A Phase 1, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Group Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Immunogenicity of Efimosfermin Alfa Administered as a Single Dose to Healthy Participants of Chinese, Japanese, and White/European Ancestry

This is a first time in Asia (FTIA) study designed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetic (PK) and immunogenicity of efimosfermin alfa to healthy participants of Chinese, Japanese, and White/European ancestry.

开始日期2026-01-14

申办/合作机构

GSK Plc

NCT07221188

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 3-Arm Study to Investigate the Safety and Tolerability of Efimosfermin Alfa in Participants With Known or Suspected F2- or F3-Stage Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH) (ZENITH-2)

This study will evaluate the safety and tolerability of Efimosfermin Alfa for participants with known or suspected MASH with fibrosis consistent with stage F2 or F3.

开始日期2025-12-12

申办/合作机构

GSK Plc

NCT07221227

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 3-Arm Study to Investigate the Safety and Efficacy of Efimosfermin Alfa in Participants With Biopsy-Confirmed F2- or F3-Stage Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH) (ZENITH-1)

The purpose of this study is to assess the safety and efficacy of efimosfermin alfa in the resolution of steatohepatitis and improvement of liver-related clinical outcome compared to placebo in individuals with MASH and biopsy-confirmed F2- or F3-stage fibrosis.

开始日期2025-10-23

申办/合作机构

GSK Plc

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2025-08-04·CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN

FGF21 Analogues and MASLD: A Summary of Preclinical and Clinical Data

Article

作者: Papalavrentios, Lavrentis ; Boutari, Chrysoula ; Sinakos, Emmanouil ; Triantafyllou, Achilleas ; Goulis, Ioannis

Abstract::

Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) is the most frequent chronic liver disease, which is closely associated with metabolic syndrome and obesity. Although it has now reached epidemic proportions, the treatment of this disease remains a challenge. Currently, there is only one drug approved for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), and various pharmaceutical agents have reached phase 3 of clinical trials and appear as potential drugs for the disease. Fibroblast Growth Factor (FGF) 21 has been gaining increasing interest as a possible therapeutic target for MASLD. FGF21 analogues, with an improved pharmacodynamic and pharmacokinetic profile, exert pleiotropic, favorable effects on liver function and histology, as well as systemic metabolism. They also appear to be effective in alleviating hepatic steatosis, steatohepatitis, and fibrosis in MASH. Among various others, efruxifermin, pegozafermin, pegbelfermin, and BOS-580 are FGF-21 analogues that have resulted in significant improvements in liver fat, fibrosis, and measures of liver function in the context of phase 2 clinical trials. This review summarizes the preclinical and clinical data from FGF21 analogues for MASLD and MASH.

2025-08-01·Lancet Gastroenterology & Hepatology

Efimosfermin alfa (BOS-580), a long-acting FGF21 analogue, in participants with phenotypic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial

Article

作者: Loomba, Rohit ; Clawson, Alicia ; Morrow, Linda ; Odrljin, Tatjana ; Kowdley, Kris V ; Alvarez, Alina Maria ; Bain, Gerard ; Jeglinski, Brenda ; Chowdhury, Swapan ; Kim, Nomita J ; Rodriguez, Jose

BACKGROUND:

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is a progressive disease characterised by steatosis, inflammation, and liver fibrosis. Efimosfermin alfa (efimosfermin, formerly BOS-580) is a long-acting, engineered variant of FGF21 designed to have a prolonged half-life. We aimed to assess the safety and tolerability of multiple efimosfermin doses and dosing regimens compared with placebo and to evaluate exploratory biomarkers of efficacy in participants with phenotypic MASH.

METHODS:

This multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial was conducted at 12 centres in the USA. Individuals with phenotypic MASH, aged 18-75 years and with a BMI of 30-45 kg/m², were eligible for the study. Participants were randomly assigned, using a centralised interactive randomisation system with no stratification factors, to one of five dosing cohorts: efimosfermin 75 mg once every 4 weeks, 75 mg once every 2 weeks, 150 mg once every 4 weeks, 150 mg once every 2 weeks, or 300 mg once every 4 weeks, for a 12-week treatment period. Participants were assigned 1:1:1:1 to all cohorts except efimosfermin 150 mg once every 4 weeks, which was initiated after assignment to the other cohorts was complete. Within each cohort, participants were randomly assigned 4:1 to receive efimosfermin or placebo, via subcutaneous injection, in fixed blocks of size five. Investigators and participants were masked to group assignment and treatment allocation. The primary endpoint was safety and tolerability and was assessed throughout the 12-week treatment period and at the follow-up visit 4 weeks after the final dose in the full analysis set, defined as enrolled participants who received at least one dose of study medication. Part A (reported here) of this phase 2 study is complete, while other parts of the phase 2 study are ongoing. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04880031).

FINDINGS:

Between Aug 27, 2021, and July 22, 2022, 360 individuals were screened, of whom 102 were eligible and were randomly assigned to receive placebo (n=37) or efimosfermin 75 mg every 4 weeks (n=8), 75 mg every 2 weeks (n=14), 150 mg every 4 weeks (n=15), 150 mg every 2 weeks (n=15), or 300 mg every 4 weeks (n=13), for a total of 12 weeks. 45 (44%) of the 102 participants were female and 57 (56%) were male, with a mean age of 53 years (SD 11) and mean BMI of 36·5 kg/m² (SD 4·1). Of 65 participants treated with efimosfermin, 43 (66%) had treatment-emergent adverse events (TEAEs): four (50%) of eight participants receiving 75 mg every 4 weeks, ten (71%) of 14 participants receiving 75 mg every 2 weeks, six (40%) of 15 participants receiving 150 mg every 4 weeks; 12 (80%) of 15 participants receiving 150 mg every 2 weeks, and 11 (85%) of 13 participants receiving 300 mg every 4 weeks; TEAEs were recorded in 18 (49%) of 37 participants receiving placebo. TEAEs were typically mild-to-moderate in severity and resolved spontaneously. The most frequent TEAEs were gastrointestinal in nature, reported by nine (24%) of 37 participants in the placebo group and 26 (40%) of 65 participants who received efimosfermin: two (25%) of eight participants receiving 75 mg every 4 weeks, eight (57%) of 14 participants receiving 75 mg every 2 weeks, two (13%) of 15 participants receiving 150 mg every 4 weeks, eight (53%) of 15 participants receiving 150 mg every 2 weeks, and six (46%) of 13 participants receiving 300 mg every 4 weeks. The most common gastrointestinal events were nausea, vomiting, and diarrhoea. There were no treatment-related deaths. At week 12, 47 (89%) of 53 participants receiving efimosfermin for whom data were available had at least a 30% reduction in hepatic fat fraction: five (63%) of eight participants receiving 75 mg every 4 weeks, 11 (92%) of 12 participants receiving 75 mg every 2 weeks, nine (90%) of ten participants receiving 150 mg every 4 weeks, 11 (92%) of 12 participants receiving 150 mg every 2 weeks, and all 11 (100%) participants receiving 300 mg every 4 weeks, compared with two (7%) of 30 participants receiving placebo.

INTERPRETATION:

In participants with phenotypic MASH, efimosfermin had a favourable safety profile and showed improvements in indicators of hepatic steatosis. These results help to inform future studies of efimosfermin in this important disease state.

FUNDING:

Boston Pharmaceuticals.

2022-01-01·The Journal of clinical endocrinology and metabolism2区 · 医学

LLF580, an FGF21 Analog, Reduces Triglycerides and Hepatic Fat in Obese Adults With Modest Hypertriglyceridemia

2区 · 医学

Article

作者: Michael Koren ; Doug Hom ; Yifang Li ; David Yowe ; Amanda Nguyen ; Martin K Kankam ; Craig T Basson ; Miljen Martic ; Archna Bajaj ; Markus Hinder ; John Diener ; Eleftheria Maratos-Flier ; Allen Hunt ; Jill Kompa ; Michael Ferriere ; Daniel J Rader ; Maricer Escalon ; Jessica Wilson ; Allison B Goldfine ; Melanie Fein

Abstract:

Purpose:

To evaluate the safety and potential efficacy of LLF580, a genetically engineered variant of human fibroblast growth factor-21, for triglyceride lowering, weight loss, and hepatic fat reduction.

Methods:

A multicenter, double-blind, parallel design trial in obese, mildly hypertriglyceridemic adults randomized (1:1) to LLF580 300 mg or placebo subcutaneously every 4 weeks for 3 doses.

Results:

Of 64 randomized study participants, 61 (mean ± SD: age 45 ± 11 years, 49% male, 80/15/5% Caucasian/African American/other, body mass index 36.1 ± 3.8 kg/m2) received LLF580 (n = 30) or placebo (n = 31) at 7 research sites in the United States. LLF580 lowered serum triglycerides by 54% (least square mean placebo adjusted change from baseline), total cholesterol 7%, low-density lipoprotein cholesterol 12%, and increased high-density lipoprotein cholesterol 36% compared with placebo (all P < 0.001) over 12 weeks. Substantial reduction of liver fat of 52% over placebo (P < 0.001) was also demonstrated in the setting of improved liver function tests including alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, and alkaline phosphatase, the composite enhanced liver fibrosis score, and N-terminal type III collagen propeptide (all P < 0.05). Insulin and C-peptide levels and insulin resistance by homeostatic model assessment for insulin resistance were all lower, and adiponectin higher with LLF580 treatment compared with placebo, whereas fasting glucose and glycated hemoglobin were unchanged. Reductions in biomarkers of bone formation without differences in markers of bone resorption were observed. LLF580 was generally safe and well tolerated, except for higher incidence of generally mild to moderate gastrointestinal adverse effects.

Conclusions:

In obese, mildly hypertriglyceridemic adults, LLF580 was generally safe and demonstrated beneficial effects on serum lipids, liver fat, and biomarkers of liver injury, suggesting it may be effective for treatment of select metabolic disorders including hypertriglyceridemia and nonalcoholic fatty liver disease. Assessments of longer term safety and efficacy are warranted.

ClinicalTrials.gov Identifier:

NCT03466203

项与 Efimosfermin alfa 相关的新闻（医药）

2026-01-13

·药时代

5000万美元首付款！Madrigal 买下辉瑞“弃药”

出海机会来了！多款MASH 产品（小分子、siRNA）正寻找有实力的合作伙伴，PCC~preclinical阶段，合作模式灵活可谈！请感兴趣的公司立即联系：药时代BD团队 BD@drugtimes.cn 正文共：2376字预计阅读时间：7分钟 2026年1月9日， Madrigal宣布与辉瑞达成全球独家协议，获得其口服二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）抑制剂Ervogastat及两项早期代谢相关脂肪性肝炎（MASH）资产。根据协议，Madrigal将支付5000万美元首付款，并承诺未来基于研发与销售进展的里程碑付款及特许权使用费。颇具戏剧性的是，此次交易的重要标的Ervogastat曾被辉瑞搁置。2025年11月4日，辉瑞在研发管线更新中宣布终止一项MASH联合疗法的开发，该方案的核心正是Ervogastat与另一款药物Clesacostat的组合。谁知两个月过去，Ervogastat摇身一变成为“香饽饽”，Madrigal的高价接盘，也改变了该药的命运。 Ervogastat的发现过程是对辉瑞NASH候选分子PF-06427878（已终止）的优化。同为DGAT2抑制剂，前者主要解决了代谢稳定问题，以达到高渗透、低清除、药效高的。在被终止的联合疗法中，Ervogastat与乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂Clesacostat在Ⅱ期研究中确实展现了不俗疗效，两者协同阻断肝脏甘油三酯合成，让肝脏脂肪降低40%。然而，或许是抑制ACC引发的血清甘油三酯升高问题，辉瑞最终决定终止该联合方案。联合疗法虽然折戟，但Ervogastat依就获得市场认可。新东家Madrigal此次出手，大致还是看中了期联合疗法潜力，只是联合对象是自家的Rezdiffra。 Rezdiffra是全球首款MASH新药，也是Madrigal的核心管线。作为一种甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，它通过增加线粒体生物合成来增强肝细胞处理脂肪的能力，从而减少肝脏脂肪堆积。其关键3期临床试验MAESTRO-NASH结果显示，治疗52周时，100毫克剂量组有29.9%的患者实现MASH症状消除且肝纤维化未恶化（安慰剂组仅为9.7%）。凭借出色的疗效与每日一次口服的便捷性，Rezdiffra上市仅五个完整季度，年销售额就已突破10亿美元。目前Madrigal正围绕着Rezdiffra构建联合治疗方案，逻辑可以参考默沙东对K药的策略。将Ervogastat与Rezdiffra联用，旨在从脂质合成与代谢清除两个不同源头协同干预，共同解决肝脏脂肪堆积及其引发的炎症与纤维化问题。二者在作用机制上具有显著的互补性，理论上具备实现“1+1>2”疗效的潜力，不仅有望为患者提供更优的治疗结果，也为控制这一复杂慢性病设定了新的潜在治疗标准。鉴于Rezdiffra的专利保护期已延长至2045年，Madrigal拥有了进行长期战略布局与创新的充足窗口，以巩固其市场领导地位。这也预示了未来MASH领域的竞争核心：不再是单一药物的对决，而是不同作用机制的药物如何被巧妙组合，以达成更佳疗效的策略较量。全球首款MASH新药的标签，并未让Madrigal得到满意的商业回报。2025年8月，诺和诺德宣布司美格鲁肽（Wegovy）获得FDA加速批准用于治疗MASH患者，Rezdiffra一家独大的市场局面被打破。此外，面对GLP-1类药物在减重和代谢改善方面的显著优势，Madrigal的应对策略是“联合”。事实上，在引入Ervogastat之前，公司已于2025年以21亿美元获得了石药集团的口服小分子GLP-1受体激动剂，旨在打造“Rezdiffra + 口服GLP-1”的全口服方案。该策略旨在平衡GLP-1的减重益处与Rezdiffra的抗纤维化及肝脏靶向降脂作用，从而提供更具吸引力的MASH综合治疗选择。与此同时，其他GLP-1相关多靶点药物也在MASH领域取得突破。礼来公布的替尔泊肽（GLP-1/GIP双受体激动剂）II期SYNERGY-NASH研究结果显示，最高剂量组有73.3%的患者实现MASH消退且肝纤维化未恶化，且超过半数患者肝纤维化改善≥1级。勃林格殷格翰旗下的Survodutide（GCGR/GLP-1R双激动剂）也通过双重机制，将GLP-1R激动作用（减少能量摄入）与GCGR激动作用（增加能量消耗）相结合，为改善代谢健康提供了新策略。其II期临床试验显示，高达83.0%的成人患者实现具有统计学意义的MASH显著改善（安慰剂组为18.2%）。除了GLP-1赛道白热化的竞争外，全球MASH研发管线已呈现出多元化态势。甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂和成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物等靶点也在快速推进。 Resmetirom的上市已验证了THR-β激动剂路径的可行性。Viking Therapeutics的同靶点口服小分子VK2809进展紧随其后。在IIb期VOYAGE试验中显示，经VK2809治疗52周后，患者肝脏脂肪含量与基线相比平均降低37-55%，且64-88%的患者肝脏脂肪减少≥30%。 FGF21赛道则在2025年因一系列重磅并购成为焦点：葛兰素史克于7月以20亿美元收购波士顿制药，囊获其efimosfermin alfa；罗氏于9月以最高35亿美元收购89bio，获得其II期阶段药物pegozafermin；诺和诺德于10月以52亿美元将Akero Therapeutics及其III期核心产品Efruxifermin（EFX）收入囊中。这些FGF21靶点的临床三期资产均瞄准医疗需求最为迫切的中重度肝纤维化及肝硬化患者群体。视线转回国内，中国药企在MASH领域同样展现出活跃且多元的布局，正大天晴、歌礼制药、民为生物及众生药业等公司均有重点管线的积极进展。其中备受关注的是正大天晴以超3亿美元引进的Inventiva公司口服PPAR激动剂Lanifibranor。该药物不仅是全球首款进入III期研究的口服PPAR激动剂，也是中国首个进入临床III期的MASH口服药物。其研发过程曾遇波折：2024年因一名受试者出现转氨酶严重升高，III期NATiV3研究暂停招募，后于2025年4月重启。此前II期数据显示，经24周治疗，患者肝内甘油三酯（IHTG）含量较基线平均降低44%，显著优于安慰剂组的12%。在THR-β激动剂赛道，国内进度最快的自研药物为歌礼制药的ASC41。其II期临床数据显示，治疗12周后，受试者肝脏脂肪含量相对基线平均降幅高达68.2%，93.3%的患者实现肝脏脂肪含量降低≥30%。此外，患者的ALT与AST水平较基线也分别相对降低32.6%和24.2%。与此同时，国内企业也在探索更前沿的多靶点疗法。民为生物自主研发的MWN105是全球首款进入临床阶段的GLP-1/GIP/FGF21三重激动剂。 2025年12月4日，众生药业自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂RAY1225注射液，新增治疗MASH的适应症临床试验申请也获得国家药监局批准，为国内患者再添一种潜在新选择。总体来看，国内药企通过“引进”与“自研”双轮驱动，已在MASH领域构建了覆盖PPAR激动剂、THR-β激动剂及GLP-1等多靶点创新药物等多个方向的研发格局。小结：辉瑞的“弃药”Ervogastat，在Madrigal的战略版图中找到了新位置，成为其应对GLP-1冲击、加固Rezdiffra市场壁垒的关键拼图。这笔交易不仅折射出一款药物的命运起伏，更预示着MASH治疗领域已全面进入“组合疗法”驱动的新阶段。Madrigal能否凭借其前瞻性的组合策略继续引领市场，值得持续关注。参考资料： 1.https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-expands-its-mash-pipeline-exclusive-global-license 2.辉瑞大砍11条管线！Seagen与GBT收购资产被弃，涉及肿瘤、代谢病......（公众号：药时空） 3.中国Biotech能否借差异化GLP-1管线，撬动MNC的并购胃口？（公众号：研发客） 4.抢滩MASH药物下一站（公众号：氨基观察） 5其他公开资料国内首创！辉诺医药解旋酶-引物酶抑制剂HN0037完成生殖器疱疹II期临床入组 2026-01-12 5000万美元首付款！中晟全肽与诺华达成核药出海合作 2026-01-12 头对头获胜！Ollin/信达新药vs罗氏重磅双抗 2026-01-10 超10亿美元！海思科Newco出海 2026-01-10 版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击查看更多精彩内容！

临床3期引进/卖出siRNA

2026-01-11

·行舟Drug

治疗非酒精性脂肪性肝炎药物研究进展

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注治疗非酒精性脂肪性肝炎药物研究进展来源《中国新药杂志》 2023年第32卷第20期作者刘玉嫣，朱邗枝，贾步云，陈光亮安徽中医药大学中西医结合学院；安徽医科大学临床医学院摘要非酒精性脂肪性肝炎（non⁃alcoholic steatohepatitis，NASH）全球患病率约为3%~5%，生活方式干预是防治NASH的主要方法，减肥药奥利司他、抗氧化剂维生素E、胰岛素增敏剂吡格列酮等对NASH具有一定的治疗作用。近年来，针对不同机制开发的治疗NASH药物已经进入不同阶段的临床试验，如过氧化物酶体增殖激活受体α和δ的双重激动剂lanifibranor、胰高血糖素样肽⁃1受体激动剂利拉鲁肽、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂firsocostat、甲状腺激素受体激动剂resmetirom、硬脂酰辅酶A去饱和酶⁃1抑制剂aramchol、钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂dapagliflozin、成纤维细胞生长因子⁃21类似物efruxifermin、法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸等。本文就NASH的治疗现状以及新药的临床研究做了系统性的总结。关键词非酒精性脂肪性肝炎；药物治疗；研究进展；作用机制；临床试验 _ 正文 _ 非酒精性脂肪性肝炎（non⁃alcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪性肝病（non⁃alcoholic fatty liver disease，NAFLD）病情进展的关键阶段，以5%以上的肝细胞脂肪变、小叶内炎症、肝细胞气球样变和纤维化为特征[1]。肝活检是诊断NASH的金标准[1]。NASH与肥胖、血脂异常、2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、代谢综合征等密切相关[2]。目前尚无有效的治疗药物，生活方式的干预是NASH的主要防治方法，当体重减轻7%~10%时对NASH的治疗有效[2]。在指南中推荐使用的药物有维生素E、吡格列酮等，但这些药物的有效性和安全性存在争议[3-4]。新药的研究主要针对NASH的不同发病机制，如调节糖脂代谢、调节胆汁酸代谢、减轻炎症、抑制氧化应激和凋亡等（见表1）。本文就NASH的治疗现状以及新药的临床研究进行系统性总结。 1 奥利司他减肥是改善NASH组织学特征的关键因素。奥利司他是一种口服肠道脂肪酶抑制剂，具有减肥作用，可减少食物脂肪的吸收，阻止三酰甘油（triglyceride，TG）进入肝脏，也可改善IR和肝脏的脂肪浸润。临床试验表明[5]，奥利司他可以降低肝脏脂肪含量、改善脂肪变性，在一定程度上延缓NASH的进展，这种效果可能是体重减轻带来的。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 维生素E 氧化应激在NASH的疾病进展中起关键作用。维生素E是一种抗氧化剂，可以抑制脂质过氧化和炎症细胞因子的分泌，改善谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平、减轻肝脂肪变性和小叶炎症，减缓NASH的进程[6]。2020年日本临床实践指南指出：维生素E可以用来治疗NASH[7]。针对无糖尿病的NASH患者，维生素E可以改善脂肪变性、肝脏炎症、气球样变，但不能改善纤维化[8]。针对伴T2DM的NASH患者，维生素E可以改善脂肪变性，缓解NASH（维生素E33% vs 安慰剂12%），不能改善纤维化，仅在联合吡格列酮治疗后炎症和气球样变有所改善[9]。虽然维生素E是目前公认对NASH治疗有效的抗氧化剂，但长期大剂量使用存在安全性担忧[10]。 3 调节糖脂代谢的药物 3.1 PPAR激动剂吡格列酮是PPARγ激动剂。在NASH和T2DM患者中，可提高胰岛素敏感性、降低转氨酶水平、减轻脂肪变性、炎症和气球样变、改善NASH[11-12]。但其在临床上的广泛应用也存在一些问题，如前列腺癌或胰腺癌风险增加、体重增加、体液潴留、女性骨折和心血管事件增加等[13-14]。吡格列酮是2种立体异构[R⁃吡格列酮（PXL065）和S⁃吡格列酮]的混合物，PXL065保留了治疗NASH的疗效，不会出现体重增加、水肿等不良反应[15]。所以可适当降低吡格列酮的使用剂量或使用有较少不良反应的PXL065来减少不良反应的发生[12]。 elafibranor是PPARα和PPARδ的双重激动剂，可以改善胰岛素敏感性、脂质代谢、葡萄糖稳态并减少炎症。临床试验表明，elafibranor组与安慰剂组相比NASH缓解率更高（19%vs12%），纤维化无恶化且肝纤维化分区减少，肝酶、脂质和全身炎症显著降低[16]。然而，在Ⅲ期临床试验（NCT02704403）中，NASH缓解而无纤维恶化的比例同安慰剂相似（19.2%vs14.7%），导致试验终止。 lanifibranor可平衡激活PPARα和PPARδ及部分激活PPARγ，可改善NASH患者的肝脂肪变性、炎症、纤维化，使NASH得以改善[17]。saroglitazar可以改善NASH患者的组织学特征外，还可以显著改善ALT，IR和动脉粥样硬化性血脂异常[18]。 3.2 GLP⁃1受体激动剂利拉鲁肽是一种GLP⁃1受体激动剂，用于治疗T2DM和肥胖症，还可以减轻NASH患者的体重、改善肝脏脂肪变性、减缓纤维化进展、缓解NASH[19]。另一种GLP⁃1受体激动剂semaglutide治疗效果与前者相似，对降低血糖和肥胖的效果更好，但纤维化改善的患者比例并不显著高于安慰剂，可能是由于没有足够的持续时间来明显改善纤维化阶段[20]。dulaglutide可以显著降低NAFLD患者肝脂肪含量，降低γ⁃谷氨酰基转移酶水平，可以用于T2DM患者NAFLD的早期治疗[21]。tirzepatide是GIP和GLP⁃1双重受体激动剂，与其他GLP⁃1受体激动剂一样，它具有减轻体重、降低血糖的作用，还可以降低T2DM患者NASH相关生物标志物（肝细胞角蛋白18）和纤维化生物标记物（Pro⁃C3）的水平并升高脂联素水平[22]。 3.3 ACC抑制剂 ACC是脂肪酸合成的主要调节器，可以增加新生脂肪的生成并抑制线粒体脂肪酸的氧化，从而导致脂肪变性。firsocostat（GS⁃0976）是ACC直接抑制剂，可特异性减少肝脏新生脂肪的生成。在Loomba等[23]研究中，GS⁃0976治疗组与安慰剂组相比，12周后NASH患者肝脏脂肪变性得到改善，金属蛋白酶组织抑制因子、γ⁃谷氨酰基转移酶、ALT和AST水平显著降低。PF⁃05221304是ACC的肝靶向抑制剂，可以剂量依赖性地抑制肝脏新生脂肪，随着剂量的增加，新生脂肪抑制可达到90%，耐受性良好，但空腹/餐后血清TG水平会有所升高[24]。 3.4 THR⁃β激动剂 resmetirom（MGL⁃3196）是一种肝脏导向、口服活性、选择性THR⁃β激动剂，通过增加肝脏脂肪代谢和降低脂肪毒性改善NASH。Harrison等[25]报道临床试验表明：MGL⁃3196可以减少肝脏脂肪、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipo⁃protein⁃cholesterol，LDL⁃C）、TG和肝纤维化，还可以改善肝脏脂肪分数和健康相关生命质量[26]。 3.5 SCD1抑制剂 SCD1抑制剂可以减少脂肪酸的合成，导致肝脏中TG和脂肪酸的减少。aramchol是胆汁酸和脂肪酸的结合物，通过抑制SCD1来降低肝脏脂肪变性。Ratziu等[27]报道临床试验表明，aramchol治疗组与安慰剂相比NASH缓解（16.7%vs5%）、纤维化改善（29.5%vs17.5%）、肝脏TG和肝酶水平下降，但降低肝脏脂肪的主要终点没有达到。一项评价aramchol安全性和有效性的Ⅲ期临床试验正在进行中（NCT04104321）。 3.6 他汀类药物他汀类药物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）可以改善NAFLD/NASH，减少心血管疾病的发生，降低肝癌的风险且安全性可接受[28-29]。瑞舒伐他汀可以有效地控制FGF⁃19类似物NGM282（aldafermin）引起的相关胆固醇升高，两者联合应用可能是改善NASH患者心血管风险状况的合理策略[30]。 3.7 SGLT2抑制剂 SGLT2可以重吸收约90%肾小球滤过的葡萄糖。SGLT2抑制剂用于治疗T2DM，抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，降低血糖水平，还具有改善NASH的潜力，可以降低NASH患者的体重、血脂、血糖，改善IR，有望成为治疗NASH的候选药物之一[31]。dapagliflozin是一种高效、选择性的SGLT2抑制剂，可降低NASH患者肝脏的脂肪含量、减轻体重、降低血糖、AST和ALT等[32]。另一种抑制剂ipragliflozin对患有糖尿病的NASH患者有效，并且可以降低血糖和控制肥胖[33]。 3.8 FGF⁃21类似物 FGF⁃21是糖脂代谢的重要调节因子，由肝脏产生，可调节血糖、改善IR和氧化应激，还可以降低脂肪变性、炎症和纤维化。pegbel⁃fermin是一种聚乙二醇化FGF⁃21类似物，可改善肥胖T2DM患者的代谢和肝纤维化。Sanyal等[34]试验表明：皮下注射pegbelfermin可以显著降低肝脏脂肪分数、TG、肝转氨酶，升高脂联素水平，具有良好的耐受性。 LLF580作为FGF⁃21类似物，可以降低IR、肝脏脂肪（52%）、血清TG（54%）、总胆固醇、LDL⁃C，升高脂联素水平。这表明它可能对包括高TG血症和NAFLD在内的部分代谢紊乱有效[35]。efruxifermin可以模拟天然FGF的生物活性特征。Harrison等[36]报道临床试验表明：所有剂量的efruxifermin治疗12周后肝脏脂肪分数降低12%~14%、ALT水平随时间降低、血脂水平和IR得到改善、肝脏脂肪含量降低且伴随着肝脏应激反应显著降低。相关不良反应为胃肠道反应（48%），主要为轻度或中度和暂时性。 4 调节胆汁酸代谢的药物 4.1 FXR激动剂 FXR可以通过促进细胞生长因子等调节因子的释放，对脂质、葡萄糖和免疫稳态发挥调节作用，还可以改善脂肪性肝炎和纤维化[37]。OCA作为FXR激动剂，可以改善胰岛素敏感性，抑制脂质的吸收和积累，显著改善NASH患者的纤维化。Younossi等[38]研究表明，OCA治疗组与安慰剂组相比纤维化得到改善[18%（10mg）和23%（25mg）vs12%]，且NASH未恶化。服用25mg OCA的患者中，纤维化没有恶化的比例显著增加。OCA治疗呈剂量依赖性，与安慰剂组相比ALT[26%（10mg）和33%（25mg）vs6%]及AST（19%和24%vs4%）水平显著降低，而且25mg OCA治疗的患者肝细胞气球样变和小叶炎症得到改善，但会产生瘙痒等不良反应，LDL⁃C浓度也会增加，这可能是导致动脉粥样硬化的潜在风险，可以同时使用他汀类药物以逆转LDL⁃C的升高[39]。cilofexor，EDP⁃305，MET409等作为FXR激动剂，可以降低肝脏的脂肪变性和炎症，但也都会出现瘙痒等不良反应[37]。 4.2 FGF⁃19类似物 FGF⁃19是胆汁酸代谢的主要调节剂，也是脂质和碳水化合物代谢的重要参与者[40]。aldafermin是一种FGF⁃19类似物，可以降低NASH患者的肝脏脂肪含量、改善肝脂肪变性和纤维化，缓解NASH，调节胆汁酸合成和脂质稳态[41]。一项持续24周的临床试验表明[42]：aldafermin可以使NASH纤维化改善且不恶化，不良事件大多为轻度或中度。 5 抑制炎症反应的药物趋化因子受体抑制剂是治疗NASH引起纤维化的理想方法，具有抗炎和降低氧化应激的作用。研究发现：趋化因子受体2/5在NASH患者中高表达，通过激活炎症信号通路和免疫细胞浸润从而导致肝纤维化。cenicriviroc在治疗NASH的Ⅱ期临床试验中观察到纤维化的改善，而且也具有良好的耐受性[43]。基于这些数据，对于纤维化的患者进行了Ⅲ期临床试验（NCT03028740），但试验结果显示药物缺乏疗效，所以被提前终止。 6 抑制细胞应激和凋亡的药物凋亡信号调节激酶1是氧化应激以及内质网应激的关键激酶，在NASH的肝细胞损伤、炎症和纤维化中起关键作用。Loomba等[44]报道的一项Ⅱ期临床试验表明：凋亡信号调节激酶1选择性抑制剂selonsertib可以减少NASH和2~3期肝纤维化患者的肝纤维化，但Ⅲ期临床试验（NCT03053050）表明，selonsertib对NASH所致的桥接性纤维化或代偿性肝硬化患者没有抗纤维化作用[45]，而导致试验终止。 7 中药中药具有改善肝脏脂质代谢、炎症、减轻肝纤维化、调节肠道微生物群等作用，在改善肝功能、血脂和转归指标方面具有优势[46]。常用的药物有水飞蓟素、白藜芦醇、姜黄素、小檗碱等[47]。水飞蓟素对NASH患者具有肝保护作用，且耐受性好、不良反应发生率低[48]。小檗碱对炎症性疾病和代谢性疾病有益，它可以促进胰岛素分泌，改善IR、抑制脂肪生成、减少肝脏脂肪变性，是一种潜在的抗代谢疾病药物[49]。目前一项名为小檗碱治疗NASH的疗效和安全性的临床试验正在进行中（NCT03198572）。 8 联合用药鉴于NASH复杂的病理生理学机制，单靶点的NASH治疗药物常因有效性和安全性问题难以继续推进，联合用药可以提高疗效、减少不良反应[50]。如ACC抑制剂PF⁃05221304单独应用会导致TG水平升高，当它与甘油二酯酰基转移酶2抑制剂PF⁃06865571联合应用时可以有效地抑制ACC抑制剂介导的TG的增加，同时降低肝脏脂肪变性和转氨酶浓度[51]。在桥接纤维化和肝硬化的患者中，cilofexor/ firsocostat耐受性良好，可改善NASH，并可能具有抗纤维化作用，能够改善非侵入性指标。这种联合疗法为NASH晚期纤维化患者提供了长期治疗后纤维化消退的可能性，而且与firsocostat联合使用能够降低cilofexor的使用剂量，这将FXR激活剂的剂量依赖性并发症（例如瘙痒和低密度脂蛋白升高）降至最低[52]。此外，semalugide，cilofexor和firscostat的组合在NASH中显示出比单独使用semalugide更大的益处[53]。 9 总结与展望 NASH发病率的不断升高以及尚未出现有效的治疗药物使得相关的药物研究有巨大的市场潜力。目前NASH的发病机制也未完全阐明，但随着研究的深入，新的药物不断涌现，主要从调节血糖、血脂、胆汁酸代谢、抑制炎症、减少氧化应激和凋亡等方面来治疗NASH[54]。由于NASH的发病机制复杂，存在多种并存的并发症，针对单一靶点或机制的药物不足以改善NASH，可以进行多途径或多靶点治疗[55-56]，这样不仅可以提高组织学改善的程度，还可以减少不良反应。NASH需要长时间连续服药，因此NASH的新药临床试验必须考虑长期使用的安全性和耐受性等问题。通过发病机制的深入研究和临床试验的不断进行，希望可以在NASH的药物治疗方面有所突破。参考文献详见《中国新药杂志》 2023年第32卷第20期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

ASH会议临床2期临床结果快速通道

2025-12-23

·国际糖尿病idiabetes

年终盘点 | 邹大进教授：2025年糖尿病领域十大争议问题

点击“蓝字”关注我们作者：邹大进上海交通大学医学院附属同仁医院 2025年12月已过半，年终将至。每到此时，年终盘点便成为一项令人颇费思量的任务：若仅做简单罗列，恐难以满足读者期待；欲寻求突破与创新，又常感思路困顿。经反复斟酌，认为不妨回顾本年度糖尿病领域的若干学术争议，或能为同行提供一些启发与思考。 1 2型糖尿病治疗：二甲双胍应该退居二线吗？该争议的起源是《中国糖尿病防治指南（2024版）》[1]在治疗路径上做出的重大调整：强调以心肾并发症为主导，制定初始降糖治疗方案，即2型糖尿病（T2DM）患者如果合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高风险因素、慢性肾脏病（CKD），应首选有心血管和肾脏获益的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）；如果合并心力衰竭，应首选有心力衰竭获益的SGLT2i。在新路径中，二甲双胍对于大多数T2DM患者的起始治疗不再作为首选，而是被列为二线或次选药物，其理由是缺乏改善心肾结局的过硬证据。然而，国际糖尿病联盟（IDF）发布的《2025全球2型糖尿病临床实践指南》[2]仍然推荐二甲双胍作为全球范围内T2DM起始治疗的首选口服降糖药物，是优化与基础诊疗的共同基石。该指南指出，对于合并高心肾风险的患者，SGLT2i与GLP-1RA的使用应基于心肾风险，但这并非是对二甲双胍的治疗替代，而是在其基础上的强强联合。尤其在基础诊疗路径中，考虑药物可及性与成本限制，二甲双胍联合SGLT2i是更优选的治疗策略。近日，《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》[3]正式发布。在降糖治疗路径中，该指南继续明确二甲双胍作为T2DM治疗的一线基石用药地位，同时强调如无禁忌证且能耐受药物者，二甲双胍应贯穿药物治疗的全程。基于当前不同指南推荐之间的差异，作者在此强烈呼吁，我们有必要对这一决定T2DM治疗方向的关键问题展开深入探讨。建议立足事实、依据证据，从有效性、安全性、方便性及经济性等方面进行全方位评估，以期早日形成更为合理与统一的临床共识。 2 GLP-1类药物会增加甲状腺癌和其他肿瘤的风险吗？该争议的起源为动物实验提示的潜在风险。在啮齿类动物实验中，GLP-1RA可显著增加甲状腺C细胞肿瘤的发生风险，这与GLP-1受体在动物甲状腺C细胞中高表达及其对细胞增殖的促进作用有关。然而，动物实验中采用的药物暴露剂量通常远高于人类临床用量，且不同物种间甲状腺组织中GLP-1受体的表达水平和敏感性存在差异。因此，动物实验结果不能直接外推至人类。目前学术界普遍认为，临床研究并未发现GLP-1RA与人类甲状腺癌风险之间存在显著关联。多项大规模临床研究，包括国际多中心队列研究及回顾性分析等显示，GLP-1RA在人类应用中并未显著增加甲状腺癌的发生风险。例如，Thyroid发表的一项研究[4]纳入250万例T2DM患者，对比GLP-1RA与二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）使用者，发现GLP-1RA组的甲状腺癌风险未见显著升高（HR 0.81，95%CI：0.59~1.12）。Diabetes Care上的另一项研究[5]通过分析多国医疗数据库，对比GLP-1RA与其他二线降糖药物，同样未发现GLP-1RA增加甲状腺肿瘤（包括恶性肿瘤）的风险。尽管部分研究观察到用药初期甲状腺癌诊断率略有上升，但经分析认为，这主要与用药后甲状腺筛查频率增加有关，而非药物本身致癌。特殊人群应严格遵循GLP-1RA药品说明书的指导规范治疗行为。例如，有甲状腺髓样癌（MTC）个人史或家族史，或多发性内分泌腺瘤综合征2型（MEN2）的患者禁用GLP-1RA，因为这些人群的甲状腺C细胞对GLP-1的敏感性可能更高，存在理论上的潜在风险。综上所述，目前临床证据支持GLP-1RA在普通人群中使用是安全的，尚未发现其明显增加甲状腺癌风险的确凿证据。此外，今年发表于JAMA Oncology的一项研究[6]探讨了GLP-1RA与癌症风险之间的关联。该研究利用人工智能（AI）机器学习方法，分析2014~2024年美国南部三州86 632例超重/肥胖成人数据，旨在精准识别高风险与潜在获益人群。结果显示，使用GLP-1RA与总体癌症风险降低相关，其中子宫内膜癌风险下降31%、卵巢癌风险下降24%、脑膜瘤风险下降8%；但肾癌风险可能增加，尤其在65岁以下或超重人群中，但此结果尚待进一步验证。基于上述发现，超重男性可能需要优先评估肾癌风险，肥胖女性使用GLP-1RA的获益可能显著高于潜在风险。 3 GLP-1RA对眼部健康有多大影响？ GLP-1RA与眼病的关系较为复杂，既有潜在保护作用，也可能存在一定的风险。具体表现如下：潜在保护作用减缓糖尿病视网膜病变（DR）进展：GLP-1RA可通过改善血糖控制、减轻氧化应激和炎症反应，延缓DR进展。长期稳定使用GLP-1RA有助于减少视网膜血管损伤，降低玻璃体出血、新生血管性青光眼等严重并发症的发生风险。降低年龄相关性黄斑变性（AMD）风险：研究发现，GLP-1RA可能通过调节视网膜代谢、抑制异常血管生成，降低非渗出性AMD的发生风险。其抗炎和抗氧化作用有助于保护视网膜色素上皮细胞，延缓黄斑区病变的发展。对青光眼的潜在保护作用：GLP-1RA可能通过改善眼部血液循环、调节眼压，对青光眼起到一定的保护作用。部分研究提示，其有助于维持视神经的正常血供，减少视神经损伤风险。潜在风险非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）：部分研究提示GLP-1RA可能与NAION发生相关。快速纠正高血糖可能导致视神经肿胀和缺血，尤其在血糖波动较大的患者中风险可能增加。但目前尚未明确因果关系，仍需进一步研究验证。新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）风险增加：有研究发现，长期使用GLP-1RA（尤其是超过30个月）可能增加糖尿病患者发生nAMD的风险。这可能与GLP-1受体激活后促进血管内皮生长因子（VEGF）表达有关，具体机制尚需深入探索。2025年6月，多伦多大学眼科和视觉科学系Rajeev H. Muni博士团队发表在JAMA Ophthalmology的研究[7]发现，在老年糖尿病人群中，系统性使用GLP-1RA与nAMD发病风险显著相关，约为未使用者的两倍。 DR早期恶化：在血糖快速下降的初期，部分患者可能出现DR暂时加重，称为“早期恶化”现象。这可能是由于长期高血糖导致视网膜血管脆弱，血糖突然改善引起血流动力学改变所致，但通常不影响长期预后。总体而言，GLP-1RA在眼病防治中呈现双向作用。对于糖尿病患者，合理使用GLP-1RA并配合定期眼部检查，可在控制血糖的同时降低严重眼病的发生风险。临床医生在处方药物时需综合评估患者的眼部健康状况，必要时加强监测和干预。 4 GLP-1RA会成为延缓衰老、延长健康寿命的“长寿药”吗？理想的抗衰老方法应具备以下特点：①药理学方法易于应用；②安全性好，治疗窗口宽；③能够广泛应对衰老过程中影响不同器官系统的各种疾病；④可与其他治疗靶点产生协同作用。 2025年11月19日，香港中文大学研究团队在Cell Metabolism发表的一项研究[8]发现，GLP-1RA能够广泛对抗多种与衰老相关的改变，具体表现为以下几个方面：全身性多组学抗衰老效应：GLP-1RA可通过激活GLP-1受体，诱导全身多组织的基因表达、表观遗传和代谢状态向年轻化逆转。在衰老小鼠模型中，GLP-1RA治疗显著改善肌肉力量、运动协调性等生理功能，并逆转下丘脑、大脑皮层、心脏、骨骼肌、脂肪等器官中与衰老相关的基因表达及DNA甲基化模式，表明其抗衰老作用具有全身性和多维度特点。下丘脑是核心调控枢纽：下丘脑中的GLP-1受体是GLP-1RA发挥抗衰老作用的关键靶点。实验表明，敲低下丘脑GLP-1受体后，GLP-1RA的全身性抗衰老效应明显减弱甚至消失，提示下丘脑通过GLP-1受体调控全身衰老进程，是抗衰老的“指挥中心”。与经典抗衰老药物机制相似：GLP-1RA的抗衰老分子效应与雷帕霉素（mTOR抑制剂）高度相似。两者在转录组、表观遗传组和代谢组层面均呈现相似的衰老逆转模式，提示它们可能作用于共同的抗衰老分子通路，这为抗衰老药物研发提供了新思路。潜在临床应用前景：GLP-1RA已广泛应用于糖尿病和肥胖治疗，其抗衰老潜力为拓展临床应用提供了新方向。未来或可通过优化GLP-1RA的给药方式或开发新型制剂，进一步探索其在延缓衰老及相关疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病）中的治疗价值。需要指出的是，目前关于GLP-1RA抗衰老作用的研究主要基于动物实验，其在人类中的长期安全性和有效性仍需更多临床研究加以验证。 5 GLP-1RA：需要从单靶与双靶向三靶发展吗？靶向GIP/GLP-1/胰高糖素的“三重激动剂”Retatrutide（瑞他鲁肽）在最新3期临床试验TRIUMPH-4中取得突破性结果[9]。该研究针对伴有膝骨关节炎的肥胖患者，经过约16个月（68周）的治疗，高剂量组（12 mg）实现平均28.7%的体重减轻，创下目前临床减重疗效最高纪录，效果堪比代谢手术。除主要终点外，该研究在所有次要终点上也均达到统计学显著性，包括减重幅度≥25%、≥30%或≥35%的患者比例——这在医学研究中尚属首次设立如此高标准的减重目标。同时，Retatrutide显著改善多项心血管风险生物标志物，如非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及高敏C反应蛋白水平；在12 mg剂量组中还观察到患者血压显著下降。在一项针对肥胖合并膝骨关节炎患者的研究中，Retatrutide在减重的同时，也显著降低了患者的疼痛评分（基于WOMAC量表）。安全性方面，高剂量组约20%的患者报告感觉异常（如皮肤灼烧感或疼痛），多数为轻度，但发生率值得关注。此外，高剂量组因不良事件导致的停药率为18.2%，低剂量组（9 mg）为12.2%，安慰剂组为4%。值得注意的是，部分患者停药原因为“认为体重下降过多”。总体而言，Retatrutide作为三重受体激动剂展现出强劲的减重与代谢改善潜力，但其全面评价仍需等待将于2026年公布的另外7项3期试验数据，包括针对单纯肥胖患者的TRIUMPH-1，以及针对肥胖合并T2DM患者的TRIUMPH-2，届时也将提供关于4 mg维持剂量的相关数据。 6 胰淀素类似物会成为新一代减重药物领导者吗？长久以来相对低调的靶点——Amylin（胰淀素），正快速成为全球药物研发的新焦点。作为被寄予厚望、有望开启“减重药物下半场”的关键角色，胰淀素已跃升至相关研究领域的核心。胰淀素是一种由37个氨基酸组成的饱腹感多肽激素，存储于胰腺β细胞中。当营养物质进入小肠时，胰淀素与胰岛素共同由胰腺β细胞释放入血，两者水平呈现同步升降。该激素能够促进及时产生饱腹感，避免摄食过量，从而降低能量摄入；同时还可促进能量代谢、减少脂肪组织重量，在体重与血糖调控中发挥多重作用。与GLP-1类药物相比，胰淀素类似物在减重过程中能显著提升肌肉保留率，减少肌肉流失，实现“减脂少减肌”的效果，并具有更好的胃肠道耐受性。目前，多个胰淀素类似物及联合疗法已展现出显著的临床潜力，值得重点关注： MET-233i：一种超长效月制剂胰淀素类似物，在36天内即可实现高达8.4%的减重幅度[10]。 CagriSema：由GLP-1RA司美格鲁肽与胰淀素类似物cagrilintide组成的联合制剂，其在3期临床研究REDEFINE 1中减重幅度达22.7%[11]，凸显了胰淀素作为协同靶点的巨大价值。 Amycretin：一种同时作用于GLP-1受体和胰淀素的单分子长效药物，1b/2a期临床研究显示，每周一次60 mg皮下注射治疗36周后，患者体重平均降低达24.3%[12]，表现出强大的减重潜力。 Eloralintide：一种选择性胰淀素受体激动剂周制剂，今年公布的2期临床研究数据显示，其最高剂量组在治疗48周时实现平均减重20.1%[13]。综合其独特的作用机制、显著的临床数据表现及日益增长的资本关注，胰淀素正从一个边缘靶点迅速崛起，成为减重治疗领域新的战略高地。 7 FGF21靶点会成为代谢性疾病的治疗明星吗？ 2025年下半年，成纤维细胞生长因子21（FGF21）成为全球代谢性疾病药物研发中最受关注的靶点之一。FGF21是一种由肝脏分泌的激素样因子，通过激活FGFR1-β-Klotho受体复合物，发挥调控全身糖脂代谢、增加胰岛素敏感性和能量消耗的核心生理作用。临床研究数据显示，FGF21类似物在降低肝脏脂肪含量、改善纤维化程度、减轻体重以及调节血脂谱方面效果显著，有望为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的治疗带来突破性进展。以下候选分子目前进展较为突出： Efruxifermin：一种Fc-FGF21融合蛋白，采用每周一次皮下注射给药，耐受性良好。该药在两项2b期MASH临床研究HARMONY[14]与SYMMETRY[15]中均显示出积极结果。为期96周的研究数据表明，其在肝硬化与纤维化的改善及逆转方面取得了前所未有的效果。 Pegozafermin：一种经聚乙二醇化修饰的FGF21类似物。针对29项MASH临床试验的荟萃分析显示，该药在纤维化改善和MASH缓解方面展现出最佳的整体组织学反应[16]。 Efimosfermin alfa：同样为Fc融合蛋白，凭借其超长的半衰期，有望实现每月仅给药一次。这对于需要长期用药的慢性病患者而言，可显著提升用药依从性。研究显示，治疗24周后，45%的MASH患者肝纤维程度获得显著改善[16]。总之，FGF21靶向药物不仅有望在MASH治疗领域占据重要地位，未来还可能通过与GLP-1等机制联合或融合，推动代谢性疾病的治疗策略从“单点突破”向“系统调控”转变。 8 GLP-1RA和SGLT2i可以在1型糖尿病治疗中应用吗？基于现有循证医学证据，GLP-1RA在1型糖尿病（T1DM）患者中的潜在获益主要包括：保存β细胞功能、降低血糖波动、减少每日胰岛素用量、体重管理以及心血管与代谢获益[17]。其主要不良反应以胃肠道反应为主，如恶心、呕吐、腹泻等，多数患者可耐受。此外，GLP-1RA可能增加酮症风险，尤其在胰岛素剂量调整不当或患者处于应激状态时。因此，用药期间需密切监测血糖和酮体水平，以预防酮症酸中毒的发生[18]。目前关于SGLT2i在T1DM患者中的临床研究涉及达格列净、恩格列净、卡格列净等多种药物。综合分析表明，SGLT2i可改善T1DM患者的血糖控制，减少胰岛素用量，但同时也存在酮症酸中毒和泌尿生殖道感染等风险升高[19]。2019年相关国际共识[20]指出，在T1DM患者中使用SGLT2i时需严格遵循以下原则：谨慎减少胰岛素剂量，起始治疗前酮体水平应低于0.6 mmol/L，治疗期间规范监测酮体水平，若出现恶心、呕吐、腹痛等症状应立即停药，直至酮体恢复正常方可考虑重新用药。该共识还对SGLT2i相关酮症酸中毒风险进行了分级，以帮助临床识别高危人群并谨慎用药。若考虑联合使用这两类药物，需各用最小剂量：若以血糖控制为主要目的，SGLT2i的选择理由更多；若以体重管理为主要目的，GLP-1RA更具优势；若以减少胰岛素用量为主要目的，两者效果相当；若以改善血糖波动为主要目的，SGLT2i的选择理由更多；若以心血管保护为主要目的，SGLT2i的选择理由也相对较多[21-23]。不良反应方面，GLP-1RA的胃肠道反应明显更多，而SGLT2i在低血糖、乏力及泌尿生殖道感染等方面的报告相对较多[21-23]。小剂量联合可能增强疗效，减轻单药治疗相关不良反应。总之，目前关于这两类药物在T1DM患者中应用的疗效与安全性证据仍有限，尚不足以作出一般性推荐。但在某些特定临床情况（如胰岛素用量过大或合并超重/肥胖等）下，可考虑个体化应用。处方这些药物之前，首先应优化胰岛素治疗方案，并与患者充分沟通，签署知情同意书。 9 LDL-C水平降到多少，才能稳住斑块不破裂？斑块破裂最重要的危险因素是血脂异常[24]，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与斑块成分及斑块体积显著相关[25,26]。既往研究[27]表明，高LDL-C组的斑块破裂发生率高于低LDL-C组，同时脂质富集斑块和巨噬细胞的检出率也更高；与通过他汀治疗达到低LDL-C水平的患者相比，天然低LDL-C水平患者的斑块破裂风险更低。这些发现提示，终生累积的LDL-C水平可能是影响斑块破裂的关键因素，因此为有效预防斑块破裂，有必要建议更早启动血脂管理。《2019欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南：2025重点更新》[28]对LDL-C目标值进行了更严格的风险分层（图1），以更好地指导临床实践并降低心血管事件风险。具体分层标准如下：图1. 不同总体心血管风险分层的LDL-C治疗目标超高危患者：LDL-C目标值<1.0 mmol/L（<40 mg/dl）涵盖人群包括：①在服用最大耐受剂量他汀类药物治疗期间仍发生复发性血管事件的ASCVD患者；②患有多血管（例如冠状动脉和外周动脉）疾病的患者。此为本次指南更新的突破性调整，强调对此类患者进行更严格的血脂管理，以最大程度降低再发事件风险。将LDL-C降至1.0 mmol/L以下是否过低？今年11月发表于Circulation的一项研究[29]对5291例既往缺血性卒中患者分析发现，LDL-C降至<40 mg/dl的患者主要终点事件风险显著降低31%，所有卒中风险降低27%，缺血性卒中风险降低25%，且未观察到出血性卒中风险增加。该结果缓解了以往对胆固醇降得过低可能增加脑出血风险的担忧。极高危患者：LDL-C目标值<1.4 mmol/L（<55 mg/dl）包括：①经临床或影像学证实的ASCVD；②SCORE2/SCORE2-OP评分>20%；③家族性高胆固醇血症（FH）合并ASCVD，或合并另1个主要危险因素；④重度CKD（eGFR<30 ml/min/1.73m2）；⑤糖尿病合并靶器官损害，或伴有≥3个主要危险因素，或为早发T1DM且病程>20年。高危患者：LDL-C目标值<1.8 mmol/L（<70 mg/dl）涵盖：①SCORE2/SCORE2-OP评分>5%且<10%；②单个危险因素显著升高，特别是总胆固醇>8 mmol/L，或LDL-C>4.9 mmol/L（190 mg/dL），或血压>180/110 mmHg；③不伴其他主要危险因素的FH；④中度CKD（eGFR 30~59 ml/min/1.73m2）；⑤糖尿病合并/不合并靶器官损害，且病程>10年，或伴有其他额外危险因素。中危患者：LDL-C目标值<2.6 mmol/L（<100 mg/dl）包括：①SCORE2/SCORE2-OP评分>2%且<5%；②年轻糖尿病患者（T1DM年龄<35岁；T2DM年龄<50岁）且病程<10年，不伴有其他危险因素。低危患者：LDL-C目标值<3.0 mmol/L（<116 mg/dl）指SCORE2/SCORE2-OP评分<2%的人群。此外，对于高危至超高危患者，治疗目标不仅包括达到上述LDL-C目标值，还要求将LDL-C水平较基线降低≥50%。 10 当SGLT2i遇上尿路感染：继续使用，还是停用？ 2025年10月发表在Eur Heart J的一项研究[30]为此提供了新的证据。该研究基于中国香港地区全人群医疗系统数据库，纳入2015~2022年61 606例使用SGLT2i的T2DM患者，旨在分析发生尿路感染对心肾结局的影响，并比较感染后继续用药与停药的长期结局。随访期间，共有3921例（6.36%）患者发生尿路感染，其中约8.4%为重度感染。研究显示，发生尿路感染的患者其心血管及肾脏风险均显著升高，约为未感染者的2.5~3倍。这提示，尿路感染并非仅为局部感染事件，而可能是引发系统性炎症反应的重要诱因。在发生尿路感染的患者中，32.3%选择停用SGLT2i。然而，停药并未降低尿路感染的复发风险，反而与更高的心肾事件及死亡率相关。因此，因担忧感染风险而停用SGLT2i可能并非合理选择。该研究提示，在临床实践中需采取审慎处理策略，而非一概停药。对于轻中度尿路感染，绝大多数患者经过抗生素治疗后可安全继续用药；仅在出现严重感染如如败血症或肾盂肾炎时，才考虑暂时停药，并在感染控制后重新评估是否恢复使用。此外，医生应加强患者教育，包括注意个人卫生、适量饮水、避免长时间憋尿、识别尿路感染早期症状，并定期复查肾功能及尿常规。对患者而言，长期使用SGLT2i的心肾获益远高于其暂时性感染风险。 2025年已接近尾声，新征程的序幕即将开启。愿在新的一年里，我们坚持以研究和证据解决更多争议，以不懈努力和专业耕耘，共同谱写糖尿病防治事业更加辉煌的明天！参考文献（上下滑动可查看） 1. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139. 2. International Diabetes Federation. IDF Global Clinical Practice Recommendations for Managing Type 2 Diabetes – 2025. https://idf.org/t2d-cpr-2025 3. 基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室, 中华医学会糖尿病学分会. 中华内科杂志. 2025; 64(12): 1169-1186. 4. Baxter SM, et al. Thyroid. 2025; 35(1): 69-78. 5. Morales DR, et al. Diabetes Care. 2025; 48(8): 1386-1394. 6. Dai H, et al. JAMA Oncol. 2025; 11(10): 1186-1193. 7. Shor R, et al. JAMA Ophthalmol. 2025; 143(7): 587-594. 8. Huang J, et al. Cell Metab. 2025; 37(12): 2362-2380.e8. 9.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-triple-agonist-retatrutide-delivered-weight-loss-average 10.https://www.clinicaltrialvanguard.com/news/metsera-announces-positive-phase-1-data-of-amylin-candidate/ 11. Garvey WT, et al. N Engl J Med. 2025; 393(7): 635-647. 12. Dahl K, et al. Lancet. 2025; 406(10499): 149-162. 13. Billings LK, et al. Lancet. 2025; 406(10520): 2631-2643. 14. Noureddin M, et al. Lancet. 2025; 406(10504): 719-730. 15. Noureddin M, et al. N Engl J Med. 2025; 392(24): 2413-2424. 16. Souza M, Al-Sharif L, et al. Hepatology. 2025; 82(6): 1523-1533. 17. Noureddin M, et al. ONCE-MONTHLY EFIMOSFERMIN ALFA (BOS-580) IN METABOLIC DYSFUNCTION-ASSOCIATED STEATOHEPATITIS WITH F2/F3 FIBROSIS: RESULTS FROM A 24 WEEK, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 2 TRIAL. Abstract presented at Digestive Disease Week 2025 in San Diego, CA, from May 3 - May 6, 2025. 18. Delrue C, et al. Int J Mol Sci. 2024; 25(17): 9351. 19. Ma Y, et al. Front Biosci (Landmark Ed). 2023; 28(5): 98. 20. Danne T, et al. Diabetes Care. 2019; 42(6): 1147-1154. 21. Edwards K, et al. Ther Adv Endocrinol Metab. 2023; 14: 20420188231180987. 22. Edwards K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2023; 108(4): 920-930. 23. Anson M, et al. Diabetologia. 2023; 66(10): 1869-1881. 24. Burke AP, et al. N Engl J Med. 1997; 336(18): 1276-1282. 25. Cheng VY, et al. Am J Cardiol. 2010; 105(6): 761-766. 26. Hartmann M, et al. Am J Cardiol. 2006; 98(11): 1419-1423. 27. Kurihara O, et al. Am J Cardiol. 2020; 134: 48-54. 28. Mach F, et al. Eur Heart J. 2025; 46(42): 4359-4378. 29. Monguillon V, et al. Circulation. 2025 Nov 3. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077549. 30. Wu MZ, et al. Eur Heart J. 2025 Oct 17: ehaf788. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床结果临床研究

100 项与 Efimosfermin alfa 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	临床3期	美国	GSK Plc	2025-10-23
代偿期肝硬化	临床2期	美国	Boston Pharmaceuticals, Inc.	2025-04-09
代谢功能障碍相关的脂肪肝病	临床1期	-	GSK Plc	2026-01-14
肥胖	临床1期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-02-26

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04880031 (Pubmed \| Lancet Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	65	Efimosfermin	醖遞襯蓋醖襯簾遞遞鑰(觸鏇願築醖鬱衊簾築餘) = 構艱願鏇選憲簾繭積壓製窪觸廠構簾築範鹹窪 (夢願鹽築範選遞顧夢廠 ) 更多	积极	2025-08-01
				Efimosfermin (75 mg every 4 weeks)	醖遞襯蓋醖襯簾遞遞鑰(觸鏇願築醖鬱衊簾築餘) = 獵衊願壓觸壓鹹積範範製窪觸廠構簾築範鹹窪 (夢願鹽築範選遞顧夢廠 ) 更多
NCT04880031 (BOS-580-201, Biospace) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	84	Efimosfermin alfa 300 mg	範襯構憲齋艱糧鏇齋網(鬱繭壓顧獵襯襯鹹糧廠) = 衊築製遞簾鏇網醖淵鏇鹹憲襯繭鏇襯遞艱衊淵 (鏇醖壓窪顧繭襯鹹鑰襯 ) 更多	积极	2024-11-15
				Placebo	範襯構憲齋艱糧鏇齋網(鬱繭壓顧獵襯襯鹹糧廠) = 簾積觸艱遞網壓壓糧鏇鹹憲襯繭鏇襯遞艱衊淵 (鏇醖壓窪顧繭襯鹹鑰襯 ) 更多
Phase 2a study (NASH_TAG2024)	临床2期	-	102	BOS-580	鏇壓築簾餘築蓋顧簾獵(壓簾艱糧範觸廠網憲簾) = 選壓顧糧憲顧鏇壓築鏇醖壓繭餘糧願齋選憲範 (簾築窪願衊窪鬱夢襯淵 )	积极	2024-01-04
				Placebo	鏇壓築簾餘築蓋顧簾獵(壓簾艱糧範觸廠網憲簾) = 餘夢夢醖顧廠艱製壓艱醖壓繭餘糧願齋選憲範 (簾築窪願衊窪鬱夢襯淵 )
NCT04880031 (Biospace) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	102	overall	衊襯範艱網製選鬱衊齋(夢鑰願願醖廠窪餘選壓) = No treatment emergent adverse events of hypoglycemia were reported in any patient enrolled in the study. 鏇醖願築簾壓鹽築艱醖 (膚蓋網鏇鏇醖齋築築窪 ) 更多	积极	2023-11-10
				BOS-580 (HbA1c≥6.5%)
NCT03466203 (Pubmed \| J Clin Endocrinol Metab)	临床1期	高甘油三酯血症 \| 肥胖	64	LLF580 300 mg	襯繭鏇選獵鏇糧襯顧遞(餘獵壓醖鹹鹹壓鬱構淵) = higher incidence of generally mild to moderate gastrointestinal adverse effects 觸廠鑰糧衊廠鏇鑰膚鹹 (齋觸獵艱壓願衊艱簾觸 )	-	2021-08-25