Visugromab

文｜陈竹  李安飞 GDF-15阻断剂有望治疗肿瘤恶病质、提升PD-(L)1疗效。肿瘤恶病质全球患者超100万人并且尚无针对性药物获批；约50-85%患者会对PD-(L)1产生耐药。GDF-15阻断剂已在II期临床概念性验证其在恶病质治疗中的疗效，并且目前已进入注册临床阶段，我们认为GDF-15阻断剂有望获批治疗肿瘤恶病质；GDF-15阻断剂联合PD-(L)1疗法在早期临床阶段展现出积极数据，目前已经开展多个II期临床试验，但仍需后续临床概念性验证。我们认为GDF-15阻断剂有望在未来获批治疗肿瘤恶病质，诞生multi-billion美元的单品。 ▍GDF-15阻断剂具备治疗肿瘤恶病质、提升PD-(L)1疗效的潜力。 GDF-15是TGF-β超家族的一个特殊成员，在1997年首次被发现（Bootcov 1997）。2017年GDF-15受体GFRAL被发现完善了GDF-15生物学机制，表明其是治疗肿瘤恶病质的潜在靶点（Emmerson 2017）。2023年GDF-15抑制T细胞LFA-1/ICAM-1轴的发现表明GDF-15有望克服PD-(L)1耐药（Markus 2023）。随后辉瑞、CatalYm等公司开展的多项临床试验表明GDF-15有望治疗肿瘤恶病质、提升PD-(L)1疗效。 ▍GDF-15阻断剂有望获批治疗肿瘤恶病质，诞生multi-billion美元的单品。 肿瘤恶病质提升了约58%的死亡风险（Takaoka 2024），癌症患者中肿瘤恶病质的患病率约30%（Takaoka 2024），中美目前尚无针对性药物获批，市场呈现空白状态。辉瑞公司目前处于IIb/III期注册阶段的GDF-15在研药物Ponsegromab的II期数据优异，400mg剂量（n=50）12周相对安慰剂（n=45）增重超5%（2025 Pflash）。我们认为GDF-15阻断剂有望获批治疗肿瘤恶病质，涉及全球患者人数超100万人，有望诞生multi-billion美元的单品。 ▍GDF-15阻断剂有望提升PD-(L)1疗效，但仍需概念性验证。 肿瘤免疫治疗中的一大难题是标准疗法PD-(L)1耐药，约50-85%患者初始治疗时耐药（Melero 2025）。早期临床中，Catalym公司的GDF-15在研药物Visugromab联用纳武利尤单抗治疗末线PD-(L)1耐药病人可以将约0-5%的ORR（总体应答率）提升至14%-18%（2025 ESMO），并且在未接受过抗PD-(L)1治疗的MIBC患者中，在术前新辅助治疗加入Visugromab可使纳武利尤单抗的疗效提高3倍（2025 ESMO）。Catalym目前已开展的多个Visugromab联用PD-(L)1在1L、2L、新辅助疗法中的II期临床试验。我们认为该概念仍处于早期阶段，仍需在后续的临床试验中被验证。 ▍风险因素： 新药研发进度不及预期或失败的风险；新药审批进度不及预期或不通过的风险；新药上市后疗效安全性不及预期风险；产品商业化不及预期以及销售不利的风险；市场竞争格局变化的风险；医药政策超预期变化的风险；统计数据偏差风险。 ▍投资策略： GDF-15阻断剂目前具备潜在的治疗肿瘤恶病质以及提升PD-(L)1疗效的能力，其中针对肿瘤恶病质的治疗在II期临床中得到了验证，但是其提升PD-(L)1疗效的初步效果仅在早期小样本临床试验中得到积极信号，仍需后续临床验证。 目前GDF-15阻断剂行业处于临床开发阶段，尚无任何药物获批，多数临床管线处于早期阶段，进度最快的为辉瑞公司和CatalYm公司。辉瑞公司的GDF-15靶点在研药物Ponsegromab在肿瘤恶病质适应症中有效性和安全性数据较好，成药可能性大并且目前已经进入注册临床阶段，进度领先。Catalym公司的GDF-15靶点在研药物Visugromab在PD-(L)1耐药患者治疗中的早期临床试验数据优异，目前已开展4个临床II期试验，在PD-(L)1联用中进度领先，但仍需更多数据验证。 鉴于Ponsegromab在II期临床试验中的优异结果以及Ponsegromab的II/III期临床试验设计，我们认为其有望获批治疗肿瘤恶病质，成为GDF-15阻断剂上市后第一个适应症。我们测算肿瘤恶病质全球患病人数超100万人，市场空间庞大，我们认为该市场有望诞生multi-billion美元的单品。后续如果Ponsegromab成功上市以及Visugromab读出积极数据，将催化GDF-15阻断剂市场快速增长。 ▍建议关注国内具备进度较快且成药性较高的GDF-15管线的公司。 我们建议关注国内具备GDF-15资产且处于领先定位以及临床试验数据优秀的公司。 关于我们 中信证券研究网站： https://research.citics.com 添加权限请联系您的对口客户经理 中信证券研究服务小程序： 中信证券研究服务 添加权限请联系您的对口客户经理 免责声明 本文节选自中信证券研究部已于2026年3月23日发布的《创新药行业前沿专题—GDF-15——恶病质治疗进入关键临床阶段》报告，具体分析内容（包括相关风险提示等）请详见报告。若因对报告的摘编而产生歧义，应以报告发布当日的完整内容为准。 本资料所载的证券市场研究信息是由中信证券股份有限公司（以下简称“中信证券”）的研究部编写。中信证券研究部定位为面向专业机构投资者的卖方研究团队。通过微信形式制作的本资料仅面向中信证券客户中的金融机构专业投资者，请勿对本资料进行任何形式的转发行为。中信证券不因任何订阅本公众号的行为而将订阅人视为中信证券的客户。若您并非中信证券客户中的金融机构专业投资者，为保证服务质量、控制投资风险，应首先联系中信证券机构销售服务部门或经纪业务系统的客户经理，完成投资者适当性匹配，并充分了解该项服务的性质、特点、使用的注意事项以及若不当使用可能会带来的风险或损失，在此之前，请勿订阅、接收或使用本订阅号中的信息。本资料难以设置访问权限，若给您造成不便，还请见谅！感谢您给予的理解和配合。若有任何疑问，敬请发送邮件至信箱kehu@citics.com。 重要声明： 本资料定位为“投资信息参考服务”，而非具体的“投资决策服务”，并不涉及对具体证券或金融工具在具体价位、具体时点、具体市场表现的判断。需特别关注的是（1）本资料的接收者应当仔细阅读所附的各项声明、信息披露事项及风险提示，关注相关的分析、预测能够成立的关键假设条件，关注投资评级和证券目标价格的预测时间周期，并准确理解投资评级的含义。（2）本资料所载的信息来源被认为是可靠的，但是中信证券不保证其准确性或完整，同时其相关的分析意见及推测可能会根据中信证券研究部后续发布的证券研究报告在不发出通知的情形下做出更改，也可能会因为使用不同的假设和标准、采用不同观点和分析方法而与中信证券其它业务部门、单位或附属机构在制作类似的其他材料时所给出的意见不同或者相反。（3）投资者在进行具体投资决策前，还须结合自身风险偏好、资金特点等具体情况并配合包括“选股”、“择时”分析在内的各种其它辅助分析手段形成自主决策。为避免对本资料所涉及的研究方法、投资评级、目标价格等内容产生理解上的歧义，进而造成投资损失，在必要时应寻求专业投资顾问的指导。（4）上述列示的风险事项并未囊括不当使用本资料所涉及的全部风险。投资者不应单纯依靠所接收的相关信息而取代自身的独立判断，须充分了解各类投资风险，自主作出投资决策并自行承担投资风险。 本订阅号中的所有资料版权均属中信证券。不得以任何方式修改、发送或复制本订阅号中的内容。除经中信证券认可的情况外，其他一切转载行为均属违法。版权所有，违者必究。

肿瘤免疫学、细胞生物学及分子技术的快速发展与交叉融合，深刻改变了肿瘤治疗的策略与格局。随着肿瘤免疫逃逸分子机制逐渐被揭示，一系列新型免疫治疗方法不断涌现。肿瘤免疫治疗旨在通过激活机体抗肿瘤免疫应答和/或阻断肿瘤免疫逃逸机制，增强免疫系统对肿瘤的识别与清除能力，已成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗后的重要治疗模式。该文系统综述肿瘤免疫治疗的理论基础与关键策略，涵盖免疫监视与免疫编辑理论、免疫逃逸机制，以及免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗、肿瘤疫苗等主要治疗方法的设计原理、上市药物与研究进展，并对未来发展方向进行展望。恶性肿瘤作为全球性的重大健康问题，是导致过早死亡和限制预期寿命延长的首要原因之一。当前肿瘤治疗方式主要有手术、放疗、化疗和靶向药物治疗等。随着免疫学和肿瘤生物学领域研究的持续深化与突破性进展，肿瘤免疫疗法已成为肿瘤综合治疗体系中的核心干预手段之一。 伴随着免疫监视学说、肿瘤免疫编辑学说等相关理论提出并被鉴定，科研界对肿瘤免疫的认识不断深入，尤其是近年来对肿瘤免疫内在机制探究的深入与拓展，推动了后续一系列创新型免疫治疗手段陆续涌现与临床应用，包括肿瘤疫苗、细胞免疫治疗、免疫检查点抑制等。与常规治疗手段不同的是，肿瘤免疫疗法通过特异性调控免疫细胞功能状态，重建宿主抗肿瘤免疫应答微环境，实现肿瘤细胞的免疫识别与效应性清除，展现出显著的疗效优势。免疫疗法的出现重塑了肿瘤治疗标准，促进了治疗理念的转变，成为继化疗药物与分子靶向药物之后，肿瘤治疗领域迎来的第三次范式革命。本文从肿瘤免疫治疗的理论基础、主要方法、现状等方面予以阐述，总结回顾肿瘤免疫治疗领域的进展并对肿瘤未来的治疗方向进行展望。 一、肿瘤免疫治疗的理论基础 肿瘤免疫治疗的理论基础主要建立在肿瘤免疫监视假说和肿瘤免疫编辑假说两大核心理论之上。免疫监视假说认为，免疫系统具有识别“自我”和“非自我”的能力，因此机体的免疫细胞，通过识别肿瘤相关抗原清除肿瘤细胞；而免疫编辑假说则强调，肿瘤细胞能够通过多种机制来逃避免疫系统的杀伤。肿瘤免疫治疗的目的就是通过强化免疫系统对肿瘤细胞的特异性识别和攻击能力和/或者解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，从而达到治疗肿瘤的效果。1.1 肿瘤免疫监视假说 1.1.1 概念和证据 免疫系统是否能够杀伤和清除肿瘤细胞一直是早期免疫学家探索的重要问题。早在1909年，科学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)便首次提出了“免疫监视”的概念，他认为免疫系统具备抑制肿瘤发生的功能，机体免疫功能失调是驱动肿瘤发生发展的核心原因之一。20世纪50年代，PREHN等在利用近交系小鼠模型系统研究化学致癌剂诱发肿瘤的过程中，证实肿瘤表面存在特异性移植抗原，可被机体免疫系统识别并引发免疫应答。基于上述试验证据，BURNET提出了“免疫监视假说(tumor immune surveillance)”，认为“细胞发生肿瘤性质的突变时，细胞表面出现新的抗原决定簇；免疫细胞被新抗原致敏，清除肿瘤细胞。因此，免疫系统可识别、杀伤并清除体内突变细胞以预防肿瘤，此功能称作“免疫监视”。 这一理论得到多方面证据的支持：人类和小鼠的原发性免疫缺陷与癌症风险增加有关；器官移植受者更容易患癌症；人类免疫缺陷病毒1型感染引起的免疫抑制导致癌症风险升高；人类原发性肿瘤中免疫细胞浸润的数量和质量是患者生存的独立预后因素；癌细胞在适应性免疫系统特异性识别的蛋白质编码基因中携带突变等[4-10]。 1.1.2 免疫系统清除肿瘤细胞的机制 免疫系统通过精密协调的天然免疫和适应性免疫机制清除肿瘤细胞。 在天然免疫中，巨噬细胞通过表面模式识别受体识别肿瘤细胞表面的异常分子模式，通过吞噬作用直接清除肿瘤细胞，并分泌细胞因子如肿瘤坏死因子和一氧化氮来杀伤肿瘤细胞。自然杀伤(natural killer，NK)细胞无需预先致敏即可通过固有免疫识别机制直接杀伤肿瘤细胞，其主要通过识别肿瘤细胞表面的应激配体或主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ类分子缺失来发挥作用。NK细胞可以释放穿孔素(perforin，Pf)和颗粒酶(granzyme，Gra)，直接诱导肿瘤细胞凋亡；也能通过分泌如干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)等细胞因子来抑制肿瘤生长。树突状细胞(dendritic cell，DC)能够高效地摄取、加工并递呈肿瘤抗原，激活细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)介导的免疫应答。 在适应性免疫中，CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，可特异性识别并结合MHC I类分子呈递的肿瘤抗原肽，经释放Pf、Gra及表达FasL等途径引起肿瘤细胞凋亡。CD4 + T辅助细胞(T helper cell，Th)通过分泌IFN-γ等细胞因子增强CTL的活性和巨噬细胞功能，Th17在某些肿瘤中也具有一定的抗肿瘤作用。B细胞通过产生肿瘤抗原特异性抗体，通过多种方式发挥抗肿瘤作用，如抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用，或者通过阻断肿瘤细胞表面的生长因子受体来抑制肿瘤细胞的生长和存活。1.2 肿瘤免疫编辑假说 1.2.1 概念和证据 20世纪90年代，应用纯遗传背景下改进的免疫缺陷小鼠模型证明IFN-γ在促进移植肿瘤细胞诱导免疫排斥反应方面的重要性，缺乏IFN-γ反应性和适应性免疫细胞的小鼠更容易在致癌物诱导下发生肿瘤。2002年，华盛顿大学医学院的SHANKARAN等发现免疫功能正常小鼠的肿瘤与免疫缺陷小鼠的肿瘤有质的不同。他们用致癌物处理免疫缺陷或免疫功能正常的野生型(wild type，WT)小鼠，建立肿瘤细胞系，然后将来自WT小鼠的肿瘤细胞注射到WT和免疫缺陷小鼠体内，所有小鼠均出现了肿瘤；同样，来自免疫缺陷小鼠的肿瘤细胞在移植到免疫缺陷小鼠中时逐渐生长，但来自免疫缺陷小鼠的肿瘤细胞则不能在WT小鼠体内生长(图1)。作者认为，来自免疫功能正常小鼠的肿瘤是被机体免疫系统“编辑”过的，它们的免疫原性较低，WT小鼠的免疫系统不能识别肿瘤细胞，故显示生长表型。而来自免疫缺陷小鼠的肿瘤没有被正常的免疫系统“编辑”过，保存了其原有的免疫原性，故在免疫系统正常的WT小鼠中不能生长。 图1 肿瘤免疫编辑假说的试验证据 基于上述试验证据，DUNN等于2002年提出了肿瘤免疫编辑(Tumor Immunoediting)假说，认为肿瘤的免疫编辑过程通过3个不同的阶段进行，称之为“清除”(Elimination)、“平衡”(Equilibrium)和“逃逸”(Escape)，因此肿瘤免疫编辑假说又被称为“3E”假说(图2)。清除阶段，先天和适应性免疫系统协同检测肿瘤的存在，并在变得明显之前将其摧毁；平衡阶段，免疫系统将残留的肿瘤细胞维持在休眠状态，隐匿性肿瘤生长受免疫系统特异性调控，这些肿瘤细胞可能在患者体内驻留数十年；逃逸阶段，获得规避免疫识别和/或破坏能力的肿瘤细胞生长成为可见肿瘤。肿瘤免疫逃逸是肿瘤免疫编辑假说中最关键的步骤，阐明肿瘤免疫逃逸的分子机制并加以阻断，是建立肿瘤免疫治疗策略的基础。 图2 肿瘤免疫编辑的3个阶段 1.2.2 肿瘤免疫逃逸 机制肿瘤微环境的稳态失衡是肿瘤发展中的常见现象，表现为缺氧、慢性炎症和免疫抑制等动态变化，不仅为肿瘤细胞提供了生存庇护，更直接驱动了免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸指肿瘤细胞规避机体免疫系统识别与杀伤，进而在体内存活并增殖的现象，其机制复杂多样。 抗原提呈相关机制：肿瘤细胞通过两种方式逃避免疫攻击：一是表面抗原表位减少或丢失，即抗原调变，使免疫系统无法识别；二是分泌可溶性抗原分子，封闭肿瘤抗原表位，干扰免疫识别。MHC分子对免疫识别和杀伤肿瘤细胞至关重要。正常情况下，抗原提呈细胞将肿瘤抗原加工成肽段，形成MHC抗原复合物呈递至表面，激活T细胞免疫反应。若肿瘤细胞表面MHC分子丢失，其抗原提呈功能将显著受损，T细胞便无法被激活和杀伤肿瘤细胞。 免疫抑制性分子表达：免疫细胞与肿瘤细胞通过免疫检查点分子相互作用，抑制免疫细胞对肿瘤的杀伤。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)在活化T细胞表达，与抗原提呈细胞表面的B7分子结合，传递抑制信号，抑制T细胞活化。程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)广泛表达于多种免疫细胞，其配体程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)在肿瘤细胞表面高表达，与PD-1结合后抑制T细胞功能，使肿瘤逃避免疫监视。此外，还存在T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3，LAG-3)、具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体(T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains，TIGIT)等其他免疫检查点，肿瘤细胞可通过这些免疫抑制性分子逃避免疫杀伤。肿瘤细胞还可通过调控Fas(CD95)和Fas配体(FasL)表达实现免疫逃逸。肿瘤细胞通过抑制Fas表达使活化T细胞的FasL无法诱导其凋亡；同时，肿瘤细胞高表达FasL可诱导免疫细胞凋亡。 免疫抑制细胞浸润：抑制性免疫细胞在肿瘤微环境中浸润增多，形成免疫抑制环境，负向调控免疫反应。肿瘤微环境使DC呈现不成熟抑制状态，其抗原提呈功能缺陷、共刺激分子低表达，且分泌免疫抑制性细胞因子，诱导免疫耐受。调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)通过分泌白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等抑制性细胞因子抑制APC功能及直接接触抑制效应T细胞，削弱抗肿瘤免疫。骨髓来源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)抑制T细胞增殖、活化和细胞毒性，促进Treg扩增并分泌抑制性细胞因子，助力肿瘤逃逸。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)分M1(抗肿瘤)和M2(免疫抑制)型，M2型TAM分泌IL-10、TGF-β等，抑制T细胞活化增殖，并促进肿瘤新生血管形成及侵袭转移。 免疫抑制性细胞因子分泌：TGF-β能抑制T细胞增殖、活化与细胞毒性，促进Treg细胞扩增及功能发挥，抑制NK细胞活性，推动肿瘤上皮-间质转化与转移，进而抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的免疫逃逸。IL-10可抑制巨噬细胞、DC等抗原提呈细胞功能，阻碍T细胞活化增殖，促进Treg扩增与功能，从而削弱抗肿瘤免疫应答，助力肿瘤免疫逃逸。血管内皮生长因子抑制DC成熟与抗原提呈，阻碍T细胞增殖活化，促进Treg增殖及功能，抑制NK细胞活化杀伤，在肿瘤免疫抑制微环境形成与肿瘤免疫逃逸中作用关键。生长分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF15)抑制CTL和NK细胞对肿瘤细胞的识别杀伤，阻碍免疫细胞向肿瘤微环境浸润，促进Treg、MDSC等免疫抑制细胞生成或扩增，抑制DC成熟与功能。 代谢异常：代谢异常是肿瘤细胞实现免疫逃逸、构建免疫抑制微环境的关键途径。肿瘤糖代谢的“瓦伯格效应”产生大量乳酸，在微环境中堆积酸化局部，抑制免疫细胞增殖、活化及细胞毒性。肿瘤增加脂肪酸合成满足自身膜与能量需求，新合成脂质可诱导巨噬细胞向具有免疫抑制功能的M2亚型极化，抑制T细胞活化增殖，促进Treg细胞分化，形成免疫抑制微环境。肿瘤大量摄取代谢精氨酸、色氨酸等氨基酸。精氨酸酶表达增加使精氨酸水平降低，抑制T细胞；免疫抑制细胞高表达IDO分解色氨酸，致其耗竭、代谢产物积累，抑制T细胞增殖，促进Treg分化、抑制效应T细胞；肿瘤增加谷氨酰胺代谢，其产物抑制免疫细胞，助力免疫逃逸。二、肿瘤免疫治疗的方法 肿瘤免疫治疗主要内容包括两部分，即在肿瘤免疫监视假说指导下的激活抗肿瘤免疫反应和在肿瘤免疫编辑假说指导下的阻断肿瘤免疫逃逸机制。2.1 激活抗肿瘤免疫 2.1.1 激活非特异性免疫反应 细胞因子治疗：IL-2于1992年被批准用于转移性肾细胞癌和黑色素瘤治疗，通过促进T细胞、NK细胞等免疫细胞的增殖和活化增强抗肿瘤免疫。IFN-α和IFN-γ具有抗病毒、抗增殖和免疫调节作用，能增强NK和CTL活性，促进MHC分子和肿瘤抗原表达。卡介苗作为减毒牛型结核分枝杆菌疫苗，通过膀胱灌注用于治疗非肌层浸润性膀胱癌，通过激活局部固有免疫和适应性免疫预防肿瘤复发和进展。溶瘤病毒疗法可以特异性感染和裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原和危险信号分子，激活免疫反应。同时，溶瘤病毒还可以通过改造，表达免疫刺激因子(如IL-2、IL-12等)，增强其免疫激活能力。目前已获批的产品主要有Imlygic[T-VEC，2015年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于黑色素瘤]、Delytact(2021年日本批准用于胶质母细胞瘤)、安柯瑞(2005年中国批准用于鼻咽癌)和Rigvir(2004年拉脱维亚批准用于黑色素瘤)。这些病毒还可经改造表达IL-2、IL-12等免疫刺激因子，增强免疫激活能力。 2.1.2 激活特异性免疫反应 2.1.2.1 肿瘤疫苗 肿瘤疫苗分为预防性和治疗性两类。预防性肿瘤疫苗通过制备相应病毒及细菌疫苗，在高危人群中接种以预防病原体感染，降低相关肿瘤发生率。已应用的有人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)疫苗和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)疫苗，HPV疫苗是全球首个获批用于预防肿瘤的疫苗，可预防由HPV感染引发的宫颈癌、肛门癌等多种癌症；HBV疫苗主要用于预防HBV感染，降低原发性肝癌发病率。鉴于幽门螺杆菌与胃癌、EB病毒与鼻咽癌的密切关联，相关疫苗均在研制中。治疗性肿瘤疫苗主要包括以下几种：①肿瘤细胞疫苗，是指将处理后的肿瘤细胞作为疫苗，这些细胞可表达肿瘤相关抗原，注射后能诱导机体免疫系统产生针对肿瘤细胞的特异性免疫攻击。②肿瘤抗原疫苗，是通过基因工程技术或化学合成的方法，制备肿瘤相关抗原肽或蛋白作为疫苗，以此激活机体特异性抗肿瘤免疫应答。③DC疫苗，通过将肿瘤抗原负载到DC细胞上，使其成熟后回输到患者体内，DC细胞可以将肿瘤抗原提呈给T细胞，激活特异性的T细胞免疫应答。2010年4月29日美国FDA批准上市的Sipuleucel-T是用于前列腺癌治疗的DC疫苗，也是全球首个获批用于治疗的肿瘤疫苗。④mRNA疫苗，是将编码特定抗原的mRNA分子递送到免疫细胞内，经细胞内转录和翻译表达相应抗原蛋白，刺激机体产生特异性免疫反应以识别和清除癌细胞。一些肿瘤mRNA疫苗正在临床试验中并取得积极成果。⑤DNA疫苗，近年来研究进展显著，通过将编码肿瘤特异性抗原的DNA序列直接递送至体内，利用宿主细胞合成抗原分子，触发机体产生特异性免疫应答以识别和清除癌细胞。虽已有多个开展临床研究，但尚无上市产品。⑥个性化肿瘤疫苗，是通过对患者肿瘤组织进行基因测序，分析肿瘤细胞表达的独特抗原，据此设计和制备疫苗。一些临床试验取得鼓舞性成果，不过，其研发和生产过程复杂，存在成本高昂、生产周期长以及对肿瘤抗原准确筛选和鉴定等问题亟待解决。 2.1.2.2 过继性免疫细胞治疗 过继性免疫细胞治疗是一种通过输注体外培养扩增或改造的免疫细胞，增强患者免疫功能以治疗肿瘤的治疗方法。20世纪80年代，Steven A. Rosenberg开始探索将体外扩增的淋巴细胞回输到患者体内来治疗肿瘤，主要使用淋巴因子激活的杀伤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞。20世纪90年代，细胞因子诱导的杀伤细胞疗法逐渐受到关注。21世纪，随着基因工程技术的发展，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)和T细胞受体工程化T细胞对肿瘤，尤其是血液系统肿瘤的成功治疗，使过继性细胞免疫疗法成为了肿瘤免疫治疗的热点领域。CAR-T疗法通过基因工程将能识别肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)基因导入患者自身T细胞，使其表达CAR并具备特异性识别和攻击肿瘤细胞的能力。CAR的结构包括：肿瘤抗原结合区、跨膜区和细胞内信号转导区(图3)。抗原识别区通常是一个单链可变片段，由抗体的轻链和重链可变区组成，可特异性地识别肿瘤细胞表面表达的抗原；跨膜区连接抗原识别区和细胞内信号传导区域，使CAR能够固定在T细胞的细胞膜上；细胞内信号传导区负责将抗原识别的信号传导至T细胞内部，激活T细胞的增殖、杀伤等功能，一般包含共刺激信号域(如CD28、4-1BB等)和激活信号域(如CD3ζ)。不同代CAR-T细胞内信号传导区组成有差异。第一代仅含CD3ζ链，活化能力弱、存活时间短、抗肿瘤效果有限；第二代增加共刺激分子(如CD28或4-1BB)，增强T细胞活化、增殖和存活能力，抗肿瘤效果提升；第三代含两个或更多共刺激分子(如CD28、4-1BB和OX40)，进一步增强T细胞活性和持久性，但增加不良反应风险；第四代在第二代或第三代基础上引入表达细胞因子或共刺激配体的基因元件，增强抗肿瘤效果并克服肿瘤微环境抑制。CAR-T在血液系统恶性肿瘤(如白血病、淋巴瘤)治疗中疗效显著，部分患者可长期缓解甚至治愈。但该疗法也存在局限性，如引发细胞因子释放综合征和神经毒性等不良反应、实体瘤治疗效果不佳、制备成本高昂[36-37]。 图3 CAR的结构2.2 阻断肿瘤免疫逃逸 2.2.1 免疫检查点抑制剂 2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国James P.Allison和日本Tasuku Honjo，以表彰他们发现通过抑制免疫负向调控治疗肿瘤的方法——免疫检查点疗法。免疫检查点为免疫系统中发挥负向调控作用的抑制性信号通路，可防止免疫系统过度激活、维持免疫耐受与平衡，但肿瘤细胞能借此逃避免疫攻击。使用抗CTLA-4、PD-1和PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂，阻断检查点分子与配体结合，能重新激活免疫系统攻击肿瘤细胞(表1)。 表1 已上市的免疫检查点抑制剂 2.2.1.1 CTLA4 CTLA4是一种重要的免疫检查点受体，在免疫调节中发挥着关键作用。1987年，法国Pierre Golstein从活化CD8+T细胞中分离出CTLA-4的cDNA。随后，百时美施贵宝公司Peter Linsley等发现其与B7分子结合亲和度是CD28的20倍，确定其为B7分子第二个受体。CTLA-4主要在Treg中组成型表达，活化后在常规T细胞中上调，与APC表面CD80或CD86结合会抑制T细胞活化。其抑制剂伊匹单抗(Ipilimumab，商品名Yervoy)于2011年在美国获批上市，是全球首款获批用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂。 2.2.1.2 PD1和PD-L1 1992年，日本京都大学本庶佑(Tasuku Honjo)实验室的助理教授Yasumasa Ishida利用小鼠T细胞的cDNA文库首次发现PD-1。后来发现PD-1敲除小鼠易患自身免疫性疾病，因此认定PD-1是免疫应答的负调节因子。1999年，耶鲁大学的华裔教授陈列平通过生物信息学方法发现B7家族新分子B7-H1。2000年，本庶佑与哈佛医学院Gordon Freeman合作证实B7-H1是PD-1配体，二者结合可抑制T细胞增殖和细胞因子分泌，负调控淋巴细胞激活，随后B7-H1更名为PD-L1。2002年发现多数肿瘤细胞通过表达PD-L1实现免疫逃逸，表明阻断PD-1/PD-L1通路或为肿瘤免疫治疗重要策略。由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)研制的全球首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)于2014年7月获FDA批准，适用于不可切除或已发生转移的黑色素瘤的临床治疗；默沙东(Merck Sharp &Dohme)研制的帕博利珠单抗(Pembrolizumab)于2014年9月获批上市。目前多种PD-L1单抗也已获批，如罗氏制药的阿替利珠单抗(Atezolizumab)、阿斯利康的度伐利尤单抗(Durvalumab)等，这些药物在多种肿瘤治疗中显效，适应证不断拓展更新。 2.2.1.3 其他免疫检查点 LAG-3主要表达于活化T细胞、NK细胞、B细胞等免疫细胞表面，可调节免疫细胞功能、抑制免疫反应过度激活，肿瘤细胞借此逃避免疫攻击，抑制LAG-3能重新激活免疫细胞杀伤肿瘤。2022年3月，美国FDA批准LAG-3与PD-1单抗联合药物Opdualag，该药物适用于12岁及以上不可切除或发生转移的黑色素瘤患者的治疗。TIM-3在多种免疫细胞表达，介导T细胞耗竭抑制抗肿瘤免疫，在非小细胞肺癌等肿瘤类型中呈现表达水平显著上调的特征。阻断TIM-3可增强抗肿瘤免疫，抗PD-1/PD-L1治疗耐药或与其表达增加有关，抗TIM-3抗体临床前研究有效，多个相关临床试验正在开展。TIGIT在肿瘤浸润的T细胞和NK细胞上表达普遍上调，与CD155结合可抑制T细胞、诱导耐受性DC形成、抑制NK杀伤作用，多款TIGIT抗体已进入临床试验。 2.2.2 可溶性分子抑制剂 2.2.2.1 TGF-β抑制剂 LY2157299(Galunisertib)是选择性TGF-β受体I型激酶小分子抑制剂，能下调SMAD2磷酸化，阻断TGF-β经典信号通路，在乳腺癌等多种肿瘤模型中显抗肿瘤活性，现正开展针对胶质母细胞瘤等肿瘤的临床试验。Fresolimumab是全人源抗TGF-β单抗，可增强免疫系统抗肿瘤能力，但单独疗效有限，正与其他疗法联合应用以提高效果。 2.2.2.2 GDF-15抑制剂 GDF-15在多种肿瘤中高表达，具有免疫抑制作用，能促进肿瘤免疫逃逸并诱发恶液质。辉瑞的Ponsegromab是首款入临床的GDF15单抗，可改善患者食欲、体质量及疗效。德国CatalYm公司的Visugromab、阿斯利康的AZD8853等GDF15单抗药物也在不同阶段的研究中展现出抗肿瘤潜力。我们实验室研制的GDF15人源化单抗在临床前实验中显示了良好的治疗效果。GDF15单抗的抗肿瘤研究正处于快速发展阶段，有可能成为继CTLA4和PD1/PD-L1之后另一个有效的肿瘤免疫治疗新靶点。 2.2.2.3 IDO抑制剂 IDO是一种参与色氨酸代谢的酶，在肿瘤微环境中常过度表达，通过消耗色氨酸等抑制免疫细胞功能，助力肿瘤逃避免疫监视。IDO抑制剂可恢复色氨酸水平、减少免疫抑制代谢产物，增强免疫系统抗肿瘤能力。Incyte 公司研发的依帕卡司他(Epacadostat)处于临床试验阶段，单独疗效有限，正与其他免疫治疗药物联合研究；纳武单抗联合伊匹单抗和IDO抑制剂BMS-986205的疗法也在临床试验评估中。 2.2.3 清除抑制性免疫细胞 在肿瘤微环境中抑制性免疫细胞，如Treg、MDSC等在免疫逃逸中具有重要作用。清除抑制性免疫细胞是免疫治疗中的一种策略，旨在通过减少或消除这些细胞来增强免疫系统的抗肿瘤或其他病原体的能力。使用针对特定抑制性免疫细胞受体的抑制剂，如针对Treg的CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂，可以阻断其抑制功能，从而间接减少其数量或活性；ONTAK(Denileukin diftitox)是一种由IL-2与白喉毒素形成的融合蛋白，能够与Treg表面的IL-2受体(如CD25)结合，将白喉毒素导入细胞内，从而抑制细胞蛋白质的合成并导致Treg死亡。部分药物如吉西他滨已被证明能够显著减少MDSC的数量和功能。三、结语与展望 机体免疫系统通过多种激活性及抑制性细胞和分子之间的相互作用实现免疫系统的平衡状态，达到既能有效抵御病原体入侵，同时又能有效规避过度免疫应答引发自身组织损伤的目的。在肿瘤状态下，免疫系统通常会呈现出一系列的复杂变化和失衡，导致激活性免疫功能障碍，如CTL、NK杀伤肿瘤细胞的能力下降；DC抗原提呈能力受损，无法有效地激活初始T细胞来启动免疫应答。抑制性免疫功能亢进，如肿瘤细胞分泌大量的免疫抑制性细胞因子(TGF-β、IL-10、GDF15等)，抑制免疫细胞的活化增殖与效应功能；免疫检查点分子的异常高表达；免疫抑制性细胞增多等。总之，肿瘤状态下机体免疫系统处于被抑制和失衡的状态，使得肿瘤细胞能够逃避免疫监视和攻击，持续生长和转移。 肿瘤免疫治疗的目的是通过阻断肿瘤免疫逃逸机制恢复机体的免疫平衡状态，进一步激活机体抗肿瘤免疫反应，提升免疫系统对肿瘤细胞的特异性识别效能及清除活性。然而，当前仍面临诸多挑战，例如肿瘤微环境中的原发性或获得性耐药机制限制了单一疗法的长期有效性，并且联合治疗策略的时序、剂量及毒性管理仍需进一步优化。众多激活抗肿瘤免疫反应的方法(如肿瘤疫苗、溶瘤病毒等)只有在和阻断肿瘤免疫逃逸的方法(如免疫检查点阻断剂)共同使用时才能起到更好的治疗作用。因此，只有将激活抗肿瘤免疫反应(Activate anti-cancer immunity)与阻断肿瘤免疫逃逸(Block cancer immune escape)的措施共同使用，才能设计一个有效的肿瘤免疫治疗策略(Cancer immune strategy effectively)，即A+B=C，简称为肿瘤免疫治疗的ABC原则。