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▎药明康德内容团队编辑 大家平时经常说的“血脂高、胆固醇高”，在医学上都属于血脂异常。 据统计，中国成人血脂异常（包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症）的总体患病率高达35.6%，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）俗称“坏胆固醇”，是心血管事件独立的致病性危险因素，也是降胆固醇治疗的首要目标。血脂异常初期往往没有明显不适，但随着疾病进展，会显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，也是导致中国居民死亡的首要原因。 随着血脂异常患者逐年增多，他汀类药物等传统降脂药已经被越来越多人熟知。他汀类药物是降LDL-C治疗的首选，中等强度的他汀类药物可以降低LDL-C水平约30%~50%。 但他汀类药物并不是“万能的”。对于大部分动脉粥样硬化性心血管疾病患者而言，尽管用了中等强度的他汀类药物，但血脂仍然难以达到目标值。研究显示，他汀类药物剂量即使在初始剂量基础上翻倍，进一步的降脂幅度也仅为6%。这也被科学界称为“他汀的瓶颈”。 图片来源：123RF 另外，由于他汀类药物每天都要服用，时间长了容易漏服或不按时服药，治疗效果也会打折扣（影响长期依从性），还有一些患者对他汀类药物存在不耐受的问题。 为了解决这些问题，科学家开发出了更长效、更安全的治疗药物，比如新型降胆固醇药物——前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。在不同的患者群体中（不管是家族性还是非家族性高胆固醇血症），无论之前是否使用过他汀类药物治疗，这类疗法均能将LDL-C水平持续降低50%~70%，并能改善心血管结局。 近几年，PCSK9抑制剂在脂质异常疾病方面已取得较大进展。现有的PCSK9抑制剂通常是每两周或每月一次注射给药，而其中有一款今年在中国获批的新药英克司兰钠注射液，甚至可以做到“打一针管半年”。 今天，健康榨知机就带大家来认识下这款“超长效”降脂药。 打一针就能管半年，这款新型降脂药可将“坏胆固醇”水平降低60% 研究表明，PCSK9基因的活跃表达会促进低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解，从而降低肝脏清除血液中胆固醇的能力，这可能导致“坏胆固醇”水平长期升高。而PCSK9抑制剂能直接阻止循环中PCSK9与LDLR相结合，减少PCSK9介导的LDLR的分解，加强其对“坏胆固醇”的清除能力。 我们开头提到“打一针管半年”的英克司兰钠注射液（inclisiran，商品名：乐可为），就是一款靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA）疗法，作为siRNA疗法，它的特点是可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDLR的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDLR回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。当英克司兰进入肝细胞后，会形成囊泡长期存在，也就是形成独特的“胞内缓释系统”，缓慢释放可达数月，长期降脂。 重要的是，患者只需在初次给药后3个月时给药一次，之后只需要每半年给药一次，用药的便捷性大幅提高。从用药频次来看，每年注射两次即可降低LDL-C水平，是一款长效降脂药物，有助于提升治疗依从性，进行血脂的长期管理。 这款新药已分别于2021年12月和2023年8月在美国和中国获批上市，适应症为作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者的治疗，包含： 在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物，或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药； 以及在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。 图片来源：123RF 今年4月，在第73届美国心脏病学会科学年会（ACC 2024）上，这款新药的一项关键研究结果被公布出来，结果显示，在接受最大耐受他汀类药物治疗且血脂控制不佳的ASCVD患者中，相比常规治疗，“加用英克司兰”（“inclisiran-first”）策略（在接受最大耐受他汀类药物治疗且未能达到LDL-C＜70 mg/dL的情况下，立即加用英克司兰治疗）可以更大幅度降低LDL-C，在随访330天时降幅高达60.0%。 这项3b期试验纳入了年龄≥18岁、既往单独接受最大耐受他汀类药物治疗、LDL-C≥70 mg/dL或非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥100 mg/dL的ASCVD患者，并将450例患者按1:1比例随机分配至“加用英克司兰”组（英克司兰+常规治疗，225例）或常规治疗组（根据研究者判断进行的其他降脂治疗，225例）。患者中位年龄为67岁，其中30.9%为女性。 在随访330天期间发现： 与常规治疗（降低7.0%）相比，“加用英克司兰”策略使LDL-C在第330天时相较于基线显著降低60.0%。此外，“英克司兰”组的他汀类药物停药率并不劣效于常规治疗组（6.0% vs. 16.7%）。 在次要结局方面，第330天时，“英克司兰”组与常规治疗组相比，有更多患者达到了LDL-C目标，且两组安全性相似： 两组患者中，LDL-C降幅≥50%的患者比例分别为69.8%和5.3%。而达到LDL-C<70 mg/dL及LDL-C<55 mg/dL降脂目标的患者比例分别为81.8% vs. 22.2%及71.6% vs. 8.9%。 此外，两组患者复合主要心血管不良事件（MACE）的发生率相似，分别为：2.7%和2.2%。 总体来说，在接受最大耐受他汀类药物治疗且血脂控制不佳的ASCVD患者中，与常规治疗相比，“加用英克司兰”策略使LDL-C更低，同时也没有阻碍他汀类药物的使用或引起新的安全问题。 需要提醒的是，这项研究中的治疗组患者并没有停用他汀类药物，而是在此基础上加用了英克司兰。所以研究中的患者仍然需要每天吃他汀类药物，还没有真正做到“只需每半年打一针、不用每天吃药”。 目前这款药物获批的适应症也是以联合用药为主，只对部分特殊患者考虑单独用药。但相信随着医药研究的进步，或许今后真的能实现“所有血脂异常患者都不用天天吃药”。 降脂药物的发展史 从20世纪初科学家们开始胆固醇的相关研究，到20世纪70年代以来多种降脂疗法的陆续诞生，降脂药物的发展经过了一百多年的历史。 1901年，德国著名化学家阿道夫•温道斯（Adolf Windaus）开始进行胆固醇和相关类固醇结构的研究和测定工作。1904年，德国病理学家费利克斯•马尔尚（Felix Marchand）首次提出“动脉粥样硬化”的概念。后来科学家逐步明确，血液中的高胆固醇水平与冠心病有关。直到20世纪50年代，美国科学家明确了“坏胆固醇”是引起冠心病的主要原因。同一时期，胆固醇的生物合成研究也取得重大进展。 这些关于胆固醇的发现，不仅诞生了3个诺贝尔奖，还为后来降脂药物的研发奠定了基础。 图片来源：123RF 1. 他汀类药物开发的时代 1973年，后来被誉为“他汀药物之父”的日本科学家远藤章（Akira Endo），从一种叫“桔青霉”的菌类中成功提取了能抑制胆固醇合成的活性化合物，代号为ML-236B（也就是后来的美伐他汀），这也是史上首个羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。但由于种种原因，这个化合物最终没能被继续开发上市。 1979年，远藤章又从某种红曲霉菌中分离出了一种HMG-CoA还原酶抑制剂，在分子结构上仅比美伐他汀多了一个甲基；同一时期，默沙东也从另一种真菌中发现了同样的化合物。这就是后来的洛伐他汀，于1987年在美国获批上市。洛伐他汀（Mevacor，商品名：美伐克）也是第一个上市的他汀类药物。 从20世纪90年代到21世纪初期，又有一系列他汀类药物相继问世，包括辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。 其中，第一代产品洛伐他汀直接来源于天然产物；而第二代产品辛伐他汀、普伐他汀是第一代的衍生物；第三代产品氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀则属于人工合成的他汀类药物。 与第一代和第二代他汀相比，第三代他汀的优势是降脂效果更好，半衰期更长（也就是一次服药后药效持续时间更长，可以减少服药次数），且肝肾毒性更低。 他汀类药物的问世，在人类ASCVD防治史上具有里程碑式的意义。据统计，他汀类药物能够显著降低“坏胆固醇”含量（25%-35%），以及降低心血管疾病发病率（25%-30%）和死亡率（~30%）。 2. 后他汀时代 前面已经提到，他汀类药物也存在一些瓶颈和耐受性的问题。为了克服这些难题，胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂、siRNA疗法等新一代降脂疗法又相继出现在药物开发的舞台。 （1） 胆固醇吸收抑制剂 21世纪初期，以依折麦布为代表的选择性胆固醇吸收抑制剂问世，为降胆固醇药物的联合应用提供了新方案。 这类药物可作用于肠道和肝细胞表面的尼曼-匹克C1型类似蛋白1（Niemann-Pick C1-like1，NPC1L1）受体，选择性地抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中胆固醇向肝脏转运，降低肝脏胆固醇贮量，降低血液中胆固醇量。此外，这种作用机制可与他汀类的作用互补，通过联合用药能更有效改善多种胆固醇水平。 依折麦布（商品名：益适纯）分别于2002年、2006年在美国和中国获批上市。研究证实，依折麦布与他汀类药物联用，也就是在他汀类药物治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低18%～25.8%，从而显著提高血脂达标率，但其不良反应发生率与单独应用他汀类药物时无显著差别。 2021年，中国国产的1类创新药海博麦布（商品名：赛斯美）也在中国获批上市，其作用机制和依折麦布相似，它的上市为原发性高胆固醇血症患者提供了新的治疗选择。 图片来源：123RF （2）PCSK9抑制剂 PCSK9抑制剂被认为是继他汀后的新一代降脂药物。 2003年，阿比法德尔（Abifadel）等在家族性高胆固醇血症的患者中发现了编码PCSK9的基因突变；后来又有研究表明，PCSK9功能缺失突变与较低的LDL-C水平及冠心病发病率相关，而功能获得突变会导致蛋白质功能过表达，并与家族性高胆固醇血症及心血管事件风险增加相关。经过20年的发展，如今PCSK9已成为创新药研发领域的一个备受瞩目的靶点。 2015年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿利西尤单抗（商品名：波立达）注射液，这是在美国获批的首个PCSK9抑制剂类降脂药物，并于2020年在中国获批上市；2015年8月，第二款PCSK9抑制剂依洛尤单抗（商品名：瑞百安）也获得美国FDA批准，并于2018年在中国获批。 2020年，本文开头提到的siRNA疗法英克司兰在欧洲获得全球首批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。 除了英克司兰，目前其他5款PCSK9抑制剂也已在中国获批上市，还有多款药物已进入关键临床试验阶段。 与此同时，多款靶向PCSK9的创新降脂疗法正在临床开发中，比如RNAi疗法ARO-APOC3，旨在通过降低靶向载脂蛋白C3（APOC3）蛋白的表达水平，在降低甘油三酯水平和极低密度脂蛋白水平的同时，提升高密度脂蛋白水平。 在上述药物之外，科学家还发现了促进LDL清除的普罗布考、阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收的胆酸螯合剂；主要用于降低甘油三酯水平的贝特类药物、高纯度ω⁃3脂肪酸和烟酸类药物；以及作用于新靶点的降脂药物，如三磷酸腺苷（ATP）柠檬酸裂解酶抑制剂贝派地酸（bempedoic acid）、血管生成素样蛋白3全人源单抗evinacumab、ApoC3抑制剂volanesorsen、以及降低脂蛋白（a）的新药，包括载脂蛋白（a）反义寡核苷酸（pelacarsen）和载脂蛋白（a）小干扰RNA（SLN360）等。 自2006年4月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于血脂管理的药物如下： 注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年11月8日。如有遗漏，欢迎补充。 （IPE：二十碳五烯酸乙酯；PPARα：高选择性过氧化物酶增殖物激活受体α） 另外，你可能还想知道： 血脂高的人，三餐怎么吃？ 血脂超过多少，就要开始吃药了？ 一天吃几个鸡蛋好？超这个量可能有害 …… 点击下方名片关注【健康榨知机】 在消息对话框回复： 血脂 获取更多相关健康知识 ▼ 参考资料 [1] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）[J]. 中华心血管病杂志,2023,51(03)：221-255. 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