NPC1L1

你今天吃早餐了吗？在快节奏的现代生活里，“不吃早餐”似乎成了一种见怪不怪的现象。每天清晨，闹钟响起后的匆匆忙忙，让许多伙伴在赶时间的慌乱中舍弃了这一天中极为重要的一餐。 有小伙伴可能要说，少吃一顿早餐没什么大不了的，还能顺便减减肥。但事实并非如此！这看似微不足道的举动背后，可能隐藏着巨大的健康危机。 近日，来自浙江大学医学院王迪课题组、浙江大学爱丁堡大学联合学院研究员刘琬璐课题组等的研究人员，在顶刊Cell发表了一篇题为“A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense”的研究论文[1]，绘制了小肠双向营养供给环境的全面、高分辨率图谱，可视化了营养吸收的时空动力学和细胞类型趋向性等核心特征，并发现“不吃早餐”的生活方式，会导致小肠细胞脂质过度吸收，从而增加代谢疾病的风险。 doi: 10.1016/j.cell.2024.08.012 小肠——营养的超级高速公路 在我们的消化系统中，小肠扮演着至关重要的角色。它不仅负责分泌激素、与肠道内的有益细菌互动以及保护我们免受病原体的侵害，最重要的是，它就像一条“营养输送带”，是食物被分解和吸收的主要场所。 小肠有一个特别的功能，那就是能够从两个方向获取营养： ● 肠内侧：从小肠内部直接吸收来自食物和肠道微生物产生的营养物质。 ● 浆膜侧：通过血管从其他器官（如肝脏和脂肪组织）吸收营养，为小肠自身提供能量。 这两种不同的营养供应方式对人体有着非常重要的影响。例如，当人们摄入葡萄糖时，如果选择口服而非静脉注射，即使血浆中的葡萄糖浓度相同，口服葡萄糖所激发的胰岛素释放量也会比静脉注射多出三倍。这种现象被称为肠促胰岛素效应。此外，在治疗肠道功能障碍患者时，采用肠外营养（即不通过胃肠道给予营养）的方式也会影响肠道的健康状态，比如损害肠道屏障和免疫功能。 因此，小肠双向营养供给在生理学的调控差异引起了研究团队的注意。 营养吸收的时空动态和细胞类型特异性 为了深入研究小肠双向营养供应系统如何影响身体，研究人员设计了三种不同的小鼠喂养模型： 1. 假手术组：这些小鼠保持正常的饮食习惯。 2. 全肠外营养组（TPN组）：这些小鼠被剥夺了食物，但通过尾静脉输注获得营养。 3. 饥饿组：这些小鼠也被剥夺了食物，但是只接受生理盐水的输注。 假手术组与TPN组的对比帮助科学家了解肠道内部直接吸收营养的重要性。TPN组与饥饿组的对比则揭示了通过血液提供营养的作用。 图：小鼠喂养模型分组情况 此外，研究人员开发了一种新的技术来提取肠道间质液（GIF），这是一种在小肠内积累的液体，它反映了小肠内的微环境和细胞之间的相互作用。 通过分析GIF的代谢产物，他们发现，肠内侧优先富集与脂质相关的代谢产物，而浆膜侧诱导了更多与碳水化合物和有机酸相关的代谢产物积累。值得注意的是，对物种来源的分析表明，GIF代谢产物中有相当一部分是由微生物群产生的，这提示，微生物群衍生的代谢产物对小肠细胞外空间环境有重大的贡献。 图：不同营养供给侧代谢产物积累情况 随后，为深入了解宿主和微生物组之间的跨尺度相互作用，研究者进行了生物信息学分析，结果显示，肠道内部的营养供给影响脂肪吸收、消化以及保护性屏障的功能。而血液提供（浆膜侧）的营养则对维持肠道结构完整性、免疫功能等起着关键作用。 图：生物信息学分析 双向营养供应对小肠生理功能的影响 小肠细胞的功能在绒毛的不同位置（底部、中部和顶部）有着精细的调控。研究人员通过分析不同组别小鼠的小肠细胞scRNA-seq数据，确认了六种不同的细胞群，并发现这些细胞在不同位置上的基因表达差异主要与屏障功能有关。当营养供给发生变化时，负责吸收营养的区域也会相应调整。例如，当从肠道内部提供营养时，相关基因会在绒毛顶部更加活跃；而从血液提供营养时，这些基因的活性则会减弱。 那么这种调节的具体机制又是什么呢？ 研究者接下来分析了GIF代谢组学数据，发现了一种细胞松弛素H（CyH），能够破坏细胞骨架。CyH在肠道内侧供营养时含量较低，而在浆膜侧供营养时含量较高。 接着，研究人员通过分析空肠中的真菌菌群，发现全肠外营养组（TPN组）和饥饿组的小鼠其真菌菌群组成发生了显著变化，多样性也有所减少。特别地，一种能产生细胞松弛素的真菌——Alternaria tenuissima在TPN组中富集。 通过进一步的实验，研究者推测TPN可能促进了CyH的累积，从而导致小肠屏障功能受损。为了验证这一点，他们使用了抗真菌药物和抗生素进行实验，结果表明真菌和细菌之间的平衡对维持小肠健康至关重要。 为了更直观地观察细胞间的连接情况，研究者还使用了透射电镜（TEM）。这些观察结果支持了之前的假设。最终，通过一系列体内实验，研究人员证实：CyH确实会导致小肠上皮完整性受损。 图：两种营养供应方式通过真菌代谢轴影响上皮细胞的空间分区功能及小肠屏障完整性 饮食模式对代谢疾病的影响 最后，研究者探索了肠内营养缺乏如何诱导小肠营养吸收的动态适应，图像分析结果显示，与其他时间处理的小鼠相比，经过 16 小时 TPN 处理的小鼠绒毛内胆固醇和谷氨酰胺的吸收达到峰值，这一时间间隔与人类不吃早餐的情况类似。 因此，为探究模仿不吃早餐（BSF）的喂养模式的相对长期影响，研究者设计了一种喂养装置，将小鼠分为三组：模拟不吃早餐组、模拟不吃午餐组、模拟不吃晚餐组。 结果显示，与其他组别相比，“不吃早餐组”的小鼠相比体重略有增加，关键胆固醇转运蛋白基因 Npc1l1 的表达水平显著增加，脂肪酸转运蛋白基因 Fabp2 的表达水平也有所增加，提示不吃早餐（BSF）模式对营养吸收适应的影响更大。 令人惊讶的是，即使在停止不吃早餐的模式后，这些小鼠仍然保持了较高的脂质吸收率。进一步的研究发现，在特定的时间窗口内跳过早餐会影响染色质结构，从而引发小肠上皮细胞中脂质吸收的持续性变化。 图：不吃早餐进食模式导致系统代谢稳态受损 不仅如此，不吃早餐还增加了患代谢疾病的风险。研究人员使用易患动脉粥样硬化的载脂蛋白E缺陷小鼠（Apoe -/-）进行实验，发现不吃早餐会增强小肠对胆固醇的吸收。这导致全身血清中的甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，同时粪便中排泄的胆固醇减少。此外，不吃早餐还会显著增加动脉粥样硬化病变面积，并在这些病变中积累更多的脂质和胶原蛋白。 综上所述，这篇重磅研究为我们深入阐述了小肠在独特营养环境下的时空调节机制，为进一步理解饮食-微生物-上皮细胞在小肠和全身生理中的协调作用提供了重要依据，同时，研究结果也表明：不吃早餐不仅会影响短期的营养吸收，还会带来长期的健康风险！ 因此，守护健康，从小事做起，从明天开始，早起一刻钟，美美地吃顿早餐吧～ 参考文献： Zhang J, Tian R, Liu J, et al. A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense. Cell. 2024 Oct 19:S0092-8674(24)00903-6. 撰文 | 青叶 编辑 | lcc 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信:bioonSir删除或修改! 精彩推荐： 1、你今天喝了几杯水？研究表明：喝水量与全因、心血管相关死亡率存在 L 形关联，女性每天最低水周转量约为3 升，男性则约为3.5 升 2、你爱敷面膜吗？它到底有没有用？华西医院最新研究：敷面膜时间是关键！＜25分钟对皮肤有益，可以提高皮肤水分、减少红斑并激活AQP3 3、奶茶真“谋财害命”！10万人数据：每天一杯奶茶，或使患这种癌症风险翻倍！还致肥胖和痛风 4、这一国人的发现改写了教科书！cell子刊：线粒体竟有第14个基因编码蛋白质，其在调节哺乳动物早期发育及生育能力方面发挥关键作用 5、熬夜=爆肝被实锤了！最新研究：存在睡眠不足、经常失眠、睡觉打鼾和白天犯困问题的人，新发严重脂肪性肝病风险增加19-37% 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

引言 肠道是体内极其重要的“代谢-免疫-微生态菌群”相互作用及彼此调节的器官，其稳态维持对于整个机体的正常生理功能起着关键的调控作用。小肠具有独特的双向营养供给环境，包括从肠内吸收“吃进来”的饮食营养及微生物菌群来源的代谢物（肠腔面营养）以及经由血管供给到小肠的系统循环营养代谢物（血供面营养）。这种“肠内-肠外”双向营养供应模式是小肠生理的显著特征，其失衡与肠道功能异常、免疫屏障受损、系统代谢紊乱如肥胖和心血管疾病的发生密切相关。但不同营养供应如何差异性调控小肠生理，包括宿主防御和系统代谢平衡仍不清楚。 2024年10月19日，浙江大学医学院/附属邵逸夫医院王迪团队联合浙江大学爱丁堡大学刘琬璐团队及中国科学院上海药物研究所刘佳团队在Cell杂志发表了文章A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense，该研究系统性阐明了小肠双向营养供给环境的核心特征与动态规律，可视化了不同营养路径和营养种类在小肠吸收过程中的时空差异及其对机体防御（包括黏膜免疫和屏障功能）和营养吸收（包括脂质吸收和整体代谢）的调控作用，同时揭示了肠内营养供给紊乱引发肠道脂质过度吸收进而加剧心血管疾病发生发展的机制。 为了明确不同营养供应的调控作用，研究人员设计了三种营养供给模式：1.对照组小鼠，自由进食饲料并由静脉给予生理盐水；2.肠外营养组小鼠，剥夺饲料并由静脉给予肠外营养液（与对照组等能量）；3.禁食组小鼠，剥夺饲料并由静脉给予生理盐水。通过系统描绘包含“代谢物-蛋白质-微生物-宿主”多维度的小肠双向营养供给环境，发现肠腔面营养会显著提高脂质和胆汁酸代谢物及其相关肠道菌的丰度，而血供面营养则富集碳水化合物及有机酸。在生理功能层面上发现肠腔面营养促进脂质吸收、上皮屏障完整以及肠道荷尔蒙的产生，而血供面营养主要支持DNA合成、胞外基质构成以及免疫调节等。 肠道双向营养供给实验模型及多维度生物学特征整合分析模式图（Credit: Cell） 小肠具有高度组织化的绒毛-隐窝（villus-crypt）结构单元，其中包含多样的细胞类型并在空间分布上存在异质性并呈现出功能区域化（functional zonation）的特征。不同供应模式提供的营养在小肠中的吸收特征及其功能意义是否一样？通过荧光标记营养物质体内示踪和MALDI-MSI技术，研究人员发现肠腔面供给的营养在小肠吸收具有空间分布差异及细胞类型偏好性，主要表现为脂质在绒毛顶端吸收且杯状细胞偏好性摄取谷氨酰胺，而血供面来源的营养物质则表现为均一性吸收。 肠内营养吸收的绒毛区域及细胞类型差异性（Credit: Cell） 谷氨酰胺作为体内含量最高的游离氨基酸，早在上世纪90 年代就被证明能够有效缓解包括短肠综合征、慢性腹泻以及炎症性肠病等在内的肠道损伤【1】，但其作用机制仍不明确。研究人员通过MALDI-MSI技术结合AB/PAS染色发现，杯状细胞偏好性摄取的谷氨酰胺对于维持其胞内的氧化还原平衡至关重要。进一步通过缺失谷氨酰胺饲料喂养及谷氨酰胺转运蛋白抑制剂处理发现，缺失肠腔面谷氨酰胺摄取会显著抑制杯状细胞的粘液生成，进而导致肠道粘液免疫的破坏。 小肠绒毛代谢物分布的空间差异以及谷氨酰胺对粘液免疫的塑造作用（Credit: Cell） 全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）是临床上给予肠道功能严重损坏患者的重要营养支持手段，但会引起肠道屏障受损等一系列并发症【2】。肠道屏障主要由杯状细胞分泌形成的粘液层（mucus layer）、上皮细胞紧密排列组成的上皮屏障及免疫细胞共同组成。研究人员通过单细胞转录组、代谢组及真菌多样性检测发现，在只有肠外营养供给时会引起肠道特定真菌及相关代谢产物细胞松弛素H（cytochalasin H）的显著增加，进而导致上皮细胞间紧密连接受损。更重要的是，抗真菌药物处理能够挽救由于肠外营养供给引起的肠道屏障受损。这为临床治疗全肠外营养引起的肠道并发症提供了新的观点及潜在治疗方案。 临床上全肠外营养（TPN）通过真菌及其代谢物影响正常的肠道屏障功能（Credit: Cell） 健康的饮食方式对于维持正常肠道生理功能及系统代谢稳态至关重要，而长期不规律饮食（例如不吃早餐）会显著提升心血管疾病的发生风险，包括87%的心血管死亡风险及239%的中风风险【3】。为了探究上述双向营养供给失衡对肠道营养吸收的调影响，研究人员通过不同时间（0-24小时）的单一肠外营养供给后再口服进食，发现当肠外营养供给16小时后，通过进食供应的肠腔面营养特别是脂质在小肠中的吸收效率显著提高，而这与生活中不吃早餐所产生的空腹时间是类似的。因此，研究人员推测这种16小时空腹后再进食出现的脂质过度吸收可能与早餐进食窗口期的缺失诱发心血管疾病相关。为了更好地模拟人群中不吃早餐的进食习惯，研究人员开发了一套自动化远程控制的饲养装置，实现对小鼠饮食窗口期的精准控制。结果发现早餐进食窗口的缺失（而非午餐及晚餐）的喂养方式会引起肠细胞中包括胆固醇转运蛋白NPC1L1等脂质吸收基因的表达重编程，从而介导肠道对胆固醇的过度吸收进而加剧动脉粥样硬化的发展（与心脑血管疾病密切相关）。 系统阐释小肠双向营养供应环境塑造机体防御屏障和代谢稳态的核心规律（Credit: Cell） 王迪课题组长期围绕免疫代谢学的生理和病理调节开展系统性研究。在以往研究基础上，该工作运用多维度、可视化研究技术及自主设计的实验装置模型，系统性描绘了小肠双向营养供给环境的高分辨图谱及其对肠道和机体稳态调节的生理功能，将免疫代谢学研究扩展到营养吸收-宿主防御-代谢稳态的系统层面，揭示三者互调互稳的关键规律，并为临床上治疗TPN副作用及饮食紊乱介导的肠道免疫屏障受损及代谢紊乱提供了新的思路。 参考文献 1. Marc Rhoads, J., and Wu, G. (2009). Glutamine, arginine, and leucine signaling in the intestine. Amino Acids 37, 111-122. 10.1007/s00726-008-0225-4. 2. Shou J, Lappin J, Minnard EA, Daly JM. Total parenteral nutrition, bacterial translocation, and host immune function. American Journal of Surgery. 1994;167(1):145–50. 3. Rong, S, Snetselaar, L, Xu, G. et al. Association of Skipping Breakfast with Cardiovascular and All-Cause Mortality. JACC. 2019 Apr, 73 (16) 2025–2032. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00903-6 责编|探索君 排版|探索君 来源|BioArt End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

*仅供医学专业人士阅读参考 记得之前写到16:8饮食的时候，就有读者提问，在一天里随便挑8个小时吃饭就行吗？不挑时间段吗？ 看了浙大团队发表在《细胞》上的这篇论文，或许我们能暂时得出一个结论，早饭是一定得吃的。 这篇论文来自浙江大学医学院王迪和浙江大学爱丁堡大学联合学院刘婉璐课题组，研究者们对小肠营养吸收机制进行了详细的研究，发现吃饭对维持小肠上皮屏障非常重要。仅有肠外营养不吃东西，会影响肠道细胞生成粘液，特定真菌及代谢物的变化也会导致肠道通透性升高，导致肠道屏障功能受损。 研究者在小鼠中进行的实验显示，“不吃早饭”会促使肠道过度吸收脂质，加剧动脉粥样硬化进展。而且这一影响相当持久，恢复正常饮食后肠道细胞仍旧对脂质“上瘾”。 论文题图 作为人体主要的营养吸收器官，小肠可谓非常称职。对内，小肠可以吸收肠内的各种食物和微生物来源的营养物质；对外，小肠还能够经由血管吸收其他器官产生的营养物质。这是小肠特有的双向营养供给模式。 正因为小肠这样的特性，对一部分因疾病或手术无法进食的患者，临床上可以以肠外营养的方式给他们供给能量。 有趣的是，同样吸收养分，但肠腔面营养和血供面营养具有不同的生理影响。比如说著名的肠促胰岛素效应，口服葡萄糖或静脉注射葡萄糖让血糖达到同一水平，前者引起的胰岛素释放能达到后者的三倍。 在临床上，接受肠外营养的患者也常见肠功能/肠屏障/黏膜免疫受损等问题。 饭，还是嘴里吃进去的好啊。 浙大团队尝试搞清楚的，就是小肠双向营养供给的核心特征和动态规律。研究者设计了三组小鼠，可以正常进食、假手术的对照组，不进食仅接受肠外营养的TPN组，不进食、假手术的饥饿组，三组小鼠两两对照即可分别观察肠腔面营养和血供面营养对生理的影响。 实验流程 研究者分析了小鼠肠间质液（GIF）中的代谢物，发现肠腔面营养会首先富集脂质和胆汁酸相关的代谢物，而血供面营养则会更多地驱动碳水化合物和有机酸相关代谢物。 前者对上皮屏障功能和激素产生有重要影响，而后者主要影响肠组织结构、细胞适应性和免疫调节。 与之前的研究一致，研究者们发现，小肠绒毛不同位置的细胞有着不同的营养物质偏好，绒毛尖端细胞更偏好胆固醇。奇怪的是，研究者发现，好像有一组细胞特别偏好谷氨酰胺。 绒毛尖端细胞更偏爱胆固醇（中） 谷氨酰胺在特定细胞中积累（下） 爱吃谷氨酰胺的到底是谁？验明正身，原来是杯状细胞（goblet cell），这是一种肠道中专职分泌粘液的细胞。粘液是重要的免疫屏障，能保护上皮细胞免遭病原体入侵。 在TPN组和饥饿组中，杯状细胞中积累的谷氨酰胺显著减少，粘液的产生也减少了。 同时，研究者还发现，TPN和饥饿显著改变了小鼠肠道的真菌菌群组成。对照组小鼠中鉴定出236种真菌，但TPN和饥饿组中仅分别鉴定了71和81种真菌。 对比之下，TPN组中异常丰富的极细链格孢菌（Alternaria tenuissima）引起了研究者的注意，它能产生细胞松弛素（cytochalasin），是一种肌动蛋白聚合的抑制剂。细胞松弛素会破坏上皮细胞连接，导致肠道通透性增加。 使用抗真菌药氟康唑（AFX）治疗小鼠能显著改善TPN诱导的屏障损伤。 这就能解释接受肠外营养的患者肠道功能受损的原因了。或许这能为临床提供新的治疗思路。 最后研究者尝试探索饮食不规律带来的影响，通过定时电子装置限制小鼠的进食时间，人为设置“不吃早饭”、“不吃午饭”、“不吃晚饭”组。这三组的总进食窗口都是8小时。 实验设计 其中只有不吃早饭组出现了令人感觉不妙的变化，小鼠肠道细胞出现了脂质的“报复性”吸收。 分析可见上皮细胞的关键胆固醇转运基因Npc1l1表达显著增加，研究者发现细胞的染色质可及性和相关转录招募机制都发生了改变，在小鼠恢复正常饮食2周后上皮细胞仍然表现出对脂质的额外偏好。 由于在多项队列研究中，都观察到不吃早饭与心血管疾病风险增加有关，研究者针对这一点做了进一步的实验。 在敲除Apoe的小鼠中，10周的不吃早饭饮食就足以加剧小鼠的动脉粥样硬化症状了。给小鼠注射Npc1l1抑制剂ezetimibe，能显著改善小鼠的血脂升高症状。 不吃早饭显著增加了小鼠的动脉粥样硬化病变面积和胶原蛋白沉积 不得不感慨身体真是奇妙，吃饭看似一件小事，竟然以这么精密的方式影响着整体的运转，好好吃饭，真不是一件简单的事儿啊！ 参考资料： [1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00903-6 本文作者 | 代丝雨