Visugromab

在过去的二十多年时间里，增强免疫系统对抗癌症的能力彻底改变了肿瘤的治疗格局，其中以靶向PD-1或PD-L1、CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂就是代表，目前靶向PD-1抗体类药物已经成为很多癌症的一线治疗方案，不过大多数情况下治疗应答率仅为15%到40%左右，而且后面病情复发比例比较高。 癌细胞通常会利用转化生长因子β（TGFβ）等来逃避免疫，最近有研究表明TGFβ家族里的GDF-15在实体肿瘤表达很高，所以就有了一项临床试验，通过阻断GDF-15的抗体药物visugromab (CTL-002，中文翻译为：维苏格罗单抗)，与PD-1抗体联合使用，来治疗对免疫治疗耐药的肿瘤患者，研究成果刊登在国际著名学术期刊。 参考文献刊例示意图 1、维苏格罗单抗逆转PD-1抗体的耐药 这是一项人体的1期/2a期临床试验，招募入组的都是使用PD-1或PD-L1抗体药物耐药后的实体瘤患者，这些患者之前使用了多种治疗措施后病情仍然进展，也就是说免疫治疗已经没有效果了。对这些患者使用维苏格罗单抗联合PD-1抗体。 研究的结果表明，对于非小细胞肺癌、尿路上皮癌患者，维苏格罗单抗联合PD-1抗体药物效果很好，实现的持久的治疗应答，患者的可评估肿瘤病灶显著缩小。27名非小细胞肺癌患者有4名实现了部分缓解，27名尿路上皮癌患者的5名患者实现了部分缓解。这些部分缓解的患者病灶至少缩小超过30%，而且能够观察到肿瘤内的免疫T细胞浸润增强和激活。这说明GDF-15的抗体药维苏格罗单抗能够逆转免疫抑制，与免疫检查点抑制剂组合可以实现逆转耐药的问题。 可评估患者的病灶缩小情况 由于维苏格罗单抗和PD-1的组合是首次人体临床试验，所以比较看重不良反应管理。不过由于首次人体临床试验招募的患者数量较少，研究者拟定开展进一步的临床试验，以探索维苏格罗单抗在更多种类的肿瘤的免疫耐药的问题。 2、可期待的临床试验 如果说希望这个药物马上可以使用这不现实，但是如果说国内有类似治疗机制的药物出现，并开始了临床试验能去申请，那么结果是肯定的。希望关注癌度的病友去不仅仅关注维苏格罗单抗的这个药物，还可以关注所有针对GDF-15的抗体药物，因为只要是类似的治疗机制，那么和PD-1抗体药物组合就可能会产生类似的治疗效果。 当然逆转了PD-1类的药物耐药还只是第一步，后面靶向GDF-15抗体的药物会不会和其他的药物组合，在患者确诊病情之后的首次就使用，这样患者能不能获益更多，这都是可以值得期待的研究，希望大家关注癌度，了解这里肿瘤诊疗的最新进展。 癌度与吉因加启动的“基因检测人人可及”计划里，仅需要3000元就能检测36个基因，大家可以联系癌度或扫描上面的二维码咨询癌度医学顾问，了解基因检测的相关问题。 参考文献： Ignacio Melero et al, Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours, Nature (2024).  往期推荐  说肺癌论EGFR基因突变：基因突变种类、治疗思路！ 不可治疗的癌症恶液质，GDF-15抑制剂来了，增加体重改善食欲！ 肿瘤的诊断和治疗：肿瘤专家谈胰腺癌的个性化治疗，希望在哪里？ 老药新用，之前批准用于骨髓瘤和淋巴瘤的塞利尼索，对KRAS基因突变肺癌有治疗效果！

▎药明康德内容团队编辑  通过抑制免疫检查点机制，例如阻断程序性死亡受体1（PD-1）以及配体PD-L1之间的相互作用，科学家实现了一种革命性的抗癌方式。目前，抗PD-1/PD-L1已经成为多种癌症类型的一线治疗手段，它主要通过重新激活患者体内的T细胞，提升免疫系统对肿瘤的杀伤作用。 目前，临床数据显示抗PD-1/PD-L1疗法取得了一定的积极结果，但仍有许多患者对该治疗不响应或极易产生耐药性。为此，科学家一直在努力寻找进一步增强抗PD-1/PD-L1疗法作用的方法，其中一种思路是找到在肿瘤中促进药物耐受的分子，并且对其进行干预。 图片来源：123RF 转化生长因子β（TGF-β）常被认为与癌细胞的免疫逃逸密切相关，此前有研究发现属于TGF-β超家族的分子GDF-15在其中有着关键作用。GDF-15本身是一种巨噬细胞抑制性分子，同时在实体瘤中会出现高度表达，可以让免疫系统处于低效状态，比如抑制T细胞的迁徙，扰乱其他免疫细胞的功能。因此，GDF-15也是一种潜在提升免疫疗法的靶标。 最近，《自然》杂志的一篇新论文带来了GDF-15抗体与免疫疗法联用的1/2期临床试验结果，研究发现将GDF-15靶向疗法visugromab与抗PD-1/PD-L1疗法联用时，可以显著提升免疫疗法的抗肿瘤效果，并且能够在实体瘤中降低免疫疗法的耐药性发生。相较于常规抗PD-1疗法，联合疗法可以使患者的复发时间延后，增强抗肿瘤免疫反应，使患者的肿瘤体积得到更有效地控制。 根据论文，研究团队于2020年12月至2021年开展了1期临床试验，试验共招募了25名肿瘤患者。患者首先会接受预定剂量水平的visugromab，在后续治疗阶段会加入抗PD-1疗法nivolumab。 1期临床结果显示，visugromab与nivolumab联用不会引起严重的副作用，并且患者的样本分析显示联合疗法使用后，T细胞的增殖活性更强，并且CD8+ T细胞的数量更多，这为更有效的抗肿瘤免疫反应打下了基础。 ▲1期临床结果显示联合疗法具有安全性（图片来源：参考资料[1]） 基于1期临床展示的安全性结果，作者在2期临床中分别招募了27名非小细胞肺癌和27名尿路上皮癌患者作为两个队列参与试验，这些患者全部都已经接受过多种系统性治疗，包括抗PD-1/PD-L1疗法，目前只剩下后线（last line）疗法可用。同时，患者会经历癌症复发的情形，对抗PD-1疗法产生耐药。 在2期临床中，患者接受了visugromab和nivolumab的联合治疗策略。根据对治疗后样本的分析，联合疗法能够在肿瘤组织中增强干扰素和炎症细胞因子的水平，一些炎症相关基因例如CCL8、CCR5都被激活，另外值得关注的是具有干扰素γ诱导作用的CXCL9/10水平会随着治疗进行而不断提升，这代表着干扰素信号正在逐步增强。另一方面，联合疗法提升了肿瘤内部浸润T细胞的数量，比如CD8+ T细胞、增殖信号显著的其他免疫细胞，而PD-L1阳性的肿瘤细胞占比开始发生下降。 在非小细胞肺癌队列中，患者的客观缓解率为14.8%（4/27），其中两名患者为部分缓解，两名为完全缓解。而尿路上皮癌队列的客观缓解率为18.5%（5/27），一名患者经历的完全缓解时间达到20个月以上。总体来看，约有15~19%的患者在治疗后，肿瘤体积缩小了30%以上。 ▲2期临床结果显示，联合疗法可以重新让免疫疗法发挥作用，加速肿瘤体积缩小（图片来源：参考资料[1]） 在所有对联合疗法具有反应的患者中，研究者观察到了比单独抗PD-1/PD-L1疗法更强大的免疫反应效果。此外，2期临床结果显示联合疗法具备较高的安全性，严重不良反应的报告率小于10%。 《自然》杂志编辑指出，最新的研究报告进一步证实了，靶向GDF-15的抗体与免疫检查点抑制剂联用，可以成为进一步增强现有免疫疗法效果的潜在策略。与此同时，这种联合疗法的治疗效率仍存在很大的进步空间，研究团队计划进一步探索GDF-15产生免疫抑制的分子机制，为研发更有效的联合疗法打下基础。 参考资料： [1] Melero, I., de Miguel Luken, M., de Velasco, G. et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08305-z 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~