A Window of Opportunity Trial Evaluating the Oral TGF-beta Receptor I Inhibitor Vactosertib in Patients Undergoing Standard of Care Chemoradiotherapy for Locally Advanced Esophageal Adenocarcinoma

This interventional clinical trial aims to find ways of improving treatments for individuals with esophageal cancer. Laboratory-based studies show that using medicines that affect a protein called TGF-beta (TGFβ) can kill esophageal cancer cells in individuals who have localized esophageal adenocarcinoma and are being considered for standard-of-care chemoradiation prior to surgery. Participants of this study will take a pill called vactosertib for two weeks before starting standard of care chemoradiation. At the end of the two weeks of taking vactosertib, participants will have a Positron Emission Tomography Computer Assisted Tomography (PET CT) scan and undergo an endoscopy with a biopsy to determine if the vactosertib is working. After chemoradiation, participants will take vactosertib again for four weeks and then be considered for surgery.

开始日期2024-09-30

申办/合作机构

The Case Comprehensive Cancer Center

NCT05588648

/ Recruiting临床1/2期

A Phase I/II, Open-label, Multicenter Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Antitumor Activity of Vactosertib as a Single Agent in Adolescents and Adults With Recurrent, Refractory or Progressive Osteosarcoma

MP-VAC-209 is a Phase I/II, open label, single arm, multi-center study to assess safety, tolerability, and antitumor activity of vactosertib as a single agent in adolescents and adults with recurrent, refractory, or progressive osteosarcoma. Vactosertib is given orally, twice a day, to people 12 years of age and older who meet the criteria for study enrollment.

开始日期2023-05-01

申办/合作机构

MedPacto, Inc.

NCT05436990

/ Terminated临床2期IIT

A Phase II Multicenter Study to Assess the Antitumor Activity of Vactosertib in Combination With Pembrolizumab in Acral and Mucosal Melanoma Patients Progressed From Prior Immune Check Point Inhibitor

This trial is a multicenter, single arm study of efficacy of vactosertib in combination with pembrolizumab in advanced acral or mucosal melanoma patients progressed prior treatment including immunotherapy or targeted therapy and chemotherapy. This trial will be conducted though Korean Cancer Study Group (KCSG). The KCSG is responsible for the project management of the trial. Patient recruitment will take at 4 institutions.
Participants will be treated for up to 35 cycles (approximately 2 years) after initiation of treatment with intravenous 200mg of pembrolizumab every 3 weeks in combination with vactosertib. Vactosertib will be given orally for 200mg, bid for 5 days (from Mon. to Fri.) per week. This study will use ORR based on RECIST 1.1 and modified RECIST 1.1 (immune related RECIST) criteria as the primary endpoint and the tumor assessment will be done every 6 weeks. Secondary endpoints are DCR, PFS, OS, and safeties. Exploratory biomarkers predictive biomarker candidates (e.g., level of PD-L1 tumor expression, EMT marker, PD-L1, TGF-β RII, and pSMAD2) in tumor tissue and ctDNA in blood will be investigated in both pre-treatment and post-treatment periods.

开始日期2023-02-09

申办/合作机构

Yonsei University

100 项与 Vactosertib 相关的临床结果

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100 项与 Vactosertib 相关的转化医学

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100 项与 Vactosertib 相关的专利（医药）

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项与 Vactosertib 相关的文献（医药）

2026-02-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Unveiling therapeutic potential: In Silico discovery of prognostic markers and potential inhibitors for TGFßR1 in pancreatic cancer

Article

作者: Sahi, Shakti ; Kaushik, Aman Chandra ; Singh, Samvedna ; Sinha, Subhav ; Qamar, Imteyaz ; Kapoor, Shraddha ; Awasthi, Amit Kumar ; Gupta, Himanshi

Pancreatic cancer remains one of the lethal malignancies. Characterised by low survival rates, resistance to conventional chemotherapy and a lack of early detection markers. Differentially expressed genes AHNAK2, TSC2, LAMC2, C3orf52 and IGFBP3 were identified as significant prognostic markers based on their expression pattern and poor patient survival. Mutational analysis of the TCGA-PAAD data showed a 20.93 % mutation frequency in SMAD4, which is a key regulator of TGF-ß signaling. Consequently, TGFßR1 was selected as a potential therapeutic target. A structure-based virtual screening approach was employed on a small molecule library of 101,324 compounds. Based on pharmacokinetic properties, binding affinity, non-bonded interactions, and stereochemical considerations, Compound 6, Compound 7, and Compound 8 were shortlisted. To further understand the dynamic behaviour and binding mechanism of TGFßR1 of these shortlisted compounds, molecular dynamics simulations were performed. Analysis revealed critical residues ASP351, LYS232, LYS337, and LYS213, essential for receptor stability. Additionally, umbrella sampling revealed the unbinding mechanism. These hits exhibited lower free energies (ΔG) as compared to the benchmark inhibitors, Galunisertib and Vactosertib. The results offer valuable insights into the binding mechanism of protein TGFßR1 and its role in the disease, suggesting that targeting the TGF-ß signaling pathway may represent a promising therapeutic strategy.

2025-10-13·ACS Biomaterials Science & Engineering

Detachable Microneedle Patch for Local Delivery of TGF-β Inhibitor to Suppress Scar Formation

Article

作者: Park, Yubeen ; Lee, Suhyang ; Kim, Ji Won ; Eo, Seung Jin ; Lee, KangJu ; Kim, Song Hee ; Kim, Dae-Kee ; Jung, Hyun-Do ; Won, Dong-Sung ; Kim, DoHun ; Park, Jung-Hoon

Severe wounds often lead to delayed healing and fibrotic scar formation, primarily driven by dysregulated transforming growth factor beta (TGF-β) signaling, which causes excessive collagen accumulation. Current treatments face limitations, including poor drug delivery, systemic side effects, and patient compliance issues. To address these challenges, we developed a detachable microneedle (d-MN) patch made of biodegradable poly(lactic-co-glycolic acid) for the localized, sustained delivery of the selective TGF-β inhibitor EW-7197 directly into skin wounds. The patch features detachable drug-loaded tips that remain embedded in the tissue shortly after application, allowing for prolonged drug release without continuous attachment. Drug dosage was controlled by adjusting the tip size, and rapid detachment was confirmed within 1 min using ex vivo models. In vitro tests showed sustained EW-7197 release for up to 14 days. In vivo studies using a rat excisional wound model demonstrated that the d-MN patch reduced wound size by approximately 50% and suppressed fibrotic scar formation compared to the controls. This minimally invasive, patient-friendly approach effectively regulates TGF-β signaling to suppress fibrosis during the wound-healing process. Our findings indicate that EW-7197-loaded d-MN patches are a promising therapeutic strategy for improving healing outcomes and reducing fibrotic scar formation.

2025-07-01·DRUG RESISTANCE UPDATES

A quiescence-like/TGF-β1-specific CRISPRi screen reveals drug uptake transporters as secondary targets of kinase inhibitors in AML

Article

作者: Bornhäuser, Martin ; Küchler, Sandra ; Krüger, Alexander ; Baretton, Gustavo ; Brilloff, Silke ; Schäfer, Silvia ; Schewe, Denis M ; Kufrin, Vida ; Wurm, Alexander A ; Bill, Marius ; Schroeder, Michael ; Koochak, Masoud ; Mirtschink, Peter ; Schröck, Evelin ; Traikov, Sofia ; Ball, Claudia R ; Rahimian, Elahe ; Glimm, Hanno

Relapse in acute myeloid leukemia (AML) is driven by resistant subclones that survive chemotherapy. It is assumed that these resilient leukemic cells can modify their proliferative behavior by entering a quiescent-like state, similar to healthy hematopoietic stem cells (HSCs). These dormant cells can evade the effects of cytostatic drugs that primarily target actively dividing cells. Although quiescence has been extensively studied in healthy hematopoiesis and various solid cancers, its role in AML has remained unexplored. In this study, we applied an HSC-derived quiescence-associated gene signature to an AML patient cohort and found it to be strongly correlated with poor prognosis and active TGF-β signaling. In vitro treatment with TGF-β1 induces a quiescence-like phenotype, resulting in a G0 shift and reduced sensitivity to cytarabine. To find potential therapeutic targets that prevent AML-associated quiescence and improve response to cytarabine, we conducted a comprehensive CRISPR interference (CRISPRi) screen combined with TGF-β1 stimulation. This approach identified TGFBR1 inhibitors, like vactosertib, as effective agents for preventing the G0 shift in AML cell models. However, pretreatment with vactosertib unexpectedly induced complete resistance to cytarabine. To elucidate the underlying mechanism, we performed a multi-faceted approach combining a second CRISPRi screen, liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), and in silico analysis. Our findings revealed that TGFBR1 inhibitors unintentionally target the nucleoside transporter SLC29A1 (ENT1), leading to reduced intracellular cytarabine levels. Importantly, we found that this drug interaction is not unique to TGFBR1 inhibitors, but extends to other clinically significant kinase inhibitors, such as the FLT3 inhibitor midostaurin. These findings may have important implications for optimizing combination therapies in AML treatment.

项与 Vactosertib 相关的新闻（医药）

2026-01-08

·雪球

TGF-β 相关肿瘤药物研发格局

截至2026年1月，全球TGF-β相关肿瘤药物研发格局呈现出双抗/融合蛋白领跑、小分子抑制剂快速跟进、联合用药成主流的态势，恒瑞医药的瑞拉芙普-α成为全球首款获批的PD-L1/TGF-β双靶点药物，默克、中国生物制药等企业的同类产品处于临床关键阶段。以下是核心产品的研发进展与格局分析：一、核心产品全景图谱（按研发进度排序）二、研发格局核心特征双靶点药物成突破口：PD-L1/TGF-β或PD-1/TGF-β双抗/融合蛋白成为主流，通过同时阻断免疫检查点与肿瘤微环境重塑，解决PD-(L)1单抗耐药问题。恒瑞的瑞拉芙普-α采用PD-L1抗体与TGF-βRII融合设计，协同激活T细胞并改善肿瘤微环境。中国企业领跑临床进度：恒瑞医药、中国生物制药等在双抗领域进度全球领先，恒瑞率先实现NDA申报与获批，正大天晴的TQB2868是全球进度最快的PD-1/TGF-β双功能融合蛋白。联合用药主导临床策略：TGF-β抑制剂单药疗效有限，与PD-(L)1单抗、化疗、抗血管生成药物联用成为标准方案，如Vactosertib联合帕博利珠单抗、TQB2868联合安罗替尼+化疗等。小分子抑制剂差异化竞争：相较于双抗，小分子如GFH018、Vactosertib具有口服便利、成本可控等优势，适合与单抗长期联用，劲方、MedPacto等企业聚焦该方向。三、关键产品深度解析瑞拉芙普-α（SHR-1701）机制：PD-L1抗体端阻断免疫刹车，TGF-βRII端中和TGF-β，重塑肿瘤微环境。III期数据：联合氟尿嘧啶+铂类治疗胃癌，PD-L1CPS≥5人群中位OS16.8个月vs对照组10.4个月，死亡风险降低47%。其他适应症：结直肠癌、NSCLC等处于III期临床。Bintrafuspalfa（M7824）机制：PD-L1抗体与TGF-β受体II融合，同时抑制两条通路。临床动态：NSCLCIII期试验未达终点，宫颈癌后线治疗数据积极，仍在推进相关适应症。TQB2868机制：PD-1抗体与TGF-β陷阱融合，双重阻断PD-1/PD-L1与TGF-β通路。临床进展：联合安罗替尼+化疗用于胰腺癌一线治疗，进入III期注册临床，为全球首个针对该适应症的PD-1/TGF-β双抗III期研究。小分子抑制剂代表GFH018：劲方医药自研，联合特瑞普利单抗在鼻咽癌中显示良好耐受性，未接受免疫治疗人群ORR达40%以上。Vactosertib：与默克合作，联合帕博利珠单抗治疗结直肠癌，与阿斯利康合作联合Durvalumab治疗NSCLC，均处于II期。四、未来趋势与挑战趋势适应症拓展：从胃癌、肺癌向胰腺癌、结直肠癌、宫颈癌等扩展，覆盖更多实体瘤类型。联合方案优化：与抗血管生成药、化疗、放疗等联用，提升冷肿瘤响应率。生物标志物开发：PD-L1表达、TGF-β水平、Treg浸润等作为疗效预测指标，实现精准治疗。挑战毒性管理：TGF-β通路抑制可能导致心脏、肝脏、肾脏等不良反应，需要优化剂量与用药周期。耐药机制：肿瘤可能通过SMAD通路突变、旁路激活等产生耐药，需探索联合其他靶点（如KRAS、MEK）的方案。商业化竞争：双抗与小分子抑制剂同质化严重，需通过疗效优势、适应症差异化、成本控制构建壁垒。五、投资与研发启示优先关注已获批产品：瑞拉芙普-α的上市将重塑胃癌免疫治疗格局，恒瑞医药有望凭借先发优势抢占市场，需跟踪其后续适应症拓展与销售数据。临床III期产品潜力：TQB2868若在胰腺癌中取得成功，将填补该领域免疫治疗空白，中国生物制药的研发进度与数据质量值得重点关注。小分子抑制剂赛道：劲方医药的GFH018、MedPacto的Vactosertib等小分子药物，因口服便利性与联合用药潜力，可能成为双抗之外的重要补充，适合关注临床数据与BD合作进展。

临床3期申请上市免疫疗法临床结果引进/卖出

2026-01-07

·Biotech前瞻

恒瑞PD-L1/TGF-β双抗胃癌适应症获批上市

点击蓝字关注我们本期看点科学界对TGF-β信号通路的认知正在刷新，中国研发的双特异性抗体已经将这一新理解转化为挽救生命的新希望。恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗III期临床研究中取得阳性结果，而在今天，这款产品的胃癌适应症获的批准上市，有望重塑整个胃癌的治疗格局。本期内容 01 恒瑞TGF-β双抗：胃癌适应症获批 02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键 04 总结与展望【01 恒瑞TGF-β双抗：胃癌适应症获批】 1 月 7 日，NMPA 官网显示，恒瑞医药的 1 类新药瑞拉芙普-α 注射液获批上市，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。截图来源：NMPA 官网恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗的III期临床研究中获得阳性结果。既往研究发现，TGF-β活跃可能导致抗PD-(L)1疗法效果不佳，因为TGF-β介导的免疫抑制会阻止T细胞浸润肿瘤，从而造成耐药。因此，理论上同时封锁PD-(L)1路径和TGF-β信号，可一方面解除肿瘤对T细胞的“免疫刹车”，另一方面拆除肿瘤微环境的纤维基质和抑制性屏障，实现双重抗肿瘤效应。这一理念催生了PD-(L)1/TGF-β双特异性抗体或融合蛋白的研发热潮，希望以“一石二鸟”的方式增强免疫治疗对“冷肿瘤”的效果。 SHR-1701是一种双功能融合蛋白，可以同时阻断PD-1/PD-L1通路，并中和肿瘤微环境中的TGF-β。PD-1和TGF-β负信号的共同抑制可带来比任一单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答。在2024年ESMO大会上公布的III期研究结果显示，SHR-1701联合化疗在关键疗效指标上均显示出显著优势。在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701联合化疗组患者的中位总生存期达到16.8个月，显著优于对照组的10.4个月，死亡风险降低47%。在总体人群中，联合治疗组的中位总生存期也为15.8个月，对比对照组的11.2个月，死亡风险降低34%。除了生存期的显著改善，SHR-1701还显示出良好的安全性。两组≥3级治疗相关不良事件的发生率相当（62.6% vs 59.0%），未发现新的安全性信号。值得注意的是，SHR-1701在胃癌治疗中展现出全人群受益的特点。尤其在PD-L1阴性患者中，传统PD-1单抗治疗效果有限，而SHR-1701仍显示出显著疗效。在2025年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上，一项针对HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌的III期研究事后分析结果引发关注。研究显示，创新型PD-L1/TGF-β双特异性抗体瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗，为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等传统预后极差的患者群体，带来了生存期的显著延长。高危人群生存期大幅提升肝转移、腹膜转移与Lauren弥漫型胃癌，一直是临床治疗的难点。肝转移患者中位生存期通常仅1年左右，腹膜转移患者中位生存期更短至3–6个月。而研究数据显示，瑞拉芙普α联合CAPOX方案将肝转移患者中位总生存期延长至16.8个月，风险比降低54%；在腹膜转移亚组中，中位生存期提升至12.6个月；Lauren弥漫型患者生存期亦延长至16.4个月。随着PD-L1表达水平升高，获益进一步扩大，部分亚组风险比低至0.27。本次报道的在高危亚组人群中的数据提示，瑞拉芙普α可以为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等患者带来生存获益，为此类患者提供更佳的治疗选择，为胃癌精准免疫治疗提供新范式。【02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变】 TGF-β信号通路在肿瘤发生发展中扮演着“双面派”角色。在正常细胞和早期肿瘤中，它抑制细胞增殖，发挥着肿瘤抑制作用；而在晚期肿瘤中，它却促进肿瘤进展和转移，转化为肿瘤促进因子。这种双重功能使得靶向TGF-β治疗陷入两难。理论上看，阻断TGF-β信号应能抑制肿瘤进展，但临床实践表明，针对TGF-β的单一疗法效果普遍不佳。中山大学团队的研究进一步揭示了一个被长期忽视的问题：TGF-β还能抑制肿瘤代谢，是胃癌细胞的“能量闸门”。当研究人员在胃癌原位患者来源异种移植（PDX）模型中使用两种TβR1抑制剂（galunisertib和vactosertib）进行干预时，观察到了矛盾结果：尽管治疗减少了转移灶数量，却未能改善生存率。抑制TGF-β信号未能改善胃癌模型的治疗效果更令人惊讶的是，18FDG PET/CT扫描显示，虽然抗TGF-β治疗降低了转移信号，但原位肿瘤表现出更快的生长和更高的代谢活性。这表明单纯阻断TGF-β信号可能产生促肿瘤生长的意外效应——阻断TGF-β后，肿瘤的“刹车”被松开，细胞代谢迅速加速，导致肿瘤体积更快增长。 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键中山大学团队的研究深入到代谢层面，发现TGF-β通过调节代谢酶DLD的活性来抑制肿瘤生长。 DLD是能量代谢中的核心分子。研究人员发现，TGF-β通过调节DLD第430位赖氨酸（K430）的乙酰化水平，影响DLD的二聚化及与PDH和α-KGDH酶复合体的组装，从而调控整个TCA循环通量。 TGF-β通过ACAT1介导的DLD-K430去乙酰化，抑制PDH/α-KGDH活性，限制胃癌细胞代谢。正常情况下，ACAT1位于线粒体内，可乙酰化DLD并增强其活性。而TGF-β刺激后，ACAT1发生从线粒体到细胞核的转位，无法再接触位于线粒体的DLD，从而导致DLD-K430乙酰化水平降低。双重靶向DLD和TGF-β信号可增强胃癌模型的疗效这一发现不仅解释了TGF-β如何调控DLD乙酰化，还揭示了代谢酶与信号通路之间的全新交互机制。基于上述发现，研究团队提出了一个创新性的治疗策略：同时靶向TGF-β信号和DLD代谢活性，以克服单一靶向TGF-β治疗的局限性。这种联合策略有效解决了抗TGF-β治疗引发的代谢适应性问题，为临床耐药提供了有前景的解决方案。从科学机制上看，双重靶向策略的成功在于：一方面抑制TGF-β信号可减少肿瘤转移，另一方面通过调节代谢可阻止原位肿瘤的生长加速，从而达到协同治疗效果。 04 总结与展望未来，随着更多创新靶点的涌现（如Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体TJ-CD4B）和新型药物设计策略（如双靶点微管蛋白和LSD1抑制剂）的探索，胃癌治疗策略将更加多元和精准。网络药理学等新兴学科的发展，进一步推动了从“单一靶点”到“网络调控”的治疗理念转变，为包括胃癌在内的复杂疾病治疗开辟了新途径。从基础研究的突破到临床应用的验证，中国在胃癌治疗领域正展现出强大的创新活力，为全球胃癌诊疗格局的演变贡献着重要力量。参考文献 Pan, YQ., Han, Y., Qian, ZY. et al. A preserved TGFβ cytostatic response through DLD-mediated metabolic modulation undermines anti-TGFβ therapy in gastric cancer. Nat Commun 16, 10016 (2025). Zhi Peng, et al. SHR-1701 Plus CAPOX for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma with High-Risk Features: Results from a Phase III Study. 2025 ESMO IO.243MO. ★

2025-12-27

·Biotech前瞻

恒瑞PD-L1/TGF-β双抗：胃癌三期成功，胰腺癌数据首次亮相

点击蓝字关注我们本期看点过去十年，胃癌治疗的突破主要集中在HER2、VEGFR2和PD-1等靶点。然而，2024-2025年，一个“老靶点”——TGF-β信号通路——正悄然回归舞台中央。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华/鞠怀强团队在 Nature Communications 的研究表明，TGF-β不仅是肿瘤促进因素，也是胃癌细胞生长的重要“代谢刹车”，单纯抑制可能适得其反。这一发现解释了以往TGF-β靶向治疗受挫的原因，同时指明了新的策略方向。基于此理念，恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗III期临床研究中取得阳性结果，为胃癌治疗带来突破性进展。而最新披露的Ⅰb/Ⅱ期胰腺导管腺癌（PDAC）临床数据，则显示SHR-1701联合标准化疗同样具有可控安全性和显著抗肿瘤活性，初步描绘出潜在获益患者特征，为胰腺癌免疫治疗开辟了新的希望。本期内容 01 恒瑞TGF-β双抗：临床的突破性进展 02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键 04 总结与展望【01 恒瑞TGF-β双抗：临床的突破性进展】胰腺癌近日，北大肿瘤医院沈琳教授与复旦肿瘤医院虞先濬教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表Ⅰb/Ⅱ期研究，评估PD-L1/TGF-βRⅡ双功能融合蛋白SHR-1701联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨（AG方案）一线治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的疗效与安全性。结果显示，该联合方案具有可控的安全性和较为可观的抗肿瘤活性，ORR达32.1%、DCR为78.6%，中位PFS和OS分别为5.6个月和10.3个月；同时，研究通过多维度生物标志物分析初步勾勒出潜在获益人群特征，如较高PD-L1表达、CA19-9显著下降、T细胞浸润增强及特定肿瘤分子亚型等，为PDAC免疫联合治疗及精准用药提供了重要依据，也为这一“癌王”领域带来了新的突破希望。除了胰腺癌以外，SHR-1701重点布局的瘤种是胃癌。胃癌恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗的III期临床研究中获得阳性结果。既往研究发现，TGF-β活跃可能导致抗PD-(L)1疗法效果不佳，因为TGF-β介导的免疫抑制会阻止T细胞浸润肿瘤，从而造成耐药。因此，理论上同时封锁PD-(L)1路径和TGF-β信号，可一方面解除肿瘤对T细胞的“免疫刹车”，另一方面拆除肿瘤微环境的纤维基质和抑制性屏障，实现双重抗肿瘤效应。这一理念催生了PD-(L)1/TGF-β双特异性抗体或融合蛋白的研发热潮，希望以“一石二鸟”的方式增强免疫治疗对“冷肿瘤”的效果。 SHR-1701是一种双功能融合蛋白，可以同时阻断PD-1/PD-L1通路，并中和肿瘤微环境中的TGF-β。PD-1和TGF-β负信号的共同抑制可带来比任一单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答。在2024年ESMO大会上公布的III期研究结果显示，SHR-1701联合化疗在关键疗效指标上均显示出显著优势。在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701联合化疗组患者的中位总生存期达到16.8个月，显著优于对照组的10.4个月，死亡风险降低47%。在总体人群中，联合治疗组的中位总生存期也为15.8个月，对比对照组的11.2个月，死亡风险降低34%。除了生存期的显著改善，SHR-1701还显示出良好的安全性。两组≥3级治疗相关不良事件的发生率相当（62.6% vs 59.0%），未发现新的安全性信号。值得注意的是，SHR-1701在胃癌治疗中展现出全人群受益的特点。尤其在PD-L1阴性患者中，传统PD-1单抗治疗效果有限，而SHR-1701仍显示出显著疗效。在2025年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上，一项针对HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌的III期研究事后分析结果引发关注。研究显示，创新型PD-L1/TGF-β双特异性抗体瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗，为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等传统预后极差的患者群体，带来了生存期的显著延长。高危人群生存期大幅提升肝转移、腹膜转移与Lauren弥漫型胃癌，一直是临床治疗的难点。肝转移患者中位生存期通常仅1年左右，腹膜转移患者中位生存期更短至3–6个月。而研究数据显示，瑞拉芙普α联合CAPOX方案将肝转移患者中位总生存期延长至16.8个月，风险比降低54%；在腹膜转移亚组中，中位生存期提升至12.6个月；Lauren弥漫型患者生存期亦延长至16.4个月。随着PD-L1表达水平升高，获益进一步扩大，部分亚组风险比低至0.27。本次报道的在高危亚组人群中的数据提示，瑞拉芙普α可以为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等患者带来生存获益，为此类患者提供更佳的治疗选择，为胃癌精准免疫治疗提供新范式。【02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变】 TGF-β信号通路在肿瘤发生发展中扮演着“双面派”角色。在正常细胞和早期肿瘤中，它抑制细胞增殖，发挥着肿瘤抑制作用；而在晚期肿瘤中，它却促进肿瘤进展和转移，转化为肿瘤促进因子。这种双重功能使得靶向TGF-β治疗陷入两难。理论上看，阻断TGF-β信号应能抑制肿瘤进展，但临床实践表明，针对TGF-β的单一疗法效果普遍不佳。中山大学团队的研究进一步揭示了一个被长期忽视的问题：TGF-β还能抑制肿瘤代谢，是胃癌细胞的“能量闸门”。当研究人员在胃癌原位患者来源异种移植（PDX）模型中使用两种TβR1抑制剂（galunisertib和vactosertib）进行干预时，观察到了矛盾结果：尽管治疗减少了转移灶数量，却未能改善生存率。抑制TGF-β信号未能改善胃癌模型的治疗效果更令人惊讶的是，18FDG PET/CT扫描显示，虽然抗TGF-β治疗降低了转移信号，但原位肿瘤表现出更快的生长和更高的代谢活性。这表明单纯阻断TGF-β信号可能产生促肿瘤生长的意外效应——阻断TGF-β后，肿瘤的“刹车”被松开，细胞代谢迅速加速，导致肿瘤体积更快增长。 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键中山大学团队的研究深入到代谢层面，发现TGF-β通过调节代谢酶DLD的活性来抑制肿瘤生长。 DLD是能量代谢中的核心分子。研究人员发现，TGF-β通过调节DLD第430位赖氨酸（K430）的乙酰化水平，影响DLD的二聚化及与PDH和α-KGDH酶复合体的组装，从而调控整个TCA循环通量。 TGF-β通过ACAT1介导的DLD-K430去乙酰化，抑制PDH/α-KGDH活性，限制胃癌细胞代谢。正常情况下，ACAT1位于线粒体内，可乙酰化DLD并增强其活性。而TGF-β刺激后，ACAT1发生从线粒体到细胞核的转位，无法再接触位于线粒体的DLD，从而导致DLD-K430乙酰化水平降低。双重靶向DLD和TGF-β信号可增强胃癌模型的疗效这一发现不仅解释了TGF-β如何调控DLD乙酰化，还揭示了代谢酶与信号通路之间的全新交互机制。基于上述发现，研究团队提出了一个创新性的治疗策略：同时靶向TGF-β信号和DLD代谢活性，以克服单一靶向TGF-β治疗的局限性。这种联合策略有效解决了抗TGF-β治疗引发的代谢适应性问题，为临床耐药提供了有前景的解决方案。从科学机制上看，双重靶向策略的成功在于：一方面抑制TGF-β信号可减少肿瘤转移，另一方面通过调节代谢可阻止原位肿瘤的生长加速，从而达到协同治疗效果。 04 总结与展望未来，随着更多创新靶点的涌现（如Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体TJ-CD4B）和新型药物设计策略（如双靶点微管蛋白和LSD1抑制剂）的探索，胃癌治疗策略将更加多元和精准。网络药理学等新兴学科的发展，进一步推动了从“单一靶点”到“网络调控”的治疗理念转变，为包括胃癌在内的复杂疾病治疗开辟了新途径。从基础研究的突破到临床应用的验证，中国在胃癌治疗领域正展现出强大的创新活力，为全球胃癌诊疗格局的演变贡献着重要力量。参考文献 Pan, YQ., Han, Y., Qian, ZY. et al. A preserved TGFβ cytostatic response through DLD-mediated metabolic modulation undermines anti-TGFβ therapy in gastric cancer. Nat Commun 16, 10016 (2025). Zhi Peng, et al. SHR-1701 Plus CAPOX for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma with High-Risk Features: Results from a Phase III Study. 2025 ESMO IO.243MO. ★

100 项与 Vactosertib 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
食管腺癌	临床2期	美国	The Case Comprehensive Cancer Center	2024-09-30
局部进展期胃腺癌	临床2期	美国	The Case Comprehensive Cancer Center	2024-09-30
复发性骨肉瘤	临床2期	美国	MedPacto, Inc.	2023-05-01
复发性骨肉瘤	临床2期	韩国	MedPacto, Inc.	2023-05-01
黑色素瘤	临床2期	韩国	MSD Korea Co., Ltd.	2022-10-03
非小细胞肺癌	临床2期	韩国	AstraZeneca PLC	2022-01-30
非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Merck & Co., Inc.	2022-01-30
多发性骨髓瘤	临床2期	美国	MedPacto, Inc.	2022-01-30
侵袭性纤维瘤病	临床2期	韩国	MedPacto, Inc.	2021-06-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床2期	韩国	MedPacto, Inc.	2020-12-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04103645 (CTgov)	临床2期	贫血 \| 骨髓增生性疾病	2	Vactosertib (Tier 1: Vactosertib 50 mg BID)	網蓋鏇繭積製壓齋廠鹹 = 夢衊積鏇願鹹夢鹹壓淵憲齋觸繭鏇遞蓋簾鹹築 (蓋壓衊艱顧蓋鏇鏇構壓, 廠鏇積糧鏇願願鑰鹽鹽 ~ 鏇築積獵構願餘獵觸糧) 更多	-	2025-07-02
NCT04103645 (CTgov)	临床2期	贫血 \| 骨髓增生性疾病	2	Vactosertib (Tier 1: Vactosertib 100 mg BID)	網蓋鏇繭積製壓齋廠鹹 = 網築製廠顧觸餘襯獵糧憲齋觸繭鏇遞蓋簾鹹築 (蓋壓衊艱顧蓋鏇鏇構壓, 淵膚窪膚淵鹽襯壓醖艱 ~ 鑰顧艱築夢鹽淵夢鹹夢) 更多	-	2025-07-02
605 (SITC2024)	临床1/2期	PD-L1阳性非小细胞肺癌二线 PD-L1-positive	60	Vactosertib 200 mg	簾廠遞鏇顧膚艱糧積選(鑰膚夢壓積廠醖範鏇願) = 6.7% 衊齋蓋遞襯衊範願夢積 (築願簾網鑰鬱膚顧齋廠 ) 更多	积极	2024-11-05
605 (SITC2024)	临床1/2期	PD-L1阳性非小细胞肺癌二线 PD-L1-positive	60	Durvalumab 1500 mg	簾廠遞鏇顧膚艱糧積選(鑰膚夢壓積廠醖範鏇願) = 6.7% 衊齋蓋遞襯衊範願夢積 (築願簾網鑰鬱膚顧齋廠 ) 更多	积极	2024-11-05
ASH2023	临床1期	复发性多发性骨髓瘤	-	Vactosertib	願鹹齋齋齋網鑰蓋壓獵(鑰窪鹹夢願餘繭醖築蓋) = 鬱艱鑰鹹遞廠選廠簾選鬱選積簾範製憲齋齋簾 (願醖淵願製夢鬱遞壓構 )	-	2023-12-11
NCT03724851 (ESMO2023) 人工标引	临床1/2期	转移性微卫星稳定结直肠癌 Microsatellite Stable (MSS)	105	Vactosertib+pembrolizumab	顧鬱願遞築夢範選憲醖(衊襯衊簾構膚廠鹹鹹鹹) = 選鹽簾鏇淵齋網顧選餘鹹齋衊鹽獵餘觸餘壓淵 (鏇淵夢醖艱願糧選壓窪, 7.5 ~ 21.4) 更多	积极	2023-10-22
SOHO2023	N/A	多发性骨髓瘤	-	Vactosertib	觸膚製膚淵網獵窪夢構(顧鏇餘築顧窪鏇廠獵簾) = Vactosertib + POM was well tolerated at all doses and had a manageable adverse event profile 願廠選襯艱醖繭鬱醖膚 (積艱獵襯廠鏇衊願憲選 )	-	2023-09-01
NCT03666832 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	转移性胰腺癌二线	16	FOLFOX+vactosertib	鹽夢範衊鏇鹽醖壓淵簾(夢範醖醖簾醖選顧憲簾) = 選製範壓膚觸鹽壓廠遞淵遞蓋鏇範糧襯餘築鏇 (選構糧艱網鏇願範淵簾 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT03724851 (MP-VAC-204, SITC2021)	临床1/2期	转移性结直肠癌 TIL \| TGF-Î² \| PD-L1-positive ... 更多	-	Vactosertib in combination with pembrolizumab	壓鑰淵積選網觸餘遞範(衊遞襯廠觸壓窪醖選製) = 網顧壓醖襯膚願繭遞簾糧餘觸願齋簾憲積鏇構 (構鹹願觸鹽餘糧廠蓋廠 ) 更多	积极	2021-11-10
NCT03724851 (ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床1/2期	微卫星稳定型结直肠癌 Microsatellite Stable (MSS)	33	vactosertib+pembrolizumab	簾觸壓膚淵繭築遞艱糧(鬱窪觸廠艱築憲築築襯) = 鬱憲鹹齋網製艱願窪顧艱獵願遞壓窪衊觸齋衊 (築壓鏇繭選鹽鏇鏇顧獵 ) 更多	积极	2021-05-28
NCT03143985 (ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床1期	复发性多发性骨髓瘤三线	15	pomalidomide+vactosertib	淵選簾鬱網窪網艱醖選(膚鏇選繭選衊衊獵築獵) = grade II fatigue and pain in one pt, one episode of grade III renal failure that ~ ok less than 7 days ~ get back ~ baseline on another patient, sinus bradycardia that reversed ~ sinus rythem and an Afib that was rate controlled with beta blocerk 鹽製積鬱糧願構選繭淵 (鬱顧鑰獵鬱選鹽廠網醖 )	积极	2021-05-28
NCT03732274 (phase 1b/2a study, SITC2020)	临床1/2期	PD-L1阳性非小细胞肺癌 PD-L1 positive	26	Vactosertib 200 mg	襯鏇鏇積蓋構膚繭觸廠(鹹範壓夢糧夢蓋鏇淵獵) = Grade 4 TRAE 餘襯淵鑰艱築選壓積衊 (觸願遞鑰齋鑰鬱膚鬱築 ) 更多	积极	2020-11-09
NCT03732274 (phase 1b/2a study, SITC2020)	临床1/2期	PD-L1阳性非小细胞肺癌 PD-L1 positive	26	Durvalumab 1500 mg		积极	2020-11-09