A multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled phase 2 study to evaluate efficacy and safety of SAR444656 in adult participants with moderate to severe atopic dermatitis. - ACT17754

开始日期2024-02-14

申办/合作机构

Sanofi-Aventis Recherche et Développement SA

CTIS2023-504328-25-00 / Recruiting

A parallel-group treatment, Phase 2, double-blind, placebo controlled study to evaluate the efficacy and safety of SAR444656 in adult participants with moderate to severe hidradenitis suppurativa. - ACT17841

开始日期2023-12-27

申办/合作机构

Sanofi-Aventis Recherche et Développement SA

NCT06058156 / Recruiting临床2期

A Multinational, Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled Phase 2 Study to Evaluate Efficacy and Safety of SAR444656 in Adult Participants With Moderate to Severe Atopic Dermatitis

This is a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group Phase 2, 3-arm study in adult participants with moderate to severe AD who are inadequately controlled with topical therapies or for whom such topical therapies are inadvisable and who are candidates for systemic therapy.
Participants will be randomized to receive SAR444656 dose 1, SAR444656 dose 2 or matching placebo.
Participants who meet inclusion/exclusion criteria will be stratified for randomization by severity of AD (moderate [baseline EASI score <22] versus severe [baseline EASI score ≥22]).
The total duration of study is approximately 24 weeks, including 1 to 4 weeks for screening, 16 weeks for double-blind study treatment and 4 weeks for follow-up.

开始日期2023-11-09

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

100 项与 KT-474 相关的临床结果

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100 项与 KT-474 相关的转化医学

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100 项与 KT-474 相关的专利（医药）

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项与 KT-474 相关的文献（医药）

2024-10-24·Journal of Medicinal Chemistry

Discovery of the First Clinical Protein Degrader for the Treatment of Autoimmune Indications: Orally Bioavailable and Selective IRAK4 Degrader KT-474

Article

作者: Edmondson, Scott D.

IRAK4 inhibitors have been sought for the treatment of a host of diseases, however, recent evidence suggests a protein degradation approach might have advantages over an inhibitor. This viewpoint summarizes the discovery of KT-474─a selective and orally bioavailable interleuken receptor-associated kinase 4 proteolysis-targeting chimera in Phase 2 clinical trials for autoimmune indications.

2024-10-24·Journal of Medicinal Chemistry

Discovery of KT-474─a Potent, Selective, and Orally Bioavailable IRAK4 Degrader for the Treatment of Autoimmune Diseases

Article

作者: Li, Haoran ; Weiss, Matthew M. ; Luo, Xinbo ; Kelleher, Joe ; Skouras, Stephanie ; Mayo, Michele ; Chen, Dapeng ; McDonald, Alice A. ; Enerson, Brad ; Sintchak, Mike ; Massa, Ginny ; Sharma, Kirti ; Slavin, Anthony ; Mainolfi, Nello ; Yuan, Karen ; Zhu, Xiao ; Liu, Guang ; Ji, Nan ; Zhang, Yi ; Browne, Chris M. ; Klaus, Christine R. ; Walther, Dirk M. ; Zheng, Xiaozhang ; Rong, Haojing ; Shi, Yatao ; Campbell, Veronica

Interleukin-1 receptor associated kinase 4 (IRAK4) is an essential mediator of the IL-1R and TLR signaling pathways, both of which have been implicated in multiple autoimmune conditions. Hence, blocking the activity of IRAK4 represents an attractive approach for the treatment of autoimmune diseases. The activity of this serine/threonine kinase is dependent on its kinase and scaffolding activities; thus, degradation represents a potentially superior approach to inhibition. Herein, we detail the exploration of structure-activity relationships that ultimately led to the identification of KT-474, a potent, selective, and orally bioavailable heterobifunctional IRAK4 degrader. This represents the first heterobifunctional degrader evaluated in a nononcology indication and dosed to healthy human volunteers. This molecule successfully completed phase I studies in healthy adult volunteers and patients with atopic dermatitis or hidradenitis suppurativa. Phase II clinical trials in both of these indications have been initiated.

2024-07-01·Journal of Investigative Dermatology

IRAK4 Is Overexpressed in Hidradenitis Suppurativa Skin and Correlates with Inflammatory Biomarkers

Article

作者: Davis, Jeff ; Chavoshi, Sara ; Gollob, Jared ; Alavi, Afsaneh ; Slavin, Anthony ; Campbell, Veronica ; Karnik, Rahul ; McDonald, Alice ; Sharma, Kirti

Hidradenitis suppurativa (HS) is a chronic inflammatory disease manifesting as painful dermal nodules, abscesses, and tunnels. Activation of the IL-1R/toll-like receptor pathway is strongly implicated in the pathogenesis of HS; thus, the role of a key signaling node, IRAK4, was investigated in a noninterventional study (NCT04440410) that enrolled 30 patients with HS. IRAK4 expression was evaluated in blood and lesional, perilesional, and nonlesional skin biopsies. PBMCs expressed IRAK4, with significantly higher levels in monocytes (P ≤ .0001). Ex vivo treatment of PBMCs with KT-474, a targeted degrader of IRAK4, robustly decreased IRAK4 in all immune cell types from healthy volunteers and patients with HS. Ex vivo treatment of toll-like receptor-stimulated healthy donor monocytes with KT-474 decreased IRAK4 protein levels and inhibited inflammatory cytokine production. In HS skin samples, IRAK4 protein levels were significantly higher in lesional than in nonlesional tissue (P ≤ .0001), and IRAK4-positive immune infiltrate increased with greater disease severity. Multiple inflammatory mediators were upregulated in HS lesional skin, correlating with IRAK4 overexpression. These data confirm the significance of the IL-1R/toll-like receptor pathway in the pathogenesis of HS and provide support for ongoing clinical studies evaluating KT-474 in the treatment of HS.

102

项与 KT-474 相关的新闻（医药）

2024-10-28

·BiG生物创新社

靶向新靶点领域，蛋白降解剂如何 “大显身手”？

作者｜momo 01 靶向蛋白质降解领域的兴起与发展趋势在过去十年中，靶向蛋白质降解剂逐渐走进人们的视野。最初，分子胶水和异双功能降解剂主要集中在经过充分验证的靶标上，这是一种相对稳健的研发策略，旨在确保技术的可行性和安全性。如今，该领域迎来了新的发展阶段，第二波研究正将目光投向更多新颖的靶标领域。越来越多的降解剂管线显示，传统上难以成药的靶标，如转录因子、GTP酶和鸟嘌呤核苷交换因子（GEFs）等，正变得越来越容易实现（图1）。这一转变标志着靶向蛋白质降解技术的应用范围正在不断扩大，为药物研发带来了新的机遇和挑战。图1.新靶点邻域的蛋白降解剂 02 分子胶降解剂的研究进展与突破分子胶降解剂是一种独特的小分子，它通过重塑E3连接酶，使其能够用泛素标记目标蛋白（POI），进而将致病蛋白被蛋白酶体识别并降解（图2）。这种作用机制赋予了分子胶降解剂超越肿瘤学起源进行拓展的能力。例如，BMS公司正在测试一款用于镰状细胞病的转录因子分子胶降解剂，Monte Rosa公司也已将其针对VAV1的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）降解剂推进到自身免疫性疾病的临床阶段。这些成果展示了分子胶降解剂在不同疾病领域的应用潜力。图2.分子胶降解剂诱导POI泛素化的示意图早期临床项目靶点的探索与成果早期临床项目中，不少分子胶降解剂的研究围绕来那度胺（lenalidomide）相关靶点展开。例如，BMS子公司新基（Celgene）医药利用来那度胺类似物发现并优化了CC - 92480，用于分解Lkaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3），目前该药物处于骨髓瘤的III期开发阶段。此外，激酶CK1ɑ也是一个相关靶点，同样被来那度胺降解（图3）。这些研究为分子胶降解剂在特定疾病中的应用提供了重要的参考和基础。图3.MGDs for CRL4CRBN GSPT1作为一种GTP酶，是分子胶降解剂研究的重要靶点。它是在对CRBN和来那度胺类似物进行免疫沉淀试验时被发现的。GSPT1在翻译终止中起到重要作用，其终止作用可杀死癌细胞，为肿瘤学应用提供了可能。BMS于2016年将其GSPT1降解剂CC - 90009推进到临床，CC-90009是第一个选择性靶向 GSPT1 的临床候选药物（图3）。但后来因未公开原因终止。2023年，BMS从 Orum Therapeutics 收购了BMS-986497，BMS-986497是一种抗CD33抗体的GSPT1降解剂。最初用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他CD33表达的恶性肿瘤，已获得FDA准用于急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症患者的1期治疗。BMS-986497 采用分子胶与抗体偶联的策略改进了对癌细胞的递送，为该靶点的研究带来了新的希望。靶点跳跃及新机会的涌现 Celgene开发了第一代的GSPT1分子胶CC9009，由于毒性和有效性不足选择了移出管线；Monte Rosa在CC-90009的基础上开发了MRT-2359，同时降解GSPT1和cMYC，MRT - 2359针对GSPT1在MYC驱动的实体瘤患者中显示出可行的治疗指数和可耐受的安全性。随着公司对降解剂平台的构建，为更多难成药的新靶标提供了更好的机会，其中VAV1项目备受关注。VAV1是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），与B细胞和T细胞信号传导密切相关。Monte Rosa通过蛋白质组学方法和对靶标结合表面的理解等多种方式确定了VAV1项目。其研发的VAV1降解剂MRT - 6160在自身免疫性疾病动物模型中显示出临床前疗效，与标准治疗的JAK抑制剂和鞘胺醇-1-磷酸受体 1调节剂效果可比。目前，该降解剂已进入临床I期试验，并计划在自身免疫性疾病中进一步试验（图4）。图4. MRT-2359和MRT - 6160的活性数据此外，转录因子IKZF1和IKZF3可作为CRBN的新底物依赖 G 环降解子与 CRBN结合，这为分子胶降解剂提供了更多潜在目标。同时，研究人员预测可能有1600多种蛋白质可被与CRBN结合的分子胶降解，这为未来的研究指明了方向。 03 双功能降解剂的探索之路双功能降解剂是一种较大的哑铃状分子，一端结合POI，另一端结合E3连接酶（图5）。早期阶段，人们期望它能降解与配体结合的所有靶蛋白。但首批进入临床的项目大多针对已有药物作用的靶点，如首个进入临床的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）针对前列腺癌的雄激素受体（AR），还有至少其他5种针对AR的降解剂也进入了临床试验。然而，疗效数据并不理想，这与早期的期望形成了鲜明的对比，蛋白质降解是否真的是一种变革性技术仍有待进一步验证。图5.异双功能分子降解剂诱导POI泛素化的示意图 Kymera公司的探索尝试 Kymera公司在双功能降解剂研究中表现出积极的探索精神。其首个临床项目针对IRAK4，IRAK4在调节IL-1受体和Toll样受体（TLR）信号通路方面具有重要的作用，因为IRAK4的活性由其酶活性和作为骨架蛋白的活性介导，因此蛋白降解剂可能比酶活性抑制剂具有更好的效果。Kymera公司开发的潜在“first-in-class”蛋白降解剂KT-474目前处于IIb期试验中，正在测试阻断IRAK4的激酶活性和骨架蛋白的能力，8月16日，KT-474的临床前研究在Journal of Medicinal Chemistry上发表，科学家详细介绍了对IRAK4蛋白结构与功能之间关系的探索，最终导致发现KT-474这一强力，选择性，可口服的IRAK4蛋白降解剂。文章表示，这代表着在非肿瘤学适应症中，首个进入临床开发阶段的异双功能性（heterobifunctional）蛋白降解剂（图6）。图6.KT-474的结构及生物活性 Kymera公司的下一个临床候选药物KT - 621针对STAT6，这是一个备受关注的项目。STAT6作为一种核心的节点转录因子，其在生物学过程中的角色尤为关键，具体表现为选择性地介导IL-4和IL-13的下游信号传导，这一特性为针对2型炎症性疾病的药物研发开辟了新的可能性。KT-621是一种针对STAT6的异双功能降解剂（PROTAC），目前正处于开发阶段，旨在应用于特应性皮炎（AD）、哮喘以及慢性阻塞性肺病等治疗领域。根据研究数据，KT-621已展现出与度普利尤单抗（dupilumab）相当的活性水平，并且在多种与TH2相关的疾病临床前模型中表现出良好的耐受性（图7）。10月9日，Kymera 正式对外宣布，其KT-621新药的临床试验（IND）申请已成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的官方批准。KT-621可能是第一个在疗效上无需妥协的口服免疫学药物，这为免疫学领域的药物研发带来了新的希望。图7. KT-621的生物活性数据 BCL6 降解剂的研发在B细胞淋巴瘤6（BCL6）方面，Arvinas 和BMS的 BCL6 降解剂为这个靶点提供了首次治疗测试。BCL6是一种转录抑制因子，通过BCL6的BTB结构域招募辅助抑制因子，调节B淋巴细胞的分化，介导生发中心（GCs）的形成。由于BCL6在转录抑制因子复合体中的不受调控的表达和支架作用，使其成为PROTAC的理想靶点。Arvinas公司研发的ARV-393是一种靶向BCL6蛋白的PROTAC药物，目前正在进行临床I期研究。前期研究表明，ARV-393在体内外均显示出深度的BCL6降解效果，在多种肿瘤异种移植模型中表现出优异的肿瘤生长抑制（TGI）作用（图8）。图8.ARV-393的生物活性数据 BMS-986458则是由BMS研发的一种BCL6降解剂。目前该药物处于临床I期，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，相关数据暂未披露。写在最后蛋白降解剂在进军新靶点领域取得了一定进展，但也面临诸多挑战。分子胶降解剂的发现方法局限，双功能降解剂在设计和疗效上存在问题。然而，科研人员不断探索新方法，努力突破局限。随着研究深入，蛋白降解剂有望在未来药物研发中发挥重要作用，为人类健康带来福音。无论是分子胶降解剂的靶点跳跃，还是双功能降解剂的勇敢尝试，都展现了该领域的无限潜力。我们期待这些技术能早日应用于临床，为患者带来实际治疗效果。同时，未来还需要进一步研究如何更好地利用各种降解剂的优势，提高药物研发的效率和成功率，以及如何更全面地评估它们的安全性和有效性，以确保患者能够受益于这些创新技术。参考资料 [1]Mullard A. Protein degraders push into novel target space. Nat Rev Drug Discov. 2024 Oct 14. doi: 10.1038/d41573-024-00170-9. [2]Tan X, Huang Z, Pei H, Jia Z, Zheng J. Molecular glue-mediated targeted protein degradation: A novel strategy in small-molecule drug development. iScience. 2024 Aug 21;27(9):110712. doi: 10.1016/j.isci.2024.110712. [3] Konstantinidou M, Arkin MR. Molecular glues for protein-protein interactions: Progressing toward a new dream. Cell Chem Biol. 2024 Jun 20;31(6):1064-1088. doi: 10.1016/j.chembiol.2024.04.002 [4]https://www.monterosatx.com/ [5]Zheng X, Ji N, Campbell V, et al. Discovery of KT-474─a Potent, Selective, and Orally Bioavailable IRAK4 Degrader for the Treatment of Autoimmune Diseases. J Med Chem. Published online August 16, 2024. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c01305 [6]https://www.kymeratx.com/ [7]https://arvinasoncologymedical.com/ BiG近期会议 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

并购临床3期

2024-10-15

·药明康德

进军全新领域！《自然》子刊揭示蛋白降解剂产业新动向

▎药明康德内容团队编辑过去，传统的小分子和抗体药物仅能靶向约20%的蛋白，其余约80%被视为“不可成药”。然而，随着靶向蛋白降解（TPD）机制的提出，尤其是在分子胶和蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术方面取得的突破，这些“不可成药”靶点逐渐变得可及，显著扩展了可靶向的疾病机制和适应症范围。今天，药明康德内容团队将结合公开资料以及《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近期发布的综述文章，带领读者深入了解蛋白降解领域的产业进展及其所面临的挑战。扩大可及靶点范围靶向蛋白降解技术，尤其是通过分子胶和PROTAC，大大扩展了可成药的靶点，使得此前难以触及的目标变得可行。传统上，一些蛋白如转录因子、GTP酶和鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），因其表面光滑、缺乏结合位点，使得传统小分子抑制剂难以发挥作用，从而被认为“不可成药”。然而，分子胶和PROTAC降解剂利用E3连接酶的特性，募集这些难以靶向的蛋白进行泛素化，从而实现降解和抑制。例如，Monte Rosa Therapeutics开发的口服分子胶降解剂MRT-2359，通过引导E3连接酶与转译终止因子GSPT1的相互作用，实现GSPT1的降解。MYC转录因子是许多人类癌症的主要驱动因子之一，研究表明MYC活性依赖于GSPT1，通过降解GSPT1，MRT-2359可能破坏蛋白质合成机制，在MYC驱动的肿瘤中展现抗癌活性。最新的1/2期临床试验结果显示，在接受治疗的实体瘤患者中，MRT-2359在所有剂量（0.5 mg至2.0 mg）下均可降低GSPT1表达水平约60%。在6例生物标志物阳性患者中，2例出现部分缓解，1例病情稳定。在PROTAC领域，Kymera Therapeutics开发的KT-333是一款潜在的“first-in-class”STAT3靶向降解剂。根据今年6月公布的1期临床试验数据，该药在多种血液恶性肿瘤中表现出抗肿瘤活性，包括两名经典霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解。新闻稿中指出，KT-333是首款进入临床的靶向未成药转录因子的降解剂。Kymera还与赛诺菲（Sanofi）合作开发潜在的“first-in-class”降解剂KT-474，靶向过去被认为“不可成药”的IRAK4蛋白，该蛋白在先天与适应性免疫反应的交汇点起关键作用。该公司在7月宣布将扩大化脓性汗腺炎和特应性皮炎的2期临床试验，以加速推进该创新疗法的关键临床研究。 ▲靶向创新靶点的蛋白降解剂（图片来源：参考资料[1]）靶向蛋白降解领域所面临的挑战然而，靶向蛋白降解剂的发现与设计仍面临诸多挑战，尤其在识别和验证适合降解的靶点方面。与传统药物发现不同，传统的靶点识别依赖于对蛋白质结构的深刻理解，而靶向降解剂的开发则需要针对那些可能缺乏传统结合位点的蛋白质。因此，靶点发现通常依赖于无偏筛选技术（unbiased screening），潜在靶蛋白往往通过偶然发现而非理性设计获得。例如，分子胶通常通过E3连接酶上的独特结合位点来诱导靶蛋白的泛素化，但这些位点的发现常带有偶然性，这限制了有效降解剂开发的可预测性。此外，设计有效的双功能降解剂还面临配体结合能力（ligandability）的挑战。双功能降解剂需要同时结合靶蛋白和E3连接酶，这使得找到可以连接两种不同分子的配体变得困难，同时还需保持药物的稳定性和有效性。由于这些结构上的要求，早期许多双功能降解剂主要靶向已有抑制剂的靶点，从而延缓了针对新靶点的降解剂的开发进程。即使成功识别出能结合靶蛋白的分子，确保降解剂在病变细胞中诱导目标蛋白降解而不影响健康细胞仍是一项复杂的平衡工作。研究人员必须细致调整降解剂的亲和力和特异性，以维持治疗窗口并减少脱靶效应，从而降低患者的副作用风险。另一项挑战在于对新型E3连接酶的识别。目前，大多数正在开发的蛋白降解剂使用E3连接酶cereblon，因其具备与多种蛋白底物结合的特性。然而，若需将蛋白降解剂应用于更多靶点，则需识别新的E3连接酶，这一过程需要大量的发现与验证工作。蛋白降解剂开发的创新策略 SEED Therapeutics是应对降解剂药物理性开发和创新连接酶识别挑战的先驱之一。该公司强调在分子胶药物开发中，选择适当的E3连接酶至关重要。其研发流程始于评估靶蛋白与E3连接酶之间的互补性，利用AlphaFold等计算工具并考虑E3连接酶在细胞内的位置；接着，在细胞模型中研究E3连接酶与靶蛋白的相互作用，验证其对靶蛋白的泛素化能力；通过高通量筛选发现合适的降解剂并进行验证；最终，通过药物化学优化提升药物的效能、特异性和稳定性。SEED公司主打项目包括一款基于DCAF15连接酶降解剪接因子RBM39的潜在“best-in-class”口服降解剂，预期可用于治疗神经母细胞瘤、肝癌等疾病，并计划于2025年进入临床试验阶段。最近在预印本平台bioRxiv发布的一项研究报告还介绍了一种通过天然E3连接酶Nedd-1靶向KRAS致癌蛋白的降解剂。癌症研究所蛋白质降解中心主任Zoran Rankovic博士指出，这类利用创新连接酶降解剂的开发将成为蛋白降解领域的重要趋势。在提升药物治疗指数、减少降解剂对健康细胞的影响方面，一些公司采取了将降解剂与抗体偶联的策略。这种被称为抗体偶联降解剂（DAC）的技术，通过抗体实现组织特异性的递送，提升药物耐受性。2020年，学术期刊首次报道了DAC药物的研究进展。药明康德赋能基因泰克设计出了一款BRD4降解剂GNE-987，该药物在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中展现出显著的剂量依赖性体内活性，而单独使用靶向CLL1的抗体或未偶联的降解剂均未表现出体内活性。这些结果首次验证了DAC在靶向递送和克服降解剂不良药代动力学特征方面的有效性。参考阅读：从诺奖到药物设计新宠，“强强联手”的DAC能否突破“不可成药”困境？ 2022年，Orum Therapeutics公司开发的抗体-GSPT1降解剂成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。随后，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）于去年达成对Orum的收购协议，获得其潜在“first-in-class”的DAC疗法ORM-6151（现称BMS-986497）。这是一款创新的CD33靶向抗体偶联GSPT1降解剂，已获美国FDA批准进入1期临床试验，用于治疗急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征。百时美施贵宝肿瘤发现部门负责人Neil Bence博士表示：“抗体结合方法是提升GSPT1降解效果及耐受性的理想选择。” 总之，靶向蛋白降解技术的进展标志着药物发现领域的关键性转变，分子胶和PROTAC的应用为治疗开辟了前所未有的可能性。通过扩展可成药的靶点范围，尤其是在治疗选择受限的疾病领域，该技术正重新定义对患者治疗的潜在影响。尽管该领域在设计和发现阶段仍面临诸多挑战，随着产业和学术界在科学与技术上的不断突破与创新，靶向蛋白降解技术有望在未来带来更多新药获批，造福广大患者。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Protein degraders push into novel target space. Retrieved October 15, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41573-024-00170-9 [2] Monte Rosa Therapeutics Announces Interim PK/PD and Clinical Data for MRT-2359 in Phase 1/2 Trial for MYC-Driven Solid Tumors. Retrieved October 17, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/10/17/2761331/0/en/Monte-Rosa-Therapeutics-Announces-Interim-PK-PD-and-Clinical-Data-for-MRT-2359-in-Phase-1-2-Trial-for-MYC-Driven-Solid-Tumors.html [3] Targeting oncogenic K-Ras mutants with a small-molecule degrader through Nedd4-1. Retrieved October 15, 2024 from https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.26.591418v2.full.pdf [4] Kymera Therapeutics Presents New Clinical Data from the Ongoing Phase 1 Trial of STAT3 Degrader KT-333 at EHA Annual Meeting. Retrieved June 14, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/14/2898896/0/en/Kymera-Therapeutics-Presents-New-Clinical-Data-from-the-Ongoing-Phase-1-Trial-of-STAT3-Degrader-KT-333-at-EHA-Annual-Meeting.html [5] Kymera Announces Expansion of KT-474 (SAR444656) HS and AD Phase 2 Studies Following Interim Review of Safety and Efficacy. Retrieved July 9, 2024, from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-announces-expansion-kt-474-sar444656-hs-and-ad-phase-2 [6] SEED Therapeutics (SEED) Enters into Strategic Research Collaboration with Eisai Co., Ltd. to Discover and Develop Novel Molecular Glue Degraders for Neurodegeneration and Oncology Indications. Retrieved August 6, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/06/2924891/0/en/SEED-Therapeutics-SEED-Enters-into-Strategic-Research-Collaboration-with-Eisai-Co-Ltd-to-Discover-and-Develop-Novel-Molecular-Glue-Degraders-for-Neurodegeneration-and-Oncology-Indi.html 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

蛋白降解靶向嵌合体

2024-10-10

·凯莱英药闻

PROTAC新里程碑！FDA 批准“同类首创”STAT6降解剂的IND申请，有望于2025年H1公布I期数据

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月9日，Kymera Therapeutics宣布，公司KT-621的新药临床试验 (IND) 申请已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。KT-621是一种强效、选择性的口服 STAT6 降解剂。1 期试验将评估与安慰剂相比，单次和多次递增剂量 KT-621 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况。公司预计将于 2024 年 10 月在健康志愿者中开始 1 期临床试验，并在 2025 年上半年报告1 期研究的数据。关于KT-621 KT-621是一种靶向STAT6的异双功能降解剂（Protac），正在开发用于特应性皮炎（AD）、哮喘和慢性阻塞性肺病等适应症。研究表明，KT-621已表现出与度普利尤单抗（dupilumab）类似的活性，且在多种 TH2 疾病的临床前模型中耐受性良好。公司在 EADV 分享的新数据强调了STAT6 信号通路在 TH2 炎症的分子机制中的潜在作用，进一步支持了 STAT6 通路与疾病临床表现的相关性。具体数据包括： KT-621 对 STAT6 的选择性优于其他 STAT 蛋白，并完全阻断了 IL-4/IL-13（过敏和特应性炎症中的关键细胞因子）的功能，在关键的人类TH2 细胞测定中，其皮摩尔效力与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。在每日低口服剂量下，疾病相关组织中的体内 STAT6 几乎完全降解，且耐受性良好。在 MC903 诱导的特应性皮炎小鼠模型中，口服 KT-621 显示出体内 STAT6 的强降解和总血清 IgE 的显着降低，与 IL-4RA 饱和剂量的度普利尤单抗的活性相当。在屋尘螨 (HDM) 诱发的哮喘模型中，KT-621 表现出类似的强降解作用，降低了肺和支气管肺泡灌洗液中的所有细胞因子、细胞浸润和疾病严重程度读数，与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。关于STAT6降解剂 STATs 蛋白包括以下几种重要的功能结构域：N 端的DNA 保守序列，介导控制了STATs蛋白多聚体链的形成，是可与细胞体内或其它体外的转录功能调控的因子相结合所形成的螺旋结构域；DNA 的结合结构域，能更直接有效地与靶基因的（STATs 结合元件）相结合；类SH3 样的连接结构域，连接类似于DNA 的结合结构域和SH2 结构域，其序列结构的高度保守，对STATs 基因的转录及调节也有关联作用；SH2 结构域，能通过直接募集活化型STATs 蛋白并能与磷酸化酶中的受体蛋白相结合，并通过间接作用介导活化型的STATs 二聚体蛋白的形成；C 端为转录激活区，可通过同时地与体内许多其它转录激活性因子受体进行双向相互诱导作用，共同或参与并促进相关的靶基因表达因子的转录，另外，该区域酪氨酸和丝氨酸的磷酸化亦可调节STATs 的活性。 STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。 STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病开发提供了可能。据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种。关于Kymera Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域。该公司正在推进有针对性的蛋白质降解领域，利用人体固有的蛋白质回收机制来降解失调的致病蛋白质。公司2023年营业收入为78.59百万美元，同比增加67.82%；净利润为-1.47亿美元，同比增加5.16%。部分重点药物包括： KT-474：是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。 1期临床取得积极结果且发表于Nature Medicine，显示：(1) 在 HV 血液中观察到 IRAK4 降解，单剂量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低 ≥95%。（2）在接受75mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解。（3）HS和AD患者的血液和皮肤中疾病相关炎症生物标志物的减少，这与皮肤病变和症状的改善相关。（4）在安全性上，药物耐受性良好，无药物相关性感染。 KT-333：是一款潜在的first-in-class的STAT3降解剂，拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤。1期临床研究中期数据显示，KT-333对STAT3的最大降解率高达96%；肿瘤中STAT3和pSTAT3阳性细胞分别减少了69%和87%；5例CTCL（皮肤T细胞淋巴瘤）患者中有3例（2例PR和1例SD），典型霍奇金淋巴瘤中1例PR的疾病控制，显示出单药活性；在实体肿瘤中，观察到4例头颈部肿瘤（H&N肿瘤）患者SD时间延长。预计将在2024 EHA披露更多的临床数据。 KT-253：是一款潜在的first-in-class的MDM2降解剂，拟用于治疗实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。在小鼠体内，KT-253可克服MDM2小分子抑制剂的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并导致肿瘤细胞死亡，单剂量的KT-253治疗就可带来持久的肿瘤消退。I期试验评估了KT-253的安全性、药代、药效和疗效，显示药物的血浆暴露量随剂量增加而增加，其水平接近有效剂量；能有效上调p53依赖性生物标志物，并已显示出抗肿瘤活性的早期迹象，包括对Merkel细胞癌和AML的客观反应，且剂量耐受性良好。参考资料 1、公司官网 2、药融圈、ACC之家感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

临床1期蛋白降解靶向嵌合体临床申请

100 项与 KT-474 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
化脓性汗腺炎	临床2期	西班牙	Kymera Therapeutics, Inc.	2023-09-29
化脓性汗腺炎	临床2期	美国	Sanofi	2023-09-29
化脓性汗腺炎	临床2期	希腊	Kymera Therapeutics, Inc.	2023-09-29
化脓性汗腺炎	临床2期	波兰	Sanofi	2023-09-29
化脓性汗腺炎	临床2期	德国	Sanofi	2023-09-29
化脓性汗腺炎	临床2期	希腊	Sanofi	2023-09-29
化脓性汗腺炎	临床2期	西班牙	Sanofi	2023-09-29
化脓性汗腺炎	临床2期	波兰	Kymera Therapeutics, Inc.	2023-09-29
化脓性汗腺炎	临床2期	德国	Kymera Therapeutics, Inc.	2023-09-29
化脓性汗腺炎	临床2期	美国	Kymera Therapeutics, Inc.	2023-09-29

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04772885 (GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	化脓性汗腺炎 \| 特应性皮炎	126	KT-474 (healthy volunteers)	(壓醖鏇獵鹹構壓壓鹹淵) = KT-474 was well-tolerated with no drug-related infections. 遞鏇網憲齋齋夢衊獵積 (築廠夢製選憲餘鬱鑰夢 ) 更多	积极	2023-11-13
				KT-474 (HS and AD patients)