Hyzetimibe

人体物质平衡研究对全面阐明药物在人体内的吸收、代谢和排泄过程至关重要。而放射性同位素示踪技术，被认为是人体物质平衡研究的“金标准”。将放射性同位素示踪技术与高分辨质谱（High-Resolution Mass Spectrometry, HRMS）进一步相结合，已成为鉴定人体代谢产物、评估药物安全性与有效性的核心环节。 本文将系统阐述该联合方法涉及的技术对比、研究策略及其对药物研发的指导意义。 一、代谢产物鉴定结果对临床研究的指导意义与后续决策 放射性同位素示踪技术结合HRMS获得的代谢产物鉴定结果，不仅揭示了药物在人体内的代谢规律，更为后续临床研究的设计与优化提供了关键依据，直接影响药物研发的进程和临床用药的安全性。 1.指导临床试验设计和优化 代谢产物鉴定结果可推测药物的主要代谢途径和关键代谢酶，明确药物的主要清除途径（肾排泄、代谢清除）及代谢物的半衰期，可以指导给药间隔和剂量设计，同时结合体外DDI研究，可为是否开展肝/肾功能损伤人群的药代动力学研究提供科学依据。 2.评估与规避安全性风险 这是代谢研究最核心的价值之一。根据NMPA的物质平衡研究指导原则，若某代谢物在人体中暴露量显著高于毒理学动物种属，则需开展额外的代谢产物非临床安全性评估。放射性物质平衡研究可确保没有高暴露的代谢物被遗漏，从而实现全面的安全性评价。 3.推动临床药理学研究的深入发展 代谢产物鉴定结果为阐明药物作用机制、代谢规律及毒性机制提供了关键实验数据，助力临床药理学研究向纵深发展。 二、放射性同位素试验中的关键因素考量 放射性同位素示踪试验的设计与实施直接影响代谢产物鉴定结果的准确性和可靠性，其中样本合并策略、回收率考察是需要重点关注的核心环节。 1.样本合并策略：平衡效率与准确性 临床研究中，若对每位受试者每个时间点的样本单独分析，会显著增加实验成本和工作量。合理的样本合并策略可在保证数据质量的前提下提升效率。 血浆样本：推荐采用AUC Pooling的方式，即按各时间点AUC 贡献比例混合同一受试者不同时间点的样本。此法可准确反映各代谢物在总暴露中的占比，提高了样本处理、检测、数据分析的效率和准确性。 尿液、粪便样本：按不同时间段排泄体积/重量比例进行合并，减少因排泄量波动导致的浓度稀释效应。通常物质平衡研究的受试者数量较少，不同受试者的代谢可能有较大差异，在样本合并时可将不同个体的样本分开处理和研究，当试验样本数量较少时，可根据试验情况将不同个体的样本合理合并。 2.回收率考察：保障结果可靠性的核心指标 回收率是指通过提取、纯化等前处理步骤后，实际获得的放射性活度与理论量的比值，是评价实验方法可靠性的核心指标。回收率不仅反映了样本前处理方法的效率，还直接影响代谢产物含量计算的准确性。若回收率偏低或波动较大，可能导致代谢产物漏检或含量低估，进而影响代谢途径解析。 合理的回收率考察，关键在于建立科学的评价方法和质量控制标准。 样本前处理过程：在样本前处理的各个环节（如提取、浓缩、液相分析）设置回收率监测点，通过添加已知活度的放射性标记标准品，计算每个环节的回收率，明确回收率损失的关键节点。例如在固相萃取（SPE）净化过程中，可通过测定上样液、淋洗液和洗脱液中的放射性活度，计算目标物在吸附剂上的保留率和洗脱效率，优化淋洗和洗脱条件；在沉淀蛋白处理过程中，检测离心后的上清液和沉淀物的放射性活度，确保整体回收率的完整性。 液相分离过程：确保放射性物质在进入液相色谱系统后，可以洗脱出来，避免残留。 三、代谢产物鉴定技术对比 1.传统HRMS与放射性同位素示踪-HRMS方法对比 生物样本（如血浆、尿液、粪便）成分复杂，包含蛋白质、脂质、内源性代谢物等大量干扰物质；同时，代谢产物类型可能非常广泛，每种代谢物的含量可能极低，这对检测技术的特异性和灵敏度提出了极高要求。传统HRMS与HRMS结合放射性同位素检测方法在技术原理、应用效能上存在显著差异。 2.在线与离线放射性检测对比 根据放射性检测与HRMS分析的衔接方式，同位素检测可分为在线检测和离线检测两种模式。两种模式在技术原理、操作流程和应用效能上存在显著差异，适用于不同的临床研究需求。 两种检测模式的选择需结合研究目的、样本特征和实验条件综合判断： 在线同位素检测适用于高通量的临床代谢产物筛查、快速PK研究及需要实时关联放射性与质谱信号的场景。 离线同位素检测则适用于微量代谢产物鉴定的场景，同时也适用于设备条件有限的实验室。 在实际研究中，两者可互补使用，例如采用在线法进行初筛，发现潜在代谢产物后，通过离线法进行纯化和确证。 结语 有济医药是国内少数具备3H，14C，99mTc, 125I等同位素示踪辐射应用许可、并具有丰富人体物质平衡研究经验的实验室。目前已经承接和开展多项非临床及临床研究项目，放射性同位素研究服务能力涵盖： 体外研究：靶点结合、药物代谢、转运体相互作用 非临床体内研究：血液/血浆动力学、组织分布、生物利用度、物质平衡 临床研究：血液/血浆药代动力学、物质平衡、代谢物谱研究 参考文献 [1]Liao, J. (2021). Pharmacokinetic Study of Oral 14C-Radiolabeled Hyzetimibe, A New Cholesterol Absorption Inhibitor. Frontiers in Pharmacology, 12, 1 [2]Schwen, R. J. (2012). Elucidation of the metabolic pathway of S-equol in rat, monkey and man. Food and Chemical Toxicology, 50(6) [3]Isin, E. M. E. (2012). Use of Radiolabeled Compounds in Drug Metabolism and Pharmacokinetic Studies. Chemical Research in Toxicology, 25(3) [4]European Medicines Agency (EMEA). (2012, June). Drug interaction guideline on the investigation of drug interactions [5]王璐等. (2021). 14C标记人体物质平衡研究设计和结果简介. 中国临床药理学杂志, 37(5): 568-571 [6]U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2022, March). Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies Guidance for Industry [7]U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2020, March). Safety Testing of Drug Metabolites Guidance for Industry, Revision 2 [8]NMPA. (2024). 放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则 如您有任何业务咨询 请添加左侧市场部微信 我们将及时回答您的问题 -关于有济医药- 天津有济医药科技发展有限公司（简称有济医药）是凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ / 06821.HK）旗下聚焦于新药的药理、毒理、药代评价领域，为创新药物研发提供早期成药性筛选、临床前药理毒理整包评价、临床阶段临床药理学研究与生物样品检测服务的CRO公司。总部位于天津经济技术开发区，在上海浦东新区自贸壹号生命科学园设有实验室，总设施面积超过13000㎡。 有济医药凭借对国内外法规的深层理解、对药物开发与评价策略的精准分析、丰富的新药评价实战经验、完善的质量管理体系，为国内外新药研发机构和制药企业提供覆盖药理、毒理、药代评价的全流程、一站式临床前及临床研究技术服务。 有济医药公众号 有济医药招聘 如您有任何业务咨询 商务咨询：18920444817 人事招聘：18920495817 座机：022-59820977 商务邮箱：BD@yugenmed.com 社招：HR@yugenmed.com 校招：HR-CR@yugenmed.com

今年10月底，海正在公告内透露，将与圣兆合资在台州设立一家聚焦复杂注射剂的医药公司。 据查询，目前该合资公司已于近日成立，企业名为“浙江凌愈制药有限公司”，注册资本1亿，总投资预计23亿，其中圣兆持股55%、海正持股45%。 该合资公司董事长、法定代表人由圣兆委派，现已确定为圣兆药物董事、常务副总裁张洪瑶；副董事长由海正委派，现已确定为海正高级副总裁兼财务总监蒋灵。 其余主要人员还包括圣兆董事兼总裁蒋朝军、圣兆副董事长吴健、瀚晖制药（海正全资子公司）负责人林巧、圣兆高级副总裁黄惠锋。 根据海正公告所写，这个合资公司成立后，将主要从事11个复杂注射剂产品（包括9款仿制药和2款改良新药）的研发、生产和商业化。 目前已知信息，这11个计划要做的复杂注射剂包含利培酮微球、帕利哌酮等精神分裂症治疗领域产品，以及亮丙瑞林、曲普瑞林、奥曲肽、兰瑞肽等激素调节领域产品，同时还包含镇痛、抗癌等治疗领域的相关管线。 总体来看，与圣兆目前的在研品种高度重合。 众所周知，圣兆是做复杂注射剂的老玩家了，目前已有两款复杂注射剂获批，6款复杂注射液正在上市审评中，尚有至少10款复杂注射剂在研，布局很专。 资料来源：公司2025年半年报，山西证券研究所 复杂注射剂难度较高，能够做到像圣兆这样成果的企业不算多，比如就在上周批量，健康元的首款注射剂美洛昔康纳米晶注射液才刚刚宣告失败。 事实证明，复杂注射剂市场虽然很大，但能掌握技术的也就那么几家。 然而圣兆虽有技术，生产和商业化能力却太弱。 目前圣兆上市的两款产品仅有两款，注射用利培酮微球和盐酸多柔比星脂质体注射液。而其中成功实现销售的仅盐酸多柔比星脂质体注射液一款。 该品种被纳入第10批集采，圣兆第三顺位成功中标，中标价109.96/瓶。盐酸多柔比星脂质体注射液目前已有11家企业获批，仅石药一家就占据6成以上市场，圣兆基本没有竞争力，25年半年销售额仅600万。 另一款注射用利培酮微球的处境就更加堪忧，今年2月圣兆首仿上市，然而却未能如愿通过医保目录形式审查，且是在公示结束后调出。事实上，早在2021年，绿叶的2.2类利培酮微球(Ⅱ)便已上市，次年就进入医保，至今已稳定多年。 不止如此，圣兆其他几款进度较快的产品，也都有很强的竞争者。 伊立替康脂质体，2022年原研国内上市，2023年石药获批首仿，2024年恒瑞2.2类改良获批，至今石药和恒瑞的销量已超过原研，且双双纳入了医保目录。 布比卡因脂质体，原研未在国内上市，2022年恒瑞国内上市，成为全球首仿，2024年科伦紧跟着获批，布比卡因脂质体市场增长很快，恒瑞在2025年上半年已破两亿，全年预计破五亿。 总言之，圣兆是一家典型的研发公司，而对手均是恒瑞、石药、科伦、绿叶这种级别的，仅靠其自己，商业化竞争会很吃力。 在这种情况下，海正与其合作，就很顺理成章了。 众所周知，海正是做抗生素原料药出身，国内首批原料药出海的企业，风光无量，然而后来受限抗令、环保政策影响，海正的原料药业务开始下落。 直到2012年，海正和辉瑞成立合资公司——海正辉瑞（瀚晖制药前身），引进了注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（特治星）、盐酸米诺环素胶囊（玫满）和氨氯地平阿托伐他汀钙片（多达一），让海正找到了新的增量。 自此制剂业务开始增长，成了海正的收入支柱。根据海正24年年报显示，目前海正八成收入来自成品药，仅两成来自原料药。 其中最主要的几个品种为：注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠、盐酸米诺环素胶囊和海博麦布片。前两者均来自辉瑞转让，仅后者为海正自主研发。 图：海正2024院内销售额TOP10 图源：摩熵医药 这几款产品撑起了大部分业绩，然而从销售情况上看，这几个品种已经出现了明显增长乏力趋势。 特治星2014年销售曾超10亿元，然而在经历了断货和海正辉瑞股权关系变动等影响，等2021年瀚晖正式持有特治星已无市场优势，市场逐年下跌，2023年被纳入国采，特治星未中选，2025年上半年市场只剩下了3亿。 海博麦布21年上市，是海正自研的1类创新药，正面与先灵葆雅的依折麦布竞争，然而依折麦布2006年就在国内上市，要改变患者用药习惯会很难，海博麦布2022年被纳入了医保，2023年就涨到了近5亿，但后续高增长率并未保持，2023年仅不到10%，2022年，依折麦布被纳入集采，销量猛涨，对海博麦布产生了一定影响。 最后盐酸米诺环素市场还算稳定，但由于其主要用于皮肤科的中度至重度寻常痤疮，与特治星之类全身用抗生素不可相比，目前5亿的销售规模也很难再突破。 在此情况下，海正今年提出了2025计划，坦言目标就是“重回第一梯队”，而其中重心之一就是复杂制剂。 由此，海正和圣兆的合作就很水到渠成，二者早在20年就开始合作，相熟已久，圣兆的多柔比星脂质体就是海正代工。 简言之，一方有技术，一方有产能和销售能力，1+1＞2。 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓ 投稿/企业合作/内容沟通： 药通社总编—华籍美人（Ww_150525） *添加请注明备注及来意