Visugromab

在癌症研究与治疗领域，生长分化因子15（GDF15） 近年来已从一个鲜为人知的应激蛋白，跃升为肿瘤生物学和临床肿瘤学中备受瞩目的关键分子。它不仅是驱动癌症恶病质的核心因子，更在肿瘤的发生、发展、治疗抵抗和免疫调节中扮演着复杂而关键的角色。今天，我们将从机制到临床，全面解读这一“多面手”分子。 ________________________________________ 🔍 什么是GDF15？其生物学基础是什么？ GDF15，全称生长分化因子15，是转化生长因子-β（TGF-β）超家族中的一员。在生理状态下，它在胎盘组织中表达最高，而在大多数成体组织中表达极低。然而，在细胞应激（如DNA损伤、缺氧、内质网应激）、炎症及肿瘤发生过程中，其表达会急剧上调。 GDF15最初以前体蛋白（pro-GDF15）形式合成，经蛋白酶切割后形成具有生物活性的成熟二聚体。其唯一已知的高亲和力受体是GFRAL，后者主要分布在大脑后缘区和孤束核——这两个区域正是调控食欲和能量平衡的中枢。GDF15与GFRAL的结合会招募共受体RET，进而激活下游的AKT、ERK等信号通路，最终导致食欲抑制、体重下降和能量消耗增加。 ________________________________________ 🦠 GDF15在癌症中的“双重角色”与矛盾行为 GDF15在肿瘤微环境中的作用呈现出令人惊讶的“双向性”，其具体效应可能因肿瘤类型、分期和微环境而异。 ✅ 促肿瘤作用（多数情况下）： • 促进侵袭与转移：在结直肠癌、胃癌中，GDF15通过激活SMAD2/3、PI3K/AKT等通路，诱导上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。 • 诱导治疗抵抗： o 在结直肠癌中，它通过稳定转录因子Nrf2，增强肿瘤细胞的抗氧化能力，从而削弱奥沙利铂等化疗药物通过氧化应激诱导的细胞凋亡。 o 在乳腺癌中，GDF15通过介导HER2和p38 MAPK磷酸化，降低肿瘤细胞对曲妥珠单抗的敏感性。 • 驱动免疫逃逸：在非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤中，高水平的GDF15与肿瘤内CD8+ T细胞浸润减少、调节性T细胞增多相关，造成“免疫沙漠”表型，导致免疫检查点抑制剂治疗失败。 ❗ 抑肿瘤作用（特定情境下）： • 少数研究报道，在结直肠癌和前列腺癌的某些模型中，GDF15表现出促进凋亡、抑制肿瘤生长的作用。这提示其功能具有高度的情境依赖性，背后的机制仍需深入探索。 ________________________________________ 📊 GDF15作为生物标志物的巨大潜力 由于其在不同癌症中普遍高表达，GDF15作为一种无创液体活检标志物展现出巨大潜力。 ________________________________________ 🧬 GDF15在头颈癌中的特殊意义与临床启示 头颈部肿瘤患者因肿瘤位置直接影响吞咽和进食，加之放化疗的副作用，是恶病质的极高危人群。GDF15在此类癌症中的作用尤为突出： • 驱动恶性进展：GDF15与转录因子EGR1形成正反馈循环，互相促进表达，共同推动肿瘤增殖、侵袭和去分化。 • 介导治疗抵抗：研究发现，GDF15能通过SMAD1通路清除放疗产生的活性氧，保护肿瘤细胞免于凋亡，从而导致放射抵抗。 • 动态监测价值：术前高GDF15水平与较差的5年生存率相关，而术后其水平是否下降可作为手术疗效和长期预后的动态监测指标。 ________________________________________ 🧪 靶向GDF15的治疗策略：从概念到临床 针对GDF15-GFRAL轴的药物研发已成为癌症恶病质和肿瘤治疗的新前沿。 1. Ponsegromab(珀塞古单抗)： o 一款人源化单克隆抗体，可高效中和循环中的GDF15。 o 关键PROACC-1研究显示，在伴有恶病质的肺癌、胰腺癌和结直肠癌患者中，Ponsegromab治疗12周后能带来剂量依赖性的体重增加（最高剂量组平均增重>5%），并显著改善食欲和体力活动。 2. Visugromab (CTL-002)： o 另一款GDF15中和抗体，侧重于与免疫治疗的联合。 o 在GDFATHER试验中，Visugromab联合纳武利尤单抗，在对PD-1/PD-L1抑制剂已耐药的晚期实体瘤患者中，取得了约15%的客观缓解率，且部分响应持久超过1年，显示出“逆转”免疫耐药的能力。 3. 其他在研药物： o 如AZD8853、NCM120等也处于早期临床试验阶段，探索其在改善恶病质和直接抗肿瘤方面的潜力。 ________________________________________ 💡 展望、挑战与未来方向 尽管前景广阔，但GDF15的临床转化仍面临多重挑战： • 生物标志物标准化：目前缺乏统一的GDF15检测阈值，其水平受年龄、肾功能、合并症等多种因素影响，限制了其独立应用的准确性。 • 长期安全性：GDF15在生理状态下参与应激保护和组织修复，长期抑制是否会干扰机体的正常应激反应、导致代谢紊乱，仍需大规模临床试验的长期随访来验证。 • 精准患者选择：需要更深入的生物标志物研究，以识别最可能从抗GDF15治疗中获益的患者亚群。 未来，GDF15调控通路有望成为精准抗癌的重要一环。通过将其抑制剂与化疗、放疗、免疫治疗乃至其他靶向药物联用，我们或许不仅能有效缓解恶病质、改善患者生活质量，更能从根本上增敏抗肿瘤治疗，逆转耐药，从而延长患者的生存时间。 ________________________________________ 结语 GDF15的科研和临床历程，完美诠释了转化医学的真谛——从一个令人困扰的“恶病质元凶”，逐步演变为一个极具潜力的诊断标志物和治疗新靶点。随着更多转化研究和临床试验的推进，GDF15有望在未来的肿瘤综合治疗体系中占据关键地位，为实现“带瘤生存”甚至“治愈”的目标增添一份力量。 ________________________________________ 参考文献： 1. Filippini, D.M., et al. The Multifaceted Role of Growth Differentiation Factor 15 (GDF15): A Narrative Review from Cancer Cachexia to Target Therapy. Biomedicines 2025, *13*, 1931. 2. Johnen, H., et al. Tumor-induced anorexia and weight loss are mediated by the TGF-beta superfamily cytokine MIC-1. Nat Med. 2007. 3. Yang, L., et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand. Nat Med. 2017. 4. Groarke, J.D., et al. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. N Engl J Med. 2024. 5. Melero, I., et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature. 2025. ________________________________________ 声明：本文由专业医学文献内容支持，经AI辅助进行信息整合、翻译与编辑而成，旨在进行医学知识科普。文中所涉及的治疗方案均处于研究阶段，不能替代专业医疗建议。具体诊断与治疗请务必遵从主治医师的指导。

编者按 过去十年，免疫检查点抑制剂（ICIs）改写了癌症治疗的历史，为无数晚期患者带来长期生存希望。但“耐药”这座大山，始终横亘在医患面前——不少初始应答良好的患者，最终会面临疾病复发或进展。 2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，三项关键研究摘要的公布，为破解ICIs耐药难题带来了突破性方向。阻断GDF-15、mRNA疗法、靶向VISTA三大策略，凭借坚实的机制支撑和亮眼的临床数据，让多线治疗失败的患者看到了新的生机。 ESMO大会现场图片 在癌症治疗的“免疫时代”，ICIs的地位举足轻重，它成功让部分不可切除的转移性恶性肿瘤患者实现了“带瘤长期生存”。然而，耐药性的存在，始终是制约疗效的“天花板”。近期一项系统性综述显示，当患者对ICIs产生耐药后，再次使用同类药物的效果十分有限——总体客观缓解率（ORR）仅19.4%，疾病控制率（DCR）也仅54.8%[1]。 幸运的是，2025年ESMO大会上公布的三项早期研究，从不同机制切入，为克服ICIs耐药提供了极具潜力的解决方案。法国巴黎居里研究所癌症免疫治疗中心的Emanuela Romano博士评价：“这些策略均有坚实的机制基础，在多线ICIs复发/难治患者中展现的疗效优于单药ICIs再次挑战，且安全性可控。” 策略一：阻断GDF-15——解锁深度持久缓解，CR/CMR率超60% 生长分化因子15（GDF-15）已被证实是重要的ICIs耐药因子[2]，而中和性抗GDF-15抗体visugromab与纳武利尤单抗的联合方案，在首次人体Ⅰ/Ⅱa期GDFATHER-01试验[3]中交出了惊艳的“长期随访答卷”。 2025年ESMO大会公布的一项长期随访分析，纳入了77例抗PD-1/-L1治疗失败的晚期癌症患者，涵盖非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）、肝细胞癌（HCC）三大难治性癌种。长期随访数据显示，在13例应答者中，8例达到确认的完全缓解（CR）或完全代谢缓解（CMR），深度缓解率高达61.5%（摘要1513O，图1）。 “更值得关注的是，这些患者的缓解深度，超过了他们初始接受的一线或二线ICIs治疗方案。”Romano博士强调。从缓解持续时间（DoR）来看，三大癌种均表现出色：非鳞状NSCLC中位DoR达32.2个月，UC为28.8个月，HCC为19.4个月，且61.5%的应答仍在持续。安全性方面，该方案同样可控，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅10.6%，未出现严重危及安全的不良反应。 总之，这一长期获益表明，对于ICI耐药患者来说，未来还有更多的治疗选择。 图1. NSCLC、UC和HCC患者长期缓解情况 策略二：mRNA疗法mRNA-4359——精准激活T细胞，PD-L1阳性患者应答更佳 mRNA疗法凭借“精准编码抗原、激发特异性免疫反应”的优势，在癌症治疗领域持续升温。此次ESMO大会公布的mRNA-4359，便是一款编码PD-L1和IDO1抗原的创新疗法，旨在同时靶向肿瘤细胞和免疫抑制细胞，唤醒沉睡的T细胞。 这项针对ICIs复发/难治黑色素瘤患者的研究（摘要1515MO）中，入组患者的治疗史堪称“复杂”——中位ICIs治疗线数达3线，部分患者甚至接受过8线治疗。但mRNA-4359联合帕博利珠单抗的方案，不仅安全性良好（主要为1~2级不良事件），还展现出明确疗效：25例可评估患者中，ORR达24%，疾病控制率（DCR）达60%，中位DoR尚未达到（中位随访19.9周）。 研究还发现了一个关键生物标志物：9例应答者中的6例（67%）基线PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%。“尽管患者亚组规模较小，且PD-L1作为生物标志物存在局限性，但它似乎能较好地区分本治疗的应答者与非应答者。”Romano博士分析道，这为后续精准筛选患者提供了重要方向。 策略三：靶向VISTA——创新抗体规避毒副反应，多癌种实现缓解 VISTA作为T细胞抑制性检查点分子及免疫抑制介质，被认为是ICIs耐药的重要“推手”。此次大会公布的选择性抗体solnerstotug联合cemiplimab方案，针对既往抗PD-(L)1治疗失败的晚期实体瘤患者，展现出“疗效与安全性双优”的特质（摘要1521MO）。 35例可评估患者中，ORR达14%，包括1例完全缓解（CR，为Merkel细胞癌患者）和4例部分缓解（PR，涵盖Merkel细胞癌、MSI-H结直肠癌、头颈癌、食管癌）。“对于多线治疗失败的患者，疾病稳定已属不易，部分患者实现缓解更令人惊喜。”Romano博士表示。 该方案的另一大亮点是安全性：24%的患者仍在持续治疗，6个月无进展生存率（PFS）达37%，且无1例患者因治疗相关不良事件停药。这与既往其他抗VISTA抗体常因细胞因子释放综合征（CRS）需限制剂量的情况形成鲜明对比[4]，为其临床推广奠定了坚实基础。 三大策略照亮耐药治疗新前路 从阻断耐药因子到精准激活免疫，再到靶向新检查点，2025 ESMO大会公布的三项研究，从不同维度为破解ICIs耐药提供了可行路径。Romano博士总结道：“这些创新疗法的机制合理性强，在多线复发/难治患者中展现的疗效优于ICIs再次挑战，且安全性可控，有望为患者带来长期疾病控制的新机会。” 要点速览 阻断GDF-15方案（Melero I等，摘要1513O）：visugromab联合纳武利尤单抗治疗非鳞状NSCLC、UC、HCC，ORR分别为18.2%、18.5%、14.3%，总体CR/CMR率61.5%，中位DoR最长达32.2个月，≥3级TRAE发生率10.6%。 mRNA疗法方案（Pinato DJ等，摘要1515MO）：mRNA-4359联合帕博利珠单抗治疗黑色素瘤，ORR 24%，DCR 60%，所有应答者基线PD-L1 TPS ≥1%，中位DoR未达到。 靶向VISTA方案（Papadopoulos KP等，摘要1521MO）：solnerstotug联合cemiplimab治疗晚期实体瘤，ORR 14%（含1例CR），6个月PFS 37%，无患者因TRAE停药，CRS罕见且低级别。 参考文献1. Cancer Med. 2024;13:e703242. Nat Commun. 2023;14:42533. Nature. 2025;637:1218–12274. Nat. Commun. 2024;15:2917 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。