A Multi-center Phase 2 Study of Neoadjuvant Immunotherapy in Combination With the Anti-GDF-15 Antibody Visugromab (CTL-002) for the Treatment of Muscle Invasive Bladder

This is a multi-center, stratified and single-blinded Phase 2 study of neoadjuvant immunotherapy in combination with the antiGDF15 antibody visugromab (CTL-002) for the treatment of subjects with MIBC set to undergo radical Cystectomy (RC)/Re-TURBT who cannot receive or refuse to receive cisplatin-based chemotherapy.

开始日期2023-09-06

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NCT04725474

/ Active, not recruiting临床1/2期

A Phase 1/2, FIH, Two-part, Open-label Clinical Trial of Intravenous (IV) Administration of CTL-002 Given as Monotherapy and/or in Combination With an Anti-PD-1 Checkpoint Inhibitor in Subjects With Advanced-stage, Relapsed/Refractory Solid Tumors (The "GDFATHER"-Trial: GDF-15 Antibody-mediaTed Human Effector Cell Relocation).

The Phase 1 part (Part A) is a dose escalation study of IV visugromab (CTL-002, a monoclonal antibody neutralizing GDF-15) as monotherapy and in combination with an approved checkpoint inhibitor (CPI) in patients with advanced solid tumors.
Enrolment into the Ph 1 part is completed.
The Phase 2 parts (Part B) are cohort expansions with visugromab (CTL-002) in combination with a defined CPI at a fixed dose into seven different solid tumor indications.

开始日期2020-12-09

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2025-01-30·Nature

Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours

Article

作者: Soto-Castillo, Juan José ; Sabat, Paula ; Koster, Kira-Lee ; Leo, Eugen ; Trojan, Jörg ; Dummer, Reinhard ; Schuler, Martin ; Reichhardt, Daniela ; Esteban-Villarrubia, Jorge ; Melero, Ignacio ; Schöniger, Sandra ; Tereshchenko, Anastasiia ; Ramelyte, Egle ; Gogolla, Falk ; König, David ; Landa-Magdalena, Ana ; Eggermont, Alexander M M ; Rüschoff, Josef ; Trajanoski, Zlatko ; Wischhusen, Jörg ; Hess, Dagmar ; Reis, Henning ; Gromke, Tanja ; Klar, Kathrin ; Torres-Jiménez, Javier ; Sanduzzi-Zamparelli, Marco ; Goebeler, Maria-Elisabeth ; Koll, Florestan J ; Hernando-Calvo, Alberto ; Saavedra, Omar ; Rössler, Bernhard ; Calvo, Emiliano ; Lloyd, Peter ; Eggenschwiler, Corinne ; Läubli, Heinz ; Hackl, Hubert ; Fettes, Petra ; Alonso, Guzman ; Gjorgjioska, Ana ; Racca, Fabricio ; de Miguel Luken, Maria ; Machacek, Matthias ; Dutta, Aradhana ; Lichtenegger, Felix S ; Joerger, Markus ; Reig, Maria ; Wild, Peter ; Koch, Christine ; Chun, Felix Kyoung Hwan ; Schuberth-Wagner, Christine ; Moreno, Irene ; Schmitt, Andreas M ; L'Huillier, Phil ; Garralda, Elena ; de Velasco, Guillermo ; Liebig, Mara ; Rodriguez Ruiz, Maria-Esperanza ; Gajewski, Thomas F ; Akdemir, Julia ; da Silva, Antonio ; Richly, Heike ; Foerster, Friedrich ; Fridman, Wolf H ; Martín-Liberal, Juan ; Rüdiger, Manfred ; Sayehli, Cyrus ; Galle, Peter R ; Auer, Marlene ; Vilalta-Lacarra, Anna ; Haake, Markus ; Bargou, Ralf ; Fortuny, Marta ; Auckenthaler, Alexandra ; Zink, Carina ; Hermann, Frank ; Oberoi, Arjun

Cancer immunotherapies with antibodies blocking immune checkpoint molecules are clinically active across multiple cancer entities and have markedly improved cancer treatment¹. Yet, response rates are still limited, and tumour progression commonly occurs². Soluble and cell-bound factors in the tumour microenvironment negatively affect cancer immunity. Recently, growth differentiation factor 15 (GDF-15), a cytokine that is abundantly produced by many cancer types, was shown to interfere with antitumour immune response. In preclinical cancer models, GDF-15 blockade synergistically enhanced the efficacy of anti-PD-1-mediated checkpoint inhibition³. In a first-in-human phase 1-2a study (GDFATHER-1/2a trial, NCT04725474 ), patients with advanced cancers refractory to anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy (termed generally as anti-PD-1/PD-L1 refractoriness) were treated with the neutralizing anti-GDF-15 antibody visugromab (CTL-002) in combination with the anti-PD-1 antibody nivolumab. Here we show that durable and deep responses were achieved in some patients with non-squamous non-small cell lung cancer and urothelial cancer, two cancer entities identified as frequently immunosuppressed by GDF-15 in an in silico screening of approximately 10,000 tumour samples in The Cancer Genome Atlas database. Increased levels of tumour infiltration, proliferation, interferon-γ-related signalling and granzyme B expression by cytotoxic T cells were observed in response to treatment. Neutralizing GDF-15 holds promise in overcoming resistance to immune checkpoint inhibition in cancer.

2015-07-01·Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology1区 · 医学

New von Willebrand Factor–Binding Partner Involved in Antibody-Mediated Neutrophil Activation and Transfusion-Related Acute Lung Injury

1区 · 医学

Article

作者: Bayat, Behnaz ; Berghöfer, Heike ; Sachs, Ulrich J. ; Santoso, Sentot ; Tjahjono, Yudy ; De Meyer, Simon F. ; Deckmyn, Hans ; Werth, Silke

Objective—In contrast to other antibodies involved in transfusion-related acute lung injury, anti–HNA-3a antibodies are incapable of inducing direct neutrophil activation and seem to interact with endothelial cells (ECs) primarily. In animal studies, anti–HNA-3a-mediated transfusion-related acute lung injury could be precipitated in the absence of neutrophils, but was stronger when neutrophils were present. In a different context the target protein of these antibodies, choline transporter-like protein-2 (CTL-2), was reported to interact with a protein of the inner ear carrying 2 von Willebrand factor (VWF) A-domains. These observations prompted us to investigate whether VWF might be involved in anti–HNA-3a-mediated neutrophil activation, and whether signaling via CD11b/CD18 is involved, as in various other experimental settings.Approach and Results—Cell adhesion demonstrated specific binding of CTL-2 to VWF. Immunoprecipitation analysis of CTL-2/CD11b/CD18 coexpressing cells indicated that anti–HNA-3a colocalizes CTL-2 and CD11b/CD18 when VWF is present. Functional studies revealed that anti–HNA-3a-mediated neutrophil agglutination is an active, protein kinase C-dependent and partially Fc-dependent process. Agglutination and the production of reactive oxygen species seem to require the formation of a trimolecular complex between the target antigen (CTL-2), CD11b/CD18 and VWF. In line with these observations, anti–HNA-3a induced less severe transfusion-related acute lung injury and less neutrophil recruitment to the alveolar space in VWF knockout mice.Conclusions—We introduce CTL-2 as a new binding partner for VWF. Interaction of neutrophils with VWF via CTL-2 allows anti–HNA-3a to induce signal transduction via CD11b/CD18, which leads to neutrophil activation and agglutination. In transfusion-related acute lung injury, this mechanism may further aggravate endothelial leakage.

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2025-02-25

·靶点圈

研究进展 | 肥胖与肿瘤治疗新星靶点—GDF15

01 GDF15 结构概述 GDF15的结构与家族关系 GDF15属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族，曾被称为MIC-1、PDF、PLAB、PTGF-β和NAG-1等。基因位于染色体19p12-13.1，由两个外显子组成，被一个2.9kb的内含子隔开。图1 GDF15 的基因（A）和蛋白质（B）结构示意图 GDF15合成时为前体蛋白，经蛋白水解切割后分泌成熟形式和前肽，前肽可自主发挥功能，其成熟域形成稳定二聚体二硫键结构，且存在多种翻译后修饰，影响其稳定性和功能。图2 GDF-15的合成、成熟和分泌 GDF15的氨基酸序列 Signal Propeptide Chain 1-29 30-194 195-308 GDF15的表达 GDF15在胎盘滋养细胞、前列腺、尿路上皮和胃肠道细胞中的细胞质表达，多种细胞在应激时也可分泌。图3 器官间和细胞器间连接调节 GDF15 的表达和功能 GDF15的调节因子多种转录因子可诱导其表达，如p53、TFEB等，共同维持机体的生理平衡。图4 GDF15 的调节因子和效应器 GDF15的受体 2017年确定GFRAL是GDF15的特异性受体，属于TGF-β超家族中GDNF家族受体α组。GFRAL是一种44kDa的蛋白质，具有单个跨膜结构域和短的胞质结构域，其基因位于人类6号染色体p12.1，主要在脑内特定区域高度表达。当GDF15与GFRAL结合后，形成的GDF15-GFRAL复合物会进一步结合并磷酸化共受体酪氨酸激酶RET。此外，GDF-15还可与ErbB2受体结合。 GDF15的靶细胞 GDF-15的靶细胞众多，涵盖成纤维细胞、红细胞、肿瘤细胞等，对不同靶细胞产生不同的生物学效应，如促进成纤维细胞活化、影响红细胞生成和肿瘤细胞增殖转移等。 GDF15相关信号通路 GDF15能通过与GFRAL结合，激活MAPK、PI3K/AKT、STAT3、RET、Wnt等通路，影响肿瘤生长、代谢等。此前认为其可激活SMAD通路，后证实可能是TGFβ污染所致。图5 GDF15 相关信号通路 GDF15的生理状态基础血浆水平在337-1060pg/mL，随年龄增长，在某些生理变化时升高。与红细胞成熟、Treg细胞调节等相关。 GDF15的病理状态 ①在多种疾病中血浆水平升高，如代谢、心血管疾病、癌症等。 ②作用具有多样性，如在肥胖中调节食欲和体重，在癌症中具有抑制早期肿瘤生长、促进晚期进展和转移的双重作用，在心血管疾病中可作为生物标志物和发挥保护功能。 ③与多种癌症（如结直肠癌、卵巢癌和肝细胞癌）的进展密切相关。图6 GDF-15 在不同生理和病理背景下状态 GDF15的检测方法血清GDF-15常用免疫分析法检测，如酶联免疫吸附测定（ELISA）、细胞计数微球阵列和电化学发光免疫分析（ECLIA）。这些方法灵敏度高、特异性强，能精确定量。健康人血清GDF-15水平在200-1200pg/mL，老年人和女性略高。图7 导致细胞内生长和 GDF-15 增加的主要途径及其临床意义 02 GDF-15在疾病中的作用图8 GDF-15在不同疾病中的作用 GDF-15的生理作用生理状态下，GDF15参与代谢调节、炎症反应和生物应答，如调节食物摄入、改善胰岛素分泌等。 GDF-15 炎症和血血症 GDF-15可作为败血症严重程度的生物标志物，血清GDF-15水平在败血症时会升高，与降钙素原、IL-6和IL-10呈正相关，并且与败血症的预后、严重程度以及患者的生存情况相关。体外实验表明，它可降低TNF-α、IL-6、MCP-1和IL-10等促炎细胞因子的表达，抑制巨噬细胞炎症反应，改善吞噬和杀菌功能，但全身效应存在争议。 GDF-15介导衰老 GDF-15水平随年龄增长，与衰老相关疾病密切相关，影响细胞衰老、线粒体功能和细胞间通讯。在细胞衰老过程中，GDF-15是衰老相关分泌表型（SASP）的重要组成部分；线粒体功能障碍会诱导其表达。 GDF-15介导纤维化 GDF-15与肝、肺等器官纤维化相关，在不同研究中对纤维化的影响存在差异，可能通过调节巨噬细胞功能发挥作用。 GDF-15影响再生过程在植入材料相关研究中，巨噬细胞接触钛纳米颗粒会增加GDF-15表达，影响植入物骨整合，导致无菌性松动；在前列腺癌骨转移中，GDF-15可激活破骨细胞生成并招募巨噬细胞。 GDF-15在心血管疾病中的作用 GDF-15可作为心血管疾病的生物标志物，与心血管死亡率和全因死亡率呈正相关。它可以影响心肌梗死后免疫细胞募集、减少心脏纤维化、促进受损心肌的血管生成和心脏修复，也能预测患者的死亡风险和复发情况。 GDF-15在代谢疾病中的作用图9 GDF15 抑制能量摄入和肥胖的机制 ①调节食欲，影响食物偏好：GDF-15具有调节食欲的作用，能通过与GFRAL结合减少能量摄入，进而减轻体重。缺乏GDF15或GFRAL会导致代谢变化。 ②导致恶心、呕吐和味觉厌恶：GDF15-GFRAL信号可引发恶心、呕吐和味觉厌恶等反应，机制可能与激活相关神经通路和5-HT3R有关。 ③延迟胃排空：通过与GFRAL相互作用延缓胃排空，但这并非GDF15诱导厌食的必要条件。 ④增加能量消耗，促进脂肪分解：研究表明GDF15存在非饮食依赖的减重途径，维持骨骼肌能量消耗，促进能量代谢，可激活脂肪组织中与脂质代谢相关的基因，促进脂肪组织的分解代谢，减少白色脂肪含量。 ⑤影响糖代谢：GDF15对维持正常血糖水平和胰岛素敏感性至关重要，高血浆GDF-15水平与葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、糖尿病及糖尿病相关并发症有关，但在葡萄糖稳态中的具体作用尚不明确。表1 靶向GDF15及受体的治疗肥胖药物 GDF15在癌症中的作用 ①作为诊断和预后生物标志物 GDF-15在多种胃肠道肿瘤（如肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌等）以及其他多种癌症（如乳腺癌、肺癌等）中呈现高表达，可作为诊断和预后生物标志物，其水平变化与肿瘤的发展和患者预后相关。 ②GDF-15在肿瘤发展中的双重作用在肿瘤发生早期，GDF-15对肿瘤生长有抑制作用。在肿瘤晚期，GDF-15可促进肿瘤的进展和转移。 ③与巨噬细胞的相互作用巨噬细胞通过分泌GDF-15影响肿瘤微环境。同时，肿瘤细胞也可诱导巨噬细胞分泌GDF-15，二者相互作用，共同促进肿瘤发展。在肿瘤发展过程中，GDF-15可促使巨噬细胞表型发生改变。早期，GDF-15可能减少M1型巨噬细胞，降低免疫监视，有利于肿瘤生长；晚期，高浓度的GDF-15增加M2型巨噬细胞浸润，促进肿瘤血管生成、转移和化疗耐药。图10 GDF-15 的致癌作用 03 靶向GDF15的癌症治疗图11 GDF15 用于癌症治疗的人源化免疫球蛋白抗体的机制癌症免疫治疗肿瘤来源的GDF15抑制T细胞功能，阻断GDF15可逆转免疫抑制，激活T细胞杀伤癌细胞，相关人源化抗体已开展临床试验。在临床试验中，CTL-002能促进实体瘤患者CD4/CD8阳性和细胞毒性T细胞的浸润，发挥抗肿瘤活性；AZD8853可抑制晚期癌症患者的肿瘤进展，相关临床试验正在进行中。抑制癌症耐药性 GDF15与多种癌症的耐药性相关，抑制其分泌有望克服耐药，提高癌症治疗效果。例如，化疗刺激会促使人类胰腺星状细胞分泌GDF15，导致胰腺癌产生化疗耐药性；GDF15还可通过ForkheadboxproteinM1途径诱导乳腺癌耐药。抑制GDF15的分泌有望克服癌症治疗中的耐药问题，增强癌症治疗效果。研究发现，联合使用依立布林与GDF15抑制剂可提高乳腺癌治疗效果；中和GDF15能显著逆转食管癌的化疗耐药性，提升化疗疗效。缓解癌症恶病质中和GDF15可改善癌症恶病质症状，相关药物在临床前和临床试验中显示出一定疗效。研究表明，GDF15能改善顺铂诱导的体内副作用，使用GDF15抗体（如mAB2、3P10）治疗可恢复恶病质小鼠的肌肉功能，增强其体力活动能力。在临床试验中，Ponsegnomab作为高特异性GDF15抑制剂，可使癌症患者体重安全增加；新型GDF15阻断剂KA1641-ZY1在抗恶病质方面表现更优。表2 靶向GDF15的药物进展 04 GDF15在不同肿瘤中的作用图12 GDF-15在不同疾病中的蛋白质浓度肝细胞癌（HCC）在HCC中，GDF15不仅参与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成等过程，还在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用，影响免疫细胞的功能，促进肿瘤的免疫逃逸。血清GDF15水平可用于HCC诊断和预后判断，与AFP、PIVKA-II联合检测可提高诊断敏感性和特异性，其表达水平与HCC病理分级相关，与患者生存期有关，但需更多临床数据验证。抑制GDF15功能或表达可能成为HCC有效治疗策略。图13 GDF15 对肝癌免疫微环境中免疫细胞的影响胰腺癌 GDF15可区分良恶性胰腺疾病，且对早期胰腺导管腺癌具有较好的诊断准确性，在恶性胰腺疾病患者中的水平显著高于良性疾病或健康对照者。GDF15蛋白可与GFRAL结合，触发胰腺导管腺癌细胞的进展和迁移。其表达通过胰腺腺癌微环境中激活的Akt/CREB1途径上调，促进胰腺癌细胞转移。高GDF15组患者中磷酸化JunN-末端激酶和Akt水平增加，表明GDF15及其调节靶点与胰腺癌发展有关。胃癌研究表明GDF15可能是胃癌的潜在诊断生物标志物，其mRNA和蛋白在胃癌患者中均过度表达，在转移性胃癌中表达水平尤其升高。GDF15过表达可激活STAT3信号，触发胃癌细胞增殖和迁移。顺铂是晚期胃癌的优化疗法，但GDF15-GFRAL-GCN2通路的激活会诱导谷胱甘肽产生，导致顺铂耐药。此外，细胞衰老常伴随顺铂耐药癌细胞出现，而GDF15会因线粒体应激而分泌，可能弥合线粒体功能障碍、细胞衰老和胃癌进展之间的差距。结直肠癌（CRC） CRC患者血清和肿瘤组织中的GDF15水平均高于健康个体和肿瘤无组织的同一CRC患者，提示其可作为诊断标志物指示CRC肿瘤发生。GDF15高表达与不良预后相关，可诱导CRC细胞向间充质表型转变，加速细胞生长、迁移和侵袭。缺氧可通过激活PERK-GDF15级联反应引发CRC扩散。食管癌（OC） GDF15在OC发生中过度表达，并在促进OC进展中起调节作用。回顾性人类队列研究显示，OC患者的血浆GDF15水平相对高于正常人群。GDF15可激活TGFβ-RII和Akt-Erk1/2通路，从而调节食管鳞状细胞的增殖和迁移，可能作为诊断和预后标志物，也是个性化治疗的有希望的靶点。乳腺癌 GDF15在乳腺癌发展中具有促进作用，可通过多种途径影响乳腺癌进程，与乳腺癌的耐药性相关。它能通过p-AKT/FOXM1和IGF-1R-FOXM1途径，促进乳腺癌的发展。此外，GDF15还可介导HER2磷酸化，降低HER2过表达乳腺癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性，影响乳腺癌的治疗效果。表3 GDF-15 血清和肿瘤水平与不同癌症类型临床结果的相关性仁域生物参考文献 Tigu AB, Munteanu R, Moldovan C, Rares D, Kegyes D, Tomai R, Moisoiu V, Ghiaur G, Tomuleasa C, Einsele H, Gulei D, Croce CM. Therapeutic advances in the targeting of ROR1 in hematological cancers. Cell Death Discov. 2024 Nov 17;10(1):471. Li L, Huang W, Ren X, Wang Z, Ding K, Zhao L, Zhang J. Unlocking the potential: advancements and future horizons in ROR1-targeted cancer therapies. Sci China Life Sci. 2024 Dec;67(12):2603-2616. Tomuleasa C, Tigu AB, Munteanu R, Moldovan CS, Kegyes D, Onaciu A, Gulei D, Ghiaur G, Einsele H, Croce CM. Therapeutic advances of targeting receptor tyrosine kinases in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 14;9(1):201. Quezada MJ, Lopez-Bergami P. The signaling pathways activated by ROR1 in cancer. Cell Signal. 2023 Apr;104:110588. Osorio-Rodríguez DA, Camacho BA, Ramírez-Segura C. Anti-ROR1 CAR-T cells: Architecture and performance. Front Med (Lausanne). 2023 Feb 17;10:1121020. Kipps TJ. ROR1: an orphan becomes apparent. Blood. 2022 Oct 6;140(14):1583-1591. Zhao Y, Zhang D, Guo Y, Lu B, Zhao ZJ, Xu X, Chen Y. Tyrosine Kinase ROR1 as a Target for Anti-Cancer Therapies. Front Oncol. 2021 May 28;11:680834. Peng H. Perspectives on the development of antibody-drug conjugates targeting ROR1 for hematological and solid cancers. Antib Ther. 2021 Oct 15;4(4):222-227. Kamrani A, Mehdizadeh A, Ahmadi M, Aghebati-Maleki L, Yousefi M. Therapeutic approaches for targeting receptor tyrosine kinase like orphan receptor-1 in cancer cells. Expert Opin Ther Targets. 2019 May;23(5):447-456. 关注我们，持续更新相关内容

临床结果临床研究

2025-01-20

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GDF15：肥胖与恶病质治疗的新希望

导语 2025年1月1日，CDE官网公示，劲方医药的GDF-15/IL-6双抗GFS202A注射液的新药临床申请（IND）已经获得NMPA受理，适应症为恶病质。GFS202A为一款GDF15/IL-6双抗。 GDF15是转化生长因子β（TGF-β）超家族的成员之一，与许多疾病有关，包括癌症、炎症和心血管疾病。以GDF15为靶向治疗癌症恶病质及肥胖已被证实是一种很有前景的方法。 GDF15 简介生长分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）也被称为巨噬细胞抑制细胞因子（MIC-1）。GDF15作为一种以25 kDa二聚体形式循环的分泌蛋白，由两个含112个氨基酸的多肽链组成，这些链通过二硫键连接，从而形成稳定的结构。 GDF15的生物学功能多样，近年来的研究表明它在炎症反应、细胞应激和代谢调节中起着重要作用。作为一种应激反应因子，GDF15的表达通常在细胞受到损伤或应激时上升，进而调节细胞的生长和分化。 GFRAL（胶质细胞源性神经营养因子家族α样受体）被认为是GDF15的唯一受体，具有重要的生物学意义。当GDF15与GFRAL结合后，形成的复合物随后与辅助受体RET结合，从而激活一系列细胞内信号通路，进一步影响细胞的功能和命运。能够观察到GDNF家族典型的细胞信号，并与RET、AKT、ERK和PLC-γ1的磷酸化相关。这一机制的揭示，为深入理解GDF15在生理及病理状态下的作用提供了新的视角。 GDF15-GFRAL复合物及RET结构图在正常情况下，GDF-15 在大多数器官中低表达，在正常情况下，GDF-15在大多数器官中低表达，肝、肾、心和肺等器官损伤时表达上调。细胞应激以及二甲双胍会导致GDF15的表达升高，引发各种癌症、厌食、体重减轻和新陈代谢的改变。作为免疫检查点，GDF15能抑制DC细胞的成熟，阻碍毒性T淋巴细胞的活化，促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。作为代谢调节时，GDF15-GFRAL在非酒精性脂肪肝、心血管等疾病中发挥了重要作用。吉满生物根据市场需求和研究现状，推出稳定表达细胞系、报告基因细胞系以及一系列阳性对照抗体，可用于 GDF15 相关药物的体外效果评价（详细数据见文末），助力抗体药物临床申报。（咨询吉满客服联系同微信：18916119826） GDF-15抑制肿瘤恶病质癌症相关恶病质是指癌症患者在患病过程中不可控制的体重减轻，其症状包括厌食，肌肉量和脂肪组织减少引起的体重减轻。在临床中，50%~80%的癌症患者中会出现称为恶病质的并发症，严重影响患者的生活质量以及临床结局。GDF15的升高与癌症相关恶病质以及癌症的生存期缩短高度相关。 GDF15也被认为是抗肿瘤T细胞活性的负调节因子，与抑制免疫反应有关，并阻止了T细胞被招募到肿瘤微环境中。同时，肿瘤在其微环境中表达并释放大量的GDF-15，这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此，抑制GDF15也是克服癌症标准治疗和免疫治疗（如检查点抑制剂）耐药的重要靶点。 GDF-15治疗肥胖的曙光 GDF15发挥作用需要后脑极后区（AP）和孤束核（NTS）中的受体GFRAL。当GDF15与GFRAL结合时，由于GFRAL胞内区较短，它必须募集共受体RET才能引起胞内信号传递，引起食欲降低和体重减少，并改善胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)。 2017年前后，医学界发现了GDF15在肥胖治疗领域的潜力，礼来、诺和诺德和强生三家制药巨头同时在Nature Medicine明确指出GFRAL是GDF15的高亲和力受体，在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。这是科学家们首次确定GDF15调节体重的核心机制和关键受体，为肥胖和Ⅱ型糖尿病的治疗提供了绝佳的靶点。 2023年6月28日，加拿大McMaster大学Dr. Gregory Steinberg课题组的王冬冬博士领导的GDF15研究项目在Nature上发表成果，系统阐释了GDF15通过提高肌肉能量消耗发挥减重作用的机制。连接GDF15与GFRAL和肾上腺素能受体的生物回路的机制图，以在热量限制期间维持肌肉的能量消耗正是因为有越来越多的科学研究证实GDF15在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等疾病的发病机制中扮演重要角色，其也逐渐成为各药企竞相开发的重要靶点。 GDF15靶点在研格局在全球范围内，GDF-15靶向药物的开发还处于较早期阶段，药物类型以单抗为主，进度较快的属于肿瘤相关疾病的项目，包括CatalYm的Visugromab、辉瑞的ponsegromab以及NGM Bio的NGM120。除单抗外，针对GDF-15靶点的其他药物类型有纳米抗体、融合蛋白、重组蛋白和小分子化药，适应症多为肥胖。 1 GDF-15肿瘤药物开发 CatalYm公司开发的Visugromab是一款人源化的单克隆抗体，旨在中和肿瘤产生的GDF15来抵消免疫抑制机制，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，改善DC细胞对T细胞的激活，增强T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。在2024ASCO年会上，CatalYm以口头报告形式的公布了Visugromab治疗晚期NSCLC、泌尿系统肿瘤和肝细胞癌的临床2a期试验GDFATHER-2的最新数据。数据显示，Visugromab与抗PD-1抗体Nivolumab联用，在非鳞状NSCLC组中，ORR为19%（4/21）,包括2个PR和2个CR；在尿路上皮癌组中，ORR为19.2%（5/26），包括4个PR和1个CR；在肝细胞癌中，前20明患者的数据显示ORR为20%（4/20），包括3个PR和1个CR。本次临床结果进一步证实了科学家认为通过阻断GDF-15可以增强抗PD-1介导的检查点抑制的疗效的猜想。除GDFATHER-1/2a试验外，CatalYm还在开发Visugromab用于治疗恶病质，目前正处于临床前研究阶段。 AZD8853是一种抗体，旨在针对GDF15蛋白质，用于免疫疗法难以治疗的实体瘤患者。2023年Q1，AZ对部分早期管线进行了削减，AZD8853（I 期）项目被取消。 CDE官网公示，劲方医药的GDF-15/IL-6双抗GFS202A注射液的新药临床申请（IND）已经获得NMPA受理，适应症为恶病质。根据此前劲方医药在IPO招股书中发布的信息来看，该公司在今年12月GFS202A向NMPA提交申请，预计将在2025年第二季度展开临床。辉瑞的Ponsegromab是GDF15的皮下注射用单克隆抗体，在2023 AACR大会上，辉瑞报道了Ponsegromab的Ib期研究数据，参加研究的恶病质患者体重平均增加了6.5%，身体机能也有明显改善；Ponsegromab可将患者体内循环的GDF15水平降低至与健康人群相同。在2024 ESMO大会上、同步发表于《新英格兰医学杂志》的一项重要研究结果显示，ponsegromab在较高用药剂量下可使癌症恶病质患者在12周内恢复约5.6%的体重，食欲、身体活动量和骨骼肌质量均有所改善。与该药物Ib期研究数据比较吻合。 2 GDF15肥胖症药物开发美国强生公司研发的GFRAL激动剂JNJ-9090，其作用机制旨在通过促进产热、脂解作用以及氧化代谢发挥抗肥胖作用，处于临床1期阶段。丹麦诺和诺德公司开发NN-9215(LA-GDF15)为长效GDF15类似物，适应症也为肥胖症,希望通过抑制食欲达到减重目的,目前正在进行I期临床试验。当前处于非积极状态AMG171、LY3463251等在临床I期后因缺乏疗效终止了项目。总结综上所述，靶向GDF-15的临床前阶段药物种类丰富，为未来的药物研发提供了积极的信号。随着对GDF-15在疾病中的作用机制的进一步了解，靶向GDF-15的药物有望成为治疗多种疾病的新型治疗手段，带来新的希望和前景。用心做好细胞，为更好的靶向药吉满生物根据市场需求和研究现状，推出稳定表达细胞系、报告基因细胞系及一系列阳性对照抗体，可用于 GDF15 相关药物的体外效果评价，助力抗体药物临床申报。(咨询吉满客服同微信：18916119826）产品列表数据展示（部分） GM-C06718：H_GDF15 Reporter 293 Cell Line 使用Recombinant Human GDF-15蛋白激活验证结果 GM-C19363：Mouse_GDF15 Reporter 293 Cell Line 使用Recombinant Mouse GDF-15蛋白激活验证结果 GM-C28579：H_GDF15 Reporter 293 DDX35TM Cell Line 使用Recombinant Human GDF-15蛋白各代次稳定性验证结果使用Recombinant Human GDF-15蛋白高低代次三重复验证结果联系我们吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。扫码咨询扫码找现货

临床申请

2025-01-09

·Business Wire

CatalYm Appoints Scott Clarke CEO as Company Initiates Global Phase 2b Clinical Development Program for Visugromab

MUNICH & SAN FRANCISCO--( BUSINESS WIRE )-- CatalYm today announced the appointment of Scott Clarke as Chief Executive Officer. Mr. Clarke brings over two decades of executive leadership experience in driving company growth, developing products, and shaping and executing transactions in the biopharmaceutical industry. He takes the helm as CatalYm enters a new stage of corporate and clinical development, including the initiation of a broad Phase 2b program for its lead candidate, visugromab, in non-squamous non-small-cell lung cancer and additional tumor indications. Based in the US, he will oversee both EU and US operations. “Scott Clarke is a fantastic addition to CatalYm’s leadership team. The company is in a strong position following its oversubscribed $150 million Series D financing and its recent publication in Nature of positive visugromab data. These events provide significant momentum for Scott’s start as CEO,” said Jon Edwards, Interim Chair of CatalYm’s Board of Directors . “We are confident that his experience in oncology and partnering will be a substantial asset as we initiate CatalYm’s broad Phase 2b program with visugromab in hard-to-treat, metastatic solid tumor indications.” “I am impressed by CatalYm’s compelling clinical data demonstrating that visugromab is uniquely positioned as a novel cancer treatment capable of reversing key resistance mechanisms and reinstating an efficient anti-tumor response,” said Scott Clarke, Chief Executive Officer at CatalYm . “I am very excited to join the CatalYm team at such a pivotal stage. I am committed to realizing visugromab’s potential to deliver unprecedented cancer remission depth and durability for patients with very limited therapeutic options.” Scott Clarke joins CatalYm from Ambagon Therapeutics, where he oversaw the company’s $85 million Series A financing and the evolution of its discovery pipeline of molecular glues. Previously, he served as CEO at Tizona Therapeutics, overseeing significant transactions and the development of its first-in-class anti-CD39 antibody for advanced cancers. Earlier in his career, he led oncology partnering at Roche, and was responsible for product development at BioMarin, contributing to multiple approved medicines. Mr. Clarke earned a Bachelor of Science in Chemical Engineering at the University of California, Berkeley, a Master of Science in Biotechnology at Northwestern University, and an MBA at London Business School. About CatalYm CatalYm is developing visugromab, a first-in-class anti-GDF-15 antibody, in solid tumors and other indications. In its first-in-human Phase 1/2a study, visugromab demonstrated durable anti-tumor efficacy with long-lasting objective responses in relapsed and refractory metastatic solid tumor patients in combination with anti-PD-1 treatment. In addition, data from the same study demonstrated that visugromab can significantly counteract the effects of cachexia in these patients. This data was recently published in Nature and presented at the International Conference on Sarcopenia, Cachexia & Wasting Disorders. CatalYm is now advancing visugromab into multiple Phase 2b studies. Founded in 2016 and based in Munich, Germany and San Francisco, USA, CatalYm is backed by leading international investors including Canaan Partners, Bioqube Ventures, Forbion, Omega Funds, Gilde Healthcare, Jeito Capital, Novartis Venture Fund, Vesalius, Brandon Capital, Bayern Kapital, BioGeneration Ventures, and Coparion.

临床2期高管变更临床1期

100 项与维苏格罗单抗相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期癌症	临床2期	西班牙	CatalYm GmbH初创企业	2020-12-09
晚期癌症	临床2期	德国	CatalYm GmbH初创企业	2020-12-09
晚期癌症	临床2期	瑞士	CatalYm GmbH初创企业	2020-12-09
晚期恶性实体瘤	临床2期	西班牙	CatalYm GmbH初创企业	2020-12-09
晚期恶性实体瘤	临床2期	瑞士	CatalYm GmbH初创企业	2020-12-09
晚期恶性实体瘤	临床2期	德国	CatalYm GmbH初创企业	2020-12-09
膀胱癌	临床2期	德国	CatalYm GmbH初创企业	-
恶病质	临床2期	德国	CatalYm GmbH初创企业	-
肝细胞癌	临床2期	德国	CatalYm GmbH初创企业	-
非小细胞肺癌	临床2期	德国	CatalYm GmbH初创企业	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04725474 (GDFATHER, BusinessWire) 人工标引	临床1/2期	肝细胞癌 \| 实体瘤 \| 非鳞状非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	-	visugromab (non-squamous NSCLC)	(獵鹹鏇襯觸夢鹽築醖製) = 鹹鏇積築艱積夢繭淵構鹹鹽齋積衊淵鑰鏇餘鏇 (繭醖製構壓遞鏇鹽鏇艱 ) 更多	积极	2024-12-11
NCT04725474 (GDFATHER, BusinessWire) 人工标引	临床1/2期	肝细胞癌 \| 实体瘤 \| 非鳞状非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	-	visugromab (UC)	(獵鹹鏇襯觸夢鹽築醖製) = 觸積鬱築構襯窪鬱憲構鹹鹽齋積衊淵鑰鏇餘鏇 (繭醖製構壓遞鏇鹽鏇艱 ) 更多	积极	2024-12-11
NCT04725474 (GDFATHER, Biospace) 人工标引	临床1/2期	肝细胞癌 \| 非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	-	Visugromab + Nivolumab	(淵築廠衊廠鏇繭網糧膚) = 鏇選製觸範鹽範觸蓋繭廠製獵蓋網積膚網蓋築 (醖鏇鬱獵夢蓋鏇鏇艱範 )	积极	2024-06-02
NCT04725474 (GDFATHER, Biospace) 人工标引	临床1/2期	肝细胞癌 \| 非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	-	Visugromab + Nivolumab (NSCLC)	(鏇顧憲鏇齋糧憲鬱繭夢) = 襯憲餘積願糧壓構鑰築鏇淵壓壓艱醖衊鏇廠憲 (鬱鬱獵蓋壓鬱憲選夢獵 )	积极	2024-06-02
NCT04725474 (GDFather, ASCO2024) 人工标引	临床2期	肝细胞癌 \| 非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	87	Visugromab 10 mg/kg + Nivolumab 240 mg Q2W	(積憲憲齋構選膚鏇膚餘) = 壓蓋鑰觸憲糧鹽鬱艱積淵簾醖膚餘夢壓遞鏇鹽 (糧窪淵蓋襯餘鏇築廠夢 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04725474 (GDFather, ASCO2024) 人工标引	临床2期	肝细胞癌 \| 非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	87	Visugromab 10 mg/kg + Nivolumab 240 mg Q2W (NSCLC)	-	积极	2024-05-24
NCT04725474 (GDFATHER-2, Biospace) 人工标引	临床2期	晚期非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	27	Visugromab+nivolumab (NSCLC)	(夢蓋廠積願蓋襯餘鹹網) = 選蓋構遞鏇壓齋鏇窪遞廠繭廠蓋淵窪獵夢積鹽 (願糧選願衊窪蓋夢網積 )	积极	2023-12-06
NCT04725474 (ESMO_IO2023)	临床2期	实体瘤 \| 非小细胞肺癌 \| 膀胱癌 PD-L1+	114	Visugromab 10 mg/kg + Nivolumab 240 mg	(鹹糧齋顧獵網醖艱鏇鹽) = 鹹壓壓窪觸襯鹹顧壓鑰壓鹹鏇構憲夢鹽糧築鑰 (餘願齋繭襯獵遞選膚壓 )	积极	2023-12-06
NCT04725474 (GDFATHER, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床2期	实体瘤	79	Nivolumab 240 mg+visugromab 10 mg/kg	(鑰壓襯鑰廠鹹窪壓鏇築) = 選願壓襯醖壓醖艱鹹窪餘遞獵鬱範製築齋鑰築 (獵膚膚鬱衊觸鹽製構襯 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT04725474 (GDFATHER-1, ESMO2022) 人工标引	临床1期	复发性实体肿瘤	25	CTL-002 0.3-20 mg/kg+Nivolumab	(蓋積襯遞鏇糧築構艱壓) = 鑰淵鹽窪繭鏇廠築遞壓壓糧餘淵遞艱醖夢繭製 (齋網餘廠窪製淵蓋顧鬱 ) 更多	积极	2022-09-10