出血、可见坏死组织，和/或切开后流出浑浊灰黄色（“洗碗水样”）液体，以上征象均提示NSTI[98]。 感染源控制的最佳时机是什么？ 对高度怀疑坏死性感染的患者，尽快在NSSTI患者中提供（手术）感染源控制，但至少在入院后的前12小时内。早期的感染源控制、抗菌治疗和（器官）支持措施是治疗NSSTI引起的脓毒症或脓毒性休克患者的基石（1B）。 SSTIs的感染灶控制包括感染性液体引流、受感染软组织清创，以及移除被感染的器械或异物。同时还应采取确定性干预措施，纠正可造成持续微生物污染的解剖结构异常，并尽可能恢复组织正常功能。 对于NSTIs患者，早期外科清创并彻底清除坏死组织，是降低病死率及其他并发症的关键，也是决定坏死性感染患者预后的最重要因素。 Bilton 等人开展的一项研究充分印证了这一点：该研究将接受充分外科清创（早期且彻底）的NSTIs患者，与清创延迟或清创不充分的患者进行对比，后者病死率达38%，而接受早期充分外科处理的患者病死率仅为4.2%[99]。 NSTI患者的感染源控制延迟与更高的病死率相关联。 在一项发表在2011的回顾性研究中，包括47例教学医院从2004年12月至2010年12月间的NSTI患者[100]。总病死率为17.0％。从急诊科入院时间延迟>12h的手术治疗患者的平均外科清创次数显著高于入院后12h内手术治疗的患者（7.4±2.5对2.3±1.2; p <0.001）。与早期外科清创术相比，延迟手术清创与病死率显著更高，感染性休克和肾衰竭的发生率更高，以及更多的外科清创相关。在调整可能的混杂因素后，手术切除的平均次数以及脓毒性休克和急性肾功能衰竭的存在仍然显著高于手术延迟>12h的患者。 2009年发表了一项回顾性研究，其中包括106例在医疗ICU中进行的坏死性感染[101]。整体医院病死率为40.6％。在多变量分析中，潜在的心血管疾病，SAPS II，腹部-会阴部NSTI，从首次体征到诊断的时间<72小时，从诊断到手术治疗的时间> 14小时的感染性休克这些因素与医院内死亡独立相关。 一项回顾性研究回顾了2011年7月至2011年6月期间接受手术干预的121例与创伤弧菌相关的坏死性感染患者（平均年龄65.2±11.6岁）[ 102 ]。根据入院和手术治疗之间的时间将患者分为三组：入院后不到12小时的手术治疗，入院后12至24小时，入院后超过24小时。入院后12 小时以内接受手术的患者，其病死率显著低于入院后12‑24小时接受手术的患者（HR:0.064；95%置信区间：1.6×10−7∼0.25；P=0.037），亦低于入院24小时以上才接受手术的患者（HR:0.0043；95% 置信区间：2.1×10−5∼0.0085；P=0.002）。入院后12‑24小时手术组与入院超过24小时手术组之间，死亡风险无统计学差异（P=0.8）。 我们建议只去除失去活力/梗死的皮肤，并保留灌注正常的皮肤。在皮肤活力可疑的情况下，保留皮肤和重新评估待二次手术（1C）。 一旦决定对患者实施手术，首先于受累病变区域做初始切口，探查创面，寻找NSTIs的大体肉眼征象。 切口应沿受累肌间隙走行。 必须切除全部无活性组织，包括已发生坏死的肌肉、筋膜层、皮下组织及皮肤；切口需要向外延伸，直至显露有活性的健康组织。 首次手术通常不切除尚有活力的皮肤或肌肉；可通过多切口策略尽量保留皮肤（保护穿支血管），同时兼顾下方骨骼、神经与血管结构。 皮肤灌注及组织活力可在二次探查时方便地评估；若确有切除指征，可于再次手术时再行切除。 创面一律予以开放处理。 肢体截肢不作为急性期清创手段，仅用于晚期及极危重病例。 重新探查的最佳时机是什么？ 考虑计划在12-24小时内进行首个再次探查(first re-exploration)，并重复进行重新探查直至无坏死组织（1C）。 目前尚缺乏文献探讨坏死性感染中，早期再次外科清创（surgical re‑debridements）与延迟再次外科清创对患者预后的影响。 首次手术后应至少每12‑24小时实施计划性再次探查； 若局部或全身出现感染加重的临床征象，或实验室指标恶化（尤其是白细胞计数升高），则需缩短探查间隔； 应反复开展再次探查手术，直至几乎无需或完全不需要再行清创为止。 Okoye等人[103]的一项前瞻性观察研究表明，在坏死性感染的初始感染源控制后延迟再次清创导致更差的存活率和急性肾损伤的发生率增加。作者得出结论认为，需要进一步研究以确定重新清创的最佳时间间隔。 高压氧疗法（HBO）在坏死性感染源控制中的作用是什么？ 在快速清创后，考虑对NSTI患者进行辅助高压氧治疗（2B）。 尽管重症救治技术取得长足进步，同时临床对NSTIs的认知也不断提升，但该病病死率依旧处于较高水平。为改善这类患者的预后，人们已经研究各类辅助性、非传统治疗手段。HBO便是其中一种治疗方式。 HBO疗法是在2‑3个绝对大气压下给予100%氧浓度的医用治疗。 其应用理论依据在于：在此类参数条件下供氧，可使血液中溶解氧浓度显著升高，进而提升组织氧分压。在较高的组织氧分压环境下可产生多重获益效应，包括改善白细胞功能、抑制厌氧菌增殖、抑制毒素生成以及增强抗菌药物活性。 青叶注：注意高压氧属于辅助治疗，不能替代外科清创与抗生素；上述均为理论上的生物学获益，不等同于临床硬终点获益。 HBO作为辅助治疗手段的价值一直存在争议，目前尚无已发表的前瞻性随机临床试验。 为明确高压氧治疗对NSTIs患者的病死率、并发症发生率、出院结局/出院去向、住院时长以及经通胀校正后的住院费用的影响，2012年发表一项回顾性研究，该研究基于1988‑2009年全国住院患者样本库，共纳入45 913例患者 [104]。这项针对NSTI高压氧治疗的回顾性分析显示：尽管高压氧组住院费用更高、住院时间更长，但病死率出现具有统计学意义的下降，该结果支持NSTI患者使用高压氧治疗（RR=0.47；95% 置信区间：0.30‑0.74）。 2013年发表一篇关于高压氧治疗急性外科及创伤性创面的综述 [105]，作者认为，目前尚缺乏高质量、可靠的研究证据证实高压氧治疗对创面愈合的疗效。 若条件具备，HBO治疗可酌情使用，但不得干扰标准治疗。 此外，不得为实施HBO治疗而转运患者，进而造成标准治疗延误。 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗坏死性感染源控制的作用是什么？ 在考虑对由GAS引起的坏死性感染患者进行IVIG治疗（2B）。 IVIG治疗被认为可改善选定的NSTI患者群体的预后。 大多数报道的研究评估了其用于侵袭性GAS感染的用途，包括与链球菌中毒性休克综合征（STSS）的GAS相关的NSTI。 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验评估了大剂量IVIG作为STSS辅助治疗的疗效与安全性[106]。因患者入组进度缓慢，该试验提前终止，最终共纳入21例受试者（10例接受IVIG治疗，11例接受安慰剂）。主要终点为28天病死率，观察到安慰剂组病死率高出 3.6 倍，但该差异无统计学意义。IVIG组患者在第2天（P=0.02）及第3天（P=0.04）的SOFA评分出现显著下降。此外，IVIG组治疗后，针对患者自身分离菌株所表达超抗原的血浆中和活性显著升高（P=0.03）。尽管主要终点未达到统计学差异，但该研究为IVIG作为STSS有效辅助治疗手段提供了部分支持证据。另有其他前瞻性研究同样证实IVIG可改善STSS患者的生存预后 [107,108]。 2017 年发表一项回顾性研究 [109]，纳入2010‑2014年美国130家医院中接受外科清创、且存在需要血管活性药物维持休克的成人坏死性筋膜炎患者。在121家中心共4127例接受清创且合并休克的坏死性感染病例中，仅有61家中心的164例患者（4%）使用了IVIG。接受IVIG的受试者年龄更小、合并症指数更低，但疾病严重程度更高。IVIG治疗组克林霉素使用率、血管活性药物使用强度更高，中毒性休克综合征（TSS）及 GAS的编码诊断占比也更高。经匹配后的IVIG组与非 IVIG 组院内病死率无差异（粗病死率27.3% 对比23.6%；校正风险比 HR=1.00，95% 置信区间 0.55‑1.83；P=0.99）。早期使用IVIG（≤2天）也未改变上述结果（P=0.99）。在诊断编码为TSS、GAS感染和/或金黄色葡萄球菌感染的患者亚组中，IVIG的使用率依旧偏低（6.8%），且未观察到获益（P=0.63）。IVIG 组与非 IVIG 组中位住院时长相近（26天[13‑49] 对比26天[11‑43]；P=0.84）。 近期，一篇针对NSTIs干预措施的Cochrane系统综述已发表 [110]。其中一项纳入100名随机受试者的试验，评估了IVIG作为辅助药物的疗效：给药剂量25g/日，连续使用3日，并与安慰剂进行对照。研究观察到，IVIG组与安慰剂组在30天病死率（相对风险 RR=1.17；95% 置信区间 0.42‑3.23）以及ICU内严重不良事件发生率（RR=0.73；95% 置信区间 0.32‑1.65）方面均无明确差异。 坏死性感染患者的复苏原则是什么？ 管理坏死性感染的支持性治疗必须尽早且积极，以阻止炎症过程的进展（1A）。早期发现脓毒症并迅速积极治疗潜在的器官功能障碍是改善重症患者预后的重要组成部分[111]。 应尽早完成早期血培养、经验性抗菌药物治疗，并开展重症监护，提供血流动力学及代谢层面的支持。 此外，患者可经巨大手术创面丢失液体、蛋白质及电解质 [112]。 同时，感染诱发的全身炎症反应综合征会造成血管扩张，进而引发低血压 [113]。 液体复苏与镇痛治疗是晚期脓毒症患者支持治疗的核心手段；必要时常联合血管活性药物，同时辅以机械通气及其他器官功能支持。 目前不存在理想的复苏液体；与其他各类休克一样，复苏治疗必须迅速、即刻实施。 推荐哪些抗生素用于临床疑似坏死性感染的经验性治疗？ 坏死性感染的抗生素治疗应该迅速和积极（1B）。 最初的经验性抗生素治疗方案应包括广谱药物，包括抗MRSA和抗革兰氏阴性覆盖（1C）。 肾功能不全及MRSA分离株显示万古霉素的MIC为1.5mg/mL时应避免使用万古霉素（1B）。 达托霉素或利奈唑胺是经验性抗MRSA覆盖的首选药物。或者，可以使用头孢洛林、特拉万星、特地唑胺、达巴万星（2C）。 抗革兰氏阴性治疗的选择应基于产ESBL的肠杆菌科和多药耐药微生物（MDROs）非发酵菌的当地流行情况（1B）。 抗生素治疗的降级应基于临床改善，培养的病原体和可用的快速诊断试验结果（1C）。 在微生物学上，NSTI已被分类为1型（多微生物）或2型（单微生物）或3型（气性坏疽）。偶尔在免疫功能低下的患者中，NSTI也可能由霉菌物种引起。 I型NSTI是一种涉及需氧和厌氧生物的多微生物感染。 它通常见于老年人或患有潜在疾病的人[77]。 I型感染通常与组织中的气体相关，因此难以与气性坏疽区分。 非梭菌厌氧性蜂窝织炎和协同坏死性蜂窝织炎是I型变体。两者都发生在患有糖尿病的患者中并且通常涉及足部，并且快速延伸到腿部。 II型NSTI是单微生物感染。 在革兰氏阳性菌中，GAS仍然是最常见的病原体，其次是MRSA。 与I型感染不同，II型感染可能发生在任何年龄组和没有任何潜在疾病的人群中。其他病原体包括嗜水气单胞菌和创伤弧菌。还报道了由革兰氏阴性病原体（拟杆菌和大肠杆菌）引起的单微生物坏死性筋膜炎，尽管这些感染通常见于免疫功能低下，糖尿病，肥胖和术后患者[77]。 气性坏疽（梭菌性肌坏死），即Ⅲ型NSTI，是由梭菌属或芽孢杆菌属侵袭存活健康组织所致的急性感染，可自发发病，也可继发于创伤损伤。 亦有报道称，部分患者可在初次感染数十年后发生复发性气性坏疽。 抗菌治疗的使用是辅助治疗，必须与早期外科清创术相结合。 一旦做出诊断并抽取血培养，就应该紧急开始广谱覆盖。 用于坏死性感染的初始抗生素治疗本质上是经验性的，因为微生物学数据（培养和易感性结果）可能需要>24小时才能进行更详细的分析。 由于不可能确定地排除多微生物坏死性感染，因此最初应选择广谱经验性抗菌疗法来覆盖革兰氏阳性，革兰氏阴性和厌氧生物，直到获得培养特异性结果和敏感性。可接受的经验性抗生素治疗方案应始终包括抗生素，其中包括MRSA以及抑制侵袭性GAS毒力蛋白的额外益处。对于MRSA的治疗，我们参考前面的段落。 针对革兰阴性菌感染的治疗：在产超广谱β‑内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌本地流行率不高的环境下，优化PK/PD参数后使用哌拉西林‑他唑巴坦是合适的。若产ESBL肠杆菌科细菌本地流行率高，可选用剂量充足的碳青霉烯类药物，包括美罗培南、亚胺培南‑西司他丁或多利培南。 培养及药敏结果可指导抗菌方案调整：若初始方案抗菌谱覆盖不足则扩大抗菌谱；若初始方案抗菌谱过宽，则实施降阶梯治疗。尤其对于危重症患者，降阶梯策略是抗菌药物管理项目的核心举措之一 [116]。 抗革兰阴性菌药物的选择，应当结合当地产ESBL肠杆菌科细菌以及多重耐药非发酵菌的流行情况。 抗毒素活性药物（克林霉素或恶唑烷酮）是否应包括在临床疑似坏死性感染的经验组中？ 克林霉素或利奈唑胺均应包括在NSTI的经验性抗生素方案中（1C）。 选用可抑制毒素生成的抗生素可能有所助益，尤其适用于存在中毒性休克综合征（TSS）证据的患者，链球菌及葡萄球菌感染患者均有可能发生该综合征。 蛋白类细胞毒素在多种葡萄球菌感染的发病机制中发挥重要作用，针对革兰阳性病原体选择抗菌药物时，应当将毒素生成这一因素纳入考量。 利奈唑胺与克林霉素具有重要价值，二者可显著抑制革兰阳性病原体的外毒素生成 [117‑119]。 坏死性感染的抗生素治疗的最佳疗程是多少？ 在没有确定的临床试验的情况下，应该进行抗生素治疗，直到不再需要进一步的清创，患者临床上有所改善，并且发热已经缓解48-72小时（1C）。 降钙素原监测可能有助于指导抗菌药物的停药（2B）。 目前尚无关于抗生素最佳疗程的直接证据，专家小组的共识意见为：抗菌药物应持续使用至无需再次清创、患者临床情况好转，且发热已消退 48‑72小时。 多项对照临床研究评估了感染生物标志物降钙素原（PCT）的应用价值：其可优化细菌感染患者的诊断流程，并能够影响抗菌药物治疗的相关决策 [120]。 为建立可提示坏死性感染患者手术干预是否有效的PCT比值Friederichs等人[121]开展一项研究，纳入38例因NSTI出现脓毒症临床表现的患者。所有患者均接受根治性外科手术治疗，术后监测血清PCT与 CRP水平，并计算术后第1天与第2天的PCT比值。84%的患者成功完成感染灶清除；为实现感染源控制，患者平均接受1.9次手术（范围 1‑6 次）。手术干预成功组的PCT比值显著更高（1.665对比0.9，P＜0.001）。以计算得出的临界值1.14作为界值，判断手术治疗成功的敏感性为 83.3%，特异性 71.4%；阳性预测值 75.8%，阴性预测值80.0%。 坏死性感染大型外科手术后，术后第1天/第2天的PCT比值是一项有价值的临床工具，可提示感染灶已通过手术成功清除，该指标与感染源有效控制及临床恢复具有相关性。 Fournier坏疽的治疗方法是什么？ Fournier坏疽的治疗包括及时适当的抗生素治疗，血流动力学支持及早期清创术（1C）。 Fournier坏疽患者的早期和广泛的初始外科清创可提高生存率（1C）。 我们建议考虑粪便转移-通过结肠造口术，有或没有负压治疗的粪便管系统 - 在Fournier粪便伴有粪便污染的情况下（2C）。 Fournier坏疽的治疗包括及时适当的抗生素治疗，血流动力学支持及早期清创术（1C）。 福尼尔坏疽（FG）是一类累及生殖器区域和/或会阴部的重症NSTI。该病最早由Baurinne于1764年报道，以法国皮肤病学家让・阿尔弗雷德・福尼尔的名字命名，他于1883年对该疾病进行了描述。 由于筋膜间隙结构复杂，感染可向上蔓延至腹壁，向下侵及大腿区域，还可扩散至直肠周围间隙与臀部间隙，少数情况下可累及腹膜后。 进展期福尼尔坏疽可沿筋膜间隙蔓延，向上可达躯干，向下累及大腿。会阴筋膜（科莱斯筋膜）与前腹壁的斯卡帕筋膜、阴茎及阴囊的巴克筋膜、达托斯筋膜相互延续。 睾丸受累较为少见，原因在于睾丸血供并非来源于会阴部血管。 多项现代病例系列研究显示，该病病死率可达20%‑50%[122‑124]。 大多数病例可明确感染来源，主要为肛门直肠来源、泌尿生殖系统来源或局部皮肤来源 [125]。 该疾病侵袭性强，要求做到早期识别并立即实施外科干预。 诊断依据临床症状和体格检查。包括皮肤表现，红斑，皮下痉挛，坏疽斑，存在潜在的入口，臭味，脓性和/或伤口引流。 影像学，包括传统放射学，US，CT和MRI可用于确认临床怀疑并帮助确定软组织受累的程度，特别是在直肠和腹膜后。 Fournier坏疽严重程度指数（FGSI）是预测FG患者预后的标准分数，是从入院时的生理参数组合获得的，包括体温，心率，呼吸率，钠，钾，肌酐，白细胞，血细胞比容和碳酸氢盐。FGSI得分9以上已被证明是敏感和特异的病死率预测因子[126，127]。 手术清创必须尽早并积极清创，以阻止感染进展。 在最初的外科清创期间应该获得受感染的液体和组织的培养物，并且结果用于定制特定的抗生素管理。应该执行整个创面的根治手术清创，持续的清创到看起来健康的组织[128，129]。 对于FG，转流性结肠造口已被证实可以改善患者预后。 该术式能够最大限度减少会阴部创面的细菌负荷，减轻脓毒症，进而实现感染控制[130]。 但转流性结肠造口并不能免除多次清创手术的需求，也不会减少清创操作的次数 [131]。如果存在其他可以避免创面粪便污染的手段，则应尽量避免施行转流性结肠造口。 近年已有直肠粪便转流装置上市。这类装置为硅胶导管，用于腹泻、局部烧伤或皮肤溃疡患者的粪便转流。与结肠造口的作用类似，该装置可保护创面免受粪便污染，降低皮肤破溃风险，同时减少肠道菌群反复接种污染创面。粪便转流导管可联合负压创面治疗（NPWT）使用，实现创面与粪便污染源的有效隔离。Estrada 等人的研究表明，该装置是一种有效的粪便转流手段，是结肠造口颇具优势的替代方案 [132]。 创面负压治疗在软组织感染和坏死性筋膜炎中的作用是什么？ 我们建议在坏死性感染完全切除坏死后考虑创面负压治疗（NPWT）进行伤口护理（1C）。 感染快速传播后的积极的外科手术和反复的清创术，对创面处理提出了挑战。 NPWT指一类创面敷料系统，可持续或间歇地向创面表面施加负压。NPWT现已广泛用于多种急、慢性创面的处理。 动物模型证实负压可对创面愈合产生多重有益效应。动物实验及人体研究表明，负压通过直接与间接双重作用改善创面局部微环境，加快创面愈合，缩短创面闭合所需时间 [133]。 在坏死性感染的情况下，一旦坏死被消除，NPWT可以帮助伤口愈合生理。负压导致血液供应增加，增加组织灌注，减少水肿，吸收液体和渗出物，抑制感染，最后干燥伤口，从而使炎性细胞迁移到伤口中。另外，它通过去除细菌污染物和渗出物来促进和加速肉芽组织的形成。 尽管NPWT在其他领域获得良好疗效的证据不断增多 [134‑143]，但针对NSTIs尚没有证据证实对于所有创面类型其疗效均优于传统创面敷料技术[144,145]。 2011年发表了一项系统综述，检索PubMed 及Cochrane 图书馆数据库中关于NPWT用于急、慢性创面治疗的RCT；该综述并未发现明确证据能够证明，相较于传统治疗，负压创面治疗具备获益效应[146]。但自该综述发表之后，已有大量研究证实负压创面治疗对各类创面整体存在积极疗效，因此2011年的这篇系统综述现已过时。 补片感染应当如何治疗？ 应遵循预防策略，避免手术部位感染与假体补片污染（1A）。 对于切口手术部位感染，建议尽早充分实施局部感染灶控制，并联合抗菌药物治疗，以此避免补片发生污染（1C）。 对于慢性窦道合并补片感染的患者，建议完整外科取出补片，这仍是根除感染的唯一手段（1C）。 针对潜在污染术野，尚无法提出明确证据支持生物补片优于合成补片（1C）。 疝修补术是全球范围内最常开展的外科手术之一。补片感染虽并不多见，却是补片疝成形术后破坏性极强的并发症，因此，制定预防策略至关重要。 目前已有多种假体补片广泛用于腹壁缺损修复；但尚不存在一种普适的理想补片。合成补片操作便捷、机体耐受性良好；但细菌可黏附于合成材料表面，进而诱发慢性感染，因此合成补片仍存在发生感染的潜在风险。补片感染是腹壁缺损修复术中极具挑战性的并发症[147‑149]。 聚丙烯仍是疝修补最常用的材料。 大网孔合成补片相较于质地致密的小网孔补片，抗感染能力更强。 尽管生物补片费用高于合成补片，且远期耐用性可能更差 [150,151]，但植入体内时可带来抗感染、生物相容性好等保护优势 [148]。 2011年发表一项系统综述，通过检索PubMed与Scopus数据库，分析疝修补术后补片相关感染的危险因素[152]。补片粗感染率为 5%。具有统计学意义的危险因素包括：吸烟（相对风险 RR=1.36，95% 置信区间 1.07‑1.73；纳入1171例疝成形术）、美国麻醉医师协会（ASA）分级≥3 分（RR=1.40，95% CI 1.15‑1.70；纳入 1682 例疝成形术）以及急诊手术（RR=2.46，95% CI 1.56‑3.91；纳入 1561 例疝成形术）。补片感染还与患者年龄（加权均数差 WMD=2.63，95% CI 0.22‑5.04；纳入 2364 例疝成形术）、ASA 分级（WMD=0.23，95% CI 0.08‑0.38；纳入 1682 例疝成形术）、疝成形术手术时长（WMD=44.92，95% CI 25.66‑64.18；纳入 833 例疝成形术）显著相关。肥胖患者（RR=1.41，95% CI 0.94‑2.11；纳入 2243 例疝成形术）、由住院医师主刀手术（对比高年资医师；RR=1.18，95% CI 0.99‑1.40；纳入 982 例疝成形术）的补片感染率有升高趋势。发生补片感染后通常需要取出补片；标本中常见分离菌株为葡萄球菌属、肠球菌属以及革兰阴性菌。 2017年发表一项单中心回顾性研究，纳入某三级医院2004年1月‑2014年5月全部腹壁疝修补患者[153]。共计3470例腹壁疝修补手术，其中补片感染 66 例（1.9%）；这66例中有48例（72.7%）需要取出补片。使用类固醇或免疫抑制药物（比值比 OR=2.22，95% CI 1.16‑3.95）、急诊修补手术（OR=5.06，95% CI 2.21‑8.60）、术后手术部位感染（OR=2.9，95% CI 1.55‑4.10）是补片感染的预测因素。补片取出的独立预测因素包括：补片类型（OR=3.13，95% CI 1.71‑5.21）、补片置于腹壁表层位置（onlay，OR=3.51，95% CI 1.23‑6.12）、同一手术中伴随肠管切开操作（OR=5.17，95% CI 2.05‑7.12）。 补片感染的发病机制是一个复杂过程，涉及诸多因素，包括但不限于细菌毒力、假体材料的表面理化性质以及宿主防御机制的改变。 上述因素相互作用的结果就是细菌生物膜的形成。细菌包埋于自身分泌的胞外多聚物基质当中；生物膜可为细菌构筑一道屏障，有效抵御宿主免疫细胞的杀伤以及抗生素的作用 [154‑156]。 在生物膜尚未固化成熟之前，早期使用抗生素，同时采取机械擦洗或冲洗以清除生物膜，二者均十分重要。 补片感染应当与浅表切口手术部位感染（SSI）加以鉴别。 浅表切口手术部位感染发生于术后早期，其发病与补片植入无关，但可继发造成补片感染。 创面感染依靠临床作出诊断，典型表现为切口部位局部炎症与疼痛。深部补片感染的患者可出现局部炎症体征，但更多情况下深部补片感染呈隐匿进展，表现为慢性症状体征，初始阶段容易被低估。 补片相关感染的处理颇具难度，始终需要采取个体化方案，结合内科药物与外科手段共同干预。 临床试验证实，部分病例采用保守（非手术）的非手术策略可以保留补片，取得治疗成功 [157]。 若保守治疗失败，建议完整外科取出补片，以降低感染复发以及内脏粘连、瘘管等严重并发症风险。脓肿引流、窦道切除或补片部分切除这类保守性外科处理有可能失败，并造成补片感染反复发作。 感染补片取出后，术中可选方案包括：(a) 不植入新补片；(b) 重新植入全新轻质大网孔合成补片；(c) 使用生物补片替换受感染的合成补片 [158,159]。 污染状态下腹壁缺损修复的关键难题在于材料抉择： 合成材料存在手术部位相关并发症的潜在风险； 而生物补片价格高昂，远期耐用性尚不明确。 2016年Atema等人发表一项系统综述与Meta分析，针对潜在污染及污染状态下腹壁缺损的修复开展研究 [160]。该综述纳入1990年1月至 2015年6月发表、病例数≥25例、研究（潜在）污染疝修补的32项研究。其中15项仅报道生物补片疝修补，6项为不可吸收合成补片，11项报道多种修复技术。未找到队列研究中直接前瞻性对比合成补片与生物补片的文献。 研究者按照污染等级与补片类型计算合并率，评估手术部位并发症以及疝复发率。 在潜在污染疝（CDC 伤口2类）中，未发现生物补片优于合成补片：二者手术部位并发症发生率相近；生物补片组疝复发率9%，合成补片组同样为9%。 在污染疝（CDC 伤口3类、4类）中，绝大多数文献为生物补片修复，手术部位并发症发生率高，疝复发率达30%。 污染疝的复发率取决于是否实现筋膜一期闭合，还是采用生物补片做桥接修复。生物补片置于肌后层次（sublay）且完成筋膜一期闭合，其复发率低于桥接修复模式。 非交联生物补片可用于污染疝，不易发生补片感染，也较少后续需要取出补片。 由于现有文献中仅有1项针对污染疝采用合成补片修复的研究，因此该场景下无法对合成补片的使用给出推荐意见 [161]。 结论 SSTIs包括各种病理状况，从简单的浅表感染到严重的坏死性感染。 这些感染的多方面性质促使普外科医师、急诊外科医师、重症监护医师、传染病专家之间密切协作，共同制定了本临床实践推荐意见。 青叶注：突然发现，我对外科基本没有概念，虽然接受了医学本科教育。 1.国内近代医学引进时，把 general surgery 定名为普通外科（普外科），协和医院也曾叫基本外科，更贴近英文本意：基础、宽泛的外科。西方早年外科分科很少，神经外科、心外科、泌尿外科尚未独立出去；剩下一大类没有划归专科的外科疾病全部归给 general surgery，它是外科的母体/基础学科，很多亚专科都是从它拆分出来的。 2.清创 根据清创所适用的工具及操作方法，可将其分为手术清创、非手术清创及联合清创三类。其中常见的手术清创涵盖外科手术清创、超声清创、水动力清创、激光清创等；非手术清创则包括机械清创、保守锐器清创、自溶清创、酶解清创、生物清创等。各类清创方法均有其特定适应与操作风险，采用联合清创可确保操作安全有效，降低相关风险及并发症发生率，熟练掌握清创技术流程是控制风险的重要前提。参见伤口（创面）清创的方法——手术清创 外科清创术即对新鲜开放性污染伤口进行清洗去污、清除血块和异物、切除失去生机的组织、缝合伤口，使之尽量减少污染，甚至变成清洁伤口，达到一期愈合，有利受伤部位的功能和形态的恢复。 清创步骤： 1)皮肤清洗：~ 2)清洗伤口 +检查伤口 ：~ 3)清理伤口：~ 4)去除坏死和失去活力的肌肉组织： 切除/剪除 5)血管破裂的处理：结扎/吻合/修补 6)伤口缝合：遵循清创缝合原则完成符合缝合要求的伤口。 一期缝合，创伤/手术切口手术结束当时即刻对合缝合关闭创面，使伤口边缘直接对拢，一期愈合。清洁伤口应尽快进行一期缝合，使伤口通过一期缝合实现修复。 延期一期缝合，清洁-污染伤口以及受伤超过6小时的清洁伤口，先进行外科清创，用湿盐水纱布填塞开放伤口。2天后再行缝合，缝合线可在清创时或缝合时放置。 二期缝合，需进行伤口清洁和外科清创处理包括消毒剂清洁皮肤、盐水冲洗伤口、清除所有坏死组织和异物。 3.引流：辅助伤口愈合的关键手段 当伤口或体腔存在血液、浆液性液体积聚风险，或有脓液、严重污染时，需进行引流。引流管分为开放式和封闭式，以及主动式和被动式。 封闭式引流管需借助吸力或压差工作，不允许大气空气进入；开放式引流管则允许空气进入。 持续吸引且带排气孔的引流管属于开放式主动引流管；乳胶引流管靠毛细管作用，属于被动式开放式引流管。 注意：引流不能替代良好的止血和外科操作技术，放置时间应根据引流需求确定，当引流目的达成、无液体流出或引流管失效时，应及时拔除，避免增加患者感染风险。

2.慢性瘙痒全身对症治疗 2.1  抗组胺药 抗组胺药是皮肤科运用最广泛的系统性止痒药。大多数用于瘙痒的抗组胺药属于H1型。第一代抗组胺药，如扑尔敏、氯马斯汀（克敏停）、氯苯那敏（扑尔敏）、赛庚啶、苯海拉明、羟嗪、异丙嗪，不仅能结合H1受体，也能结合毒蕈碱、α-肾上腺素、多巴胺和血清素受体，且有中枢镇静作用。由于其副作用，目前镇静类抗组织胺药应用有限。第二代抗组胺药物如西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、司他斯汀、依巴斯汀、奥洛他定以及第三代抗组胺药左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和卢帕他定等，对非组胺受体也有最低限度的活性，镇静作用小，与第一代相比作用持续时间较长。在与肥大细胞脱颗粒增加相关疾病如荨麻疹或肥大细胞增多症的治疗中，非镇静H1受体拮抗剂能提供有效的止痒作用。然而，荨麻疹所需缓解瘙痒的剂量往往高达标注剂量的四倍。高剂量的第二代抗组胺药其催眠的副作用也有所增强，这也可能有助于提高其疗效。 第二第三代抗组胺药的非组胺性抗炎作用在后续具体疾病诊治中还会进一步讨论。 系统性H1-抗组胺药往往也用于抗AD瘙痒，但只有镇静的抗组胺药能显示出一些效果，其作用主要是通过改善睡眠来获得。羟嗪（安太乐）是最常用的第一代抗组胺剂，表现出镇静、抗焦虑和止痒活性。在成人患者，建议作为止痒剂的用量为75–100毫克/天。在儿童，有效剂量为1–2.5毫克/公斤/天。在一项对照研究中，羟嗪可使引起瘙痒所需组胺的量增加750倍，而赛庚啶和苯海拉明分别可增加五倍和十倍。此外，羟嗪降低组胺诱导瘙痒的作用比抗精神病药物（如氨砜噻吨、氯丙嗪、甲硫哒嗪）更有效。 此外，抗组胺药物作为一线药物广泛用于与各种全身性疾病相关CP的临床治疗,如慢性肾功能衰竭、胆汁淤积、造血系统疾病、甲状腺疾病。然而，抗组胺药常规剂量在内科疾病瘙痒的治疗中还没有证据证明是有效的。 虽然在人类已明确H2-受体在瘙痒中起到一个小角色的作用，但H2-受体拮抗剂单独应用没有止痒效果。在一些小型试验中,结合H1和H2受体拮抗剂用于瘙痒的治疗所取得的结果是矛盾的。据报道，结合H1抗组胺剂和白三烯拮抗剂，可缓解慢性荨麻疹的瘙痒。 除了H1和H2受体拮抗剂外，最近发现的H3和H4组胺受体和他们参与瘙痒和炎症反应的过程，燃起了人们对抗组胺药的新的希望。特别是H4受体，首次克隆于2000年，已发现其参与过敏性炎症和影响肥大细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、树突细胞和T细胞的功能。 在小鼠试验中，证明了组胺H4受体激动剂是诱发瘙痒的，并且不依赖肥大细胞和其他造血细胞。表明H4 受体介导的瘙痒是直接作用于周围神经的结果。已证明H4受体拮抗剂在瘙痒、哮喘和过敏性鼻炎模型中是有效的。H4受体拮抗剂也能够抑制P物质引起的瘙痒，而组胺H1受体拮抗剂对这种瘙痒无效。H4受体拮抗剂对瘙痒和Th2细胞介导的炎症的影响突出了它对特应性皮炎（AD）治疗潜力。临床研究目前正在进行中，这种新形式的止痒治疗有望在不久的将来可用。 总之，抗组胺药治疗荨麻疹CP是有效的。抗组胺药在AD瘙痒和不同来源的CP有一定的价值。非镇静作用的抗组胺药对AD、PV和其它不同原因的CP止痒作用证据不足。为改善睡眠，有镇静作用的抗组胺药可以建议在晚睡前应用。羟嗪是大多数医生试图控制CP的首选，但因其镇静作用，在老年人瘙痒的治疗中可能是禁忌的。新一代H4受体拮抗剂可以期待。 2.2  肥大细胞抑制剂 酮替芬是一种肥大细胞稳定剂，在个别与CKD相关皮肤瘙痒的患者显示止痒作用。两例与CKD相关的瘙痒和霍奇金淋巴瘤使用肥大细胞稳定剂色甘酸二钠表现出明显的止痒作用。但没有足够的证据推荐系统使用肥大细胞稳定剂治疗慢性瘙痒。 2.3  糖皮质激素 在慢性瘙痒，没有调查是否有单独使用系统糖皮质激素疗效的研究。临床经验上，在荨麻疹或药疹的治疗中，静脉注射糖皮质激素，瘙痒大约在30分钟内停止。同样，在AD、变应性接触性皮炎、出汗不良和大疱性类天疱疮，也观察到瘙痒快速缓解，这可以解释为糖皮质激素的抗炎效价高。因此，虽然全身糖皮质激素不应作为长期治疗的止痒药，在严重的瘙痒的情况下短期使用是可以的，但由于其严重的副作用，处方不应该超过两周。 强的松是最常用的口服糖皮质激素。最初的每日剂量范围可从2.5–100毫克/日或更多，通常开始每天30–40毫克的剂量。在特殊情况下，静脉注射甲基强的松龙，剂量在500-1000mg /日。切记，由于其高强度和低钠储留活性，剂量应根据瘙痒的严重程度逐渐减量。在全身治疗停止之前，应改为外用皮质类固醇治疗。糖皮质激素应谨慎使用于儿童和老年人以及与代谢紊乱相关的患者（如糖尿病）。 总之，全身糖皮质激素可作为在CP严重的情况下短期治疗，但使用不应超过2周。 2.4  阿片受体激动剂和拮抗剂 实验与临床观察证明，瘙痒可由内或外源性μ-阿片类物质诱发或加剧。μ-阿片受体活性超过κ-阿片受体活性时导致瘙痒，而κ-阿片受体与此相反。当刺激κ-阿片受体时抑制μ-受体中枢和外周的效应而抑制瘙痒。用μ-阿片受体拮抗剂也可扭转这种效应导致瘙痒的抑制。 一些临床研究表明，不同的μ-阿片受体拮抗剂可不同程度地减轻瘙痒。在双盲RCT，μ-阿片受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬具有较高的止痒效果。例如，纳美芬（10毫克每日两次）和纳曲酮（50–100毫克/日）在慢性荨麻疹瘙痒、AD与胆汁淤积性瘙痒的治疗中显示出良好的治疗反应。在用于CKD相关瘙痒的对照研究，瘙痒从显著减轻到无响应显示不同结果。病例报告也证明上述药物在结节性痒疹、斑状淀粉样变性、苔藓样淀粉样变性、真菌病蕈样肉芽肿瘙痒、寻常型银屑病、水源性瘙痒、羟乙基淀粉引起的瘙痒和PUO的疗效。 纳呋拉啡（nalfurafine），一种优选κ-阿片受体激动剂,在用于CKD相关CP的两个大RCTs中进行了研究。在这两项试验中，纳呋拉啡在治疗的前七天对尿毒症患者的瘙痒表现出显着的临床效果。该类药物还有Difelikefalin （地非法林）。 恶心和镇痛阈减低是阿片类拮抗剂的显著问题，中枢神经系统的抑郁和成瘾是阿片受体激动剂的重要副作用。外周活性阿片受体激动剂和拮抗剂，不穿越血脑屏障，避免了中枢副作用，是一个规避这些问题的理想选择。 甲基纳曲酮(methylnaltrexone)是外周活性μ-阿片受体拮抗剂，在美国批准用于对泻药治疗无明显反应的姑息疗法的患者。健康加拿大（Health Canada）和欧洲药品管理局（the European Medicines Agency）也批准该药物的使用。在一项涉及10名健康志愿者的随机双盲对照试验中，一次性口服甲基纳曲酮19.2mg/kg，显著改善静脉吗啡引起的瘙痒。甲基纳曲酮也用于接受椎管内和硬膜外麻醉患者瘙痒的短期治疗。这些结果支持外周阿片受体介导瘙痒的作用，但需要更多的研究来评价甲基纳曲酮对瘙痒性疾病的疗效。 爱维莫潘也是一种口服的外周作用的阿片受体拮抗剂，已在美国批准用于加速肠道肠切除吻合术后功能恢复，作为一种抗瘙痒剂其疗效有待进一步探索。 初步数据表明，外周活性κ-阿片受体激动剂治疗瘙痒可能有用。先前已证明ICI 204448（tocris生物科技）可以防止氯喹所致的小鼠瘙痒。阿西马多林（Asimadoline，EMD-61753，镇痛药）是正在开发的用于治疗肠易激综合征的药物，据报道能抑制由化合物48／80（诱导肥大细胞释放组胺）和κ-受体拮抗剂引起的瘙痒。SA14867（Santen Pharmaceutical Co.参天制药有限公司）已被证明能抑制小鼠由P物质和5-羟过氧化二十碳四烯酸（5-HPETE）诱发的瘙痒，也观察到能减弱由吗啡引起的猴的搔抓反应。 总之，阿片受体拮抗剂可能在胆汁淤积性瘙痒和AD有效，但其副作用需要考虑。在日本，纳呋拉啡可以应用于尿毒症患者的皮肤瘙痒。有多个新药正在研究当中。 2.5  中枢活性药 有越来越多的证据支持慢性瘙痒的中枢敏感现象。最近几年，正电子发射断层扫描和功能性磁共振成像已用于研究健康受试者与AD患者的大脑，发现瘙痒的感知是激活相关的感觉、运动和情感功能的大脑的各个区域，这些区域包括躯体感觉I区和II区，缘上回，顶下小叶，前、后扣带回、楔前叶和脑岛-屏状核（insulaclaustrum）复合体。在瘙痒时，这些脑区的激活与疼痛的情况相似；除了楔前叶，这些区域参与情节记忆恢复以及可能与情感因素的痒觉有关。在瘙痒激活的各区域，扣带回似乎是参与皮肤瘙痒处理的一个重要区域。 除了躯体感觉输入，瘙痒的感知和解读受认知和情感过程非常大的影响。抗抑郁剂——选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、米氮平（四环类抗抑郁剂）和γ-氨基丁酸（GABA）能药物（即加巴喷丁和普瑞巴林），能有效治疗瘙痒；它们的作用机制尚未可知，但是他们可能通过调节中枢的痒知觉而发挥作用。扣带回皮层的激活可能是一个机制，通过这一机制血清素和GABA能药物发挥作用。已知前扣带皮层参与情感和认知功能（如期待奖励），最新研究结果揭示其在瘙痒中的作用，因而是开发中枢活性抗瘙痒剂的一个重要靶标。 2.5.1  加巴喷丁和普瑞巴林 加巴喷丁原是一种抗癫痫药物，也可用于引起疼痛或瘙痒的神经性疾病。加巴喷丁（1-氨基-甲基-环己烷乙酸）和其结构类似物γ-氨基丁酸（一种神经递质）可用于带状疱疹后遗神经痛，特别是阵发性疼痛或瘙痒。据报道主治肱桡肌瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤。试验研究用于治疗儿童烧伤创伤愈合引起的瘙痒，证明了加巴喷丁的止痒作用。根据双盲、随机、安慰剂对照试验对CKD相关瘙痒和胆汁淤积性瘙痒的研究报告，加巴喷丁治疗慢性肾病相关瘙痒是安全和有效的，但却可能使胆汁淤积性瘙痒恶化。普瑞巴林类似于加巴喷丁，是更新的药物。它的使用效果已在西妥昔单抗相关瘙痒和水源性瘙痒案例得到证明。另一项对照试验显示普瑞巴林在血液透析患者一个月内有明显的止痒效果。 加巴喷丁和普瑞巴林可以用于CKD相关瘙痒和神经性瘙痒的治疗，而避免用于胆汁淤积性瘙痒。 2.5.2  抗抑郁药 已知心理情感因素可调节“致痒阈”。在某些情况下，他们可以触发或增强CP。瘙痒是一种强烈的应激原，可引起精神病和心理困扰。约10% 的CP患者出现抑郁症状。因此，处理这些患者抑郁症状的同时，一些抗抑郁药通过其对5-羟色胺和组胺的药理作用的影响对瘙痒也产生影响。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物（SSRIs），如帕罗西汀，可能在真性红细胞增多症(PV)、心因性或副肿瘤性瘙痒患者和其他患有慢性PUO的患者有止痒效果。 帕罗西汀（20毫克/天）在真性红细胞增多症(PV)瘙痒、副肿瘤性瘙痒和精神病瘙痒表现出了较好的止痒作用。有两个特例，瘙痒是由于抑郁症患者中止帕罗西汀的治疗而引起的。在非皮肤起源的瘙痒RCT确认了帕罗西汀的止痒效果。一项以帕罗西汀和氟伏沙明的双上肢概念验证研究，在皮肤起源的CP患者，据报道有显着的止痒效果。如同在一个随机对照试验证明的那样，舍曲林被证明对胆汁淤积性瘙痒有肯定的疗效。由于已记载其有严重的心脏副作用，尤其是老年患者，因此这种疗法应该谨慎使用。并且由于它的刺激作用，在开始治疗前，建议做心身/精神检查。 抗抑郁药，如米氮平，尤其是多虑平，属于去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁剂，也是强有力的H1和H2受体拮抗剂并且有抗胆碱能作用。多虑平与组胺受体的高亲和力和对抗性使它成为一个强力的止痒剂。多虑平与H1受体亲和力比羟嗪大56倍，比苯海拉明大775倍。已有效用于荨麻疹、AD和HIV相关瘙痒的治疗。也用于夜间瘙痒和恶性肿瘤相关瘙痒的治疗。esmirtazapine（org-50081），是米氮平的对映异构体，半衰期较短，目前正在开发用于治疗失眠症。其对受益于米氮平但又饱受其嗜睡副作用的病人将是一个有前途的选择。 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）是另一类抗抑郁药，已用于治疗焦虑障碍、慢性神经性疼痛和纤维肌痛症。其中，文拉法辛、去甲文拉法辛（文拉法辛的合成活性代谢物）、度洛西汀和比西发定已用于治疗神经性疼痛，而度洛西汀、米那普伦、左旋米那普仑用于治疗纤维肌痛症。SNRIs对瘙痒的疗效还没有进行评估，但他们对神经性瘙痒和慢性瘙痒伴随抑郁和/或焦虑的治疗可能有潜在的作用。其作用机制是①增强中枢下行抑制通路：提升脊髓背角以上去甲肾上腺素（NE）能信号，激活α2受体介导的下行痛/痒抑制；②5-HT系统双向调节：突触5-HT升高可经中枢皮质层降低瘙痒感知；③但外周5-HT也可经TRPV4+感觉神经促痒，因此并非所有SSRI都有效；④免疫调制：度洛西汀在皮炎模型中可削弱Th2炎症，间接减痒；⑤打断“痒-抓-焦虑”循环：慢性瘙痒常合并焦虑/抑郁，SNRI同时覆盖情绪共病。 总的来说，SSRIs可以推荐用于躯体瘙痒、副肿瘤性CP、PUO和胆汁淤积性瘙痒。米氮平可推荐用于AD之CP的治疗。SNRIs对瘙痒的疗效有待进一步评估。 从临床的角度来看，慢性瘙痒的诊治要解决的不仅是皮肤病理，还有周围神经病变、中枢敏感和情感表达方面（如果存在的话）。在皮肤病的诊治中，针对大脑皮层的处理有时存在特殊的意义。因其包含许多不同类型的介质和引起瘙痒的触发因素（例如AD的临床情况）。试图依赖抑制多种外周受体和介质的多种制剂将很可能招致许多不必要的副作用。调节痒觉的脑处理过程可能是一个更富有成效的方法。除了药物治疗，心理治疗可以用于情感层面的管理，方法包括心理分析、心理动力学疗法、情感意象引导和催眠。认知过程的管理包括提供健康教育和认知行为治疗。 2.6  5-羟色胺受体拮抗剂 由于5-羟色胺在不同疾病如肾脏和肝脏疾病的病理生理学意义，血清素受体拮抗剂（5-HT3型）如昂丹司琼（8毫克，1–3次 /日），托烷司琼（5毫克/日）和格拉司琼（1毫克/日）已被用于治疗瘙痒。在使用恩丹西酮治疗胆汁淤积性瘙痒和阿片类物质引起的瘙痒的部分对照研究已报道出现矛盾或负面的结果。也有报道恩丹西酮对CKD相关瘙痒有止痒作用。 在蛛网膜下腔注射吗啡，对剖宫产后疼痛治疗高度有效，但是显著的皮肤瘙痒发生率却高达 80% 。采用昂丹司琼和苯海拉明( H1受体阻滞剂) 对这种皮肤瘙痒进行治疗并观察其不良反应，在这项随机双盲的对比研究中，113 例瘙痒患者蛛网膜下腔注射吗啡0.2 mg 后被分配到昂丹司琼组（接受静脉注射昂丹司琼 4mg）和苯海拉明组（接受静脉注射苯海拉明 25mg），昂丹司琼组和盐酸苯海拉明组治疗瘙痒的成功率均为 70% ，在成功治疗的患者中，中度至重度瘙痒复发率分别为 28% （昂丹司琼组）和 35%（苯海拉明组）。然而，这种作用在随后一连串对照研究中未得到证实。 由此看来，由于缺乏有说服力的证据，5-羟色胺受体拮抗剂用于CP的治疗还需进一步观察。 2.7  沙利度胺（反应停） 沙利度胺止痒作用的机制包括中枢抑制作用、在结节性痒疹（PN）增生神经组织中的局部效应和TNF-α的拮抗作用。 沙利度胺在CP取得的最好的效果是结节性痒疹。一些研究表明，沙利度胺（50–300毫克/天）能快速减轻瘙痒。一项沙利度胺(100 mg/天) 联合窄谱-UVB的前瞻性开放实验，显示出高效应和最小的副作用。同样，良好的结果也出现在伴有PN的HIV阳性患者。还有有一项沙利度胺成功治疗CKD相关瘙痒的随机双盲交叉试验。然而，沙利度胺可致畸，有与剂量相关的神经病变的风险，特别是在每日高剂量情况下（＞100毫克/天）。 因此，尽管有证据证明沙利度胺的止痒效果，但由于其副作用，不推荐常规用于CP的治疗。 2.8  白三烯受体拮抗剂与肿瘤坏死因子拮抗剂 白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）和TNF-α拮抗剂影响AD的发病机制。他们与抗组胺药联合用于止痒治疗。孟鲁司也联合抗组胺剂用于几种类型的荨麻疹治疗。结合H1抗组胺药与白三烯拮抗剂已报告可缓解慢性荨麻疹瘙痒。 由于缺乏证据，白三烯受体拮抗剂和TNF拮抗剂用于CP的治疗，其疗效不是很肯定。 2.9  环孢素A  双盲对照研究显示AD瘙痒对环孢素A治疗有积极的效应。环孢素A用于结节性痒疹24到36周，使用的剂量为3–4.5毫克/公斤/天。治疗2周后，观察到瘙痒和皮损均有改善。环孢素对这些疾病的瘙痒起作用的机制可能是通过其免疫学的影响。然而，有几个研究报告，通过环孢素在非免疫性疾病的成功使用表明，其有可能对神经末梢直接起作用，例如10例老年瘙痒症应用环孢素A 5毫克/公斤/天治疗8周，所有患者非对照，开放研究效应。还有病例报告描述在营养不良性大疱性表皮松解症相关瘙痒和CKD相关瘙痒的止痒作用。 可以肯定，环孢素A能推荐在AD或PN顽固瘙痒的治疗。 2.10 蛋白酶抑制剂 新的皮肤瘙痒的治疗策略之一是瞄准蛋白酶通路的特异性成分，其中包括PAR-2和内源性蛋白酶。这些内源性蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶，如肥大细胞类胰蛋白酶和激肽释放酶，以及半胱氨酸蛋白酶，如组织蛋白酶S。除了引起瘙痒，丝氨酸蛋白酶通过PAR-2信号传导还可在表皮屏障功能和皮肤炎症反应中起调节作用。因此，丝氨酸蛋白酶和PAR-2可能是AD和其他瘙痒性疾病如老年人和鱼鳞病的治疗靶点。 甲磺酸萘莫司他和甲磺酸卡莫司他是合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，灭活类胰蛋白酶和胰激肽释放酶。甲磺酸萘莫司他，作为一种抗凝血剂，能抑制肥大细胞的活化和炎性细胞因子的产生。最近有报道两例难治性慢性荨麻疹患者应用甲磺酸萘莫司他和甲磺酸卡莫司他治疗成功。还发现甲磺酸萘莫司他通过其作用于类胰蛋白酶有效地抑制小鼠的搔抓行为。 另一组瞄准蛋白酶通路的药物是四环素类抗生素。四环素及其衍生物强力霉素和米诺环素，在角质形成细胞中降低PAR-2-介导的IL-8的产生。对瘙痒性炎症性疾病，如痤疮与大疱性类天疱疮，四环素可能是有用的，其作用是通过对PAR-2的拮抗效应减少炎症和瘙痒。正在研制的PAR-2受体抗体如SAM-11：（圣克鲁斯）、p2pal-2135和拮抗剂如FSLLRY、ENMD-106836已用于小鼠抑制胰蛋白酶引起的瘙痒、AD的瘙痒以及慢性皮肤干燥性瘙痒。另一个潜在的治疗靶点是半胱氨酸蛋白酶，一种作用于组织蛋白酶-S的抑制剂（e-6438）已用于抑制瘙痒信号传导的实验室研究。 以上治疗，或为老药新用，或为研究进展，可以尝试或期待。 2.11  其它几个治疗瘙痒的靶向及药物研究动态 2.11.1  白介素-31（IL-31） IL-31是一种细胞因子，在瘙痒中起重要作用。IL-31在人工诱导搔抓和皮炎的小鼠淋巴细胞中有过度表达，并且在AD和结节性痒疹患者的皮损中发现IL-31水平升高。已发现一种相同的IL-31单倍型与非过敏性湿疹（定义为对一般过敏原缺乏特异性IgE）显著相关。以上表明IL-31基因表达调控的改变对于疾病的发展是一个危险因素。最近，IL-31受体基因突变也涉及家族性原发性皮肤淀粉样变的发病机制。     IL-31主要产自Th2细胞，在AD急性期，Th2细胞是主要的炎症细胞。而在AD慢性期，浸润的主要炎症细胞是Th1细胞，产生少量的IL-31。和其他组织相比，IL-31受体在背根神经节有更高的表达。通过直接结合到皮肤神经纤维的受体，IL-31可能发挥其致痒原的效应。在小鼠AD模型，皮肤表现的发病过程中，已证明IL-31抗体能减少搔抓行为，这一结果进一步支持IL-31为瘙痒的重要介质。IL-31抗体可作为一种新的治疗AD和其他瘙痒性炎症性皮肤病的靶向。奈莫利珠单抗（nemolizumab，抗 IL-31RA）: 2024 FDA 批成人PN、2024–2025 批 ≥12 岁中重度 AD（联用TCS/TCI）；皮下注射，每 4 周一次（从起始就是 4 周间隔，是 AD 生物制剂里注射频次最低的之一）;体重 <90 kg：第 0 周 60 mg 负荷，之后 30 mg q4w；≥90 kg：60 mg q4w .OLYMPIA 2 第 16 周约 56% PN 患者瘙痒临床意义减轻，长期数据至 100 周维持。特点：直接断“免疫→神经”致痒轴，对 PN 是首个专攻瘙痒通路的生物药。奈莫利珠单抗选择性结合 IL-31RA，阻止 IL-31 结合 → 不直接抑 T 细胞、不广谱免疫抑制，和环孢素/Dupilumab 通路完全不重叠。 2.11.2  神经营养因子 神经营养因子是调节神经细胞生长和功能的神经肽。典型的神经营养因子是神经生长因子（NGF），其主要来源是角质形成细胞和肥大细胞。神经生长因子已被证明是导致神经纤维的增殖和神经肽（如P物质）上调的重要因素。在AD皮损中，已发现 NGF在表皮基底层和棘层细胞中的水平增高，在表皮和真皮上部，NGF受体——称为原肌球蛋白相关激酶（Trk A）的密度增加。同时在角质层的NGF水平也与AD瘙痒和发作的严重程度相关。NGF和TrkA免疫反应在银屑病和结节性痒疹皮损中是增高的，在接触皮炎的瘙痒性皮损中发现局部NGF的浓度和神经纤维密度也更高。 抗NGF策略已经在小鼠AD模型中测试。抗NGF抗体能显著抑制AD皮损的发展和蔓延，防止表皮神经增生。NGF-TrkA抑制剂 K252a（Calbiochem）和AG879（Alomone Labs）也被证明显著改善了试验模型的皮炎和抓挠行为，同时减低了表皮的神经纤维密度。因而抗NGF的策略为慢性瘙痒的治疗提供另一个可能的途径。Tanezumab（抗神经生长因子）是一种单克隆抗体，同时也在临床试验研究中用于治疗骨关节炎和糖尿病多发性神经炎以及疼痛患者的治疗。 2.11.3  A型肉毒毒素 乙酰胆碱是自主神经系统的主要神经递质，可能有介导瘙痒的作用，因在AD患者皮肤内发现乙酰胆碱表达升高。皮内注射乙酰胆碱引起疼痛，但在AD皮损内进行注射时产生瘙痒。然而，在AD慢性期，这一现象也可以由中枢对瘙痒的敏感性增强来解释。 A型肉毒毒素抑制突触前神经末梢乙酰胆碱的释放。已证实可以降低由组胺、辣椒素和经皮电刺激诱导的神经源性炎症（传入神经元释放神经肽的继发性炎症）。已报道在局限性瘙痒患者皮下注射肉毒杆菌毒素有效，如感觉异常性背痛、慢性单纯性苔藓和神经性瘙痒。然而，也有肉毒毒素对一系列神经性瘙痒病例无效的报道。乙酰胆碱对瘙痒的作用和靶向作用疗法的好处仍有待评估。 2.11.4  toll样受体7 toll样受体(TLRs)通常表达在免疫细胞，调节先天免疫。研究表明，功能性TLR7表达在初级感觉神经元c-纤维，介导非组胺致痒原引起的瘙痒，在小鼠不参与机械、热、炎症和神经病理引起的疼痛。在各种皮肤疾病止痒治疗中，TLR7成为一个新的瘙痒介质和潜在的治疗目标。 2.11.5  胃泌素释放肽及其受体 一组特定的脊髓背角的中间神经元的新发现证明了存在区别于疼痛信号通路的特殊瘙痒传递中枢通路，这一途径一直存在争论。胃泌素释放肽（GRP），最初的发现是起多种调节胃肠道生理作用的肽，其受体为胃泌素释放肽受体（GRPR，一种G-蛋白偶联受体）。研究发现，GRP特异表达在的背根神经节中肽能神经元的一个小的分支，并发现GRPR的表达限于脊髓背角的Ⅰ层。当应用化合物40／80、PAR-2激动剂和氯喹时诱导瘙痒时，GRPR突变体小鼠与脊髓脑脊液中注射GRPR受体拮抗剂的小鼠，其搔抓行为显著减少。然而，GRPR基因变异的小鼠，对疼痛刺激的反应表现正常。证明存在瘙痒传输的专用通路，GRP和GRPR可能是中枢靶点，可以用于抑制各种原因所致的瘙痒。 2.11.6  MAS相关G-蛋白耦联受体家族与肥大细胞-神经轴 Mas相关G蛋白偶联受体（Mrgpr）是哺乳动物中最大的非组胺致痒受体家族。MrgprA3、MrgprC11、MrgprD等在小鼠中已被详细解析；人类同源受体MrgprX1、MrgprX2和MrgprX4在瘙痒和神经免疫中发挥重要作用。MrgprX2主要表达于肥大细胞，可被P物质、抗菌肽、神经肽及某些药物激活，引起类过敏反应和瘙痒。MrgprX4参与胆汁淤积性瘙痒。近年结构生物学和冷冻电镜解析了MrgprX2、MrgprX4与多种配体的结合模式，为设计高选择性拮抗剂提供了基础。此外，感觉神经末梢释放的P物质可作用于肥大细胞MrgprX2，促进其脱颗粒，形成神经-肥大细胞正反馈环因此，除了GRP和GRPR，Mrgprs提供了一条瘙痒选择性神经元的分子通路,可以作为一个潜在瘙痒治疗的靶标。 2.11.7  P物质-神经激肽受体  P物质（SP）是一种重要的介导痒觉和神经源性炎症的神经肽，由感觉神经元释放。也是一种结合神经激肽受体（NKR）1、3的速激肽，但对NKR-1的亲和力最高。NKR-1表达于中枢神经系统和皮肤，表达在脊髓背角Ⅰ层神经元的NKR-1参与痒觉传导。SP通过结合到角质形成细胞、血管和肥大细胞的NKR-1，促进炎症和肥大细胞脱颗粒。在皮肤神经增生的情况下（AD，PN），SP水平增加。因此，通过阻断相应的受体，抑制SP引起瘙痒的影响而达到止痒的作用。 阿瑞吡坦是一种选择性高亲和力NKR-1拮抗剂，已批准用于预防化疗引起的呕吐。已报告对Sezary综合征、红皮病型皮肤T细胞淋巴瘤、转移性肉瘤、乳腺癌和各种原因引起的慢性顽固性皮肤瘙痒有效。该药物通常有很好的耐受性，副作用轻微。然而，价格极其昂贵，其作为一种抗瘙痒剂还需要随机对照试验验证疗效。除了阿瑞吡坦，还有其他NKR-1拮抗剂可用，一些正在开发中。这些药物包括福沙吡坦（静脉注射阿瑞吡坦的前体药），vestipitant、 casopitant、orvepitant、拉奈匹坦、达匹坦等。他们具有抗抑郁、焦虑和止吐作用，其在瘙痒性疾病的实用性有待探索。 2.11.8  溶血磷脂酸 最近的研究表明，溶血磷脂酸（LPA）在胆汁淤积性肝病患者血清中起致痒原的作用。LPA是一种磷脂衍生物，通过自分泌运动因子酶的合成，起信号分子的作用。自分泌运动因子（autotaxin，ATX）也称作磷酸二酯酶Iα，是核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族（nucleotide pyrophos-phatases, NPPs）中的一员，因而也称作NPP2。ATX是NPPs中唯一具有溶血磷脂酶D  （lysophospholipase  D, lyso PLD）活性的成员，它可以将溶血磷脂胆碱（lysophosphatidylcholine, LPC）水解成LPA。LPA则通过结合特异的G蛋白耦联受体（GPCR）发挥广泛的生物学效应，包括细胞增殖、迁移和细胞收缩等。ATX作为LPA生成的最主要磷脂酶，其许多功能的发挥与LPA密切相关，二者组成一个ATX-LPA功能轴。研究发现患者血清自分泌运动因子的活性与瘙痒的发生和强度相关。因而LPA和自分泌运动因子可能成为胆汁淤积性瘙痒治疗的潜在靶标。相关药物还在先期研究中。（待续）