Adaptive, Phase 2/3, Randomized, Double-Blind Trial Investigating the Efficacy and Safety of Visugromab Versus Placebo in Patients With Cancer-associated Cachexia

A study of how well and safely a new drug called visugromab works in people with certain kinds of cancer (including lung and bowel cancer) and unintended weight loss known as cachexia. The main questions it aims to answer are:
* Does visugromab help participants put weight back on and have a better appetite?
* Does visugromab help participants move more and better?
* What medical problems do participants have when taking visugromab? Researchers will compare visugromab to a placebo (a look-alike substance that contains no drug).
Participants will visit the hospital or clinic once every 4 weeks to receive visugromab or placebo via a drip into a vein and to undergo checkups and tests.

开始日期2026-04-16

申办/合作机构

CatalYm GmbH

NCT07219459

/ Recruiting临床2期

A Phase 2b, Randomized, Blinded Trial Investigating the Efficacy and Safety of Visugromab in Combination With Nivolumab and Lenvatinib Compared to Double Placebo and Lenvatinib in Participants With Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma and Compensated Liver Function (Child-Pugh A) After Failure of First-Line Treatment That Included an Approved Anti PD-(L)1 Compound (GDFATHER HCC-01)

This is a Phase 2b, randomized, blinded clinical trial investigating the efficacy and safety of visugromab in combination with nivolumab and Lenvatinib compared to double placebo and Lenvatinib in participants with unresectable or metastatic HCC and compensated liver function (Child-Pugh A) after failure of 1L treatment that included an anti-PD-(L)1 compound. The trial consists of 2 Parts: a non-randomized Safety-run-in part (Part 1) and the subsequent randomized part (Part 2) with 2 treatment arms (A and B). Randomization of participants into Treatment Arm A and B will continue until 40 efficacy-evaluable participants are enrolled into each Treatment Arm.

开始日期2026-03-19

申办/合作机构

CatalYm GmbH

NCT07246863

/ Recruiting临床2期

Ph 2, Randomized, Blinded, Placebo-Controlled Trial Investigating the Efficacy and Safety of Visugromab and Nivolumab With or Without Docetaxel Versus Docetaxel in 2L Treatment of Participants With Metastatic NSCLC (GDFATHER-NSCLC-02)

This is an exploratory, signal-finding, randomized, placebo-controlled, blinded, multi-center phase 2b trial of the anti-GDF-15 antibody Visugromab (CTL-002) at two different dose levels plus Nivolumab with Docetaxel versus Visugromab at the higher dose plus Nivolumab with placebo versus double-placebo with Docetaxel, in participants that receive second-line treatment for non-squamous NSCLC after failure of prior first-line treatment including a CPI (checkpoint inhibitor).
The trial consists of 3 Parts: an open-label Safety Run-in part (Part A) followed by a subsequent randomized phase 2b part with 4 treatment arms. After the treatment of 15 participants with visugromab at the expansion dose, an interim safety and preliminary efficacy analysis will be conducted (Part B), followed by the treatment of the remaining participants (Part C).

开始日期2025-10-07

申办/合作机构

CatalYm GmbH

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2025-01-30·Nature

Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours

Article

作者: Trojan, Jörg ; Vilalta-Lacarra, Anna ; Fettes, Petra ; Richly, Heike ; Akdemir, Julia ; Chun, Felix Kyoung Hwan ; Hackl, Hubert ; Gajewski, Thomas F ; Racca, Fabricio ; Esteban-Villarrubia, Jorge ; Reis, Henning ; Rössler, Bernhard ; Torres-Jiménez, Javier ; Bargou, Ralf ; Lloyd, Peter ; Wild, Peter ; Trajanoski, Zlatko ; Alonso, Guzman ; Landa-Magdalena, Ana ; Auckenthaler, Alexandra ; Hermann, Frank ; Schuler, Martin ; Schuberth-Wagner, Christine ; Gjorgjioska, Ana ; Rodriguez Ruiz, Maria-Esperanza ; König, David ; Koster, Kira-Lee ; Foerster, Friedrich ; Melero, Ignacio ; Goebeler, Maria-Elisabeth ; Auer, Marlene ; Saavedra, Omar ; Koll, Florestan J ; Machacek, Matthias ; Dutta, Aradhana ; Gromke, Tanja ; Fridman, Wolf H ; Galle, Peter R ; de Miguel Luken, Maria ; Eggenschwiler, Corinne ; Soto-Castillo, Juan José ; Liebig, Mara ; Sanduzzi-Zamparelli, Marco ; Dummer, Reinhard ; Garralda, Elena ; Läubli, Heinz ; Hess, Dagmar ; Rüschoff, Josef ; da Silva, Antonio ; Tereshchenko, Anastasiia ; Eggermont, Alexander M M ; Rüdiger, Manfred ; Calvo, Emiliano ; L'Huillier, Phil ; Haake, Markus ; Fortuny, Marta ; Koch, Christine ; Klar, Kathrin ; Gogolla, Falk ; Moreno, Irene ; Sayehli, Cyrus ; Joerger, Markus ; Sabat, Paula ; Oberoi, Arjun ; Hernando-Calvo, Alberto ; Schmitt, Andreas M ; Reichhardt, Daniela ; Schöniger, Sandra ; Lichtenegger, Felix S ; Ramelyte, Egle ; Zink, Carina ; de Velasco, Guillermo ; Martín-Liberal, Juan ; Reig, Maria ; Wischhusen, Jörg ; Leo, Eugen

Cancer immunotherapies with antibodies blocking immune checkpoint molecules are clinically active across multiple cancer entities and have markedly improved cancer treatment¹. Yet, response rates are still limited, and tumour progression commonly occurs². Soluble and cell-bound factors in the tumour microenvironment negatively affect cancer immunity. Recently, growth differentiation factor 15 (GDF-15), a cytokine that is abundantly produced by many cancer types, was shown to interfere with antitumour immune response. In preclinical cancer models, GDF-15 blockade synergistically enhanced the efficacy of anti-PD-1-mediated checkpoint inhibition³. In a first-in-human phase 1-2a study (GDFATHER-1/2a trial, NCT04725474 ), patients with advanced cancers refractory to anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy (termed generally as anti-PD-1/PD-L1 refractoriness) were treated with the neutralizing anti-GDF-15 antibody visugromab (CTL-002) in combination with the anti-PD-1 antibody nivolumab. Here we show that durable and deep responses were achieved in some patients with non-squamous non-small cell lung cancer and urothelial cancer, two cancer entities identified as frequently immunosuppressed by GDF-15 in an in silico screening of approximately 10,000 tumour samples in The Cancer Genome Atlas database. Increased levels of tumour infiltration, proliferation, interferon-γ-related signalling and granzyme B expression by cytotoxic T cells were observed in response to treatment. Neutralizing GDF-15 holds promise in overcoming resistance to immune checkpoint inhibition in cancer.

2015-07-01·Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology1区 · 医学

Choline Transporter-Like Protein-2

1区 · 医学

Article

作者: Ulrich J. Sachs ; Yudy Tjahjono ; Hans Deckmyn ; Heike Berghöfer ; Silke Werth ; Behnaz Bayat ; Sentot Santoso ; Simon F. De Meyer

Objective—:

In contrast to other antibodies involved in transfusion-related acute lung injury, anti–HNA-3a antibodies are incapable of inducing direct neutrophil activation and seem to interact with endothelial cells (ECs) primarily. In animal studies, anti–HNA-3a-mediated transfusion-related acute lung injury could be precipitated in the absence of neutrophils, but was stronger when neutrophils were present. In a different context the target protein of these antibodies, choline transporter-like protein-2 (CTL-2), was reported to interact with a protein of the inner ear carrying 2 von Willebrand factor (VWF) A-domains. These observations prompted us to investigate whether VWF might be involved in anti–HNA-3a-mediated neutrophil activation, and whether signaling via CD11b/CD18 is involved, as in various other experimental settings.

Approach and Results—:

Cell adhesion demonstrated specific binding of CTL-2 to VWF. Immunoprecipitation analysis of CTL-2/CD11b/CD18 coexpressing cells indicated that anti–HNA-3a colocalizes CTL-2 and CD11b/CD18 when VWF is present. Functional studies revealed that anti–HNA-3a-mediated neutrophil agglutination is an active, protein kinase C-dependent and partially Fc-dependent process. Agglutination and the production of reactive oxygen species seem to require the formation of a trimolecular complex between the target antigen (CTL-2), CD11b/CD18 and VWF. In line with these observations, anti–HNA-3a induced less severe transfusion-related acute lung injury and less neutrophil recruitment to the alveolar space in VWF knockout mice.

Conclusions—:

We introduce CTL-2 as a new binding partner for VWF. Interaction of neutrophils with VWF via CTL-2 allows anti–HNA-3a to induce signal transduction via CD11b/CD18, which leads to neutrophil activation and agglutination. In transfusion-related acute lung injury, this mechanism may further aggravate endothelial leakage.

Journal of Hematology & Oncology

Long-term follow-up of a phase 1/2 trial of anti-GDF-15 antibody visugromab plus anti-PD-1 antibody nivolumab in anti-PD-1/-L1 relapsed/refractory solid tumors

Article

作者: Esteban-Villarubia, Jorge ; Dummer, Reinhard ; Wischhusen, Jörg ; Läubli, Heinz ; Leo, Eugen ; Cabanas, Elena Garralda ; Fox, Marlene ; Rodríguez-Ruiz, Maria E ; Reck, Martin ; Schuler, Martin ; Sanduzzi-Zamparelli, Marco ; Sachdeva, Sheena ; Galle, Peter R ; Hermann, Frank ; Liebig, Mara ; Joerger, Markus ; Necchi, Andrea ; Sattmann, Teresa ; Akdemir, Julia ; Sayehli, Cyrus ; Koster, Kira-Lee ; Fettes, Petra ; Goebeler, Maria-Elisabeth ; de Miguel, María ; Racca, Fabricio ; Melero, Ignacio ; Pretelli, Giulia ; Schuberth-Wagner, Christine ; König, David ; Hackl, Hubert ; Reig, Maria ; Lichtenegger, Felix S ; Yarza, Ramón ; Auckenthaler, Alexandra ; Billing, Jaclyn ; Koch, Christine ; Alonso, Guzman ; Gromke, Tanja ; Trajanoski, Zlatko ; de Velasco, Guillermo ; Martín-Liberal, Juan ; Viltro, Paula Sabat ; Klar, Kathrin ; Ramelyte, Egle ; Trojan, Joerg ; Gogolla, Falk ; Amin, Aasim

Abstract:

Background:

Resistance to anti–PD-1/PD-L1 therapy is a major unmet need. Growth Differentiation Factor 15 (GDF-15) has been identified as a key resistance factor for anti–PD-1/PD-L1 immunotherapy. Visugromab, a neutralizing anti–GDF-15 antibody, plus the anti–PD-1 antibody nivolumab (V+N) was evaluated in the first-in-human phase 1/2a GDFATHER-01 trial in heavily pretreated participants with locally advanced/metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (nsq NSCLC), urothelial carcinoma (UC), or hepatocellular carcinoma (HCC), stringently defined as anti–PD-1/PD-L1-relapsed/refractory, and showed encouraging objective responses. This analysis reports long-term follow-up of these three phase 2 expansion cohorts of the GDFATHER-01 trial.

Methods:

Seventy-seven participants with nsq NSCLC (N=22), UC (N=27), and HCC (N=28) received visugromab (10 mg/kg) plus nivolumab (240 mg) every two weeks until disease progression or unacceptable toxicity.

Results:

Objective response rates (RECIST v1.1) were 18.2% for nsq NSCLC (4/22; 95%CI 5.2–40.3), 18.5% for UC (5/27; 95%CI 6.3–38.1), and 14.3% for HCC (4/28; 95%CI 4.0–32.7). Median duration of response (DoR) was 32.2 months (95%CI 5.5–38.0), 28.8 months (95%CI 7.4–39.4), and 19.4 months (95%CI 5.8–39.7; with protracted recruitment), respectively, with 7/13 responses (53.8%) ongoing. Confirmed complete response or complete metabolic response (CR or CMR) among responders was 61.5% (8/13), with 7/8 ongoing. In addition, 46.2% (6/13) of responders achieved a deeper response on V+N per RECIST v1.1 than with the prior anti–PD-(L)1 therapy; median DoR on V+N was 28.8 months (95%CI 7.4–38.0) versus 12.0 months (95%CI 8.0–24.0) on initial anti–PD-1/PD-L1 treatment. V+N was generally well tolerated.

Conclusions:

In heavily pretreated, advanced/metastatic participants with nsq NSCLC, UC, or HCC who were anti–PD-1/PD-L1-relapsed/refractory, V+N achieved deep and durable objective responses. The observed DoR, depth of response, and CR+CMR rate among responders exceeded those reported for their initial anti–PD-1/PD-L1 therapy. These findings suggest that GDF-15 blockade with visugromab can overcome resistance and enhance the magnitude and durability of anti–PD-1/PD-L1 responses, and warrant further exploration in randomized trials.

Registry:

ClinicalTrials.gov, TRN: NCT04725474, Registration date: 25 January 2021; EudraCT, TRN: 2020-002103-19, Registration date 16 Dec 2020

项与维苏格罗单抗相关的新闻（医药）

2026-08-31

·我的观察记录

创新药领域周报 | 首个RAS(ON)三复合体抑制剂获批

2026年8月24日 — 8月30日导语本期周报覆盖2026年8月第四周（8月24日-30日）创新药领域关键进展，聚焦新靶点发现、新机制探索与新技术平台应用。本周核心看点包括：FDA批准首个RAS(ON)三复合体抑制剂daraxonrasib用于转移性胰腺腺癌，标志着活性态RAS靶向治疗从概念验证走向临床实践；斯坦福大学在Cell发表TCIP3分子胶研究，提出将癌症驱动因子BCL6"功能翻转"为凋亡诱导器的新范式；石药集团EGFR ADC SYS6010 III期研究达到PFS主要终点；FDA批准首创hepcidin拟肽rusfertide用于真性红细胞增多症。此外，GDF15恶病质靶点、Urocortin 2肥胖新通路、BCMA×CD3双抗获批、GLP-1可溶微针贴片等方面均有重要进展。学术层面，PepLLM、RegimeFormer、GITIII-scale等分别代表了蛋白质语言模型、蛋白扰动建模和空间转录组学方向的前沿突破。一、行业要闻1. FDA批准daraxonrasib（RASONQUE）用于转移性胰腺腺癌——首个RAS(ON)三复合体抑制剂获批 8月26日，Revolution Medicines宣布FDA批准daraxonrasib（商品名RASONQUE）作为每日一次口服片剂，用于既往至少接受过一种全身治疗后或不符合多药联合全身治疗条件的转移性胰腺腺癌成人患者。 Daraxonrasib属于RAS(ON)三复合体抑制剂，通过结合分子伴侣亲环蛋白A（cyclophilin A）形成三元复合物，作用于GTP结合的活性态RAS蛋白，阻断其与RAF、PI3K等下游效应分子的相互作用。该机制区别于已获批的KRAS G12C共价抑制剂——后者仅靶向失活态（GDP结合）RAS，而daraxonrasib可直接抑制活性态RAS，覆盖KRAS、NRAS和HRAS多种突变体。这是首个获批的RAS(ON)多选择性兼突变选择性抑制剂，标志着RAS靶向治疗从特定突变位点向更广泛的RAS驱动肿瘤扩展。胰腺癌长期缺乏有效靶向治疗选择，中位生存期短，该批准为RAS突变型胰腺癌提供了新的治疗路径。该批准也验证了三复合体抑制策略的临床可行性，为后续在非小细胞肺癌、结直肠癌等其他RAS驱动肿瘤中的开发奠定基础。2. TCIP3分子胶将BCL6癌症驱动因子重编程为凋亡诱导器 8月24日，斯坦福大学医学院研究团队在Cell发表研究，报道了一种名为TCIP3的双功能分子胶，可将BCL6——弥漫性大B细胞淋巴瘤中的关键转录抑制因子——从癌症驱动因子重新编程为细胞凋亡诱导器。 TCIP3通过化学诱导邻近效应，同时招募BCL6和P300/CBP乙酰转移酶至同一复合体，对BCL6进行乙酰化修饰从而阻断其基因沉默功能，同时乙酰化邻近组蛋白开放染色质，激活细胞死亡基因的表达。在人源淋巴瘤小鼠模型中，每日两次给药TCIP3在11天内消除了侵袭性淋巴瘤肿瘤且未见明显毒性。该策略代表了一种全新的分子胶设计范式：不是简单地抑制或降解靶蛋白，而是将致癌驱动因子"劫持"为肿瘤杀伤效应器。与传统BCL6抑制剂或降解剂相比，TCIP3的"功能翻转"机制在理论上可产生更强的肿瘤选择性杀伤效应。该思路对自身免疫性疾病中依赖生发中心生物学的适应症亦具有潜在适用性。目前分子仍处于临床前阶段，需进一步化学优化和跨种属毒理验证后方可推进至人体试验。3. 石药集团EGFR ADC SYS6010 III期SYNSTAR-01研究达到PFS主要终点 8月26日，石药集团旗下石药创新制药宣布，SYS6010治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期SYNSTAR-01研究在预设中期分析中成功达到无进展生存期（PFS）主要终点。该试验评估SYS6010单药对比含铂化疗在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。独立数据监查委员会评估确认SYS6010的PFS显著优于当前治疗方案，差异具有统计学和临床意义，总生存期（OS）呈现获益趋势，安全性良好。 SYS6010由人源化抗EGFR单克隆抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂载荷偶联，临床前研究显示其在奥希替尼耐药的EGFR三重突变PDX模型中保持较强抗肿瘤活性。本周SYS6010亦获CDE拟纳入突破性治疗（头颈部鳞癌适应症），并启动了单药对比研究者选择方案的III期头对头临床试验。该系列进展反映了EGFR靶向ADC在EGFR-TKI耐药实体瘤中的开发加速，为TKI耐药后治疗提供了非化疗替代策略。4. FDA批准MIMRYLO（rusfertide）用于真性红细胞增多症——首创hepcidin拟肽 8月28日，武田宣布FDA批准MIMRYLO（rusfertide）用于成人真性红细胞增多症（PV）的红细胞增多症治疗。Rusfertide为首创hepcidin拟肽，通过模拟天然hepcidin活性调控铁分布和红细胞过度生成，作用于hepcidin-铁-红细胞生成轴，区别于传统的静脉放血治疗策略。批准基于III期VERIFY试验结果，76.9%的患者在第20-32周达到临床反应。维持红细胞压积低于45%是PV治疗的根本目标，过高的红细胞数量增加血栓事件风险。Rusfertide提供了全新的药理学路径控制红细胞压积、减少放血需求并改善疲劳症状。该批准代表了铁代谢调控通路在血液系统疾病中的治疗转化，验证了hepcidin-铁轴作为药物靶点的临床可行性。hepcidin拟肽技术对其他铁过载疾病（如遗传性血色素沉着症）亦有潜在扩展价值。5. 复星医药/智翔金泰BCMA×CD3双抗纬利妥米单抗GR1803获批上市 8月27日，重庆智翔金泰生物制药自主研发的1类创新药纬利妥米单抗注射液（GR1803，商品名维可妥）获NMPA附条件批准上市，用于既往至少接受过三线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。 GR1803为BCMA×CD3双特异性抗体，通过桥接肿瘤细胞表面的BCMA与T细胞表面的CD3，利用T细胞介导机制杀伤多发性骨髓瘤细胞。该产品由复星医药与智翔金泰战略合作，复星控股子公司药友制药获许可引进。该批准填补了国产原研BCMA×CD3双抗治疗多发性骨髓瘤的空白。目前全球BCMA靶向治疗包括CAR-T、ADC和双抗三种模态，双抗因无需个性化细胞制备、可即用给药而具备可及性优势。GR1803的上市标志着国产双抗在血液肿瘤领域取得实质性突破。需关注T细胞衔接器类药物固有的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性管理需求。6. GDF15成为癌症恶病质核心靶点——辉瑞和CatalYm进入II/III期 8月25日，BioCentury报道GDF15正成为癌症恶病质的领先靶点，辉瑞的ponsegromab和CatalYm的visugromab已推进至II/III期临床。GDF15是一种在肿瘤免疫逃逸和肌肉消耗中均发挥作用的细胞因子，通过GFRAL受体介导食欲抑制和体重下降。抗体药物通过中和GDF15旨在同时改善恶病质和潜在调节肿瘤免疫。恶病质是肿瘤患者发病率高但长期缺乏有效药物治疗的重要未满足需求，GDF15代表了区别于传统激酶或受体靶点的全新通路靶点。该靶点的临床验证将拓展肿瘤支持治疗的药物开发边界。当前主要挑战在于恶病质作为多因素综合征，单一靶点干预的临床获益程度尚需III期数据确认。7. Roche/Genentech与Hanmi Pharmaceutical达成肥胖症交易——引入Urocortin 2新通路 8月25日，BioCentury报道罗氏/基因泰克与韩国Hanmi Pharmaceutical达成交易，引入一款潜在首创的尿皮质素2（Urocortin 2）肥胖症资产。Urocortin 2属于CRF肽家族，通过激活CRF2受体参与能量代谢和肌肉保护调节。该资产旨在实现减脂同时保留瘦体重，直击现有GLP-1类药物"减重伴随肌肉流失"的痛点。该交易反映了肥胖症药物开发正从GLP-1-centric策略向更广泛的神经肽和代谢通路扩展。Urocortin 2/CRF2通路为"减脂增肌"机制提供了与ActRII通路互补的非GLP-1路径。目前该资产仍处于较早临床阶段，其在人体中的疗效、安全性和瘦体重保留效果尚需后续临床数据验证。8. 华东医药ROR1 ADC HDM2005获FDA快速通道资格认定 8月26日，华东医药宣布全资子公司中美华东自研创新药注射用HDM2005获FDA授予快速通道资格，用于治疗至少经两线系统治疗（含BTK抑制剂）的复发/难治性套细胞淋巴瘤。HDM2005为靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的抗体偶联药物，系华东医药首款自主研发的ADC项目。 ROR1在多种血液肿瘤和实体瘤中高表达而在正常组织中表达受限，具备较好的肿瘤选择性。该进展说明国产ADC正从HER2、CLDN18.2等热门靶点向ROR1等新兴靶点扩展，靶点选择差异化趋势明显。FDA快速通道资格有助于后续开发路径沟通和加速审评，但HDM2005仍处于临床开发阶段，疗效和安全性数据有待后续读出。9. 海思科口服自免小分子HSK47388以15.3亿美元总价授权出海 8月25日，海思科医药集团宣布与美国Sentivera Therapeutics达成独家许可协议，将一款临床前口服自免小分子资产的全球（除大中华区外）权益授予对方。协议条款包括约7589万美元首付款（含4000万美元现金及价值约3589万美元的股权），以及最高14.6亿美元里程碑付款和未来产品净销售额最高10%的分层特许权使用费，交易总价达15.3亿美元。该交易采用现金加股权的首付款结构，反映了授权方对受让方平台潜力的长期价值认可。交易规模在中国自免创新资产出海案例中处于较高水平，显示国际市场对中国自主研发的口服自免小分子资产的认可度提升。口服小分子在自免领域的优势在于给药便利性和可及性，相对生物制剂具有差异化竞争定位。10. 中国生物制药GLP-1减重"贴片"CPX301获FDA临床默示许可 8月24日，中国生物制药宣布CPX301可溶微针获美国FDA临床试验默示许可，拟用于体重管理。CPX301由核心企业北京泰德制药研发，为GLP-1受体激动剂可溶微针贴片。可溶微针技术通过微米级针阵列穿透角质层将药物递送至表皮或真皮层，兼具注射剂型的生物利用度优势和贴片剂型的使用便利性。 GLP-1受体激动剂已是减重和代谢疾病的核心药物类别，但注射给药的依从性仍是临床痛点。可溶微针贴片有望提供非侵入性替代方案，在提高患者依从性方面具有差异化优势。该进展体现了中国在GLP-1领域从注射剂型向新型递送系统延伸的趋势，未来竞争将集中在疗效、安全性、依从性和成本优势的综合比较。11. AZD5462口服松弛素激动剂在慢性心衰中显示疗效 8月30日，在ESC Congress 2026的热线会议上，LUMINARA试验结果显示口服松弛素激动剂AZD5462改善了慢性心力衰竭患者的心功能，结果同步发表于Circulation。松弛素是一种具有心脏保护、抗纤维化和血流动力学调节作用的肽类激素，AZD5462作为小分子口服松弛素激动剂，区别于早期基于肽类的松弛素给药方案。慢性心衰在指南导向药物治疗不断完善后仍存在残余风险，松弛素通路提供了独立于RAAS/SGLT2/ARNI等现有机制的新治疗路径。口服小分子激动剂的设计解决了天然松弛素半衰期短、需静脉给药的局限性。该研究为松弛素通路在心衰中的临床转化提供了初步循证支持，但能否转化为广泛的临床结局获益仍需更大规模III期试验验证。12. 浩博医药完成1.2亿美元C轮融资，推进ASO/siRNA乙肝功能性治愈管线 8月28日，浩博医药（AusperBio）宣布完成1.2亿美元C轮融资，由全球知名战略投资机构领投，RA Capital等新投资者参与。公司依托自主开发的Med-Oligo ASO平台和Au-HALO肝脏靶向递送平台，推进多种寡核苷酸创新疗法，初期聚焦慢性乙型肝炎功能性治愈。核心产品AHB-137为基于Med-Oligo平台的非偶联反义寡核苷酸，通过抑制HBsAg生成、抑制病毒DNA复制并促进免疫恢复实现功能性治愈，目前在中国开展III期临床试验。AHB-171为基于Au-HALO肝脏靶向递送平台的siRNA候选药物，旨在选择性抑制病毒基因表达。该融资反映了小核酸药物在乙肝功能性治愈领域的资本关注度持续升温，ASO和siRNA双平台策略在机制上互补。截至本轮融资完成，浩博医药累计融资已达3.6亿美元。二、学术前沿1. PepLLM：ESM引导的Llama框架用于蛋白-肽结合界面结构化分析 PepLLM是一个指令微调框架，用于蛋白-肽结合界面的结构化理解。该模型将预训练ESM蛋白质编码器与LLaMA解码器通过非线性模态适配器连接，将ESM残基嵌入作为连续软标记注入LLaMA提示中，生成机器可读的JSON格式注释，描述肽埋藏状态、氢键密度、盐桥存在、热点残基、疏水性和静电互补性等界面特征。研究团队构建了整合结构界面分析、溶剂可及表面积计算、疏水埋藏估计和静电势计算的蛋白-肽界面数据集，并采用冗余感知划分策略确保评估稳健性。该工作超越了传统的单标签相互作用分类或结合位点预测，将蛋白-肽界面分析重构为可解释的结构化生成任务。对于肽药物发现，PepLLM能够解释肽与蛋白的结合方式而非仅预测是否结合，为肽类药物理性设计提供界面级别的可解释信息。局限在于该方法的泛化能力受限于训练数据中结构多样性覆盖。2. RegimeFormer：整合2亿序列的大规模蛋白扰动模型 RegimeFormer是一个大规模蛋白质扰动模型，配合RegimeAtlas数据库构建，整合了跨生命之树的2.02亿条非冗余蛋白序列。模型采用分层架构：多样性保留的百万蛋白子集提供高分辨率训练和推理层，99.6万条蛋白生成残基级摘要（覆盖4.07亿残基），支持按需的取代特异性预测。模型识别可重复的蛋白级扰动"regime"，组织残基脆弱性、适应性和预测不确定性，regime条件化改善了取代特异性预测，在未见蛋白、未见家族和低同源性评估中相对增益最大。该模型从蛋白扰动角度为药物设计提供了分子先验信息——帮助理解突变如何影响蛋白质行为，从而支持靶点验证、蛋白质工程和理性药物发现。RegimeFormer衍生的分子先验还可改善下游转录组和药物响应建模。其优势在于利用超大规模序列数据实现跨家族迁移学习，但在翻译后修饰和蛋白质复合物动态性方面的预测能力受限于序列信息的固有局限。3. GITIII-scale：空间转录组学泛癌基础模型用于肿瘤微环境表征学习 GITIII-scale是一个分层、可解释的泛癌空间转录组学基础模型，旨在学习肿瘤微环境表征。模型解决了单细胞RNA测序与成像空间转录组学分别提供单细胞空间信息或全转录组测量、但无法联合建模的局限。通过Transformer建模空间距离内细胞对之间的相互作用，采用无前馈网络的可解释单层图Transformer分解每个基因如何受邻近发送细胞影响，并通过图Transformer生成细胞邻域嵌入。模型在配对scRNA-seq和成像空间转录组学的泛癌数据库上训练，在训练中未见的癌种中比现有空间转录组学基础模型更准确地恢复了niche相关状态变化。乳腺癌案例研究鉴定了与内皮过度生长和肿瘤发生相关的潜在可成药配体-受体通路，将空间转录组学与靶点发现直接连接。局限在于对配对多模态数据的依赖限制了在数据稀缺癌种中的直接应用。4. PathoMIC：跨物种抗菌肽活性预测基准与知识增强框架 PathoMIC针对跨病原体物种的抗菌肽活性预测，构建了包含74,751条实验报告MIC测量值、覆盖424种病原体的统一数据集，整合肽序列、标准化MIC值、病原体描述和分类关系。框架利用相关物种间的知识迁移预测肽-病原体最小抑菌浓度，建立了少样本和零样本跨物种评估方案，并开发了利用病原体描述和分类学的知识增强预测框架。在监督数据有限的低资源物种上取得显著改善，但对完全未见物种的增益仍有限。该工作为抗菌药物发现提供了标准化基础，支持跨物种活性建模和病原体特异性虚拟筛选，减少对每个候选物逐一实验测试的需求。知识增强框架利用分类学先验改善了低资源物种的预测，为零样本抗菌肽设计提供了可行路径。局限在于零样本跨物种MIC预测仍具挑战性。5. ESM-2稀疏自编码器特征的几何注释可解释性研究该研究利用蛋白质Cα主链的几何启发特征解读ESM-2中稀疏自编码器（SAE）的潜在特征。研究表明局部几何与大量ESM-2 SAE特征显著关联，扩展了基于数据库和序列注释方法的覆盖范围。几何特征能够区分共享相同数据库注释的SAE特征，揭示已知生物学标签内部的子结构。大量特征在未注释的宏基因组蛋白序列上激活，从而改善了对这些序列的解读。消融实验表明移除发现的几何特征会使ESM-2预测的接触图向描述符方向偏移。该工作提升了蛋白质语言模型的机制可解释性，将序列嵌入与三维几何结构建立联系，对靶点识别和药物设计中蛋白质结构理解具有支撑作用。局限在于几何描述主要基于Cα主链，对侧链级构象变化和动态柔性的表征能力有限。6. 靶点生物学与互作组特征预测安全性相关药物淘汰该研究利用靶点生物学和互作组衍生特征预测靶点与安全性相关药物淘汰之间的关联。研究指出，尽管化合物导向方法在临床药物开发中广泛应用，但毒性相关失败率仍居高不下。通过整合靶点生物学特征和蛋白质互作网络信息，该框架能够在靶点选择阶段评估安全性风险。对于药物研发而言，该工作的价值在于将安全性评估从化合物层面前移至靶点层面，在靶点选择阶段即可识别潜在安全性风险靶点，从而降低后期临床失败概率。互作组特征的引入反映了"靶点不是孤立节点"的系统生物学理念。局限在于互作组数据的完整性和质量在低研究密度靶点中可能不足，影响预测可靠性。三、深度解读深度解读一：Daraxonrasib获批——RAS(ON)三复合体抑制剂从概念到临床的里程碑 2026年8月26日，FDA批准Revolution Medicines的daraxonrasib（RASONQUE）用于转移性胰腺腺癌，这是首个获批的RAS(ON)三复合体抑制剂。该事件标志着RAS靶向治疗领域的一个重要转折点：从针对特定突变位点（如KRAS G12C）的共价抑制剂，扩展到直接靶向活性态RAS的广谱抑制策略。机制创新：Daraxonrasib的作用机制与传统RAS抑制剂存在根本差异。已获批的KRAS G12C抑制剂（sotorasib、adagrasib）通过共价结合GDP结合的失活态KRAS G12C，将RAS"锁"在失活状态——这意味着仅对携带G12C突变的肿瘤有效，且需依赖RAS自身GTPase活性将其转化为失活态。Daraxonrasib采用三复合体机制，先与分子伴侣亲环蛋白A结合形成二元复合物，再以该复合物结合GTP结合的活性态RAS，形成三元复合物，空间阻断RAS与下游效应分子（RAF、PI3K等）的相互作用。该机制不依赖特定突变位点，可覆盖KRAS、NRAS和HRAS的多种致癌突变体，显著扩展了RAS靶向治疗的患者覆盖范围。分子设计策略：三复合体抑制剂的设计理念突破了"药物必须直接结合靶蛋白活性位点"的传统框架。通过利用细胞内丰富存在的分子伴侣作为支架，在靶蛋白表面创造新的可成药结合界面，该策略为其他"不可成药"靶点的药物设计提供了可借鉴的范式。然而，该策略亦存在药理学复杂性：分子伴侣的结合竞争、三元复合物的形成效率和组织渗透性等因素均可能影响药效，对药物分子设计提出了更高的理化和药代性质要求。临床意义：胰腺癌是RAS突变率最高的实体瘤之一（KRAS突变率超过90%），长期缺乏有效靶向治疗，五年生存率不足12%。Daraxonrasib在经治转移性胰腺癌中的批准为这一高未满足需求领域提供了新的治疗选择。该批准亦验证了活性态RAS作为药物靶点的临床可行性，为后续在非小细胞肺癌、结直肠癌等其他RAS驱动肿瘤中的开发奠定了基础。当前需关注的临床问题包括：与化疗或其他靶向药物的联合策略优化、耐药机制（如RAS旁路激活或下游效应分子突变）的监测和管理，以及在不同RAS突变亚型中的疗效差异。产业影响：该批准将进一步推动三复合体抑制剂领域的投资和研发热度，可能催生更多针对"不可成药"靶点的分子伴侣介导药物设计项目。对于AIDD领域，三复合体药物设计涉及三元结合界面的计算建模和优化，为计算药物设计方法学提出了新的挑战和应用场景。深度解读二：TCIP3分子胶——从"抑制/降解"到"功能翻转"的靶点调控新范式斯坦福大学医学院在Cell发表的研究报道了TCIP3分子胶，将BCL6从淋巴瘤中的转录抑制因子/癌症驱动因子重编程为细胞凋亡诱导器。该研究提出了一种区别于传统"抑制"和"降解"的第三种靶点调控模式——"功能翻转"（functional rewiring），为分子胶药物设计开辟了新方向。靶点背景：BCL6是生发中心B细胞和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的关键转录抑制因子，通过招募SMRT/NCOR2等共抑制复合体抑制凋亡和DNA损伤反应基因的表达，维持淋巴瘤细胞生存。传统BCL6靶向策略包括小分子抑制剂（阻断BCL6-共抑制因子相互作用）和PROTAC/分子胶降解剂（促进BCL6蛋白酶体降解），但单纯抑制或降解BCL6仅去除其致癌功能，不主动诱导肿瘤细胞死亡。机制创新：TCIP3采用双功能分子胶设计，一端结合BCL6，另一端招募P300/CBP乙酰转移酶。该三元复合物产生双重效应：其一，乙酰化BCL6本身，阻断其与共抑制复合体的相互作用，解除对凋亡基因的转录抑制；其二，乙酰化BCL6邻近组蛋白，开放染色质结构，主动激活细胞死亡基因的转录表达。这种"功能翻转"策略将BCL6从沉默凋亡基因的"刹车"转变为激活凋亡基因的"油门"，在理论上可产生比单纯抑制或降解更强的肿瘤杀伤效果。结构研究显示，BCL6与P300/CBP的强制邻近产生了非预期的化学接触，稳定了三元复合物——这一发现对理性设计功能翻转型分子胶具有指导意义。临床前验证：在人源淋巴瘤小鼠模型中，每日两次口服TCIP3在11天内消除了侵袭性淋巴瘤肿瘤且未见明显毒性。这一疗效在传统BCL6抑制剂中尚未见同等程度的报道，提示"功能翻转"机制可能具有更优的治疗指数。该策略对依赖生发中心生物学的自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、重症肌无力）亦具潜在适用性，拓展了BCL6靶向治疗的适应症空间。对药物设计的启示：TCIP3的设计范式将化学诱导邻近效应的应用从"降解"扩展至"功能赋予"。传统分子胶/PROTAC利用E3连接酶实现靶蛋白降解，TCIP3则利用乙酰转移酶赋予靶蛋白新的功能。该思路原则上可推广至其他转录因子和表观遗传调控酶的组合，例如利用甲基转移酶、磷酸酶或泛素连接酶（非降解用途）实现靶蛋白功能的定向重编程。对于AIDD领域，功能翻转型分子胶的设计空间远大于传统降解剂，但三元复合物建模、功能预测和选择性优化的计算复杂性亦显著增加，需要发展新的计算工具和评估框架。局限与展望：TCIP3目前仍处于临床前阶段，需进一步化学优化以改善药代性质和跨种属安全性。功能翻转型分子胶的选择性高度依赖靶蛋白-效应酶组合的特异性，脱靶功能赋予风险需在开发早期系统评估。此外，该策略对效应酶（P300/CBP）在正常组织中的广泛表达带来的系统性效应需通过组织选择性递送或条件激活策略加以管控。结语本周创新药领域呈现多维度突破态势。靶点层面，RAS(ON)三复合体抑制剂的临床验证和TCIP3功能翻转型分子胶的概念突破，分别从临床批准和基础研究两端拓展了"不可成药"靶点的药物设计边界。通路层面，GDF15-恶病质、Urocortin 2-肥胖、松弛素-心衰和hepcidin-铁代谢等新通路的临床推进，显示药物开发正从传统激酶/受体靶点向代谢、内分泌和免疫调控通路扩展。模态层面，ADC向ROR1等新靶点延伸、双抗在血液瘤落地、可溶微针递送GLP-1等进展体现了药物模态和递送技术的持续创新。学术层面，蛋白质语言模型、空间转录组学和蛋白扰动建模等AI方法的推进，正逐步弥合计算预测与湿实验验证之间的鸿沟。后续需持续关注daraxonrasib在泛RAS突变肿瘤中的扩展开发、TCIP3的临床转化进程，以及多项新通路靶点在III期临床中的验证结果。参考文献 [1] Revolution Medicines: https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-revolution-medicines-rasonquetm-daraxonrasib[2] FDA: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-daraxonrasib-metastatic-pancreatic-adenocarcinoma[3] Technology Networks / Stanford Medicine / Cell: https://www.technologynetworks.com/tn/news/molecular-glue-turns-a-cancer-driver-into-a-kill-switch-415906[4] 医药魔方Info（新浪财经转载）: https://finance.sina.com.cn/wm/2026-08-26/doc-iniprumn0911609.shtml[5] Takeda: https://www.takeda.com/en-us/newsroom/news-releases/2026/fda-approval-mimrylo/[6] FDA: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-its-kind-polycythemia-vera-rare-blood-disorder[7] 复星医药: https://www.fosunpharma.com/content/details37_16751.html[8] 光明网/重庆日报: http://difang.gmw.cn/cq/2026-08/28/content_38969583.htm[9] BioCentury: https://www.biocentury.com/article/659459/gdf15-emerges-as-cachexia-s-lead-target-with-pfizer-and-catalym-in-phase-ii-iii[10] BioCentury: https://www.biocentury.com/article/660596/moderna-vaccine-genentech-obesity-deal-trump-s-fda-pick-a-biocentury-podcast[11] 医药魔方（美迪西转载）: https://www.medicilon.com.cn/khhd/drug1481.shtml[12] 医药魔方（美迪西转载）: https://www.medicilon.com.cn/khhd/drug1480.shtml[13] 医药魔方（美迪西转载）: https://www.medicilon.com.cn/khhd/drug1478.shtml[14] AlphaGalileo / ESC Congress 2026: https://www.alphagalileo.org/fr-fr/Item-Display-fr-FR/ItemId/277390[15] 动脉网: https://www.vbdata.cn/companyDetail/9b2079f1ea616455507a54913d5509ac[16] arXiv (PepLLM): https://arxiv.org/abs/2608.21367[17] arXiv (RegimeFormer): https://arxiv.org/abs/2608.26586[18] arXiv (GITIII-scale): https://arxiv.org/abs/2608.26208[19] arXiv (PathoMIC): https://arxiv.org/abs/2608.26228[20] arXiv (ESM-2 SAE): https://arxiv.org/abs/2608.26419[21] Scientific Reports: https://www.nature.com/articles/s41598-026-65633-y

2026-08-22

·证券之星

科兴制药（688136）2026年半年度管理层讨论与分析

证券之星消息，近期科兴制药（688136）发布2026年半年度财务报告，报告中的管理层讨论与分析如下：发展回顾：一、报告期内公司所属行业及主营业务情况说明（一）公司主营业务情况公司是一家创新驱动、国际化发展的生物制药企业，专注于重组蛋白、抗体及靶向递送疗法的研发、生产与商业化，战略性聚焦于肿瘤及自身免疫、抗病毒、血液、消化、退行性疾病等重点治疗领域未被满足的临床需求，通过“创新+海外商业化”双轮驱动的平台型发展模式，致力于用生物技术服务全球患者，成为高品质生物药领导者。公司已在新型蛋白、新型抗体、外泌体等技术方向布局近20条极具市场潜力的在研管线，其中创新药16条，多款在研药物为中美双报。截止本报告披露日，公司聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液项目已完成III期临床，目前处于BLA申报准备阶段；GB05干扰素α1b吸入溶液及GB06人生长激素注射液2个项目处于III期临床试验阶段，干扰素α1b吸入溶液被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单；1个产品（GB08长效生长激素）处于II期临床阶段；3个产品（GB18GDF15单抗、GB10VEGF/ANG-2双靶点抗体融合蛋白、GB19BDCA2单抗）处于I期临床阶段。公司依托30年积累的商业化经验以及全国性的营销网络和渠道资源，已覆盖国内各等级医院超8,000家，多个商业化产品在细分领域多年保持市场领先地位。公司海外商业化销售网络已对欧盟、人口超一亿或GDP排名前三十的新兴市场国家实现全覆盖，是中国海外市场覆盖最广的生物制药企业之一。近年来公司加大与国内生物科技公司的战略合作，共同推进中国高品质生物药走向国际市场，先后获得30余款肿瘤与自免等领域产品的海外商业化权益，已在70余个国家/地区提交了约近200项注册申请，其中白蛋白紫杉醇已在欧盟、英国等地上市销售。公司已建立起由自有已商业化产品、研发管线及引进产品构成的梯队化产品矩阵。自有已商业化产品构成了业务的基石，为可持续增长提供坚实支撑；持续推进管线建设构筑长期技术竞争力；引进产品可提升产品组合的多样性，并有助于快速创造收益、构建国际化营销体系。截止本报告期末，公司主要产品管线组合如下： 1、主要产品情况（1）自有产品公司目前有6个自有产品已获批上市，其中“赛若金”、“依普定”、“白特喜”、“常乐康”是主要的收入来源。公司主要产品已经形成了稳固的市场地位和良好的品牌优势，其中，“赛若金”、“依普定”系行业龙头产品，市占率在国内细分市场领域均名列前茅，为一线临床用药。（2）引进产品截至目前公司引进产品已在70余个国家/地区提交了约200项注册申请，其中白蛋白紫杉醇可销往欧盟27个国家及英国，并已在挪威、冰岛、秘鲁、阿根廷、孟加拉等近十个国家/地区获批上市；英夫利西单抗、贝伐珠单抗、索拉非尼已在秘鲁、印尼、巴基斯坦、孟加拉、马来西亚、尼日利亚、玻利维亚、埃及等新兴市场国家上市销售。（二）主要经营模式公司拥有独立完整可控的研发、采购、生产和营销体系，并按照自身情况、市场规则及运作机制，独立自主开展经营活动。（1）研发模式公司拥有完整的生物药研发体系，具备从药物发现、药学研究、临床前研究、临床研究至产业化的全过程研发创新能力，形成了KX-FUSION蛋白药物平台、KX-BODY抗体药物平台及K'Exosome外泌体递送平台等核心技术平台。公司坚持以自主研发为主、以合作研发为辅，围绕肿瘤、免疫和退行性疾病等领域，以临床需求为导向积极布局大分子创新药。（2）采购与生产模式公司主要采取“以销定产、按需采购”的采购与生产模式，每月根据销售计划制定月度生产计划并组织生产，根据使用需求及预测制定采购计划。在实际生产过程中，公司严格按照GMP规范以及产品生产工艺规程组织生产各规格产品，并对生产全流程进行过程控制和严格管理。公司建立了严格的供应商准入和管理机制，并对供应商进行动态考察。（3）销售模式公司采用经销为主、直销为辅的销售模式，面向国内外市场销售。国内市场：公司主要采用经销为主、直销为辅的销售模式。公司主要选择优质的全国型和区域型主流医药流通企业，负责产品的配送与销售。已形成覆盖约22,000家各类终端的营销商业体系。海外市场：公司通过和中国领先生物科技公司的强强联合形成战略合作，共同推进中国高品质生物药走向国际市场，进一步提升公司在国际市场的核心竞争力。公司同时采用直销和经销两种模式开展出口销售。出口产品包括白蛋白紫杉醇、人促红素、人粒细胞刺激因子和酪酸梭菌二联活菌，出口国家包括欧盟、巴西、埃及、菲律宾、印度尼西亚等超70个。（三）行业地位中国重组蛋白药物的领军企业公司2025年荣获“山东省专精特新中小企业”称号、被认定为济南市工业企业“一企一技术”研发中心，2023年被认定为“蛋白质药物山东省工程研究中心”，2020年被认定为“广东省基因工程重组蛋白药物工程技术中心”、“山东省蛋白质药物工程实验室”，2018年被认定为“济南市蛋白质药物工程实验室”。公司产品“依普定”2021年被认定为“山东省制造业单项冠军产品”，2024年通过“山东省制造业单项冠军”复评并荣获“单项冠军企业”称号；公司赛若金、依普定、白特喜均入选《2026济南优势工业产品目录》。公司近年来聚焦绿色低碳、智能化发展，获评“2024年度山东省省级无废工厂”、“2024年度山东省省级绿色工厂”、“济南市2026年基础级智能工厂”。中国高品质药出海最具价值的商业化平台公司海外商业化销售网络已对欧盟、人口超一亿或GDP排名前三十的新兴市场国家实现覆盖，依托20多年积累的海外商业化经验、国际化的营销网络和渠道资源，以及快速的海外注册能力，赢得了国内医药企业的信赖与认可，获得了30余款产品海外商业化权益，公司已经成为国内高品质药出海最具价值的商业化平台。（四）所处行业情况公司主要从事生物药品的研发、生产及销售业务，根据中国证监会发布的《上市公司行业分类指引》（2012年修订），公司所属行业为"医药制造业（C27）"。根据国家质量监督检验检疫总局、国家标准化管理委员会发布的《国民经济行业分类》（GB/T4754-2017），公司所属行业为“医药制造业（C27）”大类之“生物药品制品制造（C276）”。根据国家统计局发布的《战略性新兴产业分类（2018）》，公司所属行业为“4生物产业”大类之“4.1生物医药产业”之“4.1.1生物药品制品制造”产业。国家统计局数据显示，2026年1-6月全国规模以上医药制造业实现营业收入11717.8亿元，同比基本不变；利润总额1773.2亿元，同比增长4.2%，行业经营质量持续向好。 2026年上半年，中国医药行业迎来政策落地与市场共振的关键节点，中国医药产业正经历历史性变革。在政策支持、技术创新与全球化战略的共同驱动下，医药行业加速向创新驱动转型。进入2026年，新上市药品首发价格形成机制相关政策落地节奏显著加速。4月14日，国务院办公厅正式印发《关于健全药品价格形成机制的若干意见》，将首发价格机制纳入国家层面制度设计，新上市药品首发价格机制从多年探索迈入制度落地阶段；7月初细胞与基因治疗（CGT）审评审批专项优化政策征求意见稿发布，前沿创新赛道再迎监管松绑。一系列政策密集落地，标志着医药政策环境正式完成从“控费降价”向“促创新与保基本并重”的战略转型。数智深度融合，AI成为研发生产标配。尤其是AI制药已从概念验证走向规模化应用，AI与生物医药的深度融合，通过加速靶点发现、分子筛选、药效预测等关键环节，显著提升了研发效率并降低了成本。在AI制药、国际化布局的驱动下，医药行业仍具有广阔的发展前景。中商产业研究院发布的《2025-2030年中国生物医药行业分析及发展预测报告》数据显示，2025年我国生物医药市场规模约为22427亿元。中商产业研究院分析师预测，2026年中国生物医药市场规模将达23,102亿元。全球市场来看，根据GrandViewResearch数据，2024年全球制药市场规模达16,457.5亿美元，预计2025年到2030年全球制药市场规模年复合增长率约6.12%。中国生物药企业正将国际化作为突破增长瓶颈的战略选择。海外发达市场产品定价高、支付体系完善，能为中国生物药企业带来溢价空间，提升盈利能力和国际品牌影响力；新兴市场则以灵活出海模式、庞大人口基数和增长医疗需求，成为发达市场之外的有力补充及增长新引擎，中研普华预测，2030年新兴市场将贡献全球药品市场增量的40%。 2、热门靶点临床价值与商业潜力显现 TL1A与GDF15作为近年来创新药竞相布局的明星靶点，目前均无同类药物获批上市，但临床验证已取得实质性突破，两大靶点均展现出极高的临床价值与商业潜力。（1）TL1A靶点全球进展概要 TL1A同时驱动炎症级联反应和肠道纤维化进程，其独特的"免疫-纤维化"双通路机制精准匹配了炎症性肠病（IBD）临床治疗中"长效控炎+阻断纤维化"的核心未满足需求。TL1A靶点已成为自身免疫疾病（尤其是IBD）领域的全球研发热点，目前全球尚无TL1A靶向药物获批上市，但跨国药企（MNC）正通过频繁并购加速布局。全球产业格局--MNC重金押注，BD交易密集涌现。自2023年默沙东以108亿美元收购获得TL1A单抗Tulisokibart以来，该赛道在短短三年内已累计完成近十笔重大交易，已披露总金额超过200亿美元。其中，罗氏以71亿美元收购Telavant（Afimikibart），赛诺菲以15亿美元引进Duvakitug，艾伯维以17.1亿美元引进FG-M701，勃林格殷格翰以12.55亿美元引进IL-23×TL1A双抗SIM-0709。全球临床进展--全球首款TL1A药物III期成功，多适应症拓展潜力正在释放。2026年6月22日，默沙东宣布Tulisokibart在治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）的III期研究中成功达到第12周临床缓解主要终点及全部关键次要终点，成为全球首个在III期临床试验中取得阳性结果的抗TL1A单抗。目前，Tulisokibart正在七种自免疾病中同步开展临床研究（含UC、克罗恩病、类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎）。UC适应症的III期成功验证了成药性，默沙东同步推进的七项适应症则打开了想象空间--一个靶点，横跨IBD、风湿免疫、皮肤领域，对应多个重量级独立市场。展望未来，鉴于IBD病因复杂、单一靶点难以实现深度缓解，跨国药企和生物技术公司正积极布局双抗/多抗组合。TL1A/IL-23、TL1A/α4β7、TL1A/LIGHT等双抗组合因此迅速成为全球研发新方向。（2）GDF15靶点全球进展概要 GDF15（生长分化因子15）作为应激诱导的厌食-体重调控核心激素，其在肿瘤恶病质中的致病机制已于近年来获得充分验证。肿瘤恶病质是一种以体重下降、肌肉消耗和食欲丧失为特征的代谢综合征，长期以来，恶病质始终缺乏以生物标志物为导向的靶向治疗药物，临床干预手段仅限于营养支持和食欲刺激，远未满足患者需求。靶点价值锁定--从II期阳性数据走向全球III期。2024年12月，辉瑞GDF15单抗Ponsegromab的II期研究数据发表于《新英格兰医学杂志》，基于这一里程碑数据，辉瑞已于2025年启动全球IIb/III期研究，计划入组约1,000例转移性胰腺癌患者，覆盖北美、欧洲、亚太及拉美等约20个国家和地区，超200个临床中心，是目前全球规模最大的恶病质靶向治疗临床研究。与此同时，德国CatalYm公司开发的GDF15单抗Visugromab在I/IIa期研究中同样展现了令人瞩目的数据，2026年4月，Visugromab在两条路径上同步取得重要进展：针对二线肝细胞癌的IIb期研究完成首例患者给药，同时针对癌症恶病质的II/III期研究（计划入组约518例晚期实体瘤患者）亦启动入组。二、经营情况的讨论与分析 2026年是“十五五”开局之年，国内经济上半年总体保持平稳发展态势，展现出强大的韧性和活力。受国内经济向好态势驱动，我国医药行业加速由规模扩张向创新驱动和高质量发展转型。在此背景下，公司着眼长远发展，保持战略定力，不断进行创新突破，紧紧围绕“狠抓商业化，坚定研发创新，积极推进国际化”的年度工作主题，聚焦精准考核、开源节流，切实做精做强主业，外抓市场，内抓管理，持续推进“降本增效”，实现盈利能力稳步提升。报告期内，公司实现营业收入60,712.40万元，实现归属于上市公司股东的净利润13,394.26万元，同比增长66.71%。报告期内，公司主要经营工作如下：（一）积蓄创新动能，构建差异化创新产品矩阵公司持续强化研发创新，加快关键临床管线和核心创新药项目的推进，报告期内研发投入12,772.21万元，较上年同期增长33.08%。公司通过AI辅助药物设计、高通量筛选平台，显著缩短临床前研发周期，前瞻性布局双（多）特异性抗体、外泌体靶向递送等下一代技术平台。 1、创新药研发项目高质量推进，顺利达成关键节点报告期内，公司持续投入创新药研发，通过内外协作，实现研发提速提质。（1）公司多个抗体创新药进入临床阶段并快速推进报告期内，公司GB18项目的Ib临床阶段（MAD）完成首例患者入组给药；GB10项目的Ia临床阶段（SAD）完成首例受试者入组；GB19项目顺利获批中美临床，并推进国内I期临床受试者的入组给药，进一步夯实了公司创新药研发与注册方面的核心能力，沉淀了公司在自身免疫治疗领域的差异化竞争力。（2）临床前研究项目按预期开展并达成关键节点 GB20项目完成高浓度皮下注射制剂的开发，制剂产品浓度为150mg/mL，满足皮下注射给药的要求，皮下给药后生物利用度高，血清清除率低，半衰期长，能够支撑长效给药方案。通过大鼠及猴13周重复给药的安全性评价显示，GB20注射液的安全性良好，未观察到明显安全风险。 GB24项目获得性质优良的PCC分子，其体外活性非劣于母本单抗，体内抗炎及抗纤维化药效由于单靶及竞品分子，成药性良好，能耐受高温、酸性等剧烈条件，具备高浓度制剂开发潜力。基于K'Exosome递送平台，公司GB13项目差异化布局特发性肺纤维化适应症，采用冻干粉雾化吸入给药，在核心动物模型中显著改善肺部炎症、纤维化指标和肺功能，头对头药效优于尼达尼布，初步展现出多机制协同及组织修复潜力的差异化优势，形成了从规模化生产、稳定制剂到适应症开发的一体化外泌体药物研发能力。报告期内，公司GB12、GB23等多个项目实现政府重大创新项目扶持资金，进一步印证了公司创新药管线的技术创新价值。此外，公司与国内知名生物制药企业达成一项分子对外授权合作，亦为公司后续研发管线价值回报打通了全新路径。（3）聚焦临床需求持续开展立项，不断完成创新研发梯队报告期内，公司持续立项创新药项目，持续推动产品管线的优化。公司经过系统论证，完成4个多靶点抗体创新药的立项，强化了公司在自免领域的研发管线，拓展了KX-BODY在多抗方面的技术内涵和先进性。 2、中后期临床项目进展顺利报告期内，公司持续强化临床和医学团队建设，多条管线进入关键临床阶段并持续推进。聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液完成临床III期全部研究，目前已经进入上市申报阶段；干扰素α1b吸入溶液III期临床、人生长激素注射液III期临床及长效生长激素II期临床的入组工作持续推进。（二）持续深化国际化布局，扎实推进本地化运营公司积极推进“国际化”战略，着力实现从新兴市场向法规市场延伸、从生物类似药向创新药升级、从与当地经销商合作向本土化运营发展，聚焦重点疾病领域的产品引进与注册，深化拓展欧州市场，夯实新兴市场竞争力。公司着力打造“全球选品、全球覆盖”的海外商业化平台，以临床需求和市场价值为导向，结合公司产品管线，针对性的开展生物类似药、化学仿制药项目引进，迅速丰富公司出海产品矩阵。2026年上半年完成9款高价值产品引进，公司海外商业化平台影响力持续提升。公司积极推进自有、引进产品的海外注册，上半年新增注册受理32个，新增获得批件29个，其中白蛋白紫杉醇在新兴市场新增获得批件7个，为后续该产品在新兴市场的销售奠定坚实基础。上半年，公司持续推进海外分、子公司的本地化运营及本土团队建设，同步推进设立法国、西班牙、意大利、英国、荷兰等多个海外子公司，不断完善公司覆盖欧洲、中南美、中东北非、东南亚等海外市场的本土化运营体系，及时响应客户需求，巩固与区域市场合作伙伴的长期合作关系并深化海外市场拓展。在欧洲等法规市场，公司一方面通过深化与核心销售渠道的战略合作，积极参与各国招标，稳步提升白蛋白紫杉醇的市场覆盖率与中标率，夯实在欧洲市场的竞争力；另一方面，公司持续加快欧美市场产品的开发与合作，围绕肿瘤、自免等治疗领域，正推进开发一批符合中、美、欧监管标准的高品质生物类似药，以进一步丰富公司欧美产品线，为公司的长远发展与高质量增长持续注入新动力。（三）稳固国内销售基本盘，保持细分市场领先地位公司持续落地差异化销售策略，迭代完善渠道布局与销售运营体系，持续优化资源投放精准度。依托系列医学研究项目、多层次学术推广活动持续夯实产品临床价值，积极参加CPHI等在内国内外展会，稳步提升核心产品市场占有率，巩固公司在相关细分领域的领先地位。同时，持续加快院外市场开拓步伐，进一步做大销售规模。依托院内市场长期积累的品牌势能与学术沉淀，推动业务向院外终端精准延伸、高效渗透，持续健全“院内+院外”协同发展模式。持续深化零售药店、基层医疗机构布局，拓展电商平台等线上终端渠道，丰富多元终端覆盖网络，挖掘国内市场增量空间。（四）质量为本，促进生产体系提质升维公司持续完善质量管理体系，全面巩固、提升全流程质量管理能力与产品质量保障水平，通过优化质量管理流程、开展专项培训等举措，提高全员质量管理意识，强化公司质量管理工作规范化、标准化、体系化开展，确保产品质量安全。与此同时，公司持续深化“精益生产”，围绕人员行为监管、设备管理、工艺参数分析、质量研判、能耗管控等推进生产环节数字化、智能化转型升级，提升生产、质量、设备管理效能，生产体系提质升维建设成效显著。（五）强化人才体系建设，优化组织运营效能人才是战略落地的核心支撑。公司通过精准引才、多元激励、精细化管理激活组织动能，为企业高质量发展与全球化布局筑牢人才根基。上半年，公司紧扣研发攻坚、海外市场拓展等战略落地的需要，精准引育核心人才，持续优化人才结构。一方面，加大研发高端人才的引进力度，增强关键领域的竞争力；另一方面加快搭建海外人力资源体系，匹配国际化发展布局。围绕“精准考核、精准激励”主线，公司顺利落地2026年股权激励计划，全面覆盖核心管理、技术骨干，稳固核心人才向心力。同时，打通年度目标责任、季度绩效考评、月度人力成本复盘全流程，分板块迭代考核激励机制，完善组织绩效闭环管理，不断提升精细化管理水平，提高运营效能。三、报告期内核心竞争力分析 (一)核心竞争力分析 1、自主创新的核心研发平台公司已构建了自主创新、技术先进的KX-FUSION蛋白药物平台、KX-BODY抗体药物平台及K'Exosome递送平台，具备从源头靶点验证、抗体人源化与候选分子优化、CMC工艺开发与质量研究，到临床前药效/毒理评价、IND-BLA全流程申报及临床试验高效推进的端到端开发能力，实现从早期分子发现到商业化申报的全链条闭环创新，有效支撑和保障了公司创新药物的研发及产业化。公司充分利用AI和计算机辅助药物设计等智能化工具，在抗体分子设计、结构优化及活性预测等环节实现了效率的显著提升，多个创新药项目获得了体外活性优异、药效不逊于甚至优于国际竞品的PCC分子，具备高成药性和高安全性。公司构建了一支170余人的高水平专业研发队伍，专业知识覆盖分子生物学、细胞生物学、病毒学等领域。团队中硕士及以上学历占比超60%，核心成员均具备全球顶尖药企的研发与管理经验，熟悉FDA、EMA等国际监管标准，能够高效推动创新药的全球化研发与申报。公司高度重视保护技术创新成果，截止2026年6月30日，公司已拥有专利74项，其中发明专利50项。 2、具有市场竞争力的差异化创新产品管线公司坚持以“临床需求”为导向，基于自主创新技术平台，围绕抗肿瘤、自身免疫性疾病、退行性疾病等重大未满足临床需求治疗领域，持续立项布局具备全球竞争潜力的创新药管线。其中：用于治疗肿瘤恶病质的GB18注射液，临床前数据显示在改善肌肉纤维微观结构、改善机体代谢水平和运动功能方面表现优于辉瑞的Ponsegromab，可以实现增加体重，增加肌肉纤维，有望成为恶病质适应症最佳疗法。治疗炎症性肠病、机制新颖的的GB24项目，拥有“抗炎症+抗纤维化”双重作用，有效针对IBD病人晚期纤维化痛点治疗。治疗年龄相关性黄斑变性的GB10项目，属于超高浓度制剂，预期比现有疗法更长效，极大提高患者依从性，临床前猴眼药效显著。目前处于临床III期、治疗小儿RSV下呼吸道感染的GB05项目，是首款RSV吸入干扰素疗法，并已被国家药监局纳入突破性型治疗品种。 GB13项目差异化布局特发性肺纤维化适应症，采用冻干粉雾化吸入给药，在核心动物模型中显著改善肺部炎症、纤维化指标和肺功能，头对头药效优于尼达尼布，初步展现出多机制协同及组织修复潜力的差异化优势。 3、规模化、专业化、面向全球的商业化布局公司持续20余年出海历程，建立了相对完整的海外商业体系和高效系统化的海外商业化能力，形成了以市场洞察－注册准入－本土化运营为核心的全链条商业化体系，具备持续拓展全球市场的能力，公司销售及注册区域遍及欧盟、巴西、菲律宾及印尼等五大洲七十多个国家及地区，销售网络已100%覆盖人口过亿的新兴国家市场。公司已在德国、巴西、墨西哥、新加坡、埃及及越南等地设立子公司或分支机构，以作为战略枢纽，深度辐射、覆盖欧州、中南美、东南亚、中东北非等区域，逐步发展成为中国最具价值的海外商业化平台。在国内市场，公司作为国内最早从事基因工程药物生产和销售的企业之一，多年来对市场深耕细作，已经形成了稳固的市场地位和良好的品牌优势，搭建了全国性的营销网络，营销终端覆盖各等级医院约8000家。 4、国际标准的生产能力与质量管理体系公司通过三十年的产业化成功实践，已形成生物大分子、微生态制剂和高端复杂制剂产业化平台，覆盖粉针剂、水针剂、胶囊剂和散剂等多种剂型。公司遵循GMP标准和欧盟CGMP质量标准，构建了完备的生产管理和质量管理体系。公司自有产品除取得国内GMP外，人促红素注射液、人粒细胞刺激因子注射液等还获得了PIC/S国家GMP注册，公司EPO、GC、常乐康等销往40多个国家或地区，产品质量得到市场广泛认可；白蛋白紫杉醇产线已通过欧盟药监局现场检查并获得EMP证书，可销往欧盟27个国家及英国等发达国家/地区，并已在挪威、冰岛、秘鲁、阿根廷、孟加拉等近十个国家/地区获批上市。 5、丰富的出海产品管线,覆盖庞大的海外市场公司着力打造“全球选品、全球覆盖”的海外商业化平台，从新兴市场向法规市场延伸、从生物类似药向创新药升级，并从与分销商协作向本土化运营发展。公司持续通过许可引进、合作开发的模式，在全球范围内搜寻和引进高技术含量、高市场价值、高国际注册水准和可快速商业化的已获批上市或即将获批上市的药品，在欧盟、一带一路国家/地区快速注册、商业化。公司出海产品管线丰富，覆盖消化及自免领域、抗肿瘤领域、代谢病领域等。 (二)核心技术与研发进展 1、核心技术及其先进性以及报告期内的变化情况报告期内，公司持续开展抗体创新药的研发，多个在研项目完成了核心里程碑节点，获得了多项关键技术的突破，进一步提升了公司核心技术平台的先进性。截至本报告披露日，双靶点抗体融合蛋白创新药GB10项目获批中国临床，单抗创新药GB18项目、GB19项目获批中国、美国临床，目前三个项目的I期临床参与者均在入组过程中；GB12项目通过AI辅助药物设计获得性质优良的PCC分子，公司创新药管线核心里程碑的达成，不断提升了公司核心技术的先进性，同步提升了公司核心技术平台的先进性。公司KX-FUSION蛋白药物核心技术平台，包含Fc融合蛋白长效化、PEG修饰长效化两种长效化重组蛋白药物开发技术，以及蛋白药物工艺设计和开发、蛋白药物工艺放大等核心技术，能够实现重组蛋白药物的分子设计到工业化生产的全流程开发，整体技术具有分子成药性好、工艺稳健可靠、产量高成本低等优点。该技术平台已经成功应用于GB05、GB08、长效GC和GB14等多个项目的开发，是公司的核心竞争力来源之一。公司KX-BODY抗体药物开发核心技术平台，包含了FIT-body单抗筛选技术，FIGHT-body双抗设计技术和FLEX-body多抗设计及筛选技术等核心技术。KX-BODY融合了AI技术和CADD等高智能技术手段，相关技术在GB12项目得到了高效的应用和验证，借助AI驱动的抗体设计技术，通过从头设计、虚拟筛选的方式在较短时间内得到高活性的IL-4R纳米抗体，研发效率提升50%。为系统解决抗体表达中的错配问题，KX-BODY采用DS/ES原理进行抗体结构改造，可大幅减少错配结构的产生，并已经申请发明专利。KX-BODY抗体药物开发核心技术平台适用于单抗、双抗、多抗、抗体融合蛋白等多种类型的抗体药物设计、筛选和优化及生产工艺开发等，可以高效快速简单的获得性质优良的PCC分子。该技术平台已经应用于GB10、GB12、GB18、GB19、GB20、GB28、GB29、GB30及GB31等多个抗体类创新药的开发，是公司核心竞争力的来源之一。递送系统技术开发平台是基于外泌体的靶向药物开发核心技术平台，利用外泌体膜蛋白进行靶向结合装载，装载容量大、装载药物类型多，具有工艺步骤少、周期短、平台拓展性强等技术优势。该平台以干细胞外泌体作为基础，率先实现产业化验证，已建成100L级GMP生产平台，单批产能较行业常见1-10L工艺提升10倍以上，关键纯度指标10倍优于ISEV标准，并结合无菌冻干技术，产品可在2-8℃长期稳定储存，降低对超低温冷链的依赖。报告期内，公司的上述核心技术水平保持先进。 2、报告期内获得的研发成果截止2026年6月30日，公司已拥有专利74项，其中发明专利50项，外观专利21项，实用新型专利3项；上半年公司新获得发明专利2项。四、报告期内主要经营情况报告期内，归属于上市公司股东的净利润较上年同期增长66.71%，主要系公司持有的私募基金公允价值较上年同期大幅增长所致。归属于上市公司股东扣除非经常性损益后的净利润较上年同期下降273.05%，主要系：（1）公司营业收入较上年同期下降13.33%，主要受国内外竞争加剧，集采扩面，同时叠加增值税政策变化的影响。（2）公司持续强化研发创新，加快关键临床管线和核心创新药项目的推进，报告期内研发费用较上年同期增长24.40%。（3）本期汇兑损失较上期明显增加，主要系汇率波动导致公司外币应收账款未实现汇兑损失增加。本文数据来源于科兴制药2026年中报，仅供参考不构成投资建议。

2026-08-20

·中国实用妇科与产科杂志

GDF15单抗筛选及其联合卡铂逆转卵巢癌铂耐药的研究

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2026,42(5)：560-564 DOI：10.19538/j.fk2026050115 【引用本文】李泓瑶，孙怡，徐梦珂，等.GDF15单抗筛选及其联合卡铂逆转卵巢癌铂耐药的研究［J］.中国实用妇科与产科杂志，2026,42(5)：560-564. 作者：李泓瑶，孙怡，徐梦珂，赵丹基金项目：北京市自然科学基金（7252116）作者单位：国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，北京 100021 通信作者：赵丹，电子信箱：zhaodan@cicams.ac.cn 卵巢癌作为女性生殖系统致死率最高的恶性肿瘤之一，因早期症状隐匿且易发生转移，多数患者在初诊时已处于晚期［1］。含铂化疗仍是当前卵巢癌一线治疗的基础方案，但肿瘤细胞对铂类药物的获得性耐药普遍发生，显著限制治疗获益并成为复发与死亡的主要原因［2］。因此，识别肿瘤微环境中参与耐药调控的关键分子并建立可转化的干预策略，是改善铂耐药卵巢癌预后的重要突破口［3］。生长分化因子15 （growth differentiation factor，GDF15）在最新研究中被认定为GDF家族的一个重要成员［4］。越来越多研究提示，GDF15参与卵巢癌铂耐药的发生与维持［5-6］。机制上，GDF15可激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）等信号通路，调控肿瘤细胞凋亡逃逸，使肿瘤细胞的耐药能力增强［7-9］。此外，靶向 GDF15 的单克隆抗体已在其他癌种进行研发与验证，相关研究提示其具有逆转耐药、增强治疗应答的潜力［10-11］。尽管针对 GDF15 及其受体通路的药物研发进展迅速，但不同抗体在疗效与安全性方面可能存在差异，仍需在与卵巢癌耐药高度相关的模型体系中进行系统筛选，以获得更具转化价值的候选分子。基于此，本研究构建铂类耐药卵巢癌细胞系SK-OV-3-R及患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型，对多种GDF15单抗开展体内外疗效与安全性综合评价，筛选获得最佳候选抗体，并进一步验证其与卡铂联用在体内外逆转卵巢癌铂耐药的效果。研究可为靶向 GDF15的联合治疗策略提供实验依据，并为后续临床转化奠定基础。 1 资料与方法 1.1 实验动物本研究于2025年4月至2026年1月在中国医学科学院化学研究所和中国医学科学院北京协和医院肿瘤医院完成。研究中使用5～6周龄的雌性BALB/c裸鼠，购自北京斯贝福生物技术有限公司。所有动物实验经中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院实验动物使用与管理委员会的批准（批号：NCC2024A490）。用于构建OV-PDX模型的卵巢癌组织由中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院提供。所有样本获取均符合伦理规范并取得知情同意。 1.2 卵巢癌患者来源异种移植（PDX）模型的建立收集铂类耐药的卵巢癌患者原发灶组织，将手术后获得的肿瘤组织切割成2~3 mm3的块状，再植入NOD/SCID小鼠皮下。当肿瘤体积生长达到约800 mm3时，继续进行移植培养，获得第三代肿瘤异种移植物。随后，将切割后大小约为2 mm3的新鲜肿瘤组织块移植到BALB/c裸鼠的右侧腰背部皮下。 1.3 候选GDF15单抗的遴选与体内外初筛方案以“靶向特异性强、具备肿瘤适应证且已进入临床试验”为标准，纳入5种候选单抗：Ponsegromab（PF-06946860）、Visugromab （CTL-002）、AV-380、NGM120 及AZD8853。体外筛选：在SK-OV-3-R细胞中，采用10 mg/L抗体处理48 h后行流式凋亡检测；并采用0~80 μmol/L浓度梯度进行二苯基四氮唑溴盐（MTT）法活力检测。体内评价：在 PDX 模型中，通过腹腔注射给药（10 mg/kg，3次/周），连续监测小鼠体重变化及肿瘤体积，计算肿瘤体积抑制率（TGI）。1.4 细胞实验 1.4.1 耐药细胞系SK-OV-3-R构建采用卡铂浓度梯度递增诱导法构建SK-OV-3-R细胞，以2 μmol/L卡铂对SK-OV-3细胞持续诱导，压力筛选6个月后获得稳定耐药细胞系，经历6个月诱导周期最终获得对卡铂显著耐受的耐药细胞系 SK-OV-3-R，其卡铂半数抑制浓度（IC50）达32 μmol/L。细胞培养条件为37 ℃、5% CO₂恒温培养箱，培养基为 McCOY’s 5A［含10%胎牛血清（FBS）］。 1.4.2 MTT实验将 SK-OV-3细胞（5×103/孔）接种于 96 孔板，培养12 h后加入不同浓度GDF15单抗及卡铂处理 48 h。每孔加入10 μL MTT 溶液孵育4～6 h，随后加入100 μL十二烷基硫酸钠（SDS）溶液溶解甲瓒12 h。于570 nm和650 nm测定各孔吸光度（OD）值。 1.4.3 细胞凋亡与通路验证实验将 SK-OV-3-R 细胞（3×105/孔）接种于12孔板，培养12 h后按分组给药处理 72 h。经异硫氰酸荧光素标记的膜联蛋白V/碘化丙啶（Annexin V-FIT/PI）双染后采用流式技术检测。通路干预方案：预处理时加入AKT激动剂 SC79（50 μmol/L）或抑制剂 MK-2206（50 μmol/L）。 1.4.4 克隆形成将SK-OV-3-R细胞（1×103/孔）接种于6孔板，培养24 h后按分组给药处理72 h。集落形成后磷酸盐缓冲液（PBS）清洗，4%多聚甲醛固定15 min，PBS 清洗3次，0.1%结晶紫染色 20 min，冲洗至背景透明。拍照记录并用 ImageJ 软件统计集落数。 1.4.5 DNA损伤检测将 SK-OV-3-R 细胞（3×105/孔）接种于12孔板，培养12 h后按分组分别给予PBS、卡铂（carboplatin）、CTL-002或联合用药处理 24 h。收集各组细胞悬液，经2500 r/min 离心3 min收集细胞沉淀。采用γ-H2AX免疫荧光流式检测DNA双链断裂水平，并通过平均荧光强度（MFI）进行定量分析；应用 FlowJo 软件分析以评估 DNA 双链断裂（DSB）损伤程度。 1.5 体内逆转铂耐药实验设计待接种 P3 代肿瘤组织的小鼠肿瘤体积达到约100~150 mm3时，将其随机分为 4 组（每组5只），腹腔注射给药（3次/周）：分别为PBS组、卡铂组（Carboplatin，50 mg/kg）、GDF15单抗组（CTL-002，10 mg/kg）、联合治疗组（CTL-002+Carboplatin）。每2 d测量1次肿瘤长径（L）与短径（W），并按公式 V=（L×W2）/2计算肿瘤体积。 1.6 统计学方法使用GraphPad Prism 10软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示。两组间均数比较采用非配对双侧t检验；多组间单因素评价（如终点瘤重、凋亡率比较）采用单因素方差分析及 Tukey’s 事后检验；体内肿瘤生长动力学曲线（体积随时间变化）采用重复测量双因素方差分析及 Sidak’s 事后检验。当P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 耐药卵巢癌模型的建立与表征为模拟临床卵巢癌患者在化疗过程中产生的获得性耐药，采用卡铂浓度梯度递增诱导法，获得遗传表型稳定的铂类耐药细胞系 SK-OV-3-R（图1a）。MTT结果显示，在相同卡铂浓度处理下，SK-OV-3的卡铂 IC50 为6.3 μmol/L，而SK-OV-3-R的IC50升高至31.7 μmol/L，提示其对铂类药物具有显著耐受特征（图1b）。本研究中，蛋白质印迹（Western blot）结果显示SK-OV-3-R细胞中ABCB1蛋白表达明显升高（图1c）。此外，克隆形成实验结果显示，在卡铂处理条件下，SK-OV-3细胞的克隆形成能力显著受到抑制，而SK-OV-3-R细胞仍能形成较多克隆，进一步验证其对卡铂具有较强的耐受性（图1d）。为最大程度模拟卵巢癌患者体内的真实耐药微环境，本研究同步构建了临床来源的异种移植（PDX）模型（图 1e）。该模型较好的保留了患者肿瘤的异质性及微环境，为后续GDF15单抗的体内疗效与安全性评价提供可靠基础。 2.2 不同 GDF15单抗的体内外筛选及疗效与安全性评价首先在铂耐药卵巢癌细胞 SK-OV-3-R 中进行细胞凋亡检测，结果显示：各抗体促凋亡效应存在显著差异，其中 CTL-002 组凋亡率最高（18.57±2.60）%，显著高于其余候选抗体（图2a）。随后采用 MTT 法进一步评估细胞活力抑制作用，CTL-002 同样表现最优，IC50 为 30.85 μmol/L（图2b）。在 PDX 模型中进一步开展体内安全性与疗效评价。安全性方面，给药期间 CTL-002 组小鼠体重波动约7%，一般状态良好，未见明显毒副反应（图2c）。疗效方面，CTL-002 组终点肿瘤体积为（824.84±188.90）mm³，显著低于PBS组的（1517.88±230.60）mm³，TGI 为 45.66%（图2d）。综上，CTL-002 在逆转卵巢癌铂耐药的候选抗体中显示出更优的疗效-安全性综合表现。 2.3 CTL-002 与卡铂联用提高铂耐药卵巢癌的抑瘤效应 2.3.1 CTL-002通过增强DNA损伤并抑制PI3K/AKT通路逆转铂耐药卵巢癌细胞对卡铂的敏感性为评估GDF15单抗CTL-002对铂耐药卵巢癌细胞化疗敏感性的影响，本研究在SK-OV-3-R细胞中开展体外验证。流式细胞术结果显示（图3a），PBS、CTL-002及卡铂单药组凋亡率较低（3%～18%），而卡铂联合 CTL-002 凋亡率为（26.85±1.6）%（P＜0.0001），提示联合用药可有效诱导耐药细胞发生凋亡。MTT 结果显示，卡铂单药IC50为29.47 μmol/L，联合CTL-002后IC50为13.60 μmol/L，表明 CTL-002 可增强卡铂细胞毒性（图3b）。克隆形成实验进一步证实，联合处理组显著降低克隆数量与面积，提示其可抑制耐药细胞的长期增殖与克隆形成能力（图3c）。进一步通过流式细胞术检测γ-H2AX水平以评估DNA损伤程度（图3d～e）。结果显示，与卡铂单药组相比，联合CTL-002处理显著提高γ-H2AX的平均荧光强度（MFI）（由4.34×104 升高至 5.58×104 ，P＜0.0001），提示CTL-002可增强卡铂诱导的DNA双链断裂损伤。机制研究发现，进一步采用AKT激动剂SC79及抑制剂MK-2206进行干预（图3f）。结果显示，MK-2206与卡铂联用可模拟CTL-002的增敏效应［凋亡率为（23.27±7.6）%］，而SC79可显著逆转CTL-002增强卡铂诱导凋亡的作用［Carboplatin+CTL-002+SC79组凋亡率（17.67±2.1）%］，提示CTL-002通过抑制PI3K/AKT信号通路发挥其逆转耐药的作用。 2.3.2 CTL-002在体内增强铂类化疗的抑瘤效果在PDX模型中，通过尾静脉注射方式分别给予卡铂单用或卡铂联合GDF15单抗治疗。结果显示，与卡铂单用组相比，联合治疗组肿瘤生长显著受抑。终点时联合治疗组肿瘤体积为（170.37±17.72）mm³，显著低于卡铂单用组的（262.70±23.12）mm³。进一步计算TGI显示，联合治疗组 TGI 达到66.3 %，明显高于卡铂单用组的47.9 % （图3g）。 3 讨论铂类耐药是导致卵巢癌患者治疗失败及预后不良的核心因素，其机制涉及药物外排、抗凋亡信号激活及DNA 损伤修复增强等多个维度［12］。其中，DNA损伤修复的异常激活被认为是铂类耐药发生的关键分子基础［13］。此外，ABCB1蛋白不仅作为经典的药物外排转运蛋白发挥作用，亦被报道参与铂类耐药的形成［14］。本研究聚焦于生长分化因子GDF15，通过体内外实验证实了GDF15单抗CTL-002能够显著逆转卵巢癌的铂类耐受特征。不同于以往仅针对单一实验室自制抗体的基础研究，我们设立了“靶向特异性强、临床适应证明确”的初筛标准，纳入了包括CTL-002、Ponsegromab在内的5种前沿候选药物。实验数据表明，CTL-002在诱导SK-OV-3-R细胞凋亡及抑制肿瘤生长方面表现出最优的效能与安全性平衡，这为后续针对铂耐药卵巢癌的精准免疫治疗方案提供了直接的循证依据。在分子机制层面，PI3K/AKT 信号通路的异常激活是驱动肿瘤进展与耐药的核心节点［15］。已有研究表明，PI3K/AKT通路可通过抑制细胞凋亡并增强DNA损伤修复能力，从而促进肿瘤细胞对铂类药物的耐受［16］。既往报道GDF15在多种肿瘤中通过调控代谢及信号通路促进肿瘤进展［17］。课题组前期研究已证实，GDF15在卵巢癌中通过激活PI3K/AKT通路促进肿瘤的迁移与侵袭［6］。在此基础上通过引入AKT激动剂SC79，我们观察到 CTL-002增强卡铂诱导凋亡的作用被显著逆转，揭示GDF15阻断不仅能抑制磷酸化 AKT 的表达，更能显著削弱耐药细胞对卡铂诱导损伤的修复能力，这进一步证实了 PI3K/AKT通路在 GDF15介导的化疗耐药中发挥着关键的中枢作用［18］。γ-H2AX作为经典的DNA双链断裂标志物，已被广泛用于评估铂类药物诱导的DNA损伤水平。根据检测γ-H2AX的荧光强度结果，我们推测GDF15 诱导的PI3K/AKT通路激活可能通过代谢重编程与DNA损伤反应共同促进卵巢癌的铂类耐药。在体内层面，研究所使用的PDX组织均来源于临床确诊为铂类耐药进展期的卵巢癌患者。在该模型中，CTL-002联合卡铂展现出的抑瘤率（TGI 66.3%）远超单药组，这一发现与既往研究报道的结论高度一致［19］。综上，本研究提示GDF15中和抗体CTL-002与卡铂联用可显著增强铂耐药卵巢癌的治疗效应，表现为体外增敏及体内抑瘤改善，提示靶向GDF15可能成为逆转卵巢癌铂耐药的潜在干预方向。后续研究应利用更大规模的临床 PDX样本库，探讨不同驱动基因状态对GDF15靶向治疗敏感性的影响，以期精准界定最佳获益人群，为铂耐药卵巢癌的个体化治疗开辟新路径。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明李泓瑶：查阅文献、撰写初稿、文稿修改；孙怡，徐梦珂：协助完成实验；赵丹：提出选题、文稿修改、终稿审定参考文献略

100 项与维苏格罗单抗相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
恶病质	临床3期	美国	CatalYm GmbH	2026-04-16
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恶病质	临床3期	捷克	CatalYm GmbH	2026-04-16
恶病质	临床3期	法国	CatalYm GmbH	2026-04-16
恶病质	临床3期	德国	CatalYm GmbH	2026-04-16
恶病质	临床3期	意大利	CatalYm GmbH	2026-04-16
恶病质	临床3期	挪威	CatalYm GmbH	2026-04-16
恶病质	临床3期	波兰	CatalYm GmbH	2026-04-16
恶病质	临床3期	罗马尼亚	CatalYm GmbH	2026-04-16
恶病质	临床3期	西班牙	CatalYm GmbH	2026-04-16

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04725474 (GDFATHER-01, SITC2025)	临床1/2期	肝细胞癌 \| 局部晚期非鳞状非小细胞肺癌	77	Visugromab (10mg/kg) + Nivolumab (240mg)	襯顧蓋鏇製製鏇糧遞蓋(鹽鬱製願醖鏇鬱範衊艱) = reported in 10/77 (13.0%) pts 壓製膚鏇築艱憲築觸鏇 (繭壓廠醖願遞鹽構構觸 )	积极	2025-11-05
NCT06059547 (GDFather-NEO, ESMO2025)	临床2期	肌层浸润性膀胱癌新辅助	31	Nivolumab+Visugromab	憲構範觸選鏇夢淵範鏇(範廠簾夢夢積齋壓獵襯) = 廠鑰壓鹹選顧窪構蓋鑰膚顧壓餘鹽膚願淵鬱觸 (艱鏇糧餘構簾壓選齋願 ) 更多	积极	2025-10-17
NCT06059547 (GDFather-NEO, ESMO2025)	临床2期	肌层浸润性膀胱癌新辅助	31	Nivolumab+Placebo	憲構範觸選鏇夢淵範鏇(範廠簾夢夢積齋壓獵襯) = 積鏇廠鹽獵憲鏇範衊積膚顧壓餘鹽膚願淵鬱觸 (艱鏇糧餘構簾壓選齋願 ) 更多	积极	2025-10-17
NCT04725474 (GDFATHER-01, ESMO2025)	临床1/2期	肝细胞癌 \| 非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	77	Visugromab (V) + Nivolumab (N) (non-squamous NSCLC + urothelial cancer + hepatocellular cancer + anti-PD1/-L1 relapsed/refractory)	襯積蓋鹽積鑰鏇製觸糧(壓網顧獵壓淵齋範鏇鹹) = 積築膚膚膚憲鹹壓夢鏇壓艱願範範製鏇襯鏇繭 (鹽遞鹹遞選憲遞淵齋糧 ) 更多	积极	2025-10-17
NCT04725474 (GDFATHER, BusinessWire) 人工标引	临床1/2期	肝细胞癌 \| 实体瘤 \| 非鳞状非小细胞肺癌 ... 更多	-	visugromab (non-squamous NSCLC)	鑰顧積糧糧夢鹹糧壓繭(構獵範廠製簾獵淵積艱) = 願遞廠糧鑰鏇蓋衊鬱廠膚繭願醖夢糧膚壓願製 (襯積餘網膚糧膚範衊鹽 ) 更多	积极	2024-12-11
NCT04725474 (GDFATHER, BusinessWire) 人工标引	临床1/2期	肝细胞癌 \| 实体瘤 \| 非鳞状非小细胞肺癌 ... 更多	-	visugromab (UC)	鑰顧積糧糧夢鹹糧壓繭(構獵範廠製簾獵淵積艱) = 夢鏇顧獵繭鹽鏇夢廠鬱膚繭願醖夢糧膚壓願製 (襯積餘網膚糧膚範衊鹽 ) 更多	积极	2024-12-11
NCT04725474 (GDFATHER, Biospace) 人工标引	临床1/2期	肝细胞癌 \| 非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	-	Visugromab + Nivolumab	獵壓構淵顧鏇鹽憲齋蓋(醖壓衊鹹鬱築夢獵糧壓) = 蓋憲構遞製鹽窪窪膚簾網網艱築簾夢鏇簾顧齋 (窪壓顧顧餘淵鬱遞襯築 )	积极	2024-06-02
NCT04725474 (GDFATHER, Biospace) 人工标引	临床1/2期	肝细胞癌 \| 非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	-	Visugromab + Nivolumab (NSCLC)	鑰遞膚選窪觸鏇蓋遞築(製選糧壓構齋構齋繭壓) = 艱築鹹餘積壓觸齋築窪觸夢簾獵衊餘壓鏇艱齋 (艱糧憲簾淵鑰鏇憲願衊 )	积极	2024-06-02
NCT04725474 (GDFather, ASCO2024) 人工标引	临床2期	肝细胞癌 \| 鳞状非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	87	Visugromab 10 mg/kg + Nivolumab 240 mg Q2W	願淵遞顧衊廠觸鹽鬱獵(鏇醖鏇鏇繭夢蓋鬱網觸) = 獵淵鬱憲淵願網憲簾淵艱製顧鏇構鹹獵蓋醖鏇 (夢齋築糧鬱網鹽積製鬱 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04725474 (GDFather, ASCO2024) 人工标引	临床2期	肝细胞癌 \| 鳞状非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	87	Visugromab 10 mg/kg + Nivolumab 240 mg Q2W (NSCLC)	-	积极	2024-05-24
NCT04725474 (GDFATHER-2, Biospace) 人工标引	临床2期	晚期非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌 PD-L1 Positive	27	Visugromab+nivolumab (NSCLC)	製壓壓鑰簾鏇鹹糧窪築(窪夢襯壓構構遞糧觸襯) = 顧範獵簾膚鏇範鬱願遞淵鏇衊鏇願鹹積製餘網 (廠鹽鹹艱襯壓築廠範願 )	积极	2023-12-06
NCT04725474 (ESMO_IO2023)	临床2期	实体瘤 \| 非小细胞肺癌 \| 膀胱癌 PD-L1+	114	Visugromab 10 mg/kg + Nivolumab 240 mg	願顧積範願觸獵壓襯壓(衊顧構簾糧選憲願齋鏇) = 餘觸艱醖窪憲憲範醖夢積淵繭顧憲繭淵遞獵壓 (簾選淵遞糧鬱築範襯顧 )	积极	2023-12-06
NCT04725474 (GDFATHER, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床2期	实体瘤	79	Nivolumab 240 mg+visugromab 10 mg/kg	膚壓遞積淵遞鑰顧餘鹹(艱壓遞獵繭窪遞糧顧積) = 鑰糧艱壓醖觸觸糧製壓鬱鹹窪築衊築製夢獵鹹 (憲糧獵蓋簾窪蓋顧鹹構 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT04725474 (GDFATHER-1, ESMO2022) 人工标引	临床1期	复发性实体肿瘤	25	CTL-002 0.3-20 mg/kg+Nivolumab	餘糧夢製糧選獵製鹽窪(鹹壓壓選憲憲構醖鑰簾) = 夢範艱簾齋積積顧糧壓願顧糧壓壓構衊鏇鹹鬱 (廠獵積範觸淵糧鑰鑰鏇 ) 更多	积极	2022-09-10