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设计挑战 α₄β₇ 整合素是治疗炎症性肠病（IBD，如克罗恩病和溃疡性结肠炎）的公认有效靶点。已获批的生物制剂维多珠单抗是一种靶向 α₄β₇ 的抗体，通过注射或输注给药，严重限制了其可及性和可负担性。一种口服生物可利用的小分子疗法，将代表着在全球范围内应对这些疾病方面迈出的巨大一步。尽管经过 20 多年的研发努力，设计强效且选择性的 α₄β₇ 小分子抑制剂一直未能成功，其主要原因在于克服该蛋白与其他整合素家族成员结构相似性这一艰巨任务。此外，在设计抑制蛋白质‑蛋白质相互作用的口服小分子时，既要维持高效力，又要平衡最佳的理化性质，这是一项艰巨的挑战。 Morphic Therapeutic 是整合素领域的专家，他们与 Schrödinger 公司的药物发现团队合作，设计了一种口服生物可利用的、选择性靶向 α₄β₇ 整合素的药物，用于治疗炎症性肠病。该项目的目标是利用数字化学方法，借助基于物理学的预测建模技术的力量，并结合 Morphic 独特的整合素生物学和化学见解，设计出一种具有同类最佳特性的高选择性 α₄β₇ 抑制剂。 使用 LiveDesign 驱动高效、数据驱动的设计周期 分散的团队和远程工作环境可能给药物发现项目中的实时协作带来重大障碍。LiveDesign 是 Schrödinger 公司基于云的企业信息学平台，使项目团队能够在一个地方设计化合物、运行预测模型并分析实验生成的数据，使团队能够独立或协作地驱动“设计‑制造‑测试‑分析”（DMTA）循环。将数据访问和设计工具集中到 LiveDesign 中，对于项目团队应对其 α₄β₇ 整合素抑制剂设计挑战的能力至关重要（图 1）。 使用 LiveDesign，Morphic 和 Schrödinger 团队比传统方法更快地高效评估和筛选了数千个设计想法，所需的会议也大大减少。以 LiveDesign 作为数据和预测建模平台，使团队能够利用多参数优化（MPO）策略，该策略由先进的数据分析、对效力和选择性的准确生物物理建模以及药代动力学（PK）性质的预测模型驱动。在数据、可视化和预测建模无缝集成的支持下，团队迅速确定了优先合成和测试的分子，从而识别出了结合了克服所有障碍所需关键特性的新型化学物质。 图 1：在 LiveDesign 中针对 α₄β₇ 抑制剂项目采用的建模策略和 DMTA 循环。 通过严格的计算模拟方法提升效力并平衡ADMET性质 通过生成超过100个抑制剂结合α₄β₇以及关键脱靶蛋白α₄β₁的专有共晶结构，项目团队对效力和选择性的构效关系（SAR）获得了重要的新见解。然而，平衡药代动力学（PK）性质与效力的问题仍未解决。为应对这一挑战，团队将基于量子力学（Jaguar）的先进pKa预测（已知与口服生物利用度相关的参数）与用于精确效力预测的自由能微扰模拟（FEP+）相结合。FEP+作为预测分子相对结合能的计算模拟方法，其准确性和实用性已得到广泛验证，预测值与实验值的平均偏差在1.0 kcal/mol以内。 团队共进行了超过8,500次FEP+计算，使效力提升了1,000倍，同时解决了PK方面的不足。与此同时，作为MPO策略的一部分，每项设计都应用了膜通透性预测模型。符合计算MPO标准的化合物随后在实验室中合成。所有关于合成类似物的结果数据——包括建模数据和实验数据——均存储在LiveDesign中并进行综合分析。被判定满足效力、选择性和通透性标准的化合物被积极推进，并进行进一步表征（图2）。团队的工作最终促成了MORF-057的设计与交付，该候选药物目前正处于治疗溃疡性结肠炎的2b期临床开发阶段（图3）。 图 2：采用假设驱动、以性质为重点的计算设计策略，随时间推移改善细胞效力和通透性。深蓝色数据点代表早期化合物，浅蓝色数据点代表更近期设计的化合物。红色虚线标记 MDCK 值为 5；高于 5 与吸收增加相关。AJM（黑色星形）是一种已在日本获批的竞争化合物，需每日服用三次，且在 α₄β₇ 和 α₄β₁ 之间不具有选择性。由 Morphic 设计的一种有前景的早期化合物（橙色星形）经进一步优化，得到了一种效力比 AJM 高 200 倍的化合物（绿色星形）。进一步的优化产生了右上角方形区域中的多个潜在候选物，其中包括后来成为 MORF-057 的化合物。 图 3：MORF-057 表现出的药效学生物标志物变化与已获批抗体药物的一致。 by yym ———————————————— 关于薛定谔软件 美国薛定谔公司（Schrödinger, Inc.）成立于1990年，是全球领先的计算化学与分子模拟软件公司，总部位于美国纽约，并于2020年在纳斯达克上市。公司以量子力学奠基人薛定谔命名，核心理念是通过第一性原理物理、化学模型结合高性能计算与人工智能，加速药物与材料创新。其强大的软件平台集成量子化学、分子动力学、粗粒化模拟、自由能计算和机器学习等多尺度方法，广泛应用于药物发现、材料科学、半导体、能源及OLED等领域。薛定谔软件以高精度、亲用户、工业级验证和良好可视化著称，既能支持基础科研，也能直接指导实验与工程决策，是连接理论计算与实际应用的重要工具。 薛定谔软件提供免费试用、技术培训、设备推荐、硬件支持以及体贴、及时、周到的售后服务，欢迎扫码联系：

每年5月19日是世界炎症性肠病日，全球以紫色公益行动呼吁大众关注炎症性肠病（IBD）。其中，溃疡性结肠炎（UC）作为核心亚型，已然成为国内青壮年群体高发的慢性肠道疾病。在消化科临床中，多数UC患者有着相似的患病困境：反复腹泻、不明腹痛、间断性黏液脓血便——疾病发作时严重扰乱日常生活，症状缓解后又常因疏于管理、擅自停药，导致病情反复迁延[1]。 目前大众对该病仍存在普遍认知误区，多数人将UC简单等同于"普通肠胃炎""吃坏肚子""痔疮出血"，自行服用消炎药、止泻药对症处理，未能规范诊疗，最终导致病情持续进展、反复发作[1]。流行病学数据显示，我国炎症性肠病患者数量已达150万，患病率呈逐年攀升趋势，高发人群集中在15-35岁青壮年，正值学习、工作、社交的关键阶段，疾病的反复迁延严重影响患者生活质量与长期预后[2]。 需要明确的是，溃疡性结肠炎并非普通感染性肠道疾病，也非不治之症，而是一类需要长期规范化精细化管理的慢性免疫性疾病。随着消化领域诊疗理念持续迭代、创新药物不断研发突破，UC已然实现"可预防、可管控、可长期稳定缓解"的诊疗目标[2]。 尤其各类前沿临床试验新药的问世，为传统治疗应答不佳的难治性UC患者，开辟了全新的治疗路径。本文将从疾病基础病理、临床标准治疗、前沿新药研发三大维度，系统科普UC核心诊疗知识，帮助大众走出认知误区，同时为临床从业者提供最新的诊疗与研发参考。 一、基础篇：全面读懂溃疡性结肠炎（UC） 1. 什么是溃疡性结肠炎？ 溃疡性结肠炎是一类病因尚未完全阐明的直肠、结肠慢性非特异性炎症性疾病，核心特征为肠道黏膜持续性、弥漫性炎性损伤[1]。其病变多始发于直肠，呈连续性、均匀性向近端结肠蔓延，仅累及结直肠黏膜及黏膜下层，极少侵犯小肠，这也是该病与克罗恩病节段性、跳跃式病变的核心鉴别要点。与急性细菌性感染肠炎不同，UC的发病核心为自身免疫紊乱，无明确致病病原体，具有病程迁延不愈与反复发作、缓解与发作交替出现的典型特征，属于需要终身管控的慢性肠道疾病[2]。 2. 核心临床表现 UC的症状轻重与肠道病变范围、炎症活动程度密切相关，临床症状辨识度较高，可作为疾病初步筛查的重要依据，超90%的活动期患者会出现典型消化道临床表现[2]： （1）消化道核心症状 反复黏液脓血便是UC特征性、标志性临床症状，可有效区分普通肠炎、肠易激综合征及痔疮肛裂出血等疾病。轻症患者每日排便2-3次，脓血症状轻微；中重度患者每日排便可达10次以上，伴随持续性黏液脓血便。腹痛多集中于左下腹及下腹部，呈现"便前加重、便后缓解"的规律；直肠受累患者会出现明显里急后重，频繁产生便意但排便量少，伴随持续性肛门坠胀不适。 （2）全身及肠外并发症 中重度活动期患者常伴随低热、周身乏力、半年内体重下降超5%、贫血、低蛋白血症等全身性消耗症状。此外，约20%-30%的患者会合并多系统肠外并发症，易引发跨科室误诊漏诊，常见并发症包括皮肤结节性红斑、坏疽性脓皮病、外周关节炎、葡萄膜炎、虹膜炎及原发性硬化性胆管炎等。 3. 发病核心机制 目前医学界普遍认为，UC的发病是遗传、免疫、肠道菌群、环境因素多维度协同作用的结果，并非单纯由饮食、劳累等单一因素诱发，核心发病机制已形成统一临床共识[2,3]： ① 免疫失衡（核心主导） 属于免疫系统"误伤自身组织"的免疫紊乱疾病，患者肠黏膜内TNF-α、IL-17、IL-23等促炎因子过度表达，持续攻击肠道黏膜，造成反复糜烂、溃疡，是炎症持续进展的根本原因。 ② 遗传易感 疾病存在明显家族聚集性，家族发病占比约12%，特定基因携带者患病风险显著高于普通人群，是重要先天诱因。 ③ 肠道菌群失调 UC活动期患者肠道双歧杆菌等有益菌数量较健康人群显著下降，致病菌大量繁殖，肠道屏障功能受损，炎症易反复激活，是疾病反复发作的重要微观机制。 ④ 环境诱发因素 长期高油高糖的精加工饮食、膳食纤维摄入不足、长期熬夜、焦虑抑郁、精神压力过高等，是当代青壮年人群UC高发、病情频繁复发的重要诱因。 4. 临床标准诊断方式 UC的临床诊断严格遵循《中国溃疡性结肠炎诊治指南（2023年西安）》标准，需结合临床症状、内镜检查、病理活检及辅助检查综合判定，杜绝单一症状片面误诊[1-3]： ① 诊断金标准：结肠镜检查+黏膜病理活检 典型内镜表现为肠道黏膜弥漫性充血水肿、血管纹理消失、多发糜烂溃疡；病理可见隐窝结构紊乱、杯状细胞减少，可精准排除感染性肠炎、克罗恩病、肠道肿瘤等疾病。 ② 辅助筛查检查：血常规、血沉、C反应蛋白评估炎症活动度与贫血情况；大便病原学检测排除细菌、寄生虫感染。 指南明确建议，持续腹泻超过4周、反复出现黏液脓血便、不明原因腹痛消瘦的人群，需尽早完善肠镜筛查，实现疾病早诊早治。临床会根据病变范围（直肠型、左半结肠型、全结肠型）及病情轻重程度（轻、中、重度）完成精准分型，以此制定个体化治疗方案。 二、治疗篇：治疗核心不是"根治"，而是"长期精准缓解" 1. 治疗理念的迭代升级 多数患者存在治疗认知误区，一味追求"彻底根治、永不复发"，但目前医学领域尚无根治UC的有效手段。近年来，国内外权威指南已完成治疗理念的全面革新，治疗目标从传统的单一症状缓解，升级为规范化深度达标治疗，核心目标是实现临床完全缓解联合内镜下肠道黏膜愈合[2]。 所谓黏膜愈合，即肠道黏膜恢复光滑完整、无充血水肿、无糜烂溃疡的状态，达到Mayo内镜评分0分的达标标准。大量临床循证数据证实，实现深度黏膜愈合的UC患者，疾病远期复发风险、肠道手术风险可显著降低，能够有效规避黏膜持续损伤带来的远期癌变及各类并发症风险，是保障UC患者长期良好预后的核心关键[2]。 对患者而言，通过规范治疗实现黏膜愈合、维持正常生活状态、规避病痛困扰，就是现阶段最优的治疗结局[3]。 2. 指南标准阶梯治疗方案 结合2023中国UC诊治指南与2025年美国ACG胃肠病学会指南共识，临床目前采用分层、分期、个体化阶梯治疗方案，摒弃了传统保守的逐级升阶模式，提倡中重度患者尽早优化治疗方案、积极达标[2,3]。结合前沿循证研究，个体化治疗可显著提升难治性患者的达标率[4,5]： ① 轻度活动期UC 氨基水杨酸类（5-ASA）为一线基础用药，代表药物美沙拉嗪等，通过局部抗炎修复黏膜，安全性高，维持治疗周期通常不少于3年，适用于初发、轻症患者。 ② 中度活动期UC 若5-ASA基础治疗应答不足，可联合局部灌肠制剂强化局部抗炎效果，快速控制肠道炎症反应，阻断病情进一步进展。 ③ 重度活动期UC 短期使用糖皮质激素快速诱导炎症缓解，严格避免长期激素维持，病情稳定后及时减量过渡至维持方案，规避严重不良反应。 ④ 难治性/复发性UC 针对传统药物应答不佳、激素依赖、病情频繁复发的中重度患者，免疫抑制剂、新型生物制剂、小分子靶向药物成为突破传统治疗瓶颈的核心治疗方案。 ⑤ 缓解期维持治疗 所有UC患者均需长期规律维持用药，无症状阶段也不可擅自停药，规范随访、长期维稳是降低疾病复发、预防黏膜持续性损伤的关键举措。 3. 手术治疗指征 手术并非UC的常规治疗方式，仅适用于药物治疗无效、合并大出血、中毒性巨结肠、肠道狭窄或高危癌变风险的危重患者。全结肠直肠切除术联合回肠储袋肛管吻合术（IPAA）是目前临床公认的最优术式，也是唯一可实现临床根治的方式，绝大多数轻、中度患者无需接受手术治疗[2]。接受手术的患者，术后仍需定期随访监测储袋功能、肠道状态及营养水平，做好术后精细化养护，有效规避远期并发症风险。 三、研发进展篇：全新靶点迭代，为难治UC点亮长期治愈希望 现阶段，氨基水杨酸类、糖皮质激素及传统生物制剂可满足多数轻症UC患者的临床治疗需求，但仍有大量中重度患者存在治疗无应答、后期失应答、无法耐受注射给药、病情反复波动的临床难题，难以实现深度黏膜愈合，是目前UC诊疗领域的重点与难点[2]。 随着肠道免疫机制研究不断深入，UC治疗已从传统广谱抗炎模式，迈入精准靶点干预、肠道靶向治疗、给药方式升级、抗炎抗纤协同的全新发展阶段。目前全球研发管线中，口服α4β7整合素、IL-23R通路、抗TL1A单抗三大创新靶点疗法研发进展迅猛、循证依据充足，为难治性UC患者带来了突破性的治疗新希望。 1. 口服α4β7整合素抑制剂：肠道精准靶向，告别注射依赖 α4β7整合素是介导UC肠道炎症发病的核心特异性靶点，也是肠道免疫细胞定向迁移的关键"导航分子"[1]。在病理状态下，活化的炎症淋巴细胞可通过表面α4β7整合素，与肠道黏膜血管内皮的MAdCAM-1分子特异性结合，大量浸润至肠道组织，持续放大局部炎症反应，诱发黏膜反复糜烂、溃疡，是UC炎症迁延不愈的重要核心机制[1]。 既往上市的维得利珠单抗作为该通路的注射类生物制剂，已被欧美权威指南列为一线生物治疗方案，充分验证了该靶点的临床治疗价值，但静脉、皮下注射的给药模式，难以满足患者长期居家治疗的便捷性需求，长期用药依从性受限[1]。 全新口服小分子α4β7选择性抑制剂的研发落地，成功实现了肠道精准靶向抗炎+口服便捷给药的双重突破。 代表药物：MORF-057 是该赛道核心在研新药，靶点选择性极高，可专一阻断α4β7介导的炎症淋巴细胞归巢效应，不干扰全身免疫通路，大幅规避全身性不良反应风险[1]。权威2a期EMERALD-1临床试验数据显示，中重度UC患者口服MORF-057治疗12周后，α4β7受体占有率超98%，可稳定实现靶点饱和抑制；患者肠道核心炎症指标粪便钙卫蛋白显著下降，Robarts组织病理学指数（RHI）较基线显著降低6.4分（P=0.002），22.9%患者实现组织学缓解，肠道黏膜炎症得到实质性改善[1]。 该疗法的核心突破，是将高端肠道靶向生物治疗转化为便捷的口服给药模式，彻底解决了长期注射治疗的依从性难题，整体安全性优异，无严重不良事件发生。目前该药物已推进至后续临床开发阶段，有望成为UC长期维持治疗的优选便捷方案[1]。 2. IL-23/IL-23R通路靶向疗法：从根源阻断炎症级联反应 IL-23是调控UC发病进程的核心炎症驱动因子，可持续激活Th17免疫细胞，诱导IL-17等大量促炎因子释放，形成级联式肠道炎症瀑布反应，是中重度UC病情持续进展、反复发作的核心诱因[2,4]。目前该靶点已形成「已上市精准生物制剂+在研口服受体抑制剂」的完整研发体系，成为UC精准达标治疗的核心研究方向。 已上市标杆药物：利生奇珠单抗（Risankizumab） 是全球首个获批UC适应症的IL-23 p19亚基特异性抑制剂，可精准阻断IL-23炎症通路，无广谱免疫抑制副作用[4]。两项关键3期临床研究数据证实其优异疗效：INSPIRE诱导试验中，第12周药物组临床缓解率达20.3%，显著高于安慰剂组6.2%；COMMAND维持试验52周长期随访显示，360mg剂量组临床缓解率可达37.6%，其中初治患者黏膜愈合率高达76.2%，实现症状缓解+黏膜深度修复双重获益，且不良反应发生率与安慰剂无显著差异，安全性良好[4]。 该药已于2026年获国家药监局（NMPA）批准上市，被多部国际指南纳入中重度UC优选方案[4]。凭借精准的靶向机制与扎实的循证数据，IL-23通路靶向疗法已成为UC精准达标治疗的核心方案之一，为中重度难治性患者提供了稳定、高效的治疗新选择。 3. 抗TL1A单克隆抗体：独有的「抗炎+抗纤维化」双重机制 TL1A是TNF超家族的新型核心靶点，与传统炎症靶点作用机制不同，其不仅可驱动Th1/Th17炎症应答、放大肠道急性炎症反应，还可激活肠道促纤维化通路，是导致UC慢性迁延、肠道结构重建、病情难治复发的关键靶点[5,6]。抗TL1A单抗可同时实现抑制炎症激活、阻断肠道纤维化进展的双重治疗作用，高度适配病程长、病情反复、存在纤维化倾向的难治性UC患者，是当前UC创新研发领域最具潜力的研究方向之一。 赛道进展最快：Duvakitug（抗TL1A单抗） 国际多中心2b期RELIEVE UCCD研究数据极具突破性[5]。14周诱导治疗期结果显示，安慰剂组临床缓解率仅20%，而450mg剂量组缓解率达36%，900mg高剂量组大幅提升至48%（P均＜0.05）；其中初治患者获益更显著，高剂量组初治人群缓解率高达53%。 目前44周维持期完整量化数据尚未完成同行评议期刊正式发表，现有阶段性结果初步证实疗效具备可持续性，无剂量相关性不良反应，安全性耐受性优异，目前已顺利推进至3期临床阶段[5]。 同靶点多款在研药物也同步验证了该机制的临床优势：Afimkibart的2b期TUSCANY-2试验展现出积极的疗效趋势，多剂量组临床缓解率显著优于安慰剂[6]。除此之外，全球前沿双特异性抗体研发持续突破，靶向TL1A/IL-23双通路的创新药物可实现双靶点协同抗炎，疗效优于单药单用，有望突破现有UC治疗的疗效天花板[6]。 总体而言，UC治疗已彻底告别传统粗放式广谱抗炎时代。三大全新靶点的持续迭代、口服给药制剂的全面升级、抗炎抗纤双重机制药物的突破，不断拓宽了难治性UC的治疗边界，为传统治疗失效、病情反复波动、追求长期黏膜愈合的患者，提供了更多科学、前沿、个体化的治疗选择[5,6]。 四、结语：科学管理，让UC不再是"顽疾" 溃疡性结肠炎是一场需要长期坚持、科学管控的"慢性持久战"，但它并非不治之症，更不是无解顽疾[2]。从传统广谱抗炎、单纯症状控制，到如今α4β7、IL-23R、TL1A三大精准靶点药物的迭代落地，UC诊疗正式迈入精准靶向、口服便捷、抗炎抗纤协同、长期稳态愈合的全新时代[4-6]。 对患者而言，走出"盲目根治、随意停药、忽视复查"的认知误区，坚持规范化治疗、科学化养护、周期性随访，绝大多数患者均可回归正常的工作、生活与社交。对临床从业者而言，紧跟国际新药研发前沿，合理运用前沿临床研究方案，可为更多难治性UC患者提供优质、个体化的精准诊疗服务。 医学探索永无止境，每一项临床试验的稳步推进，都在为UC患者点亮康复希望。保持积极心态、遵从专业诊疗方案，慢性肠道炎症亦可实现长期稳定管控，助力患者拥抱高质量健康生活。 温馨提示：本文为医学科普内容，仅供知识参考与学习交流，具体诊疗请务必前往正规医疗机构，遵从专业医师指导。 参考文献： [1] Sands B E, Schreiber S, Danese S, et al. A Phase 2 Study of MORF-057, an Oral α4β7 Integrin Inhibitor in Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2025, 23(8): 1562-1571. [2] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组, 中国炎症性肠病诊疗质量控制评估中心. 中国溃疡性结肠炎诊治指南(2023年·西安)[J]. 中华炎性肠病杂志, 2024, 8(1): 33-58. [3] Zhang Y, Wang X. Research progress of dual-target therapy targeting TL1A/IL-23 in inflammatory bowel disease[J]. Journal of Digestive Diseases, 2026, 27(2): 115-123. [4] Feagan B G, et al. Efficacy and safety of risankizumab for moderate-to-severe ulcerative colitis: two phase 3 randomized trials[J]. Gastroenterology, 2025, 168(3): 789-801. [5] Reinisch W, Stepek D, Kempinski R, et al. Duvakitug (TEV-48574), an anti-TL1a monoclonal antibody, demonstrates efficacy and favourable safety as an induction treatment in adults with moderately to severely active ulcerative colitis: Results from a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging, basket trial (RELIEVE UCCD)[J]. Journal of Crohn's and Colitis, 2025, 19(Supplement_1): i79-i80. [6] D'Haens G R, et al. Anti-TL1A antibody afimkibart in moderately-to-severely active ulcerative colitis: a phase 2b randomised trial[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2025, 10(7): 689-698. — END — 【广告】 关于翼帆医药 翼帆医药致力于为广大患者朋友提供合规的招募咨询与临床项目匹配服务~ ✅病种覆盖：实体肿瘤、血液病、慢病等各种疾病的各个分期、各个线数 ✅研究中心：全国各地三甲医院均有合作，可就近匹配项目 ✅专业能力：资深的医学团队，实时为想入组的患友提供耐心指导 ✅患者权益：免费用药、免费检查、专人陪诊、交通营养补贴等（具体以中心为准） 相信通过我们专业且有温度的服务，可以帮更多患者朋友寻找到符合自身情况的临床试验项目，增加康复希望！ 【广告】 ↓↓↓ 三连一下，天天好心情！