A Dose-finding, Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Treatment With Efimosfermin Alfa in Adult Participants With Alcohol-related Liver Disease (ALD)

This is a dose-ranging study to evaluate safety of efimosfermin alfa and to establish proof-of-concept that efimosfermin alfa therapy provides benefit in participants with ALD.

开始日期2026-08-31

申办/合作机构

GSK Plc

JPRN-jRCT2041260084

/ Suspended临床3期

A Phase 3, double-blind, randomized, placebo controlled, 2-arm study to investigate the safety and efficacy of efimosfermin alfa injection in adult participants with compensated cirrhosis due to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (NEBULA-1)

开始日期2026-07-27

申办/合作机构

GlaxoSmithKline KK

JPRN-jRCT2041260085

/ Suspended临床3期

A Phase 3, two-part, double-blind, randomized, placebo-controlled study to investigate the safety and efficacy of efimosfermin alfa injection in adult participants with compensated cirrhosis (stage F4 fibrosis) due to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (NEBULA-2)

开始日期2026-07-27

申办/合作机构

GlaxoSmithKline KK

100 项与 Efimosfermin alfa 相关的临床结果

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100 项与 Efimosfermin alfa 相关的转化医学

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100 项与 Efimosfermin alfa 相关的专利（医药）

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项与 Efimosfermin alfa 相关的文献（医药）

2026-02-01·LANCET

Efimosfermin alfa (BOS-580) once per month in people with metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with F2 or F3 fibrosis: results from a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

Article

作者: Kowdley, Kris V ; Zhao, Jeff ; Odrljin, Tatjana ; Jeglinski, Brenda ; Bain, Gerard ; Loomba, Rohit ; Noureddin, Mazen ; Koziel, Margaret James

BACKGROUND:

The growing prevalence of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) underscores the unmet need for effective and safe liver-targeted therapies to prevent fibrosis and disease progression. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of efimosfermin alfa (henceforth referred to as efimosfermin, formerly BOS-580), an FGF21 analogue taken once per month, in patients with MASH and moderate or advanced fibrosis.

METHODS:

This 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial evaluated the safety and efficacy of efimosfermin in participants aged 18-75 years with a BMI of at least 27 kg/m² and MASH and F2 or F3 fibrosis present on a diagnostic liver biopsy done either during screening or within 6 months before the first day of dosing, and total activity Nonalcoholic Fatty Liver Disease Activity Score (NAS) of at least 4 with a minimum score of 1 point for all three NAS components (steatosis, hepatocyte ballooning, and lobular inflammation). The trial was conducted at 34 clinical research study sites in the USA. Participants were randomly assigned 1:1 to efimosfermin 300 mg or placebo administered by subcutaneous injection every 4 weeks (Q4W) over 24 weeks, stratified by MASH fibrosis stage (F2 vs F3 stage). Participants, investigators, and those assessing outcomes were masked to group assignment. The primary endpoint was safety and tolerability (ie, treatment-emergent adverse events, changes from baseline to week 24 in blood pressure and heart rate, and the incidence of grade 3 and grade 4 laboratory abnormalities at week 24), analysed in all participants who received at least one dose. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04880031) and was completed on Sept 18, 2024.

FINDINGS:

Between May 4, 2023, and March 22, 2024, of 1171 participants screened, 84 participants were randomly assigned to efimosfermin 300 mg Q4W (n=43) or placebo (n=41); 44 (52%) were female and 40 (48%) were male. 48 (57%) had F2 fibrosis and 36 (43%) had F3 fibrosis; 65 had evaluable week-24 biopsy results. All 43 in the efimosfermin group and 40 of 41 participants in the placebo group received at least one dose. Adverse events were reported in 29 (67%) of 43 participants receiving efimosfermin and 22 (55%) of 40 receiving placebo. The majority of treatment-emergent adverse events were mild (24 [56%] of 43 in the efimosfermin group vs 15 [38%] of 40 in the placebo group) or moderate (18 [42%] vs 14 [35%]) in severity. Most frequent adverse events were gastrointestinal events, which were transient and occurred within the first few weeks of treatment. There were no clinically meaningful changes in vital signs between treatment and placebo groups, and no clinically significant grade 3 or higher laboratory abnormalities observed for either group. No deaths or adverse events greater than grade 3 were observed during the study.

INTERPRETATION:

In this phase 2 trial, treatment with efimosfermin once per month was generally well tolerated in participants with biopsy-confirmed MASH and F2 or F3 fibrosis. These results support the further development of efimosfermin for treatment of MASH-related fibrosis.

FUNDING:

Boston Pharmaceuticals and GSK.

2025-12-01·Gastroenterology & hepatology

Once-Monthly Efimosfermin Alfa for Up to 48 Weeks in MASH With F2/F3 Fibrosis: Results From a Phase 2, Open-Label Extension Study.

Article

2025-08-01·The Lancet Gastroenterology & Hepatology

Efimosfermin alfa (BOS-580), a long-acting FGF21 analogue, in participants with phenotypic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial

Article

作者: Loomba, Rohit ; Morrow, Linda ; Clawson, Alicia ; Odrljin, Tatjana ; Kowdley, Kris V ; Alvarez, Alina Maria ; Bain, Gerard ; Chowdhury, Swapan ; Jeglinski, Brenda ; Kim, Nomita J ; Rodriguez, Jose

BACKGROUND:

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is a progressive disease characterised by steatosis, inflammation, and liver fibrosis. Efimosfermin alfa (efimosfermin, formerly BOS-580) is a long-acting, engineered variant of FGF21 designed to have a prolonged half-life. We aimed to assess the safety and tolerability of multiple efimosfermin doses and dosing regimens compared with placebo and to evaluate exploratory biomarkers of efficacy in participants with phenotypic MASH.

METHODS:

This multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial was conducted at 12 centres in the USA. Individuals with phenotypic MASH, aged 18-75 years and with a BMI of 30-45 kg/m², were eligible for the study. Participants were randomly assigned, using a centralised interactive randomisation system with no stratification factors, to one of five dosing cohorts: efimosfermin 75 mg once every 4 weeks, 75 mg once every 2 weeks, 150 mg once every 4 weeks, 150 mg once every 2 weeks, or 300 mg once every 4 weeks, for a 12-week treatment period. Participants were assigned 1:1:1:1 to all cohorts except efimosfermin 150 mg once every 4 weeks, which was initiated after assignment to the other cohorts was complete. Within each cohort, participants were randomly assigned 4:1 to receive efimosfermin or placebo, via subcutaneous injection, in fixed blocks of size five. Investigators and participants were masked to group assignment and treatment allocation. The primary endpoint was safety and tolerability and was assessed throughout the 12-week treatment period and at the follow-up visit 4 weeks after the final dose in the full analysis set, defined as enrolled participants who received at least one dose of study medication. Part A (reported here) of this phase 2 study is complete, while other parts of the phase 2 study are ongoing. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04880031).

FINDINGS:

Between Aug 27, 2021, and July 22, 2022, 360 individuals were screened, of whom 102 were eligible and were randomly assigned to receive placebo (n=37) or efimosfermin 75 mg every 4 weeks (n=8), 75 mg every 2 weeks (n=14), 150 mg every 4 weeks (n=15), 150 mg every 2 weeks (n=15), or 300 mg every 4 weeks (n=13), for a total of 12 weeks. 45 (44%) of the 102 participants were female and 57 (56%) were male, with a mean age of 53 years (SD 11) and mean BMI of 36·5 kg/m² (SD 4·1). Of 65 participants treated with efimosfermin, 43 (66%) had treatment-emergent adverse events (TEAEs): four (50%) of eight participants receiving 75 mg every 4 weeks, ten (71%) of 14 participants receiving 75 mg every 2 weeks, six (40%) of 15 participants receiving 150 mg every 4 weeks; 12 (80%) of 15 participants receiving 150 mg every 2 weeks, and 11 (85%) of 13 participants receiving 300 mg every 4 weeks; TEAEs were recorded in 18 (49%) of 37 participants receiving placebo. TEAEs were typically mild-to-moderate in severity and resolved spontaneously. The most frequent TEAEs were gastrointestinal in nature, reported by nine (24%) of 37 participants in the placebo group and 26 (40%) of 65 participants who received efimosfermin: two (25%) of eight participants receiving 75 mg every 4 weeks, eight (57%) of 14 participants receiving 75 mg every 2 weeks, two (13%) of 15 participants receiving 150 mg every 4 weeks, eight (53%) of 15 participants receiving 150 mg every 2 weeks, and six (46%) of 13 participants receiving 300 mg every 4 weeks. The most common gastrointestinal events were nausea, vomiting, and diarrhoea. There were no treatment-related deaths. At week 12, 47 (89%) of 53 participants receiving efimosfermin for whom data were available had at least a 30% reduction in hepatic fat fraction: five (63%) of eight participants receiving 75 mg every 4 weeks, 11 (92%) of 12 participants receiving 75 mg every 2 weeks, nine (90%) of ten participants receiving 150 mg every 4 weeks, 11 (92%) of 12 participants receiving 150 mg every 2 weeks, and all 11 (100%) participants receiving 300 mg every 4 weeks, compared with two (7%) of 30 participants receiving placebo.

INTERPRETATION:

In participants with phenotypic MASH, efimosfermin had a favourable safety profile and showed improvements in indicators of hepatic steatosis. These results help to inform future studies of efimosfermin in this important disease state.

FUNDING:

Boston Pharmaceuticals.

158

项与 Efimosfermin alfa 相关的新闻（医药）

2026-10-18

·知乎专栏

【代谢调控分子】FGF21，一文读懂这个连接肝脏与大脑的代谢调控者

图1FGF21研究的重要进展。根据文献[1–5,12–15]整理绘制。成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是参与机体营养感知与能量稳态维持的重要内分泌因子。其主要通过肝脏、脂肪组织及中枢神经系统之间的信号传递，调节糖脂代谢、能量消耗和营养摄取行为。近年来，FGF21类似物在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）临床研究中显示出改善肝脏组织学病变的潜力，为代谢性疾病的靶向干预提供了研究依据。2005年，研究者发现FGF21可促进脂肪细胞葡萄糖摄取，并在糖尿病动物模型中降低血糖及甘油三酯水平。此后，相关研究逐步从糖脂代谢调节拓展至营养选择和器官间信号传递，为阐明FGF21的生理功能及药理作用奠定了基础。[1]一，FGF21的作用图2FGF21介导的器官间代谢调控。循环FGF21主要来源于肝脏，脂肪组织及表达β-Klotho的特定神经元群体是其发挥代谢调控作用的重要靶点。不同组织对FGF21的响应具有功能差异，需区分其直接作用与器官间信号介导的间接效应。（1）FGF21在肝脏中的代谢调控作用肝脏是FGF21合成与分泌的主要器官，其表达受到营养状态及代谢应激信号的动态调控。研究表明，FGF21药理干预可改善肝脏脂质代谢紊乱，减少肝内脂质蓄积，并在部分MASH患者中表现出改善组织学病变的治疗潜力。由于原代肝细胞中经典受体亚型FGFR1c表达相对有限，FGF21的肝脏保护作用可能在较大程度上依赖中枢神经系统及脂肪组织介导的间接调控，其具体组织间信号机制仍需进一步阐明。[5,12,13]（2）FGF21在白色脂肪组织中的代谢调控作用白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）是FGF21发挥代谢调控作用的重要靶组织。FGF21可促进脂肪细胞葡萄糖摄取，调节脂质代谢及脂肪因子分泌。脂联素曾被认为是介导其改善全身胰岛素敏感性的关键下游因子；然而，后续基因敲除研究发现，部分代谢改善效应并不依赖脂联素。上述结果提示，FGF21的作用可能受到实验模型、代谢状态及干预时间等因素的影响。[6,7]（3）FGF21在棕色脂肪组织中的能量代谢调控作用棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）是机体非颤抖性产热及能量消耗的重要调控组织。动物研究表明，FGF21可通过棕色脂肪细胞响应及中枢神经调控促进产热与能量消耗。鉴于人体BAT的分布、活性及产热能力与啮齿类动物存在差异，动物实验中的体重降低效应尚不能直接推断其在人群中的治疗效果，相关临床转化价值仍需验证。[7,15]（4）FGF21在中枢神经系统中的营养摄取与能量稳态调控作用中枢神经系统是FGF21参与全身代谢调控的重要作用部位。FGF21可通过表达β-Klotho的特定神经元群体，调节营养摄取及食物选择。动物实验发现，其能够降低单糖和甜味偏好，并在蛋白质摄入不足时参与摄食调节。不同脑区分别参与食物偏好、产热及能量稳态调控，但相关神经环路的功能分化及相互作用尚未完全明确。[8,9,15]（5）FGF21在酒精应答中的肝脑调控作用酒精摄入可诱导肝源FGF21分泌，并通过肝—脑信号参与酒精应答。2023年小鼠研究表明，FGF21可激活去甲肾上腺素能系统，促进乙醇暴露后的觉醒恢复，但不加快乙醇清除。该结果提示FGF21具有调控酒精相关神经反应的作用，其在人群中的有效性及安全性尚待研究。[10]FGF21通过连接肝脏营养感知、脂肪组织代谢响应及中枢摄食调控，参与机体能量稳态的跨器官协调。图3FGF21在不同研究情境中的生物学含义。二，FGF21的结构与调控FGF21属于内分泌FGF亚家族，与FGF19、FGF23具有相关结构特征。人FGF21前体含209个氨基酸，经信号肽切除形成181个氨基酸的成熟蛋白。其与肝素硫酸的亲和力相对较低，有利于进入循环并发挥远距离内分泌作用。[4,5]FGF21的有效信号转导依赖FGF受体与共受体β-Klotho（KLB）的协同作用。KLB识别FGF21的C端并参与受体复合物形成，FGFR1c则通过其酪氨酸激酶结构域传递胞内信号。靶细胞的受体组成及KLB表达共同影响其对FGF21的响应能力。[4]FGF21的N端参与受体激活，C端参与KLB结合，其末端结构完整性与生物活性密切相关。成纤维细胞活化蛋白（FAP）可切割人FGF21的C端并降低其活性。因此，延长有效暴露时间、提高抗降解能力及维持受体结合活性，是长效FGF21类似物设计的重要依据。[17]FGF19、FGF21与FGF23属于不同配体，FGFR1c则是FGF受体的一种剪接形式。FGF21并不存在与PPARα、PPARβ/δ和PPARγ相对应的三种经典功能亚型，相关机制分析需区分配体家族成员与受体异构体。[4,5]图4FGF21表达与分泌的调控。营养因素、代谢激素及转录调控参与FGF21合成与分泌，肝源FGF21通过循环作用于靶组织。转自Zhou、Zhang和Wang，2021，原文Figure 1。[20] DOI: 10.3389/fphys.2021.764503。禁食等条件下，肝脏PPARα可通过结合相关调控区域诱导Fgf21转录，建立核受体介导的营养感知与内分泌响应之间的联系。FGF21是PPARα调控网络的下游组成部分，其作用不能替代PPARα对脂肪酸氧化及其他代谢过程的整体调控。[2]蛋白质限制可诱导肝脏FGF21表达，涉及GCN2–eIF2α–ATF4等营养应激通路。2014年研究在啮齿类动物及人体干预中均观察到循环FGF21升高，支持其参与蛋白质供应不足时的适应性响应。该生理现象尚不足以支持通过长期蛋白质限制提高FGF21的干预策略。[3]碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）参与糖负荷诱导的FGF21表达。肝源FGF21进一步作用于中枢神经系统，抑制单糖及甜味摄取，形成连接营养感知与摄食行为的反馈调节机制。[8]肥胖及胰岛素抵抗人群中，循环FGF21水平常呈升高趋势，可能与代偿性分泌增强、代谢应激及组织响应改变有关。FGF21抵抗是可能的解释之一，但单次浓度测定不足以确定信号抵抗，也不能独立判断调节FGF21水平的治疗获益。[11]三，FGF21的信号通路图5FGF21受体近端信号、脂肪组织代谢程序及中枢神经调控。FGF21信号可从受体识别、胞内信号转导及组织功能响应三个层面进行解析。其代谢效应涉及多种细胞内程序及神经调控机制，尚不能归纳为所有组织共有的单一线性通路。FGF21机制研究需充分考虑实验体系差异。细胞系与原代细胞的受体表达可能不同，全身基因敲除可能伴随发育代偿，而药理剂量下的效应亦不完全代表内源性生理功能。结合组织特异性敲除、功能回补及代谢表型测定，有助于明确其因果作用及组织来源。[7,9,15]KLB（β-Klotho）是FGF21受体复合物的重要组成部分，通过识别配体并协同受体组装，参与决定靶细胞响应的组织选择性。KLB表达与功能性受体构成需结合分析，不能仅依据表达水平推断FGF21的直接作用。[4]FGFR1c（fibroblast growth factor receptor 1c）具有酪氨酸激酶活性，可在FGF21与KLB协同结合后被激活，启动下游磷酸化级联，是FGF21信号转导的重要受体组分。[4]FRS2α（FGF receptor substrate 2α）是受体近端的接头蛋白，通过募集下游信号分子，将FGF受体激活与MAPK级联连接起来，参与FGF21相关胞内信号的传递。[1]ERK1/2（extracellular signal-regulated kinases 1/2）是MAPK级联的重要激酶，其磷酸化常用于评估FGF21受体信号响应。然而，受体近端信号激活与长期代谢表型并不等同，仍需结合功能指标确定其生物学效应。[1,7]GLUT1（glucose transporter 1）参与基础葡萄糖转运。脂肪细胞研究表明，FGF21可上调GLUT1表达并促进葡萄糖摄取，该过程与胰岛素介导的GLUT4快速转位具有不同调控特征。[1]AMPK–SIRT1–PGC-1α轴连接能量感知、去乙酰化调控及线粒体氧化程序。脂肪细胞研究支持该轴参与FGF21介导的氧化代谢改善，其在不同靶组织中的必要性及调控层级仍需分别验证。[18]脂联素（adiponectin）是脂肪细胞分泌的代谢调节因子，参与胰岛素敏感性及脂质代谢调控。现有研究对其是否为FGF21代谢效应的必要条件存在不同结论，提示FGF21下游效应具有模型及情境依赖性。[6,7]UCP1（uncoupling protein 1）是棕色及米色脂肪中参与线粒体产热的关键蛋白。其表达变化可反映产热程序响应，但对FGF21产热效应的判断仍需结合耗氧量、能量消耗及体温等功能指标。[15,18]NTS/AP→PBN指孤束核／最后区至臂旁核的神经投射。2026年小鼠研究发现，相关后脑KLB神经元对药理性FGF21介导的体重降低具有重要作用，其激活可促进BAT产热，为解析肝—脑—脂肪信号调控提供了神经环路依据。[15]FGF21急性胰岛素增敏效应与长期体重调控可能依赖不同组织及信号机制，明确其时序特征与组织特异性是机制研究的重要方向。四，FGF21类似物在临床上的应用NASH为既往命名，本文在描述原试验时沿用其术语；MASH强调代谢功能障碍背景。相关命名调整不意味着既往试验人群已按新标准重新分类，试验结果仍应结合原始入组条件解释。[19]2013年LY2405319人体试验显示，FGF21类似物可改善血脂指标，但血糖降低仅呈趋势，提示动物实验中的降糖效应未能完整转化为人体疗效。此后，FGF21药物研发逐步聚焦肝脏脂肪含量、血脂及MASH组织学终点。[16]PEG化、Fc融合及氨基酸改造可影响FGF21类似物的分子稳定性、有效暴露及组织可达性。不同候选分子的药理特征存在差异，其疗效与安全性需结合具体构型、给药方案及研究人群分别评价。[12–14,17]Pegozafermin通过糖基PEG化延长作用时间。ENLIVENⅡb期试验随机纳入222人，24周时30 mg每周组及44 mg每两周组达到纤维化改善至少1级且NASH不恶化的比例分别为26%及27%，合并安慰剂组为7%。上述数值为特定组织学终点的应答率，并非纤维化程度的相对减少幅度。[12]Efruxifermin采用Fc融合设计。HARMONYⅡb期试验的96周改良意向治疗分析显示，50 mg每周组达到纤维化改善至少1级且MASH不恶化的比例为49%（21/43），安慰剂组为19%（8/43）；28 mg组为30%（12/40），与安慰剂组的差异未达到统计学显著性。[13]图6ENLIVEN与HARMONY的纤维化终点。分别展示24周与96周结果；两试验的研究人群、随访及统计处理不同，不用于直接比较药物疗效。HARMONY中，完成96周活检的受试者中50 mg组应答率为75%（21/28），而改良意向治疗人群为49%（21/43）。不同分析集的分母及缺失数据处理方式影响效应估计，长期疗效判断需同时考虑失访及活检缺失，避免选择性解读。[13]Efimosfermin进一步探索每4周给药一次的干预方案。2026年发表的Ⅱ期研究随机纳入84名F2–F3期MASH患者，比较300 mg每4周给药与安慰剂。24周结果支持后续开发，但其疗效与安全性仍需在更大样本及更长随访研究中验证。[14]相关试验中常见不良反应以胃肠道症状为主，不同工程化分子的耐受性需分别评价。组织学改善尚不能直接等同于肝硬化失代偿、肝移植及死亡风险降低，FGF21类似物对长期临床结局的影响仍有待进一步证实。[12–14]2026年一项肝细胞特异性Fgf21敲除研究显示，肝源FGF21缺失未明显影响所检测的主要禁食代谢适应，却改变了禁食后再进食阶段的蛋白质选择行为。该结果提示，肝源FGF21的生理作用可能更侧重于营养恢复阶段的摄取调节，其功能需结合具体营养条件界定。[9]FGF21参与营养感知、器官间信号传递及代谢适应，其作为治疗靶点的价值已获得部分临床证据支持。进一步明确组织特异性机制、药物暴露特征及长期结局，将有助于优化其临床转化策略。图7肝源FGF21参与禁食后蛋白质偏好调节。A、D为禁食20小时后的两组饮食选择设计；B、E为摄食量，C、F为偏好比例。黑色为对照，紫色为肝细胞Fgf21敲除组，每组5–6只小鼠，数据为均值±SEM；显著性符号及统计方法见原文。转自Bruse等，2026，原文Figure 6。[9] DOI: 10.1038/s44319-026-00790-9。参考文献[1] Kharitonenkov A, et al. FGF-21 as a novel metabolic regulator. J Clin Invest. 2005;115:1627–1635.DOI 10.1172/JCI23606[2] Inagaki T, et al. Endocrine regulation of the fasting response by PPARα-mediated induction of fibroblast growth factor 21. Cell Metab. 2007;5:415–425.DOI 10.1016/j.cmet.2007.05.003[3] Laeger T, et al. FGF21 is an endocrine signal of protein restriction. J Clin Invest. 2014;124:3913–3922.DOI 10.1172/JCI74915[4] Lee S, et al. Structures of β-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signalling. Nature. 2018;553:501–505.DOI 10.1038/nature25010[5] Flippo KH, Potthoff MJ. Metabolic Messengers: FGF21. Nat Metab. 2021;3:309–317.DOI 10.1038/s42255-021-00354-2[6] Lin Z, et al. Adiponectin mediates the metabolic effects of FGF21 on glucose homeostasis and insulin sensitivity in mice. Cell Metab. 2013;17:779–789.DOI 10.1016/j.cmet.2013.04.005[7] BonDurant LD, et al. FGF21 regulates metabolism through adipose-dependent and -independent mechanisms. Cell Metab. 2017;25:935–944.e4.DOI 10.1016/j.cmet.2017.03.005[8] von Holstein-Rathlou S, et al. FGF21 mediates endocrine control of simple sugar intake and sweet taste preference by the liver. Cell Metab. 2016;23:335–343.DOI 10.1016/j.cmet.2015.12.003[9] Bruse J, et al. Hepatic FGF21 is not required for fasting metabolism but guides protein appetite post energy depletion. EMBO Rep. 2026;27:3189–3213.DOI 10.1038/s44319-026-00790-9[10] Choi M, et al. FGF21 counteracts alcohol intoxication by activating the noradrenergic nervous system. Cell Metab. 2023;35:429–437.e5.DOI 10.1016/j.cmet.2023.02.005[11] Chavez AO, et al. Circulating fibroblast growth factor-21 is elevated in impaired glucose tolerance and type 2 diabetes and correlates with muscle and hepatic insulin resistance. Diabetes Care. 2009;32:1542–1546.DOI 10.2337/dc09-0684[12] Loomba R, et al. Randomized, controlled trial of the FGF21 analogue pegozafermin in NASH. N Engl J Med. 2023;389:998–1008.DOI 10.1056/NEJMoa2304286[13] Noureddin M, et al. Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in MASH (HARMONY): 96-week results from a phase 2b trial. Lancet. 2025;406:719–730.DOI 10.1016/S0140-6736(25)01073-6[14] Noureddin M, et al. Efimosfermin alfa (BOS-580) once per month in people with MASH with F2 or F3 fibrosis: results from a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2026;407:794–804.DOI 10.1016/S0140-6736(25)02276-7[15] Lin Y, et al. Pharmacological administration of FGF21 reverses obesity through a parabrachial-projecting neuron population in the hindbrain. Cell Rep. 2026;45:117093.DOI 10.1016/j.celrep.2026.117093[16] Gaich G, et al. The effects of LY2405319, an FGF21 analog, in obese human subjects with type 2 diabetes. Cell Metab. 2013;18:333–340.DOI 10.1016/j.cmet.2013.08.005[17] Dunshee DR, et al. Fibroblast activation protein cleaves and inactivates fibroblast growth factor 21. J Biol Chem. 2016;291:5986–5996.DOI 10.1074/jbc.M115.710582[18] Chau MDL, et al. Fibroblast growth factor 21 regulates energy metabolism by activating the AMPK–SIRT1–PGC-1α pathway. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:12553–12558.DOI 10.1073/pnas.1006962107[19] Rinella ME, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78:1966–1986.DOI 10.1097/HEP.0000000000000520[20] Zhou X, Zhang Y, Wang N. Regulation and potential biological role of fibroblast growth factor 21 in chronic kidney disease. Front Physiol. 2021;12:764503.DOI 10.3389/fphys.2021.764503

临床结果临床研究

2026-10-09

·生命科学领域猎头candice

MASH行业跟踪：众生药业ZSP1601纳入突破性治疗，国产对因治疗进入III期前夜

👇 点击下方关注｜小核酸产业深度观察，每日一期 MASH行业跟踪：众生药业ZSP1601纳入突破性治疗，国产对因治疗进入III期前夜小核酸行业观察 · 2026年10月9日核心观点 · 监管里程碑落地：10月7日众生药业公告，控股子公司众生睿创自主研发的1类创新药ZSP1601片被CDE纳入突破性治疗药物程序，拟定适应症为代谢相关脂肪性肝炎（MASH），9月29日已完成公示。这是国产MASH药物首次以“First-in-Class”身份进入CDE突破性治疗通道。 · IIb期数据具备硬终点特征：ZSP1601治疗48周，100mg组主要疗效终点应答率64.9%、50mg组57.6%，均显著优于安慰剂组32.5%（率差分别为31.85%和27.37%）；纤维化改善≥1分且MASH无恶化的安慰剂校正率差达29.50%，ALT、AST、GGT自第4周起持续下降，实现“抗纤维化+降肝脂+改善肝酶”三重获益。 · 机制差异化明确：ZSP1601为全球首个进入临床的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂，通过抑制PDE2/PDE1A/PDE4B/PDE5A等多亚型，升高细胞内cAMP/cGMP水平，进而抑制TNF-α等促炎因子合成，走的是“抗炎-抗纤维化”路径，与THR-β激动剂、GLP-1RA、FGF21类似物形成互补。 · 赛道竞争窗口打开：全球目前仅Resmetirom（THR-β）和司美格鲁肽（GLP-1RA）获批MASH适应症，国内尚无上市药物。ZSP1601与GSK的Efimosfermin alfa（FGF21类似物）同日进入CDE突破性治疗程序，标志国产MASH创新药开始与MNC在组织学获益层面同台竞争。 01｜事件与数据：48周三重获益的含金量 10月7日晚间，众生药业（002317.SZ）发布公告：控股子公司众生睿创自主研发的1类创新药ZSP1601片被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物程序，拟定适应症为MASH。该品种已于2026年9月29日完成公示，正式纳入《突破性治疗品种名单》。突破性治疗药物程序的核心价值在于审评资源倾斜：CDE对纳入品种优先配置资源进行沟通交流、加强研发指导并滚动接收资料。对MASH这类诊断率低、病程长、终点要求严格的慢病而言，审评前置指导可显著压缩后续III期沟通周期。但需注意，纳入该程序不等于获批上市，也不等同于优先审评审批，III期数据仍是最终决策依据。 ZSP1601此次获得监管认可的底层支撑，是于今年5月8日公布的IIb期顶线数据。该试验由南方医科大学南方医院侯金林教授与吉林大学第一医院牛俊奇教授共同担任Leading PI，在中国多中心开展，共入组181例经肝活检确诊的MASH患者，随机接受ZSP1601 50mg BID、100mg BID或安慰剂治疗48周。表1：ZSP1601 IIb期主要疗效终点（48周，mITT）指标 50mg BID 100mg BID 安慰剂主要疗效终点应答率（MASH改善无纤维化恶化，或纤维化改善≥1分无MASH恶化） 57.6% 64.9% 32.5% 与安慰剂率差 +27.37% +31.85% — 纤维化改善≥1分且MASH无恶化（安慰剂校正率差） — +29.50% — 纤维化改善≥2分且MASH无恶化（安慰剂校正率差） — +10.60% — MRI-PDFF较基线相对下降≥50%（100mg组） — 35.1% 0% ALT较基线下降（100mg组，U/L） — -40.19 -20.69 *来源：众生药业公告、众生睿创官网、中国金融信息网投资者关系记录表从数据中可以提取三条关键信息：第一，主要终点具有统计学显著性且幅度可观。MASH临床试验的组织学终点历来是研发“高地”，ZSP1601在100mg组将应答率从32.5%提升至64.9%，安慰剂校正率差超过30个百分点，为后续III期设计提供了较宽的效应量窗口。第二，抗纤维化信号是最大差异化。纤维化改善≥1分的安慰剂校正率差达29.50%，这一数字与注射类FGF21类似物基本处于同一梯队（非头对头比较），而ZSP1601为口服小分子，依从性优势明显。MASH治疗的核心未满足需求正是逆转纤维化，而非单纯降脂或减重。第三，起效快且安全性良好。ALT、AST、GGT自第4周起即快速下降并维持至48周；不良事件发生率与安慰剂组相当，未发生导致死亡的不良事件。快速起效意味着未来在临床实践中更易被患者和医生感知价值。 02｜机制定位：pan-PDE抑制剂的差异化逻辑 ZSP1601是全球首个进入临床阶段的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂，可同时抑制PDE2、PDE1A、PDE4B、PDE5A等多个亚型。其作用机制在于：PDE是降解细胞内第二信使cAMP和cGMP的关键酶，抑制PDE后cAMP/cGMP水平升高，进而强力抑制TNF-α等促炎因子合成，阻断MASH从单纯脂肪变性向炎症、纤维化进展的病理链条。这一定位与当前MASH主流靶点形成明显区隔： - THR-β激动剂（Resmetirom）：通过增强线粒体脂肪酸β氧化降低肝脏脂肪，作用于脂代谢环节； - GLP-1RA（司美格鲁肽、替尔泊肽）：通过中枢抑制食欲和外周改善代谢实现减重，间接降低肝脂； - FGF21类似物（Efimosfermin alfa、Efruxifermin）：通过调节全身代谢和肝脏应激反应实现抗纤维化； - ZSP1601（pan-PDE）：直接针对肝脏炎症信号通路，从“抗炎”切入，兼具抗纤维化与降肝脂效应。这种机制差异带来两个竞争含义：其一，ZSP1601可与上述机制形成联合用药组合，覆盖MASH多病理环节；其二，口服给药特性使其更适合长期慢病管理，与注射类GLP-1/FGF21药物形成互补而非替代。值得关注的是，众生药业在9月14日投资者关系活动中披露，公司正在搭建覆盖序列设计、化学修饰、肝内外递送的小核酸药物研发平台。ZSP1601与小核酸平台同处于代谢/肝病领域，未来众生在MASH赛道可能形成“小分子+小核酸”双模态布局，提升管线组合的抗周期能力。 03｜赛道格局：全球MASH管线进入临床兑现期 MASH曾被称为“全球药企坟场”，但2024年Madrigal的Resmetirom（Rezdiffra）获FDA加速批准后，赛道迅速升温。2025年Resmetirom全年销售额近9.6亿美元，2026年一季度单季销售3.1亿美元，同比增长约127%，验证了该领域的支付意愿和商业潜力。表2：全球/国内主要MASH药物机制与进展药物/公司作用机制阶段关键数据/节点 Resmetirom/Madrigal THR-β激动剂已上市（FDA 2024） 2025年销售额近9.6亿美元司美格鲁肽/诺和诺德 GLP-1RA 已上市 ESSENCE试验肝纤维化改善率差14.4% Efimosfermin alfa/GSK FGF21类似物中国III期 CDE突破性治疗，24周纤维化改善率差24.4% Efruxifermin/Akero→诺和诺德 FGF21类似物 III期 F4c肝硬化纤维化逆转阳性 Lanifibranor/Inventiva→中国生物制药 PPAR泛激动剂 III期中国权益引进，预计2027H1递交NDA ZSP1601/众生药业 pan-PDE抑制剂中国IIb完成 CDE突破性治疗，48周三重获益 HSK31679/海思科 THR-β激动剂中国III期 — *来源：公开公告、券商研报、医药魔方从竞争格局看，国内MASH市场呈现“进口药尚未进入、国产药多点开花”的特征。Resmetirom在中国尚未获批，司美格鲁肽虽已获批减重和降糖适应症，但MASH适应症在国内尚未上市。这意味着ZSP1601若III期成功，有望成为国产首个获批的MASH对因治疗药物。市场容量方面，据中金企信数据，中国MASH患者约4000–5000万人，2030年或达4800万例；中国MASH药物市场规模2025年约3836万美元，预计2035年达23.6亿美元，年复合增长率约50.8%。中泰证券研报预测，ZSP1601远期国内销售峰值有望触及约60亿元，市占率约30%。研判与展望核心结论：ZSP1601纳入CDE突破性治疗药物程序，是国产MASH创新药从“0到1”迈出的关键一步。其48周组织学获益数据、独特的pan-PDE机制、口服给药优势，共同构成了与进口药物差异化竞争的基础。后续跟踪要点： · III期方案落地与启动时间：突破性治疗通道可加速与CDE的沟通，但III期试验设计（入组人群、终点选择、随访周期）将直接决定获批概率； · 完整数据学术披露：目前公开为顶线数据，纤维化分期的亚组分布、非侵入性标志物与组织学的相关性、长期安全性细节，均需在学术会议或期刊完整呈现； · 联合用药探索：pan-PDE机制与GLP-1RA、FGF21类似物的联用潜力，是ZSP1601能否突破单药天花板的关键变量； · 国际化BD节奏：众生睿创已表态积极寻求全球合作伙伴，海外授权将是验证其全球价值的重要节点。风险提示：ZSP1601尚未完成III期临床，疗效与安全性仍需更大规模研究验证；MASH药物审评对组织学终点要求严格；未来市场竞争格局受GLP-1类药物适应症拓展及进口药进入中国节奏影响，存在不确定性。 📖 推荐阅读 ▸诺奖把奖杯给了"手性"：小核酸药物最隐秘的 ▸诺奖把奖杯给了"手性"：小核酸药物最隐秘的一道门槛，藏在每个磷原子上 ▸小核酸公司图鉴｜凌泰氪生物：把lncRNA做成递送元件，撬开肝外递送的墙 ▸小核酸行业跟踪：肝外递送进入密集验证期——吸入肺部、脂肪靶向、长效HAE预防三线并进 ▸7个月拿出猴子数据：晶泰发布Kodexia，AI开始"造"siRNA了 ▸小核酸公司图鉴｜#11 悦康药业：从传统药企转身的小核酸平台型选手今天的内容对你有帮助吗？点赞👍 · 在看👀 · 转发↗️ 在MASH治疗赛道，你更看好直接抗纤维化的小分子（如ZSP1601），还是代谢获益更显著的GLP-1/FGF21类药物？欢迎在评论区留下观点，点击下方关注我们，每日更新免责声明：本文基于公开信息整理撰写，仅供行业交流与信息参考，不构成任何投资建议、医疗建议或商业决策依据。文中涉及的公司信息、临床数据及融资动态均来源于公开报道，如有疏漏或信息更新，请以官方披露为准。素材图片来源网络，如有侵权请联系删除。欢迎转发分享，转载请注明出处。 — END —

2026-10-07

·IP视角

代谢领域的"分泌蛋白新星"——FGF-21靶点药物研发调研报告

一、FGF-21靶点概述 1.1 靶点基本信息与生物学功能成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21，FGF-21）是FGF家族中唯一具有典型内分泌功能的代谢调节因子之一，主要由肝脏分泌，作用于脂肪组织、胰腺、心脏、骨骼肌等外周代谢器官。与经典的旁分泌FGF不同，FGF-21对肝素硫酸糖的亲和力较弱，因而可以进入血液循环发挥远程内分泌调控作用。 FGF-21的信号转导依赖其与受体FGFR1c（及FGFR2c/FGFR3c）和共受体β-Klotho（KLB）组成的三元复合物。靶点栏数据显示，多数在研药物以"FGF-21+FGFR1c"或"FGF-21+KLB"作为作用靶标组合。FGF-21激活下游ERK等通路后，可产生胰岛素增敏、降低血糖、降低甘油三酯、减轻体重、改善肝脏脂肪变性及纤维化等多重代谢获益，且不引起低血糖，被视为代谢领域的"理想效应分子"。天然FGF-21半衰期仅约0.5～1小时，因此"半衰期工程化改造"成为该赛道几乎所有人的共同技术起点。 1.2 靶点核心成药挑战 ·半衰期短：需通过Fc融合、PEG化、糖基化PEG化、氨基酸突变等手段延长半衰期至周级别 ·天然分子免疫原性与稳定性：需进行序列优化与突变体筛选（如Efruxifermin采用RGE突变降低促有丝分裂风险） ·给药频率：周制剂/双周制剂是差异化竞争的关键参数 ·适应症窗口：NASH纤维化改善证据链最受监管关注，突破性疗法认定集中在三期梯队二、全球研发管线总览 2.1 研发阶段分布截至2026年10月4日，全球FGF-21靶点相关在研药物共38个，尚无药物获批上市，整体处于临床验证期。其中临床三期4个（10.5%），临床二期3个，临床一期6个，临床前22个（占比过半）。研发阶段分布如下：研发阶段药物数量占比临床三期 4 10.5% 临床二期 3 7.9% 临床一期 6 15.8% 临床申请 1 2.6% 临床前 22 57.9% 无进展（临床前） 1 2.6% 状态不明 1 2.6% 合计 38 100% 管线呈现典型的"金字塔"结构：三期梯队由Efruxifermin、Efimosfermin alfa、Pegozafermin三个国际品种与国产DR-10624构成，均获突破性疗法认定；二期、一期梯队以中国和韩国企业为主；临床前阶段则聚集了大量多靶点融合蛋白与基因治疗、核酸类药物等新技术路线，显示靶点创新仍在持续涌入。 2.2 研发活跃度时间趋势按药渡"研发历程"记录统计历年研发事件数（含临床申请、试验开展、状态变更等），可以清晰看到该靶点在2021年后进入爆发期，2023—2024年连续突破70件/年，2026年（截至10月）已达86件，创历史新高：这一趋势与三重因素吻合：其一，Efruxifermin等三期数据持续验证靶点成药性；其二，GLP-1类药物成功打开了代谢领域千亿美元市场，带动"GLP-1+"联合策略涌入FGF-21赛道；其三，中国创新药企自2021年起集中申报FGF-21相关一类新药，成为管线扩容的主力。三、临床三期重点药物全球共4个FGF-21相关药物进入临床三期，全部获得突破性疗法认定，是未来2～3年内有望诞生首批上市品种的核心梯队：药物名称研发阶段主要适应症研发公司分子设计特点 Efruxifermin（依鲁西夫明，EFX）临床三期（2023-11起）非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MASH）、肝硬化安进（原研）/ Akero Therapeutics Fc-FGF21（RGE突变）融合蛋白，FGF-21/FGFR1c/2c/3c激动剂，突破性疗法认定 Efimosfermin alfa（BOS-580）临床三期（2025-10起） NASH/MASH、肝硬化、酒精性肝病 Boston Pharmaceuticals / 葛兰素史克（合作）长效FGF-21替代物（融合蛋白），中国已进入三期（2026-08），中国生物药一类，突破性疗法认定 Pegozafermin（培泽夫明，BIO89-100）临床三期（2023-06起） NASH/MASH、肝硬化、高甘油三酯血症以色列梯瓦（原研）/ 89bio / 罗氏（合作）糖基化聚乙二醇化FGF-21类似物（Fc融合蛋白），突破性疗法认定 DR-10624 临床三期（2026-06起）高甘油三酯血症、NASH/MASH、收缩性心力衰竭、肥胖症、2型糖尿病等浙江道尔生物科技 FGF-21/GCGR/GLP-1R三重激动剂Fc融合蛋白，First-in-Class，中国生物药一类，突破性疗法认定三期梯队呈现清晰的两种技术路线：一是"半衰期工程化的天然/类似物FGF-21"（Efruxifermin、Efimosfermin alfa、Pegozafermin），主打NASH纤维化改善；二是"FGF-21联合GLP-1/胰高血糖素的多靶点融合蛋白"（DR-10624），以高甘油三酯血症为首打适应症向NASH、心衰等拓展。值得注意的是，Efimosfermin alfa与DR-10624均已于2026年在中国进入三期，中国患者将与国际同步获得一线试验机会。四、临床二期与一期重点药物 4.1 临床二期药物（3个）药物名称研发阶段主要适应症研发公司分子设计特点 HEC-88473 临床二期（2023-12起）多囊卵巢综合征、2型糖尿病、肥胖症、NASH 广东东阳光药业/Apollo Therapeutics GLP-1R/FGF-21双靶点Fc融合蛋白，中国生物药一类 TQA-2225（重组人FGF21-Fc）临床二期（2023-09起） NASH/MASH、高甘油三酯血症安源医药（上海）/ 正大天晴（合作） FGF-21单靶点Fc融合蛋白，中国生物药一类 MWN-105 临床二期（2025-09起）超重/肥胖症、NASH、2型糖尿病、高脂血症上海民为生物 GIPR/GLP-1R/FGF-21三靶点Fc融合蛋白 4.2 临床一期药物（6个）药物名称研发阶段主要适应症研发公司分子设计特点 YH-25724（BI-3006337）临床一期（2021-10起） NASH、肥胖症柳韩洋行（原研）/ 勃林格殷格翰 GLP-1R/FGF-21双靶点Fc融合蛋白 AP-026（FGF21/GLP-1双功能蛋白）临床一期（2023-05起） NASH、肥胖症、高脂血症、2型糖尿病安源医药（上海） GLP-1R/FGF-21双靶点Fc融合蛋白，中国生物药一类 GLP-1/FGF21双因子高表达脂肪干细胞临床一期（2025-12起） 2型糖尿病北京吉源生物科技干细胞疗法（间充质干细胞），中国生物药一类 ZT-003 临床一期（2025-10起） NASH、肥胖症、糖尿病北京质肽生物科技 GLP-1R/FGF-21双靶点融合蛋白 DMR-2301 临床一期（2026-02起） NASH/MASH 上海多米瑞生物技术 FGF-21替代物（长效融合蛋白），中国生物药一类 B-1344（PEG-rhmFGF21）临床一期（2022-01起） NASH、2型糖尿病天士力生物医药聚乙二醇化重组人FGF-21突变体，中国生物药一类二期、一期梯队中，中国品种占据10个中的7个，且几乎全部为GLP-1联合或长效化改造路线；另有1个AAV基因治疗药物KRIYA-497（Kriya Therapeutics）处于临床申请阶段，代表递送技术差异化路线。五、作用机制分类与技术创新趋势 5.1 作用机制分类按靶点组合统计，38个药物中单靶点15个（39.5%）、双靶点13个（34.2%）、三靶点6个（15.8%）、四靶点4个（10.5%），多靶点联合已超过总数的60%，成为FGF-21赛道的主流创新策略：【1】单靶点FGF-21激动剂/替代物（15个）：Pegozafermin（糖基化PEG化）、Efimosfermin alfa（长效融合蛋白）、TQA-2225（Fc融合）、B-1344（PEG化突变体）、DMR-2301、DR-10406、ART-7（核酸）等【2】FGF-21/GLP-1双靶点（约11个）：HEC-88473、YH-25724、AP-026、ZT-003，以及赛诺菲、诺和诺德、志道生物、Shattuck Labs、Protheragen等临床前融合蛋白；另有CVX-478（双特异抗体缀合物）【3】FGF-21/GLP-1/GIP三靶点（4个）：MWN-105（临床二期）、MWN-103、DR-10625、OGB-21501（追加GCGR为四靶点）【4】FGF-21/GLP-1/GCGR三靶点（3个）：DR-10624（临床三期、First-in-Class）、DR-10619、OGB-21502（联合IL-1R拮抗为四靶点）【5】FGF-21联合ACTRII通路（2个）：齐鲁制药：Anti-ACTRII抗体-FGF21及Anti-ACTRII抗体-GLP1&FGF21融合蛋白，瞄准肥胖肌少症共病【6】基因治疗/细胞治疗/核酸类（约8个）：Kriya Therapeutics（AAV载体×2）、Rejuvenate Bio（AAV/基因疗法×2）、Taxell/Cure Genetics（AAV）、圆因生物（环状RNA）、吉源生物（干细胞）【7】其他创新路线（3个）：Kirrhos Pharmaceuticals（FGF-21小分子抑制剂，NME）、BMS（FGF21-PKE Adnectin，已终止）、诺和诺德（GLP-1/FGF21合成多肽，NME） 5.2 药物类型与创新技术路线从药物类型看，Fc融合蛋白（14个）与融合蛋白（6个）合计占半数以上，是绝对的分子形态主流；腺相关病毒载体（4个）、环状RNA、干细胞疗法、基因疗法等递送型技术路线共约8个，构成第二创新梯队。值得关注的技术亮点包括： ·First-in-Class品种：DR-10624为全球首个进入三期的FGF-21/GCGR/GLP-1R三重激动剂，获中国突破性疗法认定 ·突变体设计：Efruxifermin采用RGE突变在保留代谢活性同时降低促增殖风险，是FGF-21工程化的标杆设计 ·长效化策略多样化：Fc融合（Akero、道尔、安源）、糖基化PEG化（Pegozafermin）、PEG化突变体（B-1344）并行 ·表达替代路线：AAV介导的体内持续表达（Kriya、Rejuvenate Bio）与环状RNA（圆因生物）追求"一次给药长期起效" ·反向思路：Kirrhos Pharmaceuticals开发FGF-21小分子抑制剂探索NASH，提示靶点生物学仍在深化认知 ·肌肉保护组合：齐鲁制药将FGF-21与ACTRII抗体融合，直击减重药物面临的肌肉流失副作用痛点六、适应症格局分析对38个药物的Active适应症标签去重统计，主要适应症分布如下：适应症涉及药物数占比布局特点非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MASH） 28 73.7% 绝对核心适应症，三期药物均以NASH为主打或重点布局肥胖症/超重 20 52.6% 与GLP-1、GIP等多靶点协同布局的热门领域 2型糖尿病/糖尿病 19 50.0% 代谢综合征群疾病的经典布局方向肝硬化 4 10.5% NASH进展后的纤维化/肝硬化阶段延伸高脂血症/高甘油三酯血症 7 18.4% Pegozafermin、DR-10624的重点适应症收缩性心力衰竭/心脏衰竭 3 7.9% DR-10624、齐鲁ACTRII融合蛋白等的新兴探索多囊卵巢综合征 1 2.6% HEC-88473差异化布局其他（肺纤维化、骨质疏松、睡眠呼吸暂停等） — — OGB-21502、齐鲁、ACTRII融合蛋白等的拓展适应症 NASH/MASH是FGF-21赛道的"主战场"，近四分之三的药物涉及该适应症，其根本原因在于FGF-21可同时改善肝脏脂肪变性、炎症与纤维化三大病理环节，临床可行性证据最为充分。肥胖与2型糖尿病则是多靶点品种的天然延伸领域。差异化布局值得注意：DR-10624以高甘油三酯血症和收缩性心力衰竭为突破点，HEC-88473布局多囊卵巢综合征，OGB-21502探索肺纤维化——这些细分方向为后来者提供了避开红海的思路。七、中国研发格局 7.1 国内企业布局全景中国是FGF-21赛道除欧美外最活跃的研发地区，38个药物中由国内企业主导或参与的达16个，其中8个标记为中国生物药一类新药（含Efimosfermin alfa中国权益方）。国内主要布局者如下：企业/机构管线药物与进展布局特点浙江道尔生物 DR-10624（临床三期，FGF-21/GCGR/GLP-1R三靶点，FiC）；DR-10406、DR-10619、DR-10625（临床前）国内FGF-21赛道领跑者，三靶点策略全球领先广东东阳光药业 HEC-88473（临床二期，GLP-1R/FGF-21） GLP-1/FGF-21双靶点组合的国内先行者，海外授权Apollo Therapeutics 安源医药（上海） TQA-2225（临床二期）、AP-026（临床一期）单靶点Fc融合与双功能蛋白双线布局，与正大天晴合作天士力生物医药 B-1344（临床一期，PEG化突变体）、B-1654（临床前）国内最早布局PEG化FGF-21突变体的企业之一上海民为生物 MWN-105（临床二期）、MWN-103（临床前） GIP/GLP-1/FGF-21三靶点组合，海外授权Sidera Bio 北京质肽生物 ZT-003（临床一期） GLP-1/FGF-21融合蛋白上海多米瑞生物 DMR-2301（临床一期）长效FGF-21替代物北京吉源生物 GLP-1/FGF21双因子干细胞（临床一期）国内唯一干细胞路线布局者圆因（北京）生物 circRNA-0222（临床前，NME）环状RNA表达FGF-21，国内核酸新技术代表齐鲁制药 Anti-ACTRII-FGF21、Anti-ACTRII-GLP1&FGF21（临床前） FGF-21联合肌肉通路（ACTRII）差异化组合北京志道生物 GLP-1-FGF21融合蛋白（临床前）融合蛋白工程化技术路线 7.2 中国研发特点 ·进度追赶迅速：道尔生物DR-10624已进入三期并与国际第一梯队同台竞技，Efimosfermin alfa中国三期启动（2026-08） ·License-out活跃：东阳光（HEC-88473→Apollo）、民为生物（MWN-105→Sidera Bio）已实现海外授权 ·技术路线趋同与分化并存：GLP-1联合是最大公约数，但干细胞、circRNA、ACTRII组合等差异化路线同样存在 ·合作生态形成：安源医药与正大天晴、天士力与临床中心等产学研合作网络逐步建立八、未来展望 8.1 未来2～3年关键催化剂 ·Efruxifermin三期（SYMMETRY等研究）读出：若NASH纤维化改善获批，将成为FGF-21赛道首个上市药物 ·Efimosfermin alfa（GSK）与Pegozafermin（89bio/罗氏）三期数据与上市申报，可能引发大药企对二期品种的并购潮 ·DR-10624三期（高甘油三酯血症+NASH）：若成功，中国将首次在代谢新靶点赛道与国际同步 ·GLP-1/FGF-21双靶点品种（HEC-88473等）二期数据：决定"FGF-21+ incretin"能否成为减重市场下一站 8.2 竞争格局研判短期（1～2年）：三期四强格局稳定，NASH适应症大概率诞生首批上市品种，头部大药企（安进、GSK、罗氏）已完成关键卡位。中期（2～5年）：随着减重市场对"不丢肌肉、改善脂肪肝"的下一代产品需求上升，多靶点品种与ACTRII组合品种有望获得差异化生存空间；单靶点长效化品种若无法证明优于安慰剂的头对头价值，将面临管线价值重估。长期：AAV、circRNA等"体内持续表达"路线若解决剂量与安全性问题，可能重塑慢性代谢病"每年给药一次"的全新治疗范式。九、总结 1. 全球FGF-21靶点在研药物共38个，无获批品种，临床三期4个、临床前22个，管线呈"上窄下宽"金字塔结构。 2. 2021年后赛道进入爆发期，2023—2024年研发事件连续突破70件/年，2026年再创新高（86件，截至10月）。 3. NASH/MASH为绝对核心适应症（28个药物，73.7%），肥胖、2型糖尿病为多靶点品种主要延伸方向。 4. 技术主流为Fc融合蛋白长效化改造（合计20个），多靶点联合（GLP-1/GIP/GCGR）占比超60%，成为创新主轴。 5. 三期梯队全部获突破性疗法认定：Efruxifermin（Akero）、Efimosfermin alfa（Boston/GSK）、Pegozafermin（89bio/罗氏）、DR-10624（道尔生物）。 6. 中国力量深度参与：16个药物有国内企业主导或参与，8个中国生物药一类，且License-out案例持续涌现。 7. 创新技术路线（AAV、circRNA、干细胞、ACTRII组合、小分子抑制剂）丰富，靶点生物学与递送技术双轮驱动。 8. 未来2～3年是FGF-21赛道从"临床验证"走向"商业兑现"的关键窗口期，首批上市品种大概率出自NASH适应症。

突破性疗法临床结果临床3期上市批准基因疗法

100 项与 Efimosfermin alfa 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D13338	-	-	-

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝纤维化	临床3期	美国	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2026-08-14
肝纤维化	临床3期	中国	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2026-08-14
肝纤维化	临床3期	日本	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2026-08-14
肝纤维化	临床3期	阿根廷	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2026-08-14
肝纤维化	临床3期	澳大利亚	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2026-08-14
肝纤维化	临床3期	奥地利	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2026-08-14
肝纤维化	临床3期	比利时	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2026-08-14
肝纤维化	临床3期	巴西	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2026-08-14
肝纤维化	临床3期	保加利亚	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2026-08-14
肝纤维化	临床3期	加拿大	葛兰素史克（中国）投资有限公司	2026-08-14

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04880031 (EASL2026)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	120	Efimosfermin 225 mg	廠遞選淵夢衊廠鬱選淵(觸餘築築鏇簾繭願窪襯) = 夢鹽淵蓋膚壓廠襯願製網選鑰構壓鏇壓鹹築膚 (蓋膚淵積顧醖遞廠衊鏇 ) 更多	积极	2026-05-27
				Efimosfermin 300 mg	廠遞選淵夢衊廠鬱選淵(觸餘築築鏇簾繭願窪襯) = 鏇願廠蓋構鬱繭糧鹽膚網選鑰構壓鏇壓鹹築膚 (蓋膚淵積顧醖遞廠衊鏇 ) 更多
NCT04880031 (Pubmed \| Lancet)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	84	Efimosfermin 300 mg Q4W	網蓋鏇艱餘憲齋艱糧憲(廠夢鑰網鬱遞顧衊糧觸) = Most frequent adverse events were gastrointestinal events, which were transient and occurred within the first few weeks of treatment. 製膚鹽積襯蓋選顧遞獵 (遞繭鬱簾選觸醖獵齋範 )	积极	2026-02-01
				Placebo
NCT04880031 (Pubmed \| Lancet Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	65	Efimosfermin	憲鬱遞膚觸廠鹽繭艱壓(鏇餘繭鬱構獵範網範觸) = 窪繭廠獵窪遞齋淵鹹夢鹹鏇遞鹽構淵夢簾遞製 (淵鏇憲遞糧構襯醖顧鏇 ) 更多	积极	2025-08-01
				Efimosfermin (75 mg every 4 weeks)	憲鬱遞膚觸廠鹽繭艱壓(鏇餘繭鬱構獵範網範觸) = 觸壓衊齋蓋夢積憲鬱餘鹹鏇遞鹽構淵夢簾遞製 (淵鏇憲遞糧構襯醖顧鏇 ) 更多
NCT04880031 (DDW2025)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 Fibroscan-AST (FAST) \| Fibrosis-4 Index (FIB-4) \| NAFLD Fibrosis Score (NFS)	84	Efimosfermin 300mg	築醖築壓餘醖壓壓廠簾(鹽繭壓窪範醖鏇繭窪廠) = 繭鹹製壓衊積繭壓網構衊糧襯構淵廠憲壓膚鏇 (廠蓋製選壓襯鏇繭選鹽 ) 更多	积极	2025-05-03
				Placebo	築醖築壓餘醖壓壓廠簾(鹽繭壓窪範醖鏇繭窪廠) = 構獵築選衊鹽淵糧選鹹衊糧襯構淵廠憲壓膚鏇 (廠蓋製選壓襯鏇繭選鹽 ) 更多
NCT04880031 (NASH_TAG2025)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	84	Efimosfermin 300mg	鏇鹽醖積壓窪鑰鹽醖鏇(襯遞膚築鹹網鏇餘膚膚) = 壓窪夢糧遞鑰繭遞願願淵襯糧齋網衊壓蓋鏇簾 (網餘繭網顧選齋遞鏇艱 ) 更多	积极	2025-01-09
				Placebo	鏇鹽醖積壓窪鑰鹽醖鏇(襯遞膚築鹹網鏇餘膚膚) = 餘構窪願齋簾獵選獵願淵襯糧齋網衊壓蓋鏇簾 (網餘繭網顧選齋遞鏇艱 ) 更多
NCT04880031 (BOS-580-201, Biospace) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	84	Efimosfermin alfa 300 mg	糧醖鹹範襯範範選鏇窪(繭齋築壓衊壓夢艱廠鏇) = 簾顧積鹽簾網憲遞構襯夢築衊鏇繭顧積築遞夢 (構醖襯構獵鏇蓋窪夢鬱 ) 更多	积极	2024-11-15
				Placebo	糧醖鹹範襯範範選鏇窪(繭齋築壓衊壓夢艱廠鏇) = 襯廠艱襯艱淵糧鏇築夢夢築衊鏇繭顧積築遞夢 (構醖襯構獵鏇蓋窪夢鬱 ) 更多
Phase 2a study (NASH_TAG2024)	临床2期	-	102	BOS-580	築鹹糧鏇簾範齋鏇築築(鏇鹽夢壓遞鏇簾廠積簾) = 鹽膚淵築窪糧簾醖艱觸築蓋顧鑰淵範艱積鹹壓 (壓衊蓋獵憲顧鏇獵廠獵 )	积极	2024-01-04
				Placebo	築鹹糧鏇簾範齋鏇築築(鏇鹽夢壓遞鏇簾廠積簾) = 顧糧艱構醖鏇憲網窪襯築蓋顧鑰淵範艱積鹹壓 (壓衊蓋獵憲顧鏇獵廠獵 )
NCT04880031 (Biospace) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	102	overall	窪範積選鹹觸糧獵選鹹(鹽憲簾襯觸築範繭淵壓) = No treatment emergent adverse events of hypoglycemia were reported in any patient enrolled in the study. 繭壓衊廠糧觸鑰蓋夢繭 (夢選壓廠鏇網壓築簾齋 ) 更多	积极	2023-11-10
				BOS-580 (HbA1c≥6.5%)
NCT03466203 (Pubmed \| J Clin Endocrinol Metab)	临床1期	高甘油三酯血症 \| 肥胖	64	LLF580 300 mg	積憲製築壓簾獵憲廠願(鬱遞窪襯壓鹹製膚觸夢) = higher incidence of generally mild to moderate gastrointestinal adverse effects 淵遞鬱衊艱顧壓願選鹽 (衊顧蓋憲憲襯獵鹽獵鏇 )	-	2021-08-25