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作者 | 颜色 编辑 | 郑瑶 聚焦医药工业的核心优势领域发展，海正药业将转让这家子公司。 01 挂牌底价4.3亿 海正转让医药流通子公司 11月12日，浙江海正药业股份有限公司发布消息，其全资子公司浙江省医药工业有限公司（下称“省医药公司”）100%股权正式进入公开挂牌程序，挂牌底价4.3亿元，对应评估价值约3.92亿元，挂牌期将持续至12月8日。 此次交易被视为海正药业优化业务结构、聚焦医药工业核心主业的重要举措。 此次被转让的省医药公司成立于1976年，前身是浙江省医药工业公司，是原省医药管理局直属管理全省药品生产的行政性公司。2013年，海正药业全资收购，使其成为旗下核心的国内制剂营销平台与医药商业流通主体，业务覆盖药品批发、兽药经营、保健食品及化学品批发等多个领域。 作为区域性大型医药流通企业，省医药公司销售网络遍及全国26个省、市、自治区。在核心市场浙江省，其渠道覆盖90%县级以上医院及数百家基层社区卫生服务中心，OTC终端则连接260多家连锁门店总部及千余家终端门店；同时向全国延伸，覆盖省外200多家商业客户、100多家连锁总部、5000多家终端门店。巅峰时期，其2015年销售额达53亿元，2016年突破60亿元，多次跻身全国医药商业企业销售百强前30名。 尽管省医药公司曾有辉煌业绩，但近年来其所在的医药流通业务已对海正药业整体发展有所拖累。 2024年，海正药业整体营收97.87亿元，同比-5.65%，营收下滑主要受医药经销业务的影响。同期数据显示，其医药商业板块营收约35.10亿元，占总营收约35.86%，同比-20.98%；其中医药经销收入26.87亿元，同比-29.27%，主要受原料经销业务收入下滑影响。 2024年海正药业主营业务分行业情况 值得注意的是，剔除医药经销业务后，海正药业2024年营收达71.00亿元，同比+8.00%，主要是医药制剂及医药原料药产品获得较好增长。 利润端差异更为突出，2024年海正药业归属于母公司所有者净利润6.01亿元，实现扭亏为盈，扣非后净利润4.23亿元，同比+5.23亿元，主要是制剂产品推广、医药原料药业务增长实现销售利润增加，以及提升管理效率，优化资源配置和使用效率。 而作为医药商业板块重要子公司之一的省医药公司，2024年贡献归母净利润0.30亿元，仅占母公司归母净利润的5%；今年上半年，其净利润约为0.24亿元，1-5月扣非净利润亏损1904.78万元。 省医药公司2024年业绩表现 省医药公司2025年上半年业绩表现 02 医药工业企业 加速押注高附加值领域 此外，业务属性的“不兼容”是更深层原因。一直以来，海正药业的医药商业业务的采购模式包括省医药公司的医药经销业务和瀚晖制药成品药进口以及引进第三方制剂推广业务。 两者的区别在于省医药公司的医药经销业务的采购主要通过直接向制药企业或其代理商采购药品来进行；瀚晖制药生产及市场推广制剂主要向母公司海正药业及商业合作伙伴以订单方式采购，主要供应商为PFIZER SERVICE COMPANY BVBA、NOVARTIS PHARMA SERVICES AG、CURIA ITALY S.R.L、海正药业、海正杭州公司。 省医药公司通过大范围采购和转手销售的模式经营，本质是药品中间商，技术壁垒低但竞争激烈。同时，这一模式需要大量的资金与资源支撑；瀚晖制药则通过生产叠加推广的模式经营，采购聚焦特定需求，属于医药工业的延伸，与海正药业主营的医药制造契合。 近年来，医药流通行业呈现出集中度持续提升、渠道不断下沉、供应链加速数字化等发展趋势。对于以医药工业为核心的海正药业而言，医药流通并非其优势领域，剥离该业务成为优化资源配置、提升整体利润率的必然选择。 不可否认的是，此次转让省医药公司对海正药业无疑是一次断腕——将对海正药业营收规模产生直接影响，以2024年医药经销的营业收入计算，预计其每年减少合并报表营业收入30多亿元。 不过，在这种断腕式的调整下，海正药业将集中资源投向高附加值领域。作为海正药业毛利率最高的板块，医药制药2024年毛利率达到60.35%。 该板块下，各项业务发展迅速。2024年其医药制剂实现营收44.11亿元，同比+1.71亿元，主要产品海博麦布片（赛斯美）、盐酸米诺环素胶囊（玫满）、注射用丝裂霉素、瑞舒伐他汀钙片（海舒严）、他克莫司胶囊（福美欣）等产品收入同比增加；医药原料药实现营收12.29亿元，同比+1.85亿元，英夫马芬净、奥利司他等产品收入同比增加；动物药实现营收4.06亿元，同比+0.08亿元，君乐、克维舒等产品收入同比增加。 虽然营收规模下降，但核心业务占比提升后，海正药业整体利润率有望优化。其称，将聚焦以人用药（原料药及医院制剂）、动物药、大健康医美为一主两翼的优势领域多元布局。 越来越多医药工业企业剥离低毛利流通业务、聚焦医药制造核心赛道，高附加值、高技术壁垒领域已成为重要战场。 目前，省医药公司股权挂牌已正式启动，最终会花落谁家？ END 内容沟通：Xinmeitizhongxin- 商务合作：13810647732

点击上方蓝字·关注我们 摘要 自1967年首次描述急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以来，对该综合征的理解已经发生了很大的变化，随后对该综合征的定义进行了几次更新。基础科学的进步和临床试验提供了对ARDS肺损伤机制的深入了解，并通过全面的重症监护干预降低了死亡率。本文综述了目前对ARDS的流行病学、病理生理学和治疗的认识。主要亮点包括推荐的新的ARDS全球定义和更新的ARDS管理指南，这些指南以已建立的干预措施为基础，如低潮气量通气、俯卧位和保守液体策略。还强调了未来ARDS研究的优先事项。 介绍 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的特征是由诱发风险因素（例如，肺部或非肺部感染、创伤、吸入或休克）引起的肺实质严重弥漫性炎性损伤。1在COVID-19之前，估计约有10%的重症患者发生ARDS，死亡率约为30- 50%。2COVID-19大流行增加了ARDS的发病率，34尽管其对ARDS发病率和结局的确切影响需要进一步研究。然而，ARDS仍然是一种具有长期后遗症的高度致命性疾病。5通过适当的通气和液体管理来优化重症监护仍然是降低ARDS死亡率和并发症的最有效方法。在这篇文章中，我们回顾了ARDS的最新进展，包括ARDS定义的演变，最终在最近的建议修订，包括接受高流量鼻氧支持的患者。我们还介绍了ARDS的流行病学和危险因素及其病理生理学、表型和治疗的最新研究，以及目前对ARDS长期健康后果的理解和未来研究的领域。在适当的情况下，我们会就新型冠状病毒大流行对目前对ARDS的理解产生的具体影响发表评论。 来源和选择标准 我们通过检索PubMed从开始到2024年1月6日列出的出版物，确定了本综述的参考文献，但流行病学除外，我们将检索限制在1994年发表的美国-欧洲共识会议（AECC）ARDS定义之后。我们使用了检索词“ARDS”;“定义”;“流行病学”，具体检索“年龄”、“种族”和“性别”;“发病机制”，具体检索包括“上皮损伤”、“内皮损伤”、“炎症”、“中性粒细胞”、“血小板”和“无细胞血红蛋白”;“病理学”;“弥漫性肺泡损伤”;“管理”;“呼吸机”;“ECMO”;“他汀类药物”;“醋氨酚”;“β激动剂”;“皮质类固醇”;“细胞疗法”;“间充质基质细胞”;和“细胞外囊泡”。我们还从我们的个人图书馆中选择了未通过数据库搜索识别的参考文献。我们筛选了相关的综述文章，以获取更多参考文献。我们考虑了体外、动物和人体研究，优先考虑人体临床研究和随机对照试验（RCT）以及荟萃分析（如可用）。我们只审查了用英语发表的文章。我们排除了未经过同行评审（包括预印本文章）、来自小型或非对照病例系列或包含重复数据的论文。如果文章涉及类似的主题，我们选择了最近的文章。对于某些主题，我们选择了简洁的评论文章或指南，而不是单独的参考文献。虽然我们回顾了与一般危重病相关的文章和试验，但我们更喜欢与ARDS相关的文章。我们增加了2024年1月之后发表的少量对临床实践有影响的关键参考文献。 历史观点和最新定义 1967年，Ashbaugh及其同事在《柳叶刀》杂志上发表了12例病例系列报道，首次描述了ARDS。[9]在该系列中描述的该综合征的定义特征是发生呼吸急促、低氧血症和在诱发性损伤后肺顺应性降低。作者还注意到胸部X线片上的斑片状双侧浸润，与流体静力性肺水肿非常相似。7名死者的尸检样本显示，7名患者中有6名出现炎症、肺泡水肿和塌陷、间质水肿和透明膜。[9]在这个系列中，尽管正压通气有治疗益处，但所需的呼吸支持水平并不被认为是该综合征的定义特征;事实上，该系列中的两名患者使用室内空气。9 定义ARDS的标准发生了变化，正压通气的重要性程度不同。1988年，Murray和他的同事提出了肺损伤评分。10该评分是基于放射学异常的严重程度、低氧血症、机械通气患者的呼气末正压（PEEP）量和测量时的肺顺应性的四分评分计算的。根据该定义，导致评分2.5的任何严重异常组合构成ARDS，即使在没有正压通气或肺顺应性测量的情况下。101994年，AECC进一步完善了ARDS的定义，并引入了“急性肺损伤”来描述低氧血症不太严重的患者。该定义规定实质损伤必须是急性的，水肿不可能是左心房压力升高的结果，严重程度应根据氧分压（PaO2）与吸入氧分数（FiO2）的比值进行分层（术语“ARDS”仅用于PaO2/FiO2 ≤200 mm Hg的更严重低氧血症），无论是否应用PEEP。112012年柏林定义引入了ARDS的概念模型，规定“急性”实质损伤的时间轴在7天内，排除了急性肺损伤，有利于轻度、中度和重度ARDS，并要求通过有创或无创机械通气应用≥5 cmH2O的PEEP。12 2023年的一次共识会议提出了一个扩展的ARDS全球定义（图1），其中包括接受高流量鼻氧（HFNO）的患者，允许使用脉搏血氧测定法诊断ARDS而无需动脉血气，允许在无法获得胸部X线摄影的情况下进行胸部超声检查，并正式纳入资源有限地区的柏林定义的基加利修改。813作者详细描述了这种扩展的基本原理，包括HFNO的临床使用已经扩展，因此它是一些低氧血症和双侧实变患者的首选支持模式，这些患者以前使用气管内导管进行管理，柏林定义将ARDS的诊断限制在高级诊断和支持模式可用的情况下。8141516全球定义的局限性包括缺乏对大量患者的验证，以及对什么构成识别ARDS的“金标准”的不确定性。17然而，大多数未接受正压通气的患者在开始通气后仍符合ARDS标准。[18]此外，将新冠肺炎相关ARDS的定义扩大到包括正在接受HFNO治疗的患者，并没有对该定义的死亡率预测有效性产生负面影响。19 01 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）全球定义的诊断标准。CPAP=持续气道正压通气; FiO2 =吸入氧分数; HFNO=高流量鼻氧; NIV=无创通气; PaO2 =氧分压; PEEP=呼气末正压; SpO2 =脉搏血氧饱和度。* 超音波操作员应接受过使用超音波识别肺部浸润性病变的良好培训。†应在患者舒适休息时以及体位、FiO2或流速改变后≥30 min进行血气和血氧测定。对于脉搏血氧仪，确保波形和血氧仪放置适当。SpO2/FiO2在97%的饱和值以上无效。如果怀疑血红蛋白异常（例如高铁血红蛋白血症或碳氧血红蛋白血症），则不建议使用脉搏血氧测定法进行诊断。如果海拔高度为1000 m，则应用校正系数=（PaO2或SpO2）/FiO2 ×（大气压/760）。§对于所有严重程度的插管型ARDS，要求PEEP至少为5 cmH2 O。在整个病程中，患者可能从一个类别转移到另一个类别。修改后的氧合标准可以应用于动脉血气或HFNO，NIV和机械通气无法常规使用的情况。** 估计FiO2 =环境FiO2（例如，0.21）+0.03 O2流速（L/min）。经Matthay等人许可改编8 流行病学 自AECC定义发表以来，基于人群的研究对ARDS发病率的估计差异很大，范围为3.65 - 78.9/10万人年。20基于医院的研究也有类似的变化，估计的发病率从低至1.3%到高达19%不等。2021在2019冠状病毒病大流行之前，重症监护病房（ICU）患者中的柏林定义的ARDS流行病学在了解严重急性呼吸衰竭全球影响的大型观察性研究（LUNG-SAFE）2中进行了最广泛的研究，该研究包括2014年为期四周的50个国家459个ICU的近30 000名患者。本研究估计，柏林定义的ARDS在ICU患者中的发生率为10.4%，在机械通气患者中为23.4%，总体死亡率为40%，轻度、中度和重度ARDS的死亡率分别为34.9%、40.3%和46.1%，尽管ARDS的归因死亡率较低。222一些研究发现，尽管标准管理发生了变化，但随着时间的推移，与非新冠肺炎ARDS相关的死亡率相对稳定，轻度ARDS约为30-35%，重度ARDS约为45-50%，22021232425262728。然而，其他研究发现ARDS的死亡率总体下降。293031成人ARDS患者男性多于女性，大多数研究中平均年龄在60岁和70岁之间。22129323334在COVID-19之前包括种族（基于美国）的研究通常发现，大约70-75%的ARDS患者是白色。3335362009年美国的一项研究报告了来自ARDS网络的黑人和西班牙裔急性肺损伤患者的死亡率较高。[37]美国以外的研究通常没有报告种族和民族的数据。 Covid-19大流行改变了ARDS的流行病学，一项估计表明，从2020年3月到2022年2月，美国Covid-19导致的ARDS发病率增加了10倍。38另一项研究发现，从2019年到2020年，美国的ARDS死亡人数几乎增加了五倍，2020年81%的ARDS死亡患者被诊断出患有COVID-19。4重症监护室（ICU）患者的ARDS发生率高于普通ICU人群，范围约为50%至80%。193940covid-19 ARDS的死亡率估计值因地区而异，但全球汇总估计发现，covid-19 ARDS的死亡率为39%，与非covid ARDS的死亡率相似，241这与其他几项研究的估计值一致。193940COVID-19 ARDS患者主要为男性，平均年龄与非COVID ARDS患者相似。193942在美国，新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征患者中白色比例低于非新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征。1943在2019冠状病毒病大流行期间，非冠状病毒病ARDS的发病率和结局如何变化尚不清楚。 新的全球ARDS定义无疑将影响ARDS的流行病学。由于基加利修正案的正式通过，13在以前由于技术限制而无法诊断的情况下，诊断ARDS将是可行的。81544例如，肺安全报告没有包括来自低收入国家的数据。2然而，ICU和医院水平的可变性在实践中，使标准化估计ARDS的挑战，根据目前的定义可能会加剧。[45]在基加利修正案的最初描述中，医院中ARDS的发生率从使用柏林定义的0%增加到使用修正定义的4%，死亡率为50%。13其次，随着HFNO患者的纳入，ARDS的总体发病率可能会增加。在COVID-19的情况下，一项研究发现，将ARDS的标准扩大到包括HFNO患者，使发病率从22%增加到29%。19对ARDS全球流行病学的最新了解，也许在基于人工智能的估计的帮助下，是研究人员的重要优先事项。 危险因素 ARDS发生的危险因素可分为两类：近因（即在传统的7天窗口期内易发生ARDS的因素）和背景危险因素，包括人口统计学、医学合并症和环境暴露。 近因 ARDS最常见的近因是肺部或非肺部感染，在大多数流行病学研究中，吸入、多次输血、创伤和胰腺炎是较不常见的原因。22529344647一些研究发现，与创伤相关的ARDS的总体发病率有所下降，4849尽管其他研究没有发现变化。50在男性占主导地位的血浆使用增加的国家，输血相关急性肺损伤（TRALI）的发生率有所下降。51一项研究发现，大约5-10%的ARDS病例与不常见的风险因素有关，如肿瘤、免疫损伤和药物毒性，大约2.5%的病例是特发性的。46很少有研究关注高收入国家以外的ARDS发病率和风险因素，但有限的现有数据表明，感染仍然是低收入和中等收入国家最常见的诱发风险因素132352;然而，疟原虫、登革热病毒和钩端螺旋体病等病原体在这些环境中比在高收入国家更常见。53545556创伤也是低收入和中等收入国家比高收入国家更常见的风险因素，1357而且许多发展中国家尚未实施限制创伤性脑损伤的战略。51背景风险因素人口统计 患者特异性和人群特异性因素也告知ARDS发展的风险。在2019冠状病毒病大流行之前，关于年龄、种族和民族以及性别在高危人群中ARDS的发展和结局中的作用的数据相互矛盾。323358596061626364656667在COVID-19中，年龄较大和男性是发生严重疾病（包括ARDS）的明确风险因素。436869707172在调整其他因素后，种族和民族对COVID-19相关ARDS发展的影响不太明显，43687374可能是因为种族的影响反过来取决于其他因素，如获得医疗保健和暴露风险的地区差异。75除了传统的人口统计学考虑之外，证据还表明遗传因素有助于发展ARDS及其预后的风险。 合并症 与一般人群相比，ARDS患者的几种合并症更为常见。例如，21%的LUNG-SAFE患者患有糖尿病，而年龄标准化的全球患病率为10%。277在Lung-SAFE研究中，慢性阻塞性肺疾病和慢性心力衰竭的患病率同样约为全球患病率的两倍。27879慢性内科合并症，特别是恶性肿瘤和免疫抑制，是已知的危重症不良结局的风险因素。8081828384糖尿病和肥胖症在非新冠肺炎相关与新冠肺炎相关的ARDS中值得特别考虑，因为它们对病因结局的影响似乎不同。糖尿病与非新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征的死亡率并不一致，尽管数据相互矛盾。80858687888990已观察到超重和肥胖与ARDS事件风险增加相关，91但在许多非新冠肺炎ARDS研究中，超重和肥胖与较低的死亡率相关，创伤引起的ARDS除外。929394959697在COVID-19 ARDS中未观察到与死亡率较低的相关性，98一些研究表明糖尿病和肥胖与严重COVID-19和死亡的风险增加有关，3999100101102103104尽管这种影响可能因年龄而异。105肥胖患者更可能出现不适当的高潮气量。 环境暴露 某些暴露，如空气污染，酒精和香烟烟雾，也会导致ARDS的风险。106已经确定了ARDS的风险和结果与环境颗粒物和气态污染物之间的新兴联系，107108109110包括COVID-19的不良结果。111112113114长期饮酒也易患非新冠肺炎ARDS和新冠肺炎ARDS。115116117118吸烟者发生ARDS不良结局的风险比非吸烟者低1/4。106119120关于吸烟在新冠肺炎中的作用的新证据表明，吸烟增加了严重的新冠肺炎和死亡的风险，尽管吸烟者中SARS-CoV-2初始感染的发生率可能较低。121122123总的来说，发生ARDS和相关不良后果的倾向是复杂的，取决于个人易感性、个体暴露、人群水平风险因素和环境之间的相互作用。 病理生理 ARDS的病理生理学包括肺泡毛细血管-上皮屏障破坏、肺泡液体清除受损、宿主免疫反应失调以及氧化和机械应激（图2）。1直接肺损伤（例如肺炎或吸入性肺炎）时的肺上皮损伤或全身性疾病（例如非肺脓毒症或TRALI）时的肺内皮损伤可能是ARDS的诱发事件，并导致其严重程度。124125上皮损伤传播肺损伤的促炎和促凝血级联反应。126它还消耗产生表面活性剂的II型细胞，导致表面活性剂功能障碍，促进肺不张恶化和对双重感染的易感性。127128肺上皮对肺水肿的消退也至关重要129;肺泡液清除障碍与休克的严重程度和ARDS的临床结局相关。130131肺泡上皮细胞如何对损伤作出反应并能够重新建立有效的屏障是一个积极研究的领域。通过细胞死亡、细胞间连接破坏和细胞信号传导途径改变导致的肺血管内皮损伤和活化促进富含蛋白质的水肿液渗出。内皮损伤还促进嗜中性粒细胞和血小板的粘附和活化以及增加死腔通气的肺微血栓的形成。133134135136 PART 02 以肺炎为重点的急性呼吸窘迫综合征发病机制模型。1)肺泡上皮细胞的早期细菌或病毒损伤促进了富含蛋白质的肺水肿的形成，损害了表面活性物质的产生和肺泡液体清除，并启动了炎症级联反应。2)募集的免疫细胞通常功能受损，病原体清除减少。3)上皮损伤增强内皮损伤。中性粒细胞迁移到组织损伤部位并募集巨噬细胞。4)中性粒细胞胞外陷阱促进血小板聚集。5)M1巨噬细胞促进持续的炎症。凋亡中性粒细胞的吞噬作用可能受损。6)血栓在肺微血管中形成。7)全身性炎症的特征是外周嗜中性粒细胞增多和淋巴细胞减少，特别是在病毒感染（如COVID-19）中 与其他危重疾病综合征（如败血症）一样，137正常的保护性宿主反应在ARDS中可能失调，导致进一步的器官损伤。肺内神经元的募集是许多ARDS病例发展中的重要事件，尽管在严重贫血的患者中，在没有嗜中性粒细胞浸润的情况下也可能发生该综合征。138139140中性粒细胞与血小板聚集以促进肺损伤，产生潜在有害的中性粒细胞胞外陷阱，并且是导致组织损伤的活性氧和蛋白酶的来源。138141142143144145在ARDS中驱动器官损伤的炎症过程是复杂的，并且还涉及适应性免疫，包括促炎和促消退T细胞表型之间的平衡。146循环中的非免疫细胞也参与了ARDS炎症的发病机制。在ARDS中一个新兴的感兴趣领域是红细胞和无细胞血红蛋白在促进氧化应激、血管通透性和免疫细胞募集中的作用。147ARDS患者血浆中游离血红蛋白浓度升高与死亡有关，对乙酰氨基酚（扑热息痛）治疗可减轻这种情况下的氧化应激。148149150 在2019冠状病毒病大流行的早期，一些专家认为，2019冠状病毒病急性呼吸窘迫综合征代表了一种独特的病理生理学和临床实体，具有独特的亚表型，151在某些情况下，这种治疗方法与“传统”急性呼吸窘迫综合征有根本不同。152临床和病理生理学异质性并非COVID-19 ARDS所独有，153进一步研究表明，COVID-19 ARDS的呼吸生理学可能与其他ARDS病因相似。154155156然而，某些病理生理学特征在严重COVID-19中比其他原因的ARDS（包括其他病毒感染）更明显。3特别是，严重的COVID-19患者具有显著的内皮功能障碍和凝血异常，以及以骨髓炎症、嗜中性粒细胞增多、淋巴细胞减少和适应性免疫功能失调为特征的免疫反应。157158159160161血浆生物标志物分析表明，在新冠肺炎病程早期，肺上皮损伤先于这种内皮功能障碍和炎症。162163164然而，与ARDS的其他原因一样，外周血中的器官损伤特征可能与远端气隙中的器官损伤特征不同。165166167尽管一些作者将covid-19的外周炎症特征描述为“细胞因子风暴”，168通过循环蛋白生物标志物或基因表达分析测量的covid-19患者的循环炎症特征低于“经典”ARDS患者。169 这种差异强调了通过研究其生物学和临床表现来了解诸如ARDS的危重病综合征的重要性。例如，在临床试验和观察组中已经一致地鉴定了ARDS的两种生物表型，“高炎症”和“低炎症”。高炎症表型的特征在于独特的基因表达特征，较高浓度的循环促炎细胞因子如白介素6、白介素8和可溶性肿瘤坏死因子受体-1，并且具有比低炎症表型更高的死亡率。178这些表型与二次分析中对液体管理、PEEP、辛伐他汀治疗和皮质类固醇治疗的不同反应相关，可能为未来的临床试验富集提供基础，170171177179但需要前瞻性验证。 病理 急性呼吸窘迫综合征的病理学通常被描述为弥漫性肺泡损伤（DAD）模式，其特征在于肺泡内水肿、透明膜形成、中性粒细胞浸润和肺泡出血。[12]ARDS的动物模型经常试图复制这种模式。180DAD在临床ARDS患者中并不普遍，然而，181正如最近提出的全球ARDS定义所承认的那样。8更好地理解ARDS组织学表现谱的一个挑战是，很少有患者进行组织取样，182并且肺活检通常仅限于那些患有未消退的ARDS或不明原因的ARDS的患者。183其他关于ARDS病理学的研究依赖于尸检系列，这可能无法反映非致命病例的组织学变化。181184DAD在严重ARDS患者中更常见，与呼吸系统顺应性、氧合和总体疾病严重程度（包括较高的死亡率）较差相关。185临床特征不能一致预测DAD的存在，185186然而，DAD仅存在于约一半的严重ARDS病例中。181183185由于ARDS的组织学变化不一定是一致的，肺活检可能无法在存在DAD的每个病例中捕获DAD，使得一致的临床相关性更加困难。一项研究表明，高分辨率计算机断层扫描发现的“地理”模式的肺损伤结合循环Krebs von den Lungen-6（II型肺泡上皮细胞损伤的标志物）浓度升高，对DAD具有高度特异性。187更好的方法来识别组织学上的ARDS表现的临床相关性，可能有助于识别有效的治疗方法，需要进一步的研究。188 管理 重症治疗干预 ARDS管理的基础是有效的综合重症监护干预（表1），与药物干预相比，其中许多干预措施始终与降低死亡率和机械通气持续时间相关（图3）。因此，临床医生需要早期识别ARDS，并适当实施降低死亡率的干预措施，如肺保护性通气和俯卧位。201202低潮气量（6 mL/kg预测体重）和气道压低于30 cm H2 O的肺保护性通气可降低ARDS死亡率，应普遍应用于已知或疑似ARDS患者。203低潮气量通气的不一致应用导致不良结局（如延长插管时间和死亡率）的显著差异。187虽然这似乎是一种肺部特异性干预，但应用较低潮气量也会减弱全身炎症反应。204205呼吸机对潮气量的管理在COVID-19 ARDS患者中不应存在有意义的差异。206 PART 01 改善急性呼吸窘迫综合征（ARDS）预后的干预措施。已被证明可改善ARDS临床结局的干预措施包括肺保护性低潮气量平台压力限制通气、中度至重度低氧血症的俯卧位以及休克消退后的液体保守治疗 低潮气量通气并不能完全缓解呼吸机诱导的肺损伤的风险。一项通过体外清除二氧化碳促进超低潮气量通气的试验未发现死亡率获益。198该试验没有达到其目标招募，并且有几个局限性，包括俯卧位的使用率低，与筛选的患者相比招募率低，以及大量的非ARDS人群。此外，干预组的几个参数表明CO2去除效率低下。207需要使用更有效的二氧化碳去除装置进行更有针对性的试验其他改善呼吸机管理的策略，如限制驱动压力，改变潮气量以避免潮气量通气一致的可能有害影响，208以及个性化PEEP以替代胸膜压力或放射学特征的测量，在临床试验中也没有改善死亡率。189.使用持续输送极高PEEP的积极复张策略是有害的，应避免。209210211 ARDS有时可以通过非侵入性呼吸支持进行管理。在一项大型临床试验中，HFNO治疗急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）患者（其中一些患者符合ARDS的临床标准8）与通过面罩或常规氧疗（COT）进行的无创通气（NIV）相比，可降低死亡率。193对该试验的事后分析发现了NIV可能造成伤害的证据，但目前的证据不支持将这些结果外推至免疫功能低下的患者。194195200212在2019冠状病毒病大流行之前，一项包括3804名AHRF参与者的系统性综述和荟萃分析发现，与COT相比，头盔和面罩NIV与较低的死亡风险相关，而HFNO则不然。213这项荟萃分析纳入了因慢性阻塞性肺病或心力衰竭恶化而导致呼吸衰竭的受试者，尽管主要关注这些原因的试验被排除在外。最近一项关于AHRF中无创供氧的系统综述和荟萃分析（包括对COVID-19呼吸衰竭受试者的研究，并排除重点关注急诊科和术后入组受试者的研究）确定了头盔持续气道正压通气（CPAP）可能的死亡率获益，以及HFNO和面罩及头盔NIV与COT相比的可能获益。214在新冠肺炎中进行的无创供氧的专门试验已经确定了早期CPAP治疗的可能益处，但与COT相比，头盔NIV没有益处。215216 在最严重的ARDS病例中，静脉-静脉体外膜肺氧合（ECMO）可用作抢救治疗。一项关于静脉-静脉ECMO治疗重度ARDS（PaO2 ≤50 mm Hg持续3小时，≤80 mm Hg持续6小时，或高碳酸血症伴酸血症）的国际RCT（埃奥利亚）与常规治疗相比，未发现统计学死亡率获益，但提前停止。点估计支持ECMO治疗的主要试验结局60天死亡率，95%置信上限为1.04。196随后的系统综述和荟萃分析得出结论，ECMO降低了30天和60天死亡率，尽管该分析仅限于纳入两项RCT。217鉴于在大流行早期治疗COVID-19 ARDS的实践存在差异，无论是因为资源紧张还是因为认为COVID-19代表了一种新的ARDS表型，解释ECMO在COVID-19中的效用是困难的。支持ECMO治疗COVID-19 ARDS的证据来自观察性研究和仿真试验，但与呼吸机管理一样，ECMO治疗非COVID-19 ARDS的指导原则可能也适用于COVID-19 ARDS。 在实验模型中，过量的氧气输送对肺有害，并可能加重呼吸机诱导的肺损伤。ICU中低氧性呼吸衰竭患者的氧气目标临床数据未显示保守与自由氧疗的一致获益，尽管明显的高氧似乎是有害的。对ARDSNet试验的二次分析显示，高于方案的氧气暴露之间存在关联（PaO2>88 mmHg和FiO2>0.5）和不良临床结局;但是，在此情况下，一项关于ARDS患者自由氧疗与保守氧疗的专门RCT提前终止，因为保守氧疗与自由氧疗相比，（目标PaO2 55-70 mmHg或SpO2 88-92%对比PaO2 90-105 mmHg或SpO2 ≥96%）与死亡率较高的信号相关，并导致几起肠系膜缺血事件。一项大型观察性研究发现，呼吸窘迫综合征（ARDS），而目标PaO2约为100 mm Hg可能是最可行的。 有效的呼吸机管理可以通过几种策略来支持，这些策略已在ARDS患者中显示出益处。PaO2/FiO2 <150mmHg的患者每天俯卧位至少16小时，与仰卧位和肺保护性通气相比，死亡率降低17.4%。即使在未插管的COVID-19患者中，俯卧位也可能有益于避免气管插管。2010年一项关于神经肌肉阻滞治疗中重度ARDS的随机试验（ACURADIOR）发现，与无神经肌肉阻滞相比，约有9%的死亡率获益;然而，随后的一项使用深度镇静的神经肌肉阻滞试验与使用高PEEP策略和轻度镇静目标（ROSE）的常规护理相比，没有发现死亡率方面的益处。ROSE试验的一个局限性是常规俯卧位的使用相对较少，因此，关于神经肌肉阻滞使用的管理指南并不明确。欧洲重症监护医学会（ESICM）最新的ARDS指南建议不要常规使用，美国胸科学会（ATS）对早期严重ARDS患者进行神经肌肉阻滞的有条件建议。限制性液体策略的目标是在达到初始复苏目标后实现净液体平衡甚至负液体平衡，从而缩短机械通气和ICU停留时间，除了死亡率等“硬结局”外，综合重症监护还应优先考虑患者的经历，尽量减少常见的令人痛苦的症状，如口渴、疼痛和焦虑。 ARDS管理的几个领域值得进一步研究。这些包括无创呼吸支持和有创机械通气的理想时机、持续时间和模式（例如，容量与压力控制通气，或替代呼吸机模式，如气道压力释放通气），特别是随着越来越多的严重低氧血症患者采用无创支持模式进行管理。 药物管理 没有药物治疗在所有ARDS病例中始终显示出益处。应首先确定和处理可逆贡献者。这一点对于感染性疾病尤其重要，对于感染性疾病，可以针对致病病原体进行抗菌或其他治疗，或者治疗方法与其他ARDS原因不同。一个新兴的有前景的临床研究领域是快速增长的识别导致ARDS的病原体的能力-例如，通过在ICU中使用真实的时间快速宏基因组学。已经在ARDS中测试的药剂的列表是广泛的，并且该综述将集中于一些感兴趣的选择的疗法（表2）。 他汀  3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）是ARDS治疗的一种有吸引力的候选药物，因为它们价格便宜，广泛可用，并作用于与ARDS发病机制有关的许多途径。两项大型随机对照试验，一项测试瑞舒伐他汀（SAILS），另一项测试辛伐他汀（HARP-2），辛伐他汀也在新冠肺炎重症患者中进行了测试（不限于ARDS患者，尽管几乎所有患者都接受HFNO、NIV或机械通气）。试验因入组人数少而提前终止，但结果显示获益的后验概率较高。根据疾病严重程度、ARDS表型、和血浆白细胞介素18浓度表明不同的治疗效果，可以为未来的试验设计提供信息。SAILS.分析其他广泛使用的药物，例如对乙酰氨基酚，最近在对乙酰氨基酚预防和治疗重症脓毒症患者器官功能障碍（ASTER）试验中进行了研究，和吸入性皮质类固醇/β受体激动剂（NCT04193878）已经在ARDS中进行了测试，并且不仅对于治疗而且对于预防仍然感兴趣。在ASTER试验中，扑热息痛组的受试者发生ARDS的比率显著低于安慰剂组。这一有希望的次要结局需要进一步验证。 皮质类固醇  正在进行的研究的一个主要领域是在ARDS中使用全身性皮质类固醇。糖皮质激素对ARDS患者的益处已被广泛研究，结果不一。2020年，一项在持续24小时或更长时间的中重度ARDS患者中进行的地塞米松RCT发现，尽管该研究未达到其预先规定的入组要求，但地塞米松在无呼吸机天数和死亡率方面具有益处。两项较大的试验，一项在英国（ISRCTN 15076735）和美国（NCT 05440851）的一项研究，将在更大的AHRF和/或ARDS受试者组中测试地塞米松。糖皮质激素剂量的异质性、ARDS风险因素和给药时间对所有患有ARDS挑战性疾病的患者使用糖皮质激素做出了明确的结论，但证据的权重表明，它们可能对早期ARDS有益。最新的ARDS ATS管理指南和重症监护医学学会（SCCM）关于使用糖皮质激素治疗脓毒症、ARDS、和社区获得性肺炎（CAP）有条件地建议所有ARDS患者使用全身性皮质类固醇。皮质类固醇被推荐用于严重的COVID-19。SCCM指南中提供了建议的给药方案。 最近，两项皮质类固醇在重症肺炎（包括ARDS患者）中的RCT，对他们的益处得出了不同的结论，这可能至少部分是由于研究人群和类固醇给药时间的差异。一项在CAP或医院获得性肺炎危重患者中进行的甲基强的松龙试验因无效而提前终止，60天死亡率或任何次要结局的主要结局。该研究允许在入院后96小时内给予类固醇，包括感染性休克的参与者，几乎所有参与者（96%）都是男性。相比之下，早期的审判（ICU就诊后24小时内）氢化可的松治疗重度CAP（70%男性）排除感染性休克患者的研究发现，28天死亡率的主要研究终点以及基线时未插管的患者的气管插管率降低。最近对CAP患者使用糖皮质激素的荟萃分析也发现了预防机械通气进展的益处。最近的动物数据支持这些结果。总之，这些研究表明，在选择的重度CAP患者中，其中一些符合ARDS标准，糖皮质激素可能对预防机械通气进展和可能预防死亡提供益处。 预后及并发症 ARDS中的肺功能障碍与肺外器官功能障碍密切相关，尤其是脑、肾和心脏。肺外器官功能障碍在ARDS中很常见，随着ARDS严重程度的增加，患病率也在增加。由于ICU干预和生物学机制，ARDS患者存在谵妄和长期认知障碍的风险。解决ARDS患者的谵妄是一个重要的优先事项，因为它的发展与危重病幸存者的长期认知障碍有关。急性肾损伤通常与ARDS同时发生，通过限制对呼吸性酸中毒的生理耐受性使其管理复杂化，并且与更差的临床结果相关，但是由于液体管理策略，急性肾损伤在ARDS中可能被低估。肺损伤和肾损伤之间的关系是复杂的。实验模型表明，肺损伤增加了肾脏中的炎性介质，与全身性炎症无关，并且肾缺血通过线粒体损伤相关的分子模式诱导了脂肪酸氧化损伤的肺损伤。因此，由于真正的器官串扰，肾损伤和肺损伤可能同时发生。心脏功能障碍，包括缺氧性血管收缩导致的右心室功能障碍和低氧血症导致的整体心肌损伤，也是ARDS的重要并发症。 许多关于ARDS的研究关注的是短期结果，如30天死亡率和ICU住院时间，但危重病是一个具有长期影响的重大生命事件。在2019冠状病毒病大流行期间，这一点日益成为人们关注的焦点，“长期冠状病毒病”综合征得到了广泛宣传。在COVID-19之前，已经对ARDS的长期影响进行了研究。ARDS可导致肺纤维化;肺功能检查表明轻度限制伴轻度至中度弥散能力异常持续1年。ARDS后肺外表现也很常见，在诊断后5年内，患者和护理人员均存在持续的运动能力、功能限制和心理后遗症。有趣的是，尽管长期功能障碍在covid-19和非covid ARDS中都很常见，但一项将covid-19 ARDS幸存者与历史对照进行比较的研究发现，这些限制在非covid ARDS患者中更常见，也更严重。改善幸存者生活质量的干预措施是未来研究的重要领域。 新兴疗法 间充质基质细胞和细胞外囊泡 改变用途的药物在ARDS中有希望，但新的基于细胞的疗法，包括间充质基质细胞（MSC）和细胞外囊泡也令人感兴趣。这些多能祖细胞及其细胞负载物具有多种有益作用，包括促进巨噬细胞和T细胞极化为促消退表型、促进内皮屏障完整性以及增强肺泡液和病原体清除。 由于制备方法的差异导致活力差异且没有标准剂量，MSC和MSC衍生的细胞外囊泡的临床应用很困难;供体与供体之间也可能存在差异。最近的一项荟萃分析（包括非新冠肺炎（n=2）和新冠肺炎（n=11）相关ARDS的研究）得出结论，MSC是安全的，可降低ARDS的死亡率，但剂量和来源肺泡生物标志物的研究表明MSC的生物学益处是支气管肺泡灌洗液总蛋白，白细胞介素6，可溶性肿瘤坏死因子受体-1和血管生成素-2。多能成体祖细胞，生物学上与MSC相似，在中重度非新冠肺炎ARDS患者中，炎性血浆生物标志物降低，并具有死亡率获益。在中重度新冠肺炎研究中，MSC和MSC衍生的细胞外囊泡是ARDS未来研究的重要领域。 生物疗法  MSC被认为在ARDS中提供多效性益处。其他一些潜在的新兴ARDS治疗方法包括更具靶向的生物治疗。抗白细胞介素6治疗与皮质类固醇联合使用时可能对covid-19有益。其在其他ARDS病因中的应用需要进一步研究。阿那白滞素是一种白细胞介素1受体拮抗剂，已在脓毒症的背景下进行了研究，可能为脓毒症和巨噬细胞活化综合征患者提供益处。血清铁蛋白升高是巨噬细胞活化综合征的特征，最近发现其与不良结局相关，包括ARDS的死亡率。前瞻性测量血清铁蛋白、转氨酶、和/或甘油三酯来鉴定具有巨噬细胞活化综合征特征的ARDS患者可能是一种在未来研究中富集可能受益于白细胞介素1阻断的人群的方法。 潜在的治疗靶点  其他组织损伤的非免疫标志物，如血管生成素-2（内皮损伤的标志物）和晚期糖基化终末产物（AGEs）受体（肺泡I型细胞损伤的标志物）是ARDS的可能治疗靶点。血管生成素-2和Ang-2的循环浓度升高与ARDS的不良结局相关，并且已证明它们与某些人群的发病率存在因果关系。它们的致病相关性使Ang-2和Ang-2成为潜在的肺损伤靶向介质，尽管有限的临床数据尚不支持这一策略。 临床试验入组的挑战  在ARDS中识别有效药物靶点的挑战是该综合征的异质性。例如，一些患者的ARDS迅速缓解，可能不应纳入临床试验。临床试验的总体阴性结果可能掩盖了真正受益或遭受伤害的患者亚组的影响。丰富临床试验的一个潜在策略是靶向生物表型，但该策略受到缺乏现成的真实的时间生物标志物测定的限制。欧洲呼吸学会最近启动了低氧性急性呼吸衰竭（PANTHER）的精准医学适应性网络平台试验，一项国际努力，通过使用快速生物标志物平台，将临床试验参与者真实的分类为生物表型。这项研究和类似的研究，包括适应性平台试验，可以为ARDS或以前测试过的治疗有效的患者亚型确定新的治疗方法。 准则  ATS和ESICM最近发布了单独的更新实践指南（根据2017年联合指南更新）用于ARDS管理。两个组织都建议使用低潮气量通气（4-8 mL/kg预测体重），ATS还建议将平台压力限制在30 cm H2O或更低。指南还同意反对使用长时间高PEEP复张操作的建议，ESICM也建议不要进行简单的复张操作。其他一致的领域是在中度至重度ARDS中使用俯卧位，以及在重度ARDS中使用静脉-静脉ECMO。ESICM还建议在COVID-19 AHRF未插管患者中使用清醒俯卧位。 这两个组织都没有明确认可扩展的ARDS全球定义，而是承认ARDS定义的演变是一个正在进行的讨论领域，尽管新的ARDS全球定义包括来自21个重症监护协会的重症监护成员的大量全球输入。ESICM指南讨论了皮科（“患者/人群、干预、比较、结局”）问题“适用于HFNO治疗的ARDS，“表明至少有一些HFNO治疗的患者与柏林定义的ARDS患者具有相同的疾病过程。ESICM指南讨论了非HFNO治疗的辅助治疗。ARDS/AHRF插管患者。ESICM建议使用HFNO而不是传统氧疗，以降低该人群的插管风险，并建议应使用CPAP/NIV而不是COT，并可考虑替代HFNO，以降低COVID-19引起的AHRF的插管率。安非他明类兴奋剂准则不包括这一人群。  指南之间的关键差异包括ATS的条件性建议，即在所有ARDS中支持皮质类固醇，在中重度ARDS中采用高PEEP滴定策略，以及在重度ARDS中早期使用神经肌肉阻滞。相比之下，ESICM不包括皮质类固醇的使用，不建议或反对高PEEP滴定策略，并建议反对在非COVID ARDS中常规使用神经肌肉阻滞，但不建议或反对在COVID ARDS中使用神经肌肉阻滞。ESICM还建议反对体外二氧化碳清除，ATS指南中未涵盖。SCCM最近还发布了专门关于在ARDS、肺炎和脓毒症中使用皮质类固醇的指南，并建议在ARDS中使用皮质类固醇。 结论  急性呼吸窘迫综合征是一种发病率和死亡率高的危重病综合征，迫切需要超越现有支持性护理策略的有效治疗方法。2019冠状病毒病大流行为我们提供了许多机会，以提高我们对单一风险因素所致ARDS的认识，但尽管从这次大流行中获得了深刻的见解，但仍存在许多挑战。ARDS的研究是一个快速发展的领域，除了鉴定导致ARDS的病原体的新方法外，还有许多机会提高对其全球影响及其潜在生物学机制的理解（图4）。随着全球范围内对ARDS定义的扩展，对肺损伤的早期发病机制及其进展机制的研究有了更多的机会。在插管前早期识别具有新的ARDS全球定义的患者也可能使一些在ARDS通气患者试验中无效的治疗有效。全球减轻重症疾病负担的努力也将得到推进。一些正在进行的努力正在应对临床和生物异质性的挑战，包括如上所述的PANTHER平台和国立卫生研究院国家心肺和血液研究所联盟，以改善患有ARDS、肺炎和败血症的患者的生物表型（APS联盟）。不仅血浆，而且患者的空气样本将有助于阐明这些综合征的生物学基础，包括确定药物治疗的新的潜在靶点。该联盟还将进一步研究ARDS、肺炎和败血症的长期健康后果。 PART 01 改善急性呼吸窘迫综合征（ARDS）结局的研究性干预措施 潜在进展的另一个主要领域是更好地鉴定导致ARDS的病原体，特别是在30-60%的病例中未鉴定出败血症和肺炎的微生物原因。宏基因组学是一种快速发展的鉴定病原体的方法，有助于更好地了解可治疗的表型和特定病原体。此外，需要更好地理解肺损伤的分子和细胞机制。使用肺泡细胞生物学、单细胞基因组学和空间转录组学的新方法在活细菌损伤的离体灌注人肺中可能鉴定新的治疗靶点。这些基础科学研究，沿着进一步研究ARDS的全球流行病学和鉴定靶向性状的表型分析工作，为在未来几年内大大提高对ARDS的认识提供了机会。