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多项3期研究表明，早期使用雄激素受体（AR）通路抑制剂（ARPIs）可显著改善转移性雄激素通路调节敏感型（APMS）前列腺癌（既往称为去势敏感型前列腺癌）患者的总生存期（OS）。然而，对这些药物的耐药以及向雄激素通路调节抵抗型（APMR）前列腺癌（既往称为去势抵抗型前列腺癌）的进展不可避免。因此，先前因APMS前列腺癌接受过ARPI治疗的患者，其疾病本身具有更强的耐药性。尽管如此，AR在大多数APMR前列腺癌患者中仍是一个相关的治疗靶点，多项针对AR依赖性和非依赖性耐药机制的新型疗法正在临床开发中。这些疗法包括在已明确表征的ARPI耐药突变（如AR配体结合域（LBD）突变）背景下显示出疗效的激素疗法，以及非配体结合域抑制剂、AR降解剂和下一代性腺外雄激素生物合成抑制剂。本综述还将讨论利用ARPIs和旨在抑制关键耐药机制（如表观遗传疗法）的新药组成的联合治疗策略，以及使用超生理剂量睾酮既发挥抗肿瘤作用又使APMR前列腺癌“重新敏感”至下游ARPIs的新兴数据。研究人员总结了正在为晚期前列腺癌开发的下一代AR导向疗法，重点关注正在进行的临床试验中评估的药物。论文主体部分内容总结如下：1. 引言自20世纪40年代以来，手术或药物去势（即雄激素剥夺疗法，ADT）一直是晚期前列腺癌治疗的基石。尽管ADT初期有效，但几乎所有患者都会进展为转移性雄激素通路调节抵抗型（mAPMR）前列腺癌（既往称为转移性去势抵抗型前列腺癌），这是该疾病的致命形式。20世纪60年代末雄激素受体（AR）的发现与表征促进了新型、更有效的AR通路抑制剂（ARPIs）的研发，包括雄激素生物合成抑制剂醋酸阿比特龙以及第二代AR拮抗剂恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达罗鲁胺。这些药物中的首批（醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺）最初基于3期试验结果获批用于mAPMR前列腺癌患者，与ADT联合使用，相比安慰剂显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。近期研究显示，在转移性雄激素通路调节敏感型（mAPMS）前列腺癌（既往称为转移性去势敏感型前列腺癌）中，ARPI加ADT治疗相比单独ADT可显著改善OS。尽管取得这些进展，进展为mAPMR前列腺癌几乎不可避免，且先前接受过ARPI治疗的患者现在具有内在更强的耐药性。重要的是，即使患者对ARPI产生耐药，AR仍是一个关键驱动因素和治疗靶点，AR信号再激活通过多种机制发生。研究人员总结了正在研发的靶向AR信号的新型激素疗法，以及它们在ARPI耐药背景下使用的理论依据。2. 雄激素受体导向疗法AR由三个关键功能域组成：DNA结合域（DBD）、N端结构域（NTD）和通过铰链区连接至DBD的羧基端配体结合域（LBD）。AR的变异——包括AR-LBD突变和缺少部分LBD的组成型活性AR剪接变体——是当前可用ARPIs已知的耐药机制。因此，针对AR其他部分或增强AR蛋白降解的疗法正在研发中。这些疗法包括非LBD抑制剂，其中一些靶向NTD以阻断全长AR信号和缺少LBD的组成型活性AR剪接变体（如AR-V7）。首个此类药物EPI-001可结合NTD的激活功能1（AF1）区域；然而，EPI-001及其他早期EPI类似物药代动力学较差，限制了其临床应用。仅有更有效的EPI-7386在一项针对mAPMR前列腺癌男性的1/2期试验中与恩杂鲁胺联合评估，但该研究随机扩展阶段未能证明改善临床结局，因而开发被终止。其他NTD抑制剂目前处于临床前开发阶段。DBD抑制剂也已生成，其中吡维尼翁帕莫酸（一种抗蠕虫药）是首个被发现的；然而，其对其他核激素受体的非选择性抑制限制了其使用。AR-DBD与其他核激素受体之间的同源性使得这些药物研发具有挑战性，且尚未在患者中进行测试。2.1. 雄激素受体降解剂与当前获批的直接抑制AR信号的ARPIs不同，新一代药物旨在促进受体降解，作为阻断AR致癌活性的替代策略。泛素-蛋白酶体系统（UPS）通常负责分解AR以维持稳态。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是异双功能分子，通过结合AR和E3泛素连接酶（最常见的是cereblon（CRBN）或von-Hippel-Lindau（VHL）E3连接酶）导致UPS介导的降解。首个AR特异性PROTAC于2003年创建，如今具有更高AR和E3连接酶亲和力的优化小分子PROTACs正在进行临床测试。ARV-110（bavdegalutamide），一种靶向AR-LBD的PROTAC，是首个在mAPMR前列腺癌患者中测试的药物，其最初的1/2期研究纳入曾接受过≥2线治疗（包括既往ARPI）的患者。结果显示，携带AR T878A或H875Y激活突变的患者中PSA50应答率（即PSA较基线下降≥50%）为46%，而无这些突变的患者为10%。此后，多个其他AR-LBD PROTACs已进入临床开发，新型药物在多种AR-LBD突变中具有改善的活性（表1）。这些包括ARV-766（luxdegalutamide），除T878A和H875Y突变外，似乎对AR L702H也有活性。该药物正在一项1/2期研究中单独或与阿比特龙联合用于既往接受过ARPI的mAPMR前列腺癌男性，初步数据显示，在AR LBD突变患者中PSA50应答率为50%。CC-94676（BMS-986365）既能降解又能拮抗AR。一项针对≥1次ARPI和紫杉类化疗后mAPMR前列腺癌男性的1期试验报告，所有受试者PSA50应答率为32%，中位放射学PFS（rPFS）为6.3个月（95%置信区间[CI] 5.3–12.6）；然而，心脏毒性常见，分别有47%和34%的患者出现QTc延长和心动过缓。一项评估CC-94676与替代ARPI或多西他赛在既往ARPI进展后未选择患者中的3期试验正在进行中。到目前为止，大多数PROTACs的活性主要出现在携带AR-LBD突变的患者中，这可能将其使用限制在约20%的ARPI后具有这些突变的患者中。结合AR NTD或DBD的新型PROTACs目前处于临床前开发阶段，可能证明在更广泛的患者群体中具有活性。3. 雄激素合成抑制剂虽然ADT能有效抑制性腺来源的雄激素，但肾上腺和肿瘤内来源的雄激素仍足以驱动去势抵抗性生长。这一观察结果促使了阿比特龙的开发，该药靶向CYP17A1，这是一种参与性腺外雄激素合成的关键限速酶。最近，开发了CYP11A1抑制剂，该药通过阻断胆固醇向孕烯醇酮的上游转化，旨在更完全地阻断肾上腺类固醇生成。因此，这些药物会导致医源性肾上腺功能不全，需要类固醇替代治疗。Opevesostat（ODM-208/MK-5684）是开发进展最远的CYP11A1抑制剂，其1/2期试验数据已报告，该试验纳入ARPI和紫杉类治疗后mAPMR前列腺癌男性。在1期部分，携带AR-LBD突变的患者中PSA50应答率为73.7%，而无突变的患者仅为8.7%。除肾上腺功能不全外，其他常见副作用包括贫血（任何级别：34%，≥3级：14.9%）、乏力（29.8%，≥3级：4.3%）、疲劳（29.8%）、肌肉痉挛（29.8%）和低钠血症（31.9%，≥3级：12.8%）。研究2期部分的数据证实，在AR LBD突变患者中PSA50应答率较高（53.3%）。两项针对mAPMR前列腺癌男性的3期试验正在测试ARPI后（NCT06136650）或ARPI和紫杉类后（NCT06136624）使用opevesostat。值得注意的是，这些研究不要求患者具有AR LBD突变方可入组；然而，他们确实根据AR突变状态进行分层，主要终点（rPFS和OS）将在AR LBD突变阴性组和AR LBD突变阳性组中分别评估。其他正在开发的CYP11A1抑制剂包括OST11098和ACE-232（NCT06801236）。4. 联合治疗策略得益于旨在探究晚期前列腺癌分子特征的多机构合作，研究人员对mAPMR前列腺癌的致癌驱动因素和当前可用ARPIs的耐药机制有了更深入的理解。关键可操作突变包括同源重组修复（HRR）基因的变异，一些DNA损伤修复（DDR）蛋白直接与AR转录机制相互作用。值得注意的是，AR信号抑制也被证明可降低HRR基因表达。其他相关的继发性ARPI耐药机制涉及导致AR-阴性表型（如神经内分泌前列腺癌）出现的变异，即所谓的谱系可塑性。可成药的表观遗传靶点的失调似乎是谱系可塑性的重要介质，在某些情况下，这些酶也直接与AR相互作用。这些观察结果导致了多种联合策略的开发，旨在靶向相关耐药机制和/或增强获批ARPIs的活性。4.1. PARP抑制剂联合多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARPi）在HRR缺陷的肿瘤中诱导合成致死，目前作为单药疗法（奥拉帕利和鲁卡帕利）获得FDA批准，用于携带特定HRR基因突变的mAPMR前列腺癌患者。最近，PARPi已与ARPIs联合使用，基于以下观察：1）AR信号抑制导致HRR基因表达降低，理论上诱导HRR缺陷表型，以及2）PARP1可作为AR信号共激活因子，PARPi可破坏这一过程。临床前研究已证明，当PARPi和ARPIs联合使用时，抗肿瘤活性显著增强。基于上述数据，多项测试PARPi联合ARPI的3期试验已完成（表2）。值得注意的是，在mAPMR前列腺癌中的研究主要测试了ARPI/PARPi联合策略在ARPI初治人群中的效果。因此，对于ARPI后具有HRR功能正常的mAPMR前列腺癌患者，不太可能从联合治疗中获得明确益处，因为由于交叉耐药，AR信号通常得以维持。事实上，FDA的一项荟萃分析表明，ARPI/PARPi联合治疗的获益似乎主要局限于HRR基因（BRCA1/2、PALB2、CDK12）存在关键突变的患者，并且这些联合疗法仅获批用于有HRR缺陷证据的患者。此外，由于这些试验使用ARPI作为对照，一个关键尚未解答的问题——ARPI/PARPi疗法与PARPi单药疗法相比如何——仍然存在。新兴数据还表明，将ARPI/PARPi联合方案应用于mAPMS前列腺癌环境也可能有益。尼拉帕利加阿比特龙联合方案已获批用于BRCA2突变的mAPMS前列腺癌，因为在BRCA1/2突变患者中，该联合方案相比阿比特龙加安慰剂改善了rPFS（风险比[HR] 0.52，95% CI: 0.37–0.72）。最近，他拉唑帕利和恩杂鲁胺联合方案在TALAPRO-3试验中进行了研究，结果显示在意向治疗人群中，相比恩杂鲁胺加安慰剂，rPFS有所改善（HR 0.48，95% CI: 0.36–0.65）。不出所料，在BRCA1/2人群中观察到rPFS获益（HR 0.37，95% CI: 0.22–0.61）；然而，在非BRCA HRR变异患者中也观察到获益（HR 0.57，95% CI: 0.39–0.82），包括ATM（HR 0.43）和CDK12（HR 0.28），这些通常不预测对PARPi单药治疗的应答。在这两项研究中，联合治疗组的≥3级不良事件（AEs）常见（分别为75%和81%），需要更长的随访来确认联合ARPI和PARPi治疗是否能改善OS。4.2. AKT抑制剂PTEN是PI3K/AKT/mTOR信号通路的负调控因子，PTEN缺失在晚期前列腺癌中常见。这些突变也被证明与较差的预后相关，并与侵袭性变异型前列腺癌的出现有关。基于此，AKT抑制剂ipatasertib和capivasertib已在多项3期试验中进行了研究。IPATential150评估了阿比特龙联合或不联合ipatasertib用于未经选择的ARPI初治mAPMR前列腺癌男性。该研究观察到总体人群在rPFS或OS方面无差异；然而，在免疫组化显示PTEN缺失的患者中，rPFS相比对照组有所改善（HR 0.77，95% CI: 0.61–0.98）。此外，一项探索性分析发现，在携带PIK3CA、AKT1和/或PTEN变异的患者中，ipatasertib的结局似乎也有所改善（HR 0.70，95% CI: 0.51–0.96）。Capivasertib已在两项针对晚期前列腺癌男性的3期研究中进行测试。CAPItello-280评估了多西他赛联合或不联合capivasertib用于未经PTEN缺失选择的mAPMR前列腺癌患者，但因无效而提前终止。第二项研究CAPItello-281，测试了阿比特龙联合或不联合capivasertib用于新发mAPMS前列腺癌且免疫组化显示PTEN缺失的男性。总体而言，达到了主要终点，联合治疗组观察到rPFS改善（中位rPFS 33.2 vs. 25.7个月，HR 0.81，95% CI: 0.66–0.98）。然而，capivasertib加阿比特龙组高级别AEs频繁，67%的患者出现≥3级AE，而阿比特龙组为40.4%。Capivasertib加阿比特龙联合方案现已获批用于PTEN缺失的mAPMS前列腺癌患者。4.3. 表观遗传疗法失调的表观遗传过程也被证明与侵袭性变异型前列腺癌的出现有关，并可能在促进谱系可塑性中发挥作用。Zeste同源物增强子2（EZH2）是多梳抑制复合物2（PRC2）的酶促亚基，催化抑制性H3K27me3标记的沉积。EZH2在mAPMR前列腺癌中经常过表达，并可能通过沉默肿瘤抑制基因活性以及与腔上皮程序相关的基因来促进谱系可塑性。EZH2还被证明具有非经典活性，可作为AR共激活因子，临床前研究表明，当EZH2抑制剂与ARPI联合使用时，抗肿瘤效果增强。EZH2抑制剂mevrometostat在临床开发中进展最快，当其与恩杂鲁胺联合使用时，与单独使用恩杂鲁胺相比，rPFS延长（14.3 vs. 6.2个月，HR 0.51，90% CI: 0.28–0.95）。多个其他PRC2复合物抑制剂目前正在进行临床试验（表3）。除PRC2外，mAPMR前列腺癌中另一个有前景的表观遗传靶点是溴结构域蛋白，这些表观遗传阅读器可结合乙酰化组蛋白并调节基因表达。据报道，BRD4通过其与AR-NTD的相互作用促进AR信号和APMR前列腺癌的出现。测试BET抑制剂与ARPIs联合的早期研究已显示出初步疗效证据，其他研究正在进行中（表3）。5. 双极雄激素疗法在ADT发现后不久，一些研究人员观察到给予外源性睾酮后出现矛盾性抗肿瘤作用。这一发现得到了当代评估超生理剂量雄激素（SPA）的临床前研究的证实，这些研究显示SPA对高AR表达的前列腺癌细胞系具有抗肿瘤活性。机制研究进一步表明，诱导dsDNA断裂可能是SPA发挥作用的關鍵机制。有趣的是，与AR信号抑制相比，SPA已被证明能更深入地抑制HRR和非同源末端连接相关基因的表达。SPA与其他DNA损伤治疗药物（如PARPi和电离辐射）联合使用，也被证明能进一步增强DNA损伤并抑制肿瘤生长。SPA还能抑制多种有据可查的耐药机制，并使恩杂鲁胺耐药的患者来源异种移植物重新对恩杂鲁胺敏感。SPA已转化为临床使用，即双极雄激素疗法（BAT），涉及在维持ADT治疗的患者中，每28天肌肉注射一次环戊丙酸睾酮或庚酸睾酮400 mg。这导致睾酮水平在超生理水平和接近去势水平之间快速波动。随机2期TRANSFORMER研究是报告的最大规模评估BAT的试验。该研究比较了BAT与恩杂鲁胺在阿比特龙进展后出现轻微症状的mAPMR前列腺癌患者中的疗效。虽然两组在PFS（均为5.7个月，HR 1.14，95% CI: 0.83–1.55）或PSA50应答率方面无差异，但交叉从BAT转为恩杂鲁胺的患者显示出强烈的临床获益信号——推测是由于BAT能够抑制驱动ARPIs之间交叉耐药的机制。例如，BAT→恩杂鲁胺序列的中位第二次进展时间（PFS2）为28.2个月，而恩杂鲁胺→BAT为19.6个月（HR 0.44，95% CI: 0.22–0.88）。BAT后给予恩杂鲁胺的PSA50应答率也远高于通常在阿比特龙后观察到的水平（77.8%）。重要的是，BAT与患者报告的生活质量显著改善相关。多项其他研究正在测试BAT与DNA损伤药物的联合，以及评估其抑制ARPIs之间交叉耐药能力的后续研究，已有报告或正在进行中（NCT04704505、NCT04363164）。6. 结论尽管晚期前列腺癌的长期结局随着ARPIs在mAPMS前列腺癌中的应用而显著改善，但疾病进展不可避免，迫切需要新的前列腺癌治疗方法。如上所述，几种强效的下一代AR信号抑制剂正在开发中，包括AR降解剂和CYP11A抑制剂。虽然这些药物似乎具有活性，但其测试的生物学背景很重要。迄今为止，大多数临床数据似乎支持在特定AR LBD突变患者中使用这些药物。因此，针对mAPMR前列腺癌的研究应聚焦于携带AR LBD耐药突变的患者。也有充分的理由将这些药物作为批准用于APMS前列腺癌的ARPIs的替代方案进行测试；然而，该领域的开发面临多项作为标准治疗的高效方案的挑战。新兴的联合治疗策略也显示出前景，但快速演变的治疗格局可能会模糊对关键研究结果的解读，以及如何利用这些药物。来自mAPMR前列腺癌患者的3期ARPI/PARPi联合研究数据凸显了这些挑战。这些试验大多招募ARPI初治患者——这与当前管理不一致——并且未对HRR突变患者使用PARPi单药对照组。总体而言，对于ARPI后具有HRR基因突变的患者，这些联合方案是否会带来益处仍存在疑问。此外，随着这些联合方案进入mAPMS领域——治疗持续时间可能超过3年——需要仔细平衡毒性风险与预期临床获益。例如，ARPI与PARPi或AKT抑制剂的联合方案似乎能有效延迟进展；然而，总生存期数据尚不成熟，且两者均存在显著的高级别AE风险。这些药物需要长期给药，最终可能成为其应用的障碍。尽管在拥挤的治疗格局和日益复杂的耐药生物学背景下开发药物面临挑战，但有理由保持乐观。通过合理的药物开发，该领域有望看到几种新药获得监管批准。总而言之，前列腺癌药物开发的快速步伐反映了寻找延长患者生存期、最小化毒性并改善患者生活质量的治疗方法的持续努力。