MORF-057

炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一类由免疫系统异常攻击肠道组织引发的慢性疾病。其中，整合素 α4β7 与 MAdCAM-1 的相互作用，被认为是白细胞向肠道迁移的关键通路，也成为 IBD 治疗的重要靶点。 已有生物制剂如维多珠单抗（ENTYVIO®）上市，但其注射给药方式限制了患者的用药便利性。开发一种口服小分子抑制剂，成为全球科研团队竞相追逐的方向。 小分子抑制剂的研发挑战 尽管目标明确，但开发高选择性、强活性且具备良好口服生物利用度的 α4β7 小分子抑制剂仍面临多重挑战。 近年来，包括 PN-943（Protagonist Therapeutics）、MORF-057（Eli Lilly）在内的多个候选药物在临床研究中遭遇波折，也反映出这一领域的高难度。 Morphic Therapeutic, Inc. 的 MORF-057 作为 α4β7 整合素小分子抑制剂，目前处于 2 期临床阶段，口服给药的特性使其备受关注。 ChemAIRS 设计的四条合成路线 面对这类结构复杂的活性分子，ChemAIRS 基于大数据成功抓取到该活性化合物的专利文献报道路线，为目标分子设计出多条合成路线。 路线一：适合放大的手性传递路线 通过三氟甲基取代的手性小分子胺引入苄基保护，然后继续氯乙酰化及分子内的关环，还原及脱保护得到三氟甲基取代吗啡啉的单元结构，经与羧酸的缩合得到 14a。同时，以 3-氯代2-吡啶羧酸与甲胺的取代及2b 的缩合完成分子内的关环得到 6b，6b 与由羧酸 5a转化成的硼酸 6a 进行偶联引入手性氨基酸结构得到7a，脱保护后与 14a 进行缩合得到目标产物。 整个路线中的手性均来自于原料，后续反应中维有强酸强碱体系，适合进行放大制备。 路线二：线性高效的小规模路线 依文献合成中间体 4b 后，4a 与现场制备的锌试剂偶联得到 5b，然后与羧酸 5a 进行酸胺缩合得到 6b，经分子内成脲，得到关环产物 7a，脱 Boc 保护得到 9b；8a 和 8b 经 C-N 偶联和水解得到 9a；9a 与 9b 进行酸胺缩合得到目标产物。 该路线是典型的线性路线，每步反应条件符合快速制备的路径，适合小规模快速制备目标化合物。 路线三：C-H 活化与成脲环化路线 1a 与 1b 完成分子间的偶联生成 4b；手性氨基酸原料经典代脱保护后生成 4a，4a 与 4b 进行酸胺缩合得到 8b；羧酸5a 成酰胺后与 6b 进行分子间的 C-H 键活化反应生成中间体 7b，分子内成脲生成关环中间体 8a。 8b 原味制备锌试剂然后与 8a 进行偶联得到目标产物。 路线四：不对称氢化规避专利 3b 通过前面类似的路线进行合成，然后与 3a 完成分子间的 Heck 反应得到中间体 5b；4a 与 4b 进行分子间的 C-N偶联后，再与 5b 进行酰胺以烯基卤素的 C-N 键构建；最后通过不对称氢化完成手性氨基酸的构建得到目标产物。 该路线包含手性合成策略，是规避专利路线的一种新路线。 四条合成路线展示了 ChemAIRS 从最简单易得的原料通过完整的路线，遵循合理的反应步骤的先后顺序，官能团的兼容等内在逻辑最终合成目标产物的过程。用户可以通观全局也可以通过设置或调整中间体为原料以减少合成步骤，规划项目安排，缩短合成周期。在药物分子结构日益复杂的今天，AI 辅助路线合成不仅加速了候选化合物的发现，也为规避专利壁垒、优化工艺路线提供了全新可能。

中国创新药产业正经历一场深刻的变革，从全球市场的“跟随者”加速向“引领者”的角色转变。这一转型在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上得到充分印证，中国学者共有23项研究入选“突破性摘要”（LBA），创下历史新高。资本市场对此反应积极，2025年第三季度，公募基金对Biotech创新药的重仓持仓市值环比增长46%，占医药行业重仓持仓的比重提升至27.53%，显示出机构对创新药板块的高度热情。       产业的强劲发展由关键技术平台的迭代与突破驱动：小核酸药物       凭借其靶向传统“不可成药”靶点和作用长效的优势，正崛起为继小分子和抗体药后的第三大药物类别。以GalNAc技术为代表的肝靶向递送已实现商业化，而肝外递送（如AOC、TRiM™平台）正成为下一个前沿。中国企业在该领域与国际前沿技术无代际差，并在减重、中枢神经系统（CNS）等新兴适应症上展现出全球竞争力。ADC与多特异性抗体       作为肿瘤精准治疗的新范式，这两大领域在ESMO年会上大放异彩。中国企业如恒瑞医药、科伦博泰、百利天恒的ADC药物，以及康方生物、三生制药的多抗药物，在多个癌种中展现出突破性疗效，彰显了中国在复杂生物药领域的研发实力。自免口服药       自身免疫疾病作为仅次于肿瘤的第二大市场，正迎来从注射生物制剂向口服小分子药物的重大转变。BTK、TYK2、IL-17/23及补体系统等靶点的小分子药物，因其给药便利性正重塑市场格局。赛诺菲、罗氏、诺华等跨国公司在该领域的布局积极，国内企业亦在快速跟进。       总体而言， 。药品板块2025年第三季度利润端迎来17%的大幅增长，Biotech公司产品放量提速，营收同比增长31%，盈亏平衡点逐渐临近。创新药主线已成为医药板块的核心投资机遇。1. 中国创新药产业的全球崛起1.1. 2025年ESMO年会彰显全球竞争力 2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会成为中国创新药企展示其全球研发实力的重要舞台。本届大会上，中国学者取得历史性突破，标志着中国正从全球肿瘤研发的“跟随者”向“引领者”加速转变。学术影响力空前 ：共有23项研究入选具有高度影响力的“突破性摘要”（LBA），较2024年的7项大幅增加。顶级论坛亮相 ：其中3项研究更入选最高学术荣誉的“主席论坛”（Presidential Symposium）进行口头报告，这是历史新高。 年份 主席论坛 (Presidential Symposium) 口头报告 (Proffered Paper Session) 小组口头报告 (Mini Oral Session) 总计 2024年 0 3 4 7 2025年 3 9 11 231.2. 市场表现强劲，资本持续青睐 中国创新药产业的崛起不仅体现在学术层面，更在市场业绩和资本关注度上得到验证。2025年第三季度的财务数据显示，行业整体表现稳健，利润端增长显著，研发投入持续加大。药品板块业绩提振 ：根据对132家样本企业的统计，2025年第三季度，药品板块整体营业收入同比下降1%，但归母净利润同比增长17%，利润端迎来较大提振，这主要得益于创新药的海外授权（License out）和企业运营增效。研发投入持续加码 ：2025年第三季度，药品板块研发费用同比增长5%，显示出企业对未来创新的坚定投入。Biotech公司放量提速 ：11家代表性Biotech公司在2025年前三季度产品累计营收（不含里程碑收入）约124亿元，同比增长31%，正处于快速放量期，盈亏平衡点逐渐临近。基金持仓大幅提升 ：公募基金对创新药板块的热情持续高涨。2025年第三季度，所有基金对Biotech创新药的重仓持仓市值达到1173.45亿元，环比增长46%。其占医药行业重仓持仓的比重从24.92%提升至27.53%，环比增加2.61个百分点。 指标 2025 Q2 2025 Q3 环比变化 基金对Biotech创新药重仓市值 (亿元) 803.73 1173.45 +46.0% 占全市场重仓持仓比重 2.39% 2.66% +0.27 pp 占医药行业重仓持仓比重 24.92% 27.53% +2.61 pp 占Biotech流通市值比重 7.04% 7.57% +0.53 pp2. 关键技术平台的多维突破 技术平台的成熟与创新是中国创新药产业发展的核心驱动力。小核酸药物、ADC与多抗、自免口服药等前沿领域均实现了多维度突破。2.1. 小核酸药物：第三大药物类别的崛起 小核酸药物凭借其独特的作用机制，有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类药物。核心优势与机制 ：作用机制 ：通过内吞、内体逃逸、基因沉默三步，在蛋白质翻译的上游通过碱基互补配对原则作用于mRNA，实现对特定基因的沉默。靶点广泛 ：可靶向传统小分子/抗体无法成药的靶点，理论上可治疗各种由特定基因过表达引起的疾病。人类基因组中约85%的蛋白质属于“不可成药蛋白”，为小核酸药物提供了广阔空间。研发成功率高 ：直接针对mRNA序列设计，研发成功率高。Alnylam公司的临床I期到III期累计转化率高达66.7%，远高于靶向药（10.3%）和行业整体（5.7%）。作用长效 ：通过化学修饰可实现以月甚至年为单位的半衰期，大幅降低给药频次。技术里程碑：从肝靶向到肝外递送 ：GalNAc技术 ：2014年GalNAc技术的发现是关键里程碑，它能特异性结合肝细胞表面高表达的ASGPR受体，实现了高效肝脏靶向，为小核酸药物递送树立了“样本范式”。肝外递送 ：是下一个更广阔的飞跃，代表性平台包括Arrowhead的TRiM™平台（可靶向肺、肿瘤、CNS、肌肉等7种组织）和Avidity的AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）平台。AOC首款药物Del-zota在DMD44临床试验中疗效突出，预计2025年底提交BLA。商业化与适应症拓展 ：商业化突破 ：Amvuttra和Leqvio展现出重磅药物潜力，销售额快速增长。全球龙头Alnylam有望在2025年实现盈利。适应症突破 ：2025-2026年是关键验证期。减重适应症将迎来POC时刻（如Arrowhead的ARO-INHBE），CNS适应症（如Alnylam的Mivelsiran治疗阿尔茨海默病）有望开启探索。双靶点技术 ：全球首款PCSK9/APOC3双靶点小核酸药物（Arrowhead的ARO-Dimer-PA）已递交临床申请，用于治疗混合型高脂血症。中国企业竞争力 ：技术无代际差 ：中国小核酸技术与海外没有代际差，在具体靶点上具备FIC（First-in-Class）和BIC（Best-in-Class）的潜力。BD交易活跃 ：舶望制药、瑞博生物等已与MNC达成BD交易，展现了全球竞争力。例如，舶望制药与诺华达成的两项交易，总包金额分别高达41.65亿和52亿美元。国内管线丰富 ：国内小核酸在研管线超120种，占全球约24%。重点布局企业包括舶望制药、圣因生物、瑞博生物和石药集团等，均在积极开拓肝外递送技术。2.2. ADC与多抗：肿瘤精准治疗的新范式 在2025年ESMO年会上，以ADC和多特异性抗体为代表的新一代肿瘤疗法成为焦点，中国企业在这些领域展现了卓越的创新能力。抗体偶联药物 (ADC) ：技术迭代驱动精准治疗进入新格局。恒瑞医药 SHR-A1811  (HER2 ADC)：在二线治疗HER2+晚期乳腺癌中，中位PFS达到30.6个月，较对照组（8.3个月）显著延长，疾病进展或死亡风险降低78%。科伦博泰 sac-TMT  (TROP2 ADC)：在EGFR TKI耐药的NSCLC患者中，mPFS达8.3个月（vs 化疗4.3个月），OS风险比（HR）为0.60，获益趋势明显。在HR+/HER2-乳腺癌中，PFS HR为0.35。百利天恒 iza-bren  (EGFR×HER3 ADC)：在鼻咽癌后线治疗的III期研究中，cORR从27.0%提升至54.6%，mPFS从4.34个月延长至8.38个月，成果发表于《柳叶刀》。荣昌生物 维迪西妥单抗  (HER2 ADC)：联合特瑞普利单抗一线治疗尿路上皮癌，PFS达13.1个月（vs 化疗6.5个月），OS达31.5个月（vs 化疗16.9个月）。多特异性抗体 (多抗) ：新一代IO疗法展现泛癌种突破潜力。康方生物 AK112  (PD-1/VEGF)：一线治疗鳞状非小细胞肺癌，mPFS HR达到0.6，在PD-L1阴性亚组中获益显著。三生制药 SSGJ-707  (PD-1/VEGF)：在结直肠癌多线治疗中，ORR高达68.66%，DCR接近99%。泽璟制药 ZG006  (CD3/CD3/DLL3)：在晚期小细胞肺癌的60mg Q2W剂量组中，确认ORR高达91.7%。石药/康宁杰瑞 KN026  (HER2双抗)：在胃癌二线治疗中，mPFS为7.1个月 vs 2.7个月（HR=0.25），mOS为19.6个月 vs 11.5个月（HR=0.29），获益显著。2.3. 自免口服药：重塑市场格局的变革力量 自身免疫疾病市场空间广阔（2022年全球规模1323亿美元），小分子口服药物因其给药便利性，正逐步取代注射型生物制剂，重塑市场格局。市场趋势 ：从注射到口服 ：患者对用药便利性要求高，调查显示约75%的患者愿意从注射剂转向疗效与安全性相似的口服药。大药企产品换代 ：艾伯维的TNF-α单抗修美乐专利到期，其口服JAK1抑制剂乌帕替尼（Rinvoq）已成功接棒，2024年销售额达59.71亿美元。关键靶点与研发进展 ： 多个小分子药物已获批上市，开辟了自免治疗新领域。阿伐可泮  (C5aR抑制剂) 用于ANCA相关血管炎。伊普可泮  (CFB抑制剂) 已获批用于PNH、IgA肾病和C3肾小球病。danicopan  (CFD抑制剂) 作为C5抑制剂的附加疗法获批用于PNH。 凭借其良好的中枢神经系统（CNS）渗透性，在**多发性硬化（MS）**领域潜力巨大。赛诺菲 tolebrutinib ：成为首个在继发进展型MS（SPMS）中取得III期成功的BTKi。诺诚健华 奥布替尼 ：治疗MS的全球II期数据积极，已启动PPMS的III期临床，并与Zenas达成合作。 其他适应症：诺华的remibrutinib已获批用于慢性自发性荨麻疹（CSU）；赛诺菲的rilzabrutinib获批用于免疫性血小板减少症（ITP）。IL-23 ：强生的口服多肽抑制剂**JNJ-2113 (icotrokinra)**治疗银屑病已递交NDA，并在溃疡性结肠炎（UC）IIb期试验中成功。IL-17 ：礼来以24亿美元收购DICE Therapeutics获得其口服IL-17抑制剂。诺诚健华将其临床前IL-17抑制剂授权给Zenas。α4β7 ：礼来以32亿美元收购Morphic Therapeutic，获得其口服α4β7抑制剂MORF-057。抗体靶点小分子化 ：BTK抑制剂 ：补体系统抑制剂 ：3. 重点企业与管线概览 领域 重点企业 代表性产品/技术平台 关键进展 小核酸药物 舶望制药, 瑞博生物 GalNAc肝靶向平台, 肝外递送技术 与诺华、BI等MNC达成多项高额BD交易 圣因生物 LEAD™肝外递送平台 减重领域形成管线梯队，首个肝外项目完成PCC 石药集团 肝外递送, 多靶点技术 多个管线进入临床阶段，预计26年开始有肝外产品IND ADC / 多抗 恒瑞医药 SHR-A1811 (HER2 ADC) 2L HER2+乳腺癌PFS达30.6个月 科伦博泰 sac-TMT (TROP2 ADC) 在NSCLC、乳腺癌、前列腺癌中数据优异，获默沙东合作 百利天恒 iza-bren (EGFRxHER3 ADC) 鼻咽癌III期成功，数据发表于《柳叶刀》 康方生物 AK112 (PD-1/VEGF), 卡度尼利 (PD-1/CTLA-4) AK112在肺癌中表现优异，卡度尼利胃癌OS获益扩大 三生制药 SSGJ-707 (PD-1/VEGF) 结直肠癌ORR达68.66% 自免口服药 诺诚健华 奥布替尼 (BTKi) MS适应症与Zenas达成全球合作，ITP适应症数据积极 强生 JNJ-2113 (icotrokinra, IL-23R抑制剂) 银屑病已递交NDA，UC IIb期成功 礼来 MORF-057 (α4β7抑制剂), DC-853 (IL-17抑制剂) 通过大额收购积极布局口服自免赛道 诺华 伊普可泮 (CFB抑制剂), remibrutinib (BTKi) 伊普可泮已获批3个适应症，remibrutinib获批CSU 百济神州 泽布替尼 (BTKi) 启动治疗原发性膜性肾病（PMN）的II/III期临床4. 风险提示 尽管行业前景乐观，但仍需关注以下潜在风险：行业政策风险 ：药品审评审批、医保谈判、带量采购等政策调整可能影响药物的研发、上市和销售。研发不及预期风险 ：新药研发周期长、投入高，临床试验存在因疗效或安全性数据不达预期而失败的风险。销售不及预期风险 ：药物上市后的商业化表现受市场竞争、渠道推广、医生和患者接受度等多种因素影响。市场竞争加剧风险 ：热门靶点（如PD-1、HER2、TROP2等）竞争激烈，可能导致同质化竞争和市场份额分散。汇兑风险 ：对于有海外业务和授权交易的企业，人民币汇率的大幅波动可能对利润产生影响。