A Multi-part, Multi-center PLATform Study to Assess the Efficacy, Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Anti-malarial Agents Administered as Monotherapy and/or Combination Therapy IN Patients With Uncomplicated Plasmodium Falciparum Malaria

Platform study to evaluate the efficacy and safety of anti-malarial agents in patients with uncomplicated Plasmodium falciparum malaria

开始日期2024-01-23

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

CTRI/2022/03/041310

/ Terminated临床2期

An adaptive, randomized, active-controlled, open-label, sequentialcohort, multicenter study to evaluate the efficacy, safety,tolerability, and pharmacokinetics of intravenous cipargamin(KAE609) in adult and pediatric participants with severePlasmodium falciparum malaria (KARISMA â?? KAE609â??s Role inSevere Malaria) - NA

开始日期2022-04-01

申办/合作机构

Novartis Healthcare Pvt Ltd.

NCT04675931

/ Completed临床2期

An Adaptive, Randomized, Active-controlled, Open-label, Sequential Cohort, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy, Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Intravenous Cipargamin (KAE609) in Adult and Pediatric Participants With Severe Plasmodium Falciparum Malaria (KARISMA - KAE609's Role In Severe Malaria)

The purpose of this study was to identify the safe and effective dose of intravenous cipargamin in participants with moderately severe and severe malaria.
The study also intended to evaluate clinical treatment success using a novel clinical endpoint for drug development in severe malaria.
Severe malaria is a medical emergency and is affecting primarily young children in Africa. Injectable artesunate is the standard of care for the treatment of severe malaria and is highly efficacious. However, the spread of artemisinin-resistance in Plasmodium falciparum in Asian countries poses a threat for future treatment of patients with this life-threatening disease. To mitigate this risk, there is a need for another drug in malaria-endemic countries. Cipargamin treatment results in rapid clearance of parasites, including artemisinin-resistant parasites.

开始日期2022-03-07

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

[+1]

100 项与 Cipargamin 相关的临床结果

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100 项与 Cipargamin 相关的转化医学

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100 项与 Cipargamin 相关的专利（医药）

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项与 Cipargamin 相关的文献（医药）

2027-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Antimalarial efficacy of isatin and oxindole derivatives: A comprehensive update

Review

作者: Thakur, Ravi Kumar ; Patel, Om P S

The efficacy of malaria therapeutics has repeatedly been compromised by the emergence of P. falciparum resistance, leading to partial or complete resistance to existing drugs. These alarming situations have driven further research to develop next-generation drugs with high barriers to resistance and simple treatment regimens that offer outstanding potency and a target-specific mode of action. In this context, isatin and oxindole derivatives have been explored continuously for their antimalarial potency over the past two decades. Cipargamin, a spiroindolone (NITD609 or KAE609)-class antimalarial drug (PfATP4 inhibitor), is currently in a phase II PLATINUM trial (NCT05750628), in uncomplicated P. falciparum malaria patients. A complete developmental journey of the NITD609 candidate, along with its mode of action, is described in detail. Despite increasing interest in the antiplasmodial potency of isatin and oxindole-class compounds, a focused and comprehensive report integrating antimalarial activity, structure-activity relationship (SAR), toxicity, and future drug development prospects remain limited. This report thematically discusses recent advances in the antimalarial efficacy of these scaffolds, while the chronological development of research is appropriately presented within each theme. The key SAR analyses and the importance of suitable substitutions are also discussed. The most active representative compounds from each study are summarised in Table 1, highlighting their antimalarial efficacy. This compilation will provide a comprehensive overview of the last two decades of literature, comprising the antimalarial activities with important SAR analysis, mammalian toxicity studies and selectivity information that will help medicinal chemists to gain explicit insight for further development of simple, novel, highly effective, and safe antimalarial therapeutics.

2026-10-01·MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

Thermal proteome profiling identifies new drug targets in Plasmodium falciparum parasites

Article

作者: Bozdech, Zbynek ; Dziekan, Jerzy M ; Preiser, Peter R ; Bopp, Selina ; Wirth, Dyann ; Pazicky, Samuel ; Tjia, Seth

Spreading resistance to clinically used antimalarial drugs increases the need for identification of new drug targets. Here, we screened 25 antimalarials with known and unknown mode of action to validate old and find new drug targets in P. falciparum. Combining experimental approach by proteome-wide cellular thermal shift assay and computational filtering by molecular docking, we found the drugs to bind to previously known drug targets, validated ACS10 as the target of MMV665915 and discovered new drug targets. Furthermore, we updated the experimental and analytical MS-CETSA pipeline with the inclusion of membrane solubilization step, validated the targets of atovaquone and cipargamin on cell lysates and in intact cells and mapped the parasite response to these antimalarials.

2026-06-16·Current drug discovery technologies

Targeting Biofilm Formation in Acinetobacter baumannii: In Silico Discovery of Novel Candidate Inhibitors for Acyl-Homoserine Lactone Synthase

Article

作者: Singh, Amit Kumar ; Muthukumaran, Jayaraman ; Singh, Tejveer ; Singh, Rashmi Prabha ; Jain, Monika

Introduction::

Acinetobacter baumannii, a Gram-negative member of the ESKAPE pathogens, has emerged as a pivotal cause of multidrug-resistant hospital-acquired or nosocomial infections worldwide. Its ability to regulate virulence and biofilm formation through quorum sensing (QS) significantly contributes to its virulence and pathogenicity. Acyl-homoserine lactone synthase (AHLS) from the A. baumannii AYE strain plays a key role in the QS pathway and represents a promising druggable target for the development of anti-bacterial strategies.

Methodology::

A homology-modeled three-dimensional structure of AHLS (AYE strain) was predicted, optimized, and validated. High-throughput virtual screening of 975 natural antimicrobial compounds was performed, followed by Lipinski’s and ADMET profiling to assess drug-likeness and safety. Promising drug candidates were further evaluated using 100ns molecular dynamics (MD) simulations to identify putative AHLS inhibitors.

Results::

MM/PBSA based binding free energy calculations revealed favorable interactions for CID_291096 (−14.74 ± 2.20 kcal/mol), CID_155586 (−15.26 ± 2.27 kcal/mol), and MSID_001127 (−28.44 ± 3.32 kcal/mol). Among these, MSID_001127 (Lovastatin) demonstrated superior structural stability and sustained intermolecular non-covalent interactions throughout the 100ns MD simulation. Structural stability was further supported by RMSD, RMSF, Rg, SASA, PCA, and hydrogen-bonding analyses.

Discussion::

Through virtual screening, three phytochemical lead compounds targeting AHLs with high negative binding free energies were identified. Stable protein-ligand interactions and favourable binding energetics were identified by molecular docking, 100 ns molecular dynam-ics simulations, and MM/PBSA analyses. Based on the results, ligand MSID_001127 was the most promising lead candidate compared with cipargamin. However, additional experimental validation is required to verify its therapeutic potential and biological activity.

Conclusion::

These findings suggest that Lovastatin may be a promising drug candidate for AHLS targeting the QS pathway of A. baumannii. The results warrant further experimental validation to explore its potential as an anti-bacterial therapeutic agent.

项与 Cipargamin 相关的新闻（医药）

2026-03-17

·生命科学进展

《Nature》突破 —— 靶向蚊子体内疟原虫，ELQ 类化合物为抗疟床网提供新方案

疟疾防控正面临严峻挑战，2023 年全球仍有 2.63 亿感染病例和 59.7 万死亡病例，核心原因之一是传播疟疾的按蚊对长效驱虫蚊帐（LLINs）中的杀虫剂产生广泛耐药性，导致传统防控工具失效。若能在蚊帐中添加抗疟化合物，直接杀死蚊子体内发育的疟原虫，即使杀虫剂失效，仍可阻断疟疾传播，这一策略成为突破耐药困境的关键方向。近日，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、俄勒冈健康与科学大学等多机构联合团队，在《Nature》发表题为《In vivo screen of Plasmodium targets for mosquito-based malaria control》的重磅研究。研究通过在体筛选 81 种抗疟化合物，鉴定出 7 个疟原虫关键靶点，优化得到靶向细胞色素 bc₁复合物（CytB）不同位点的内喹啉类化合物（ELQs），其在床网类材料中稳定性强、活性持久，对耐药蚊子和疟原虫均有效，为开发新一代抗疟蚊帐提供了核心候选分子。研究背景：蚊子体内疟原虫 —— 疟疾传播的关键环节疟原虫在蚊子体内需完成配子体→合子→动合子→卵囊→子孢子的发育过程，最终通过蚊子唾液腺传播给人类。这一阶段疟原虫数量少、代谢特殊，且蚊子无耐药选择压力，是防控的理想靶点。此前研究已证实阿托伐醌可抑制蚊子体内疟原虫，但需更多高效、稳定的化合物丰富防控工具库。研究团队聚焦 “蚊子 - 疟原虫” 相互作用，通过在体筛选（无可靠体外培养体系），寻找能阻断疟原虫早期发育（合子 - 动合子转化）的化合物，为融入蚊帐奠定基础。核心发现一：81 种化合物筛选，锁定 7 个疟原虫关键靶点研究团队选取 81 种具有不同作用机制的抗疟化合物，通过 topical 涂抹方式处理按蚊后，喂食含恶性疟原虫的血液，7 天后计数中肠卵囊数量。结果显示，22 种化合物能显著降低疟原虫感染，涉及 7 个核心靶点（图 1b）。其中，靶向 CytB 复合物 Q₀位点的 ELQ-456 能完全阻断感染（卵囊数为 0），Qᵢ位点抑制剂 ELQ-331 可降低 69.3% 感染率；临床候选药物 cipargamin（靶向 ATP4）感染率降低 93.3%，M5717（靶向 EF2）降低 60.2%。免疫荧光实验证实，cipargamin 和 M5717 均通过阻断合子向动合子转化发挥作用（图 1d）。化合物筛选与靶点鉴定核心发现二：结构优化提升 ELQ 类化合物的蚊子足接触活性蚊帐应用要求化合物能通过蚊子足部接触吸收，因此对 13 种候选化合物进行足接触实验（模拟蚊子停落蚊帐的吸收方式）。结果显示，仅 ELQ-456（CytB Q₀位点抑制剂）仍保持活性，可降低 69.5% 感染率，其他化合物因吸收效率低失效（图 2）。为优化活性，研究团队对 ELQ 类化合物进行结构修饰：Q₀位点抑制剂中，将 ELQ-456 的 11 碳烷基链改为 7 碳链（ELQ-453），足接触后可完全阻断感染；Qᵢ位点抑制剂中，7 碳烷基链（ELQ-613、ELQ-465）比 4 碳链活性更强，6 位氯取代比氟取代效果更优（图 3c）。液相色谱 - 质谱（LC-MS）证实，活性强的化合物在蚊子中肠内转化的活性形式含量更高，如 ELQ-453 的活性形式 ELQ-121 在暴露 6 小时后达 0.34 pmol / 中肠。足接触实验验证 ELQ 化合物结构优化与活性核心发现三：ELQ 组合 potency 翻倍，床网材料中稳定长效将 ELQ-453（Q₀位点）与 ELQ-613（Qᵢ位点）以 1:1 组合，足接触剂量 - 反应曲线显示其半数有效浓度（EC₅₀）仅 0.10 μmol/m²，远低于单一化合物（ELQ-453 为 0.27 μmol/m²，ELQ-613 为 1.64 μmol/m²）和阿托伐醌（1.11 μmol/m²）（图 4a）。该组合在床网类材料中表现优异：低 / 高密度聚乙烯（LDPE/HDPE）薄膜中添加 5%、1%、0.4%（w/w）ELQ 组合，可完全阻断疟原虫感染；室温光照储存 1 年后仍保持完全活性，对杀虫剂耐药按蚊同样有效；蚊子接触后 2 天内均能预防感染，4 天后仍可显著降低感染率（图 4d）；聚酯蚊帐浸泡 50 mg/m² ELQ 组合，足接触后可完全抑制感染（图 4f）。此外，感染后 3 天（卵囊已形成）接触 ELQ 组合，可缩小卵囊尺寸、延迟子孢子发育，延长疟原虫体外潜伏期（EIP），进一步降低传播风险。 ELQ 组合的床网应用潜力核心发现四：无交叉耐药，耐药疟原虫传播能力受损通过药物筛选获得疟原虫耐药突变体（Q₀位点：M133I、V259L、V284L；Qᵢ位点：H12Q、I22L），测试显示 Q₀位点突变体对 Qᵢ位点 ELQ 仍敏感，反之亦然，无交叉耐药（图 5b）。更重要的是，耐药突变体在蚊子体内发育严重受损：V259L 突变体的卵囊感染率仅 13.3%（对照组 83.2%），且无成熟子孢子；V284L 突变体卵囊感染率降低 80.1%，强度降低 90.9%，即使出现耐药，传播风险也大幅下降（图 5c、d）。耐药性与传播能力分析研究意义：疟疾防控的三重技术突破1. 靶点与化合物突破：锁定核心通路，优化高效分子首次系统性鉴定蚊子体内疟原虫的 7 个关键靶点，聚焦 CytB 复合物开发的 ELQ 衍生物，通过结构修饰解决足接触吸收难题，组合使用后 potency 翻倍，为多靶点防控提供工具。2. 应用潜力突破：适配床网场景，克服耐药困境 ELQ 化合物在高温加工和长期储存后仍稳定，对耐药蚊子和疟原虫均有效，且无交叉耐药风险，完美适配现有蚊帐生产工艺，可直接升级传统 LLINs。3. 传播阻断突破：双重保障降低风险既阻断疟原虫早期发育，又能延迟已形成卵囊的发育，延长 EIP；即使疟原虫产生耐药，其传播能力也显著受损，形成 “预防 + 兜底” 的双重防控效果。核心结论：筛选鉴定出 7 个蚊子体内疟原虫关键靶点；优化得到的 ELQ 类化合物（ELQ-453、ELQ-613 等）靶向 CytB Q₀和 Qᵢ位点，足接触吸收后可高效阻断疟原虫感染；组合使用后活性更强，在床网类材料中稳定长效，对耐药蚊子和疟原虫有效，且耐药疟原虫传播能力受损论文核心信息 ✅ 标题：In vivo screen of Plasmodium targets for mosquito-based malaria control ✅ 期刊：Nature ✅ 发表时间：2025 年 7 月 17 日 ✅ 通讯作者：Dyann F. Wirth（哈佛大学）、Flaminia Catteruccia（哈佛大学） ✅ 研究团队：美国、英国、西班牙等多机构联合完成版权声明本文转载“昆研“，版权属于原作者所有，文章翻译和转载为学术传播。团队水平有限，翻译和转载难免有不恰当之处，请批评指正，多多包涵！往期精彩回顾： #多组学研究 #感染与免疫 #生物医药与生态环境研究 #科技资讯与学术诚信 #衰老研究Aging #人工智能与大数据点赞！分享！转发！

2026-01-19

·药时空

疟疾：古老杀手的现代博弈，从青蒿素到新疫苗的突围战

摘要:2023 年全球新增 2.63 亿病例，撒哈拉以南非洲占比 94%。它凭借复杂的生命周期、狡猾的免疫逃逸和不断升级的耐药性，成为公共卫生的顽固难题。本文从疟疾的流行现状、疟原虫的 “生存智慧”、临床凶险表现、宿主攻防博弈，到青蒿素之后的新药与疫苗突破，用科研人的通俗视角拆解这场持续百年的 “人虫大战”，带大家看清疟疾的真面目与终结希望。一、疟疾：至今仍在肆虐的 “古老杀手” 说到疟疾，很多人第一反应是青蒿素，但它从未真正远去。2023 年，全球 83 个疟疾流行国报告了 2.63 亿病例，56.9 万人因此死亡，其中大部分为非洲 5 岁以下儿童。撒哈拉以南非洲是 “重灾区”，尼日利亚、刚果民主共和国等 5 国贡献了全球一半以上病例；东南亚则面临多重耐药的威胁，柬埔寨、泰国等地已出现对青蒿素部分耐药的疟原虫；中国虽已实现疟疾消除，但输入性病例仍需警惕。更麻烦的是，气候变化、新冠疫情打乱了防控节奏，导致部分地区病例反弹，这场战斗远未结束。图1:疟疾的发展阶段二、疟原虫的 “生存智慧”：基因组与生命周期疟原虫能横行千年，全靠一套精密的“生存策略”。它的基因组紧凑却强大，不同种疟原虫（如最凶险的恶性疟原虫、会复发的间日疟原虫）基因组大小 18-30Mb，却藏着逃避宿主免疫、适应不同宿主环境的关键基因。最让人头疼的是它的生命周期：按蚊叮咬时，子孢子潜入人体肝脏，繁殖 6-7 天后释放成千上万的裂殖子，“劫持” 红细胞疯狂增殖。更狡猾的是，它会通过抗原变异（比如 var 基因家族编码的 PfEMP1 蛋白）不断更换 “伪装”，让免疫系统防不胜防。做科研时发现，单细胞测序技术（scRNA-seq）揭露了疟原虫不同发育阶段的转录特征，为找到它的 “命门” 提供了线索。图2：疟原虫的单细胞 RNA 测序分析图3：恶性疟原虫的生命周期以及与寄生虫发育和分化相关已知调控蛋白三、临床特征：从发热到脑型疟疾的凶险疟疾的症状不止 “打摆子”，轻重取决于疟原虫种类和宿主免疫力。典型表现是周期性发热 —— 恶性疟原虫每 48 小时引发一次 “寒战 - 高热 - 出汗” 循环，这是因为它会同步破裂红细胞，释放大量毒素。但凶险型疟疾才是真正的 “致命杀手”。脑型疟疾多见于儿童，疟原虫感染的红细胞会堵塞脑部微血管，导致昏迷、脑肿胀，死亡率极高；孕妇感染后可能引发胎盘疟疾，导致胎儿早产、低出生体重；还有急性呼吸窘迫综合征、严重贫血等并发症，稍有延误就可能危及生命。值得注意的是，间日疟原虫会在肝脏形成 “休眠体”，时隔数月甚至数年复发，让治疗更具挑战性。图4：巨细胞病毒病的病理生理学图5：疟疾所致急性肺损伤中健康肺泡与受损肺泡的比较四、攻防战：宿主与疟原虫的博弈疟原虫入侵人体的过程，就像一场精密的 “攻坚战”。它的裂殖子会通过唾液酸依赖或非依赖途径，利用 MSP1、EBA175 等蛋白识别红细胞表面受体，像“钥匙开锁”一样潜入细胞。进入红细胞后，它还会“改造”宿主细胞 —— 降解血红蛋白获取营养，改变细胞力学特性，让其不易被脾脏清除。而宿主也不会坐以待毙：内皮细胞会激活炎症反应，试图清除感染，但疟原虫会通过 PfEMP1 蛋白与血管内皮受体结合，躲避免疫监视，还会形成“玫瑰花结” 聚集红细胞，加剧微血管堵塞。这场攻防战的结果，直接决定了病情的轻重。图6：参与疟原虫（即恶性疟原虫）寄生虫侵袭红细胞的裂殖体蛋白质图7：疟原虫侵入红细胞的机制图8：内皮细胞激活以及疟原虫红细胞膜蛋白 1（PfEMP1）介导的异常红细胞的附着现象五、免疫系统的 “反击”：为何有的人不易中招？长期生活在疟疾流行区的人，往往会形成一定免疫力，这背后是免疫系统的 “持久战” 成果。先天免疫中，巨噬细胞、树突状细胞会快速识别疟原虫，分泌 TNF-α、IL-6 等细胞因子，启动炎症反应控制感染。适应性免疫则更具针对性：CD8+ T 细胞能清除肝脏中的疟原虫，CD4+ T 细胞辅助 B 细胞产生特异性抗体，攻击疟原虫的表面抗原（如 CSP、MSP1）。但疟原虫的 “抗原变异” 总能避开免疫系统的识别，导致免疫力难以持久。最新研究发现，γδ T 细胞在感染中能分泌细胞因子，帮助控制病情，这为疫苗研发提供了新靶点。图9:疟原虫感染过程中的免疫反应六、治疗与挑战：青蒿素之后，我们还有什么？青蒿素的发现是抗疟史上的里程碑，如今青蒿素联合疗法（ACT）仍是首选，但耐药性已成为最大威胁。恶性疟原虫的PfK13 基因突变会导致青蒿素清除延迟，这种耐药株已在东南亚扩散，非洲也出现了预警信号。目前 FDA 批准的药物中，蒿甲醚 - 苯芴醇、阿托伐醌 - 氯胍、伯氨喹各有优劣：伯氨喹能清除休眠体，却可能引发 G6PD 缺乏者溶血；阿托伐醌 - 氯胍方便服用，但不适合孕妇。好消息是，新药正在涌现 —— 西伏帕林能破坏疟原虫黏附，伊马替尼（原本治癌症）可抑制疟原虫激酶，Cipargamin 能快速清除寄生虫；疫苗方面，RTS,S（Mosquirix）已获批，R21 疫苗 efficacy 达 75%，给防控带来新希望。图10：新型抗疟疾药物的结构七、未来展望：终结疟疾希望在哪里？虽然挑战重重，但终结疟疾并非遥不可及。科研层面，单细胞测序、空间转录组等技术能更精准解析疟原虫的 “弱点”，帮助开发新靶点；疫苗研发正向多阶段、多抗原方向发展，同时针对传播阻断的疫苗也在探索中。防控层面，整合 vector 控制（如杀虫剂处理蚊帐、基因改造按蚊）、快速诊断、及时治疗的综合策略，已在多个国家取得成效。更重要的是，全球协作监测耐药性、共享防控经验，能避免局部疫情扩散。作为科研人，我相信随着新药、新疫苗的落地和防控体系的完善，疟疾这个古老杀手，终将被人类彻底终结。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

2026-01-07

·南海CSG

新文发表 Nat Prod Rep丨氧化吲哚螺环生物碱的发现、活性与生物合成

氧化吲哚螺环生物碱(SOAs)是一类具有独特三维螺环骨架的天然产物，其核心结构特征为氧化吲哚环通过C-2或C-3位的螺碳原子与杂环相连。目前多个氧化吲哚螺环衍生物已进入临床研究或实际应用，如Polo样激酶口服抑制剂CFI-400945、抗血管加压素受体拮抗剂SR121463、强效抑制剂MI-888、抗疟候选药物NITD-609以及传统中药钩藤碱(rhynchophylline)等(图1)，展示了显著的治疗潜力。图1. 具有临床和药理学活性的氧化吲哚螺环类化合物自然界中的SOAs主要分布于植物和真菌，同时在放线菌、蓝细菌和无脊椎动物中也有发现。细菌来源的SOAs以cyanogramide为代表，数量少但结构新颖；真菌来源的SOAs目前报道的约有137个，依据其包含的骨架特征可以分为四类：(1)含双环[2.2.2]二氮杂辛烷SOAs；(2)含环戊烷哌啶SOAs；(3)含二酮哌嗪SOAs；(4)含喹唑啉SOAs；植物来源的SOAs种类最为丰富，目前已超过400个，具有明显的物种特异性，主要来源于Alstonia、Uncaria、Gelsemium和Gardneria等植物属，其中，来源于钩吻的gelsemine和钩藤的rhynchophylline研究最为深入；动物源的SOAs报道甚少，目前仅有从昆虫中发现的blapspirooxindoles(图2)。图2. 代表性的SOAs类化合物结构式 SOAs展现出广谱且强效的生物活性，包括抗菌、抗病毒、抗炎、杀虫、细胞毒以及中枢神经系统治疗等。例如，amoenamide C、chrysogenamide A、voagafricines A和G对细菌、真菌和病毒具有抑制活性；Sclerotiamide和notoamide B对棉铃虫幼虫展现出显著杀虫效果；Paraherquamides系列化合物对多种害虫和寄生线虫表现出强效活性；多种SOAs显示抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物设计提供了重要的结构基础；Rhynchophylline可有效减轻炎症反应，并对脑缺血损伤具有保护作用，mitraphylline能有效调节炎症介质释放；此外，部分化合物表现出抗淀粉样蛋白生成或乙酰胆碱酯酶抑制活性，展现出对神经退行性疾病的治疗潜力。近年来，SOAs的生物合成研究取得了重要进展，目前报道的氧化吲哚螺环形成机制主要分为3类：细胞色素P450氧化酶催化形成、黄素氧化酶催化形成，以及非酶催化途径。 P450酶借助其高活性铁氧中间体，通过碳正离子、自由基或环氧中间体触发重排，从而构建氧化吲哚螺环。具体案例如下：(1)Cyanogramide的生物合成：P450酶CyaH在底物C-1位生成自由基，进而形成碳正离子，驱动C-10位向C-1位迁移完成重排，形成氧化吲哚螺环(图3A)；(2)Spirotryprostatins B和G的生物合成：P450酶FtmG通过自由基介导两步羟化，随后经脱水和重排，形成氧化吲哚螺环(图3B)；(3)植物天然产物中氧化吲哚螺环构建(图3C)，如P450酶CYP71CR1催化brassinin吲哚环生成2,3-环氧化中间体，随后在C3位发生分子内硫杂环化，形成螺环产物spirobrassininol；P450酶MsCYP72056将四环底物3R-hirsuteine底物经环氧中间体转化为氧化吲哚螺环产物isocorynoxeine和3-epi-corynoxeine，该酶还能催化5环底物3R-akuammigine转化为包括uncarines C, D, E和F在内的多个氧化吲哚螺环异构体。图3. 细胞色素P450氧化酶介导的氧化吲哚螺环形成机制图4. 黄素氧化酶与非酶催化介导的氧化吲哚螺环形成机制黄素氧化酶利用FADH2与O2反应生成FAD-OOH中间体，在吲哚双键进行立体选择性环氧化，进而引发重排。具体案例如下：(1)Paraherquamides的生物合成：黄素氧化酶PhqK催化吲哚C2=C3位双键α-面环氧化，随后活性中心的Arg192促进环氧开环，产生C2-羟基碳正离子中间体，经重排生成3R构型氧化吲哚螺环(图4A)；(2)Citrinadins 的生物合成：与PhqK不同，黄素氧化酶CtdE专一性催化β-面环氧化，产生3S构型氧化吲哚螺环(图4B)；(3)Notoamides 的生物合成：在not/not’基因簇中，黄素氧化酶NotI负责将stephacidin A转化为notoamides，其催化机制与PhqK相似(图4C)；而在spe基因簇中，黄素氧化酶SpeF和P450酶SpeG协同催化连续的吲哚环2,3-环氧化和二酮哌嗪单元氧化，生成的关键中间体经非酶催化的Diels–Alder环化和重排，最终形成产物(+)-notoamide B和(+)-versicolamide B(图4D)。除了生物合成酶介导的螺环化，在brevianamides的生物合成过程中，黄素氧化酶BvnB首先催化β-面环氧化并开环后，P450酶BvnD进一步催化羟化并自发脱水，随后异构酶BvnE催化立体特异性半频哪醇重排生成关键中间体，最后经分子内自发的Diels–Alder反应完成螺环骨架的构建(图4E)。综上所述，氧化吲哚螺环类化合物是一类结构复杂、分布广泛的天然产物，在药物研发与农业应用中展现出良好潜力。目前已鉴定超过560种该类天然产物，具有抗菌、抗虫、抗肿瘤及抗炎等多种生物活性。细胞色素P450酶和黄素氧化酶在其螺环形成过程中发挥关键催化作用，未来，随着启动子工程、CRISPR基因编辑与基因组挖掘等新技术的应用，结合对关键合成酶催化机制的深入解析，将有力推动该类化合物的高效发现与仿生合成体系的建立，为创新药物的开发奠定坚实的基础。文章信息：Ruijie Chen, Lihan Zhang, Xiaoyang Zhao, Zhuangjie Fang, Liping Zhang, Qingbo Zhang*, Changsheng Zhang*, and Yiguang Zhu*. Discovery, Bioactivities and Biosynthesis of the Spirooxindole Alkaloids. Nat Prod. Rep. 2025, Doi: 10.1039/d5np00046g. https://doi.org/10.1039/d5np00046g 课题组关于生物碱cyanogramide研究的往期推荐：（1）新文发表 Angew | 重构Cyanogramide生物合成途径揭示P450氧化酶催化氧化吲哚螺环生成新机制推荐理由：本研究通过启动子工程在异源表达菌株中重构了cyanogramide的生物合成基因簇，结合基因缺失、代谢中间体分离鉴定、前体喂养和体外生化等实验推导了其生物合成途径，揭示了P450氧化酶CyaH通过碳正离子介导的半频哪醇重排反应生成氧化吲哚螺环新机制。（2）新文发表 JNP | Cyanogramide生物合成中N-甲基转移酶CyaF的结构功能解析推荐理由：本研究解析了生物碱cyanogramide生物合成中N-甲基转移酶CyaF的功能及其结构基础。本文由2025届硕士毕业生陈睿杰和朱义广研究员提供。

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-	Cipargamin	-	DB12306

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性疟疾	临床2期	泰国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2013-07-01
急性疟疾	临床2期	越南	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2013-07-01
恶性疟	临床2期	泰国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2013-07-01
恶性疟	临床2期	越南	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2013-07-01
间日疟原虫感染	临床2期	泰国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2012-01-01
疟疾	临床1期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-07-22

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04675931 (CTgov)	临床2期	恶性疟	254	Coartem+Cipargamin (IV Cipargamin 20 mg)	獵鏇繭淵構窪網鹽蓋觸 = 糧製糧遞繭網積夢鑰選襯鬱廠鬱蓋繭蓋選壓艱 (醖廠製鹽簾齋簾繭齋鬱, 膚遞願蓋範繭鑰願積襯 ~ 窪糧顧構網衊鏇夢窪醖) 更多	-	2026-04-09
NCT04675931 (CTgov)	临床2期	恶性疟	254	Coartem+Cipargamin (IV Cipargamin 40 mg)	獵鏇繭淵構窪網鹽蓋觸 = 蓋醖淵選範蓋廠齋夢鹹襯鬱廠鬱蓋繭蓋選壓艱 (醖廠製鹽簾齋簾繭齋鬱, 廠鹹壓醖網廠鬱鹽範鑰 ~ 糧齋鹹齋鹽糧願壓蓋網) 更多	-	2026-04-09
NCT04321252 (Pubmed \| Antimicrob Agents Chemother) 人工标引	临床1期	-	17	Cipargamin 10.5 mg	築觸膚構獵衊齋願餘願(醖選網蓋齋蓋觸艱構構) = Cipargamin was well tolerated with commonly reported mild gastrointestinal, neurological, and genitourinary events. 製繭積選觸繭選鑰簾衊 (觸鏇醖顧壓獵醖鬱範鬱 ) 更多	积极	2024-07-26
NCT03334747 (Pubmed) 人工标引	临床2期	恶性疟	-	KAE609	選壓衊鑰網鏇蓋觸鹹鏇(構範鹽繭願範夢願衊鹽) = 築醖獵願鹽築鬱憲顧遞壓鹽淵夢衊鏇憲齋網鬱 (憲積醖構鹹糧製餘製構 ) 更多	积极	2021-08-19
NCT03334747 (Pubmed) 人工标引	临床2期	恶性疟	-	rtemether-lumefantrine	獵築獵憲窪壓糧艱獵簾(鏇憲醖鑰範觸鬱衊顧簾) = 糧齋製構鏇憲鹽選獵網積簾築網蓋蓋醖夢範構 (製襯積積製觸糧積淵選 )	积极	2021-08-19
NCT02543086 (Pubmed \| Antimicrob Agents Chemother)	临床1期	-	8	Cipargamin 10mg	鬱遞醖願艱築淵構簾艱(淵積膚糧憲夢憲鹹蓋顧) = Serious adverse liver function changes were observed in three subjects, which led to premature study termination 艱蓋鏇醖艱鹹艱憲簾鹹 (範顧憲醖製憲糧夢鹽壓 )	-	2021-01-20
NCT01836458 (Pubmed \| Antimicrob Agents Chemother)	临床2期	恶性疟	25	cipargamin 30 mg	糧鹽糧醖齋鹹製範餘鏇(齋夢鑰觸鹽觸鏇鹹鑰鏇) = 獵衊築醖憲選襯鏇醖鏇鏇齋夢鹽壓餘鹹鑰範鏇 (鹽構製夢範選醖範獵醖 )	-	2017-02-01
NCT01836458 (CTgov)	临床2期	恶性疟	25	KAE609 (Dose 1: 30 mg)	壓憲網襯觸積顧淵糧鏇(簾醖獵糧膚憲壓糧餘鏇) = 製鹹襯襯獵範齋廠廠鬱壓網構窪窪獵蓋願製醖 (構廠鑰遞製夢構願鹽選, 衊壓獵鏇願壓積廠願範 ~ 築餘壓鬱願壓獵觸願夢) 更多	-	2016-10-31
NCT01836458 (CTgov)	临床2期	恶性疟	25	KAE609 (Dose 2: 20 mg)	壓憲網襯觸積顧淵糧鏇(簾醖獵糧膚憲壓糧餘鏇) = 製襯網鏇醖顧齋築鑰鏇壓網構窪窪獵蓋願製醖 (構廠鑰遞製夢構願鹽選, 窪築遞餘淵齋網遞簾鹹 ~ 製遞齋鹽襯壓壓鹽膚顧) 更多	-	2016-10-31
NCT01860989 (CTgov)	临床2期	急性疟疾 \| 恶性疟	11	KAE609	鹹獵顧廠淵蓋壓憲繭鏇 = 窪窪憲鏇憲襯壓窪夢顧襯獵窪鬱夢襯積糧積獵 (願淵廠蓋構網觸蓋構繭, 襯網衊夢鹹壓艱選蓋醖 ~ 鬱築築鹹選遞願窪繭廠) 更多	-	2015-09-03
NCT01524341 (Pubmed \| N Engl J Med)	临床2期	恶性疟 \| 间日疟原虫感染	-	KAE609 30 mg	鑰廠鏇遞憲醖鬱壓遞繭(網鑰鬱糧鹹網製廠鹹憲) = 壓醖壓糧淵範膚窪網艱艱壓廠廠範範觸獵遞鑰 (齋遞窪築壓衊鑰鑰壓壓 ) 更多	-	2014-07-31