Effectiveness and Safety of Bempedoic Acid in Combination With Ezetimibe and Either Rosuvastatin or Atorvastatin in Patients With Primary Hypercholesterolemia or Mixed Dyslipidemia: an Observational Study

Data on the real-world use and effectiveness and safety of bempedoic acid combined with both a statin and ezetimibe in clinical practice is limited. There is an increased focus on using combination therapy to lower LDL-C.

开始日期2025-03-03

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Europe GmbH

NCT06785974

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Statins to Prevent Immune Checkpoint Inhibitor-induced PRogression of AtherosLerosis

The goal of this interventional study is to test whether atorvastatin prevents accelerated progression of atherosclerosis in melanoma patients who receive immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy. The main questions it aims to answer are:
* difference in percentage growth of total atherosclerotic plaque volume (+ calcified and non-calcified plaque volume) in the descending thoracic segment of the aorta
* difference in percentage growth of total atherosclerotic plaque volume (+ calcified and non-calcified plaque volume) in coronary arteries.
Researchers will compare patients that receive ICI-therapy and atorvastatin with patients that receive ICI-therapy + placebo to see if atorvastatin will prevent accelerated ICI induced plaque growth.

开始日期2025-02-01

申办/合作机构

Erasmus MC

[+1]

NCT06785727

/ Not yet recruiting临床4期IIT

StAtins in Frail OldEr Patients with Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack - the Randomized Controlled Trial

Two Dutch guidelines (Stroke and Cardiovascular Risk Management) provide conflicting advice on optimal statin treatment in older patients. In the SAFEST - RCT, the investigators will assess the impact of starting versus not starting a statin in frail individuals aged 70 and above with a recent ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA) on their health-related quality of life and Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) free survival during a two-year follow-up period.

开始日期2025-02-01

申办/合作机构

Academic Medical Center University of Amsterdam

[+1]

100 项与阿托伐他汀锶相关的临床结果

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100 项与阿托伐他汀锶相关的转化医学

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100 项与阿托伐他汀锶相关的专利（医药）

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18,534

项与阿托伐他汀锶相关的文献（医药）

2025-12-31·Pulmonology

Early effects of acetazolamide on hemoglobin mass and plasma volume in chronic mountain sickness at 5100 m

Article

作者: Salazar-Granara, A.A. ; Doutreleau, S. ; Verges, S. ; Pina, A. ; Guergour, D. ; Connes, P. ; Pichon, A. ; Hancco, I. ; Champigneulle, B. ; Howe, C.A. ; Robach, P. ; Stauffer, E. ; Brugniaux, J.V.

INTRODUCTION AND OBJECTIVES:

Chronic Mountain Sickness (CMS) syndrome, combining excessive erythrocytosis and clinical symptoms in highlanders, remains a public health concern in high-altitude areas, especially in the Andes, with limited therapeutic approaches. The objectives of this study were to assess in CMS-highlanders permanently living in La Rinconada (5100-5300 m, Peru, the highest city in the world), the early efficacy of acetazolamide (ACZ) and atorvastatin to reduce hematocrit (Hct), as well as the underlying mechanisms focusing on intravascular volumes.

MATERIALS AND METHODS:

Forty-one males (46±8 years of age) permanently living in La Rinconada for 15 [10-20] years and suffering from CMS were randomized between ACZ (250 mg once-daily; N = 13), atorvastatin (20 mg once-daily; N = 14) or placebo (N = 14) uptake in a double-blinded parallel study. Hematocrit (primary endpoint) as well as arterial blood gasses, total hemoglobin mass (Hb_mass) and intravascular volumes were assessed at baseline and after a mean (±SD) treatment duration of 19±2 days.

RESULTS:

ACZ increased PaO₂ by +13.4% (95% CI: 4.3 to 22.5%) and decreased Hct by -5.2% (95% CI: -8.3 to -2.2%), whereas Hct remained unchanged with placebo or atorvastatin. ACZ tended to decrease Hb_mass (-2.6%, 95% CI: -5.7 to 0.5%), decreased total red blood cell volume (RBCV, -5.3%, 95% CI: -10.3 to -0.3%) and increased plasma volume (PV, +17.6%, 95% CI: 4.9 to 30.3%). Atorvastatin had no effect on intravascular volumes, while Hb_mass and RBCV increased in the placebo group (+6.1%, 95% CI: 4.2 to 7.9% and +7.0%, 95%CI: 2.7 to 11.4%, respectively).

CONCLUSIONS:

Short-term ACZ uptake was effective to reduce Hct in CMS-highlanders living at extreme altitude >5,000 m and was associated with both an increase in PV and a reduction in RBCV.

2025-06-01·Toxicology reports

Fenofibrate ameliorated atorvastatin and piperine-induced ROS mediated reproductive toxicity in male Wistar rats

Article

作者: Biswas, Maharaj ; Sarkar, Sweata ; Ghosh, Sanjib

Atorvastatin and fenofibrate are well-known lipid-lowering drugs. Atorvastatin acts by reducing the production of cholesterol through the inhibition of the 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase (HMG Co-A reductase) enzyme, whereas fenofibrate is a PPAR-α agonist. Piperine is an alkaloid mostly found in black pepper fruits. The present study was planned to evaluate the activities of atorvastatin, fenofibrate, and piperine on the male reproductive system. A total of 35 male Wistar rats were obtained for the experiment. Rats were randomly divided into 7 groups, each group with 5 rats. The experiment was run for 28 days. Group I rat got normal meals for 28 days; Group II received atorvastatin (08 mg/kg/day); Group III received piperine (10 mg/kg/day); and Group IV received fenofibrate (20 mg/kg/day). Group V received atorvastatin (8 mg/kg/day) and piperine (10 mg/kg/day); Group VI received piperine (10 mg/kg/day) and fenofibrate (20 mg/kg/day). VII received fenofibrate (20 mg/kg bw/day) and atorvastatin (8 mg/kg/day). After sacrifice, serum and testicular cholesterol and testosterone levels assessed by ELISA, ROS generation analysed by using flow cytometry, MDA, SOD, and catalase were measured. Histological, sperm-parameter analysis, and spermatogenic evaluations were also done. Activities of atorvastatin and piperine revealed reproductive toxicity upon treatment. Fenofibrate treatment, along with atorvastatin and piperine, showed protective effects. In conclusion, atorvastatin and piperine affected reproductive potential, whereas fenofibrate might have protective efficacy against atorvastatin and piperine-induced reproductive toxicity.

2025-06-01·Journal of Stomatology Oral and Maxillofacial Surgery

The implications of atorvastatin administration and the potential protective role of omega-3 on the submandibular salivary gland of albino rats (Histological, Histochemical, Ultrastructure, and Biochemical Study)

Article

作者: Abd-elmonsif, Nehad M. ; Gamal, Sherif ; Abd-Elmonsif, Nehad M

BACKGROUND:

Hyperlipidemia is a risky condition that can lead to atherosclerosis and other cardiovascular problems. Statins are used to treat hyperlipidemia. The most recommended medicine to treat hyperlipidemia is atorvastatin. On the contrary, clinical trials validated statins' negative effects. Omega-3 fatty acids have antioxidant properties and have been shown to improve a variety of disease processes in the general population, including inflammatory and immunological pathways, various cardiovascular diseases, and lipid regulation. The present research aimed to determine how atorvastatin affected the submandibular salivary gland (SMG) and whether omega-3 may have a protective impact.

METHODS:

Thirty adult male albino rats were divided into three equal groups and received drugs orally as a single daily dose for one week. Control group (I): received normal saline. Atorvastatin group (II): received a dose of 80 mg Kg^-1 of Atorvastatin. Group III: received Omega-3 before Atorvastatin. All rats were sacrificed 2 h following the last dose, and blood samples were gathered for the biochemical study of fasting blood glucose level (FBGL). Specimens were obtained and processed for histological and histochemical studies.

RESULTS:

Atorvastatin-treated rats showed degeneration of SMG acini. The acinar cells showed cytoplasmic vacuoles with dilated RER. Histochemical results revealed a marked decrease in total proteins. The biochemical study revealed an elevation in FBGL. The administration of Omega-3 with Atorvastatin minimizes these changes.

CONCLUSION:

Atorvastatin has been proven to induce histological changes in SMG, and these changes can be attenuated by Omega-3. However, Omega-3 has no effect on FBGL.

项与阿托伐他汀锶相关的新闻（医药）

2025-01-02

·国际糖尿病idiabetes

先发制“肾”：非奈利酮在2型糖尿病CKD早期干预的探索与启示

点击“蓝字”关注我们编者按：糖尿病及其相关并发症已成为全球公共卫生面临的重大挑战之一。其中，糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病常见的微血管并发症，严重影响患者的生活质量和预后。早期诊断和合理治疗对于延缓疾病进展、保护肾功能至关重要。近年来，随着新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮的出现及其循证医学证据的不断积累，2型糖尿病（T2DM）相关DKD的治疗决策也在不断更新升级。那么，临床实践中，面对肾功能正常但已出现白蛋白尿的患者，如何为其制定早期有效的治疗方案呢？本期，常州市第一人民医院（苏州大学附属第三医院）内分泌代谢科蒋晓红主任分享了其使用非奈利酮早期干预T2DM相关DKD患者的临床案例，并邀请常州市第一人民医院（苏州大学附属第三医院）华飞教授予以精彩点评，以期为临床医生提供帮助和启发。病例作者蒋晓红主任点评专家华飞教授患者基本信息患者男性，42岁，主因“口干、多饮、多尿5年余，尿泡沫增多1月余”就诊。现病史患者5年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿症状，在外院确诊为糖尿病，一直使用降糖药治疗，但血糖控制情况不详。近期服用“二甲双胍0.5 g tid+达格列净10 mg qd+利拉鲁肽1.2 mg 皮下注射qd”控制血糖。1个月前发现尿泡沫明显增多，无其他明显不适。既往史高血压病史8年，目前使用“厄贝沙坦300 mg qd+苯磺酸氨氯地平5 mg qd早”控制血压，血压控制平稳。体格检查血压145/92 mmHg，身高180 cm，体重95 kg，体重指数（BMI）29.32 kg/m2。心肺腹查体无明显异常，无双下肢水肿，双侧足背动脉搏动可。实验室检查实验室检查结果如图1所示。图1. 实验室检查结果初步诊断主要诊断： 2型糖尿病次要诊断：糖尿病肾病（G1A2期）高血压高尿酸血症高脂血症临床诊疗思路及治疗方案调整病例特点梳理 01 患者中年男性，体型肥胖（BMI 29.32 kg/m2），糖尿病病史5年，已联合使用具有心肾保护的降糖药物SGLT-2i和GLP-1RA。 02 近期出现尿泡沫增多，实验室检查尿蛋白升高，虽然估算肾小球滤过率（eGFR）处于正常高值范围，但提示肾脏功能已出现早期受损。 03 合并高血压、高尿酸血症等慢性疾病。 04 患者诉求：减少蛋白尿，控制血糖、血压。根据患者病例特点及治疗需求调整治疗方案 01 首诊方案降糖：HbA1c 7.3%，前期整体血糖控制平稳，给予二甲双胍、达格列净和司美格鲁肽控制血糖，并加强血糖监测。降压：继续使用厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平联合降压，确保血压稳定控制在目标范围内（一般建议糖尿病患者血压控制在130/80 mmHg以下）。降脂：加用阿托伐他汀片20 mg qn降脂治疗，以降低心血管疾病风险，定期复查血脂。保肾：鉴于患者已出现蛋白尿，在充分评估患者血钾（4.27 mmol/L）和eGFR（134.85 ml/min/1.73m2）后，给予非奈利酮10 mg qd起始治疗。 02 3个月后随访患者诉尿泡沫有所减少，无其他明显不适。实验室检查：尿微量白蛋白肌酐比值（UACR）降至87.45 mg/g，24h尿蛋白定量0.385 g/24h；eGFR 126.91 ml/min/1.73m2，血压130/85 mmHg，血钾4.59 mmol/L（在安全范围内）。治疗方案调整：鉴于非奈利酮初始治疗有效，且患者耐受良好，将非奈利酮剂量增加至20 mg qd，以进一步降低蛋白尿、保护心肾。余治疗方案不变。 03 6个月后随访尿泡沫明显减少，身体状况良好。实验室检查：UACR进一步降至59.07 mg/g，24h尿蛋白定量0.256 g/24h；eGFR 123.1 ml/min/1.73m2，血压、血钾平稳。治疗方案：继续维持非奈利酮20 mg qd治疗，余治疗同前，并密切监测相关指标。 04 12个月后随访身体状况持续稳定，未出现新的不适症状。实验室检查：UACR降至28.49 mg/g，蛋白尿情况得到极大改善，已达到临床转阴；eGFR稳定在121.4 ml/min/1.73m2左右，血压135/74 mmHg，血钾4.46 mmol/L，均保持在安全范围。治疗方案：治疗同前，继续非奈利酮20 mg qd，并根据患者情况适时调整随访频率和监测指标。（左右滑动，查看更多）图2. 随访检查结果专家点评多机制综合管理DKD的重要性尽管患者已经使用了指南推荐的心肾保护降糖药物SGLT-2i和GLP-1RA，但糖尿病肾病仍有进展，这强调了在DKD管理中采用多机制综合管理策略的必要性。盐皮质激素受体（MR）过度活化是肾病进展和心血管风险增加的关键因素，而传统治疗手段如肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）无法充分阻断MR过度活化。非奈利酮作为全球首个用于治疗T2DM相关肾病的新型MRA，具有创新非甾体高选择性结构，能够全面阻断MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用。一项共计纳入34 412例糖尿病伴UACR≥30 mg/g患者的Meta分析结果显示，MRA与SGLT-2i联合使用可进一步降低糖尿病合并CKD患者的UACR水平[1]。SGLT-2i和GLP-1RA的联合使用已被证明可以降低MACE风险和严重肾脏事件风险，但在这些药物充分使用情况下，还需考虑其他治疗手段，如非奈利酮的使用，以实现更全面的心肾保护。早期积极管理的重要性该患者微量白蛋白尿期即尽早启用了非奈利酮，且尽快提升剂量至20 mg并长期维持（使用已满1年），获得了UACR临床转阴的良好疗效。相较于eGFR，UACR对肾脏病变的反应更为敏感，其升高往往早于eGFR下降；当UACR升高至30 mg/g以上，即进展至微量白蛋白尿阶段时，即使eGFR仍未明显降低，其心肾不良预后风险已显著提升，应早期积极管理，最大程度延缓DKD疾病进展[2]。此外，对于DKD患者，其蛋白尿管理目标为UACR尽可能转阴（<30 mg/g）[2]。结合多机制综合管理对于延缓DKD进展的重要性，我国共识也推荐对于UACR≥30 mg/g的糖尿病合并CKD患者，应尽早使用非奈利酮，以降低远期不良事件进展风险[3]。在疾病早期（G1A2）启用非奈利酮，未出现血钾升高和早期eGFR显著下降，提示早期应用安全性良好。非奈利酮足剂量长期维持，降低心肾不良预后风险患者使用非奈利酮足剂量20 mg维持1年，获得了UACR临床转阴的良好疗效。非奈利酮降低蛋白尿的作用与剂量和时间存在相关性，在Ⅱ期研究中20 mg标准剂量UACR改善疗效最佳，且在广泛剂量范围内未显著增加高血钾症风险[4]。Ⅲ期FIDELIO-DKD研究[5]中，非奈利酮的平均剂量为15.1 mg，治疗4个月后，UACR自基线降低34.7%，且UACR降低疗效在研究期间持续维持，中位随访2.6年后，非奈利酮可显著降低主要肾脏复合终点风险达18%，降低主要心血管复合终点风险达14%。因此，为实现患者肾心获益最大化，对于血钾正常的患者，推荐使用非奈利酮20 mg标准剂量进行长期治疗[3]。专家简介华飞教授医学博士，主任医师，教授，苏州大学、南京医科大学、扬州大学博士生导师。苏州大学附属第三医院（常州市第一人民医院）党委书记，苏州大学苏州医学院第三临床医学院院长，常州市科协副主席（兼），江苏省科协科技智库专家，江苏省第十四届人大代表。中国卫生信息与健康医疗大数据学会糖尿病专委会常委、中国初级卫生保健基金会骨质疏松和骨关节病公益基金会管委会副主任委员、中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会委员、江苏省医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会候任主任委员、江苏省医学会内分泌学分会副主任委员、江苏省医师协会内分泌代谢科医师分会副会长、江苏省医师协会营养医师专委会候任主任委员。主持及参与国家级、省市级科研项目10余项，以第一作者或通讯作者发表论文70余篇，其中SCI收录论文42篇。蒋晓红主任常州市第一人民医院（苏州大学附属第三医院）内分泌代谢科主任医师医学硕士，硕士生导师中国老年学和老年医学学会糖尿病分会委员江苏省医学会糖尿病学分会委员，糖尿病足病组委员江苏省中西医结合学会内分泌专业委员会委员江苏省预防医学会肥胖预防与控制专业委员会委员江苏省预防医学会糖尿病预防与控制专委会常委常州市医学会内分泌专业委员会副主任委员，糖尿病足病学组组长从事内分泌与代谢性疾病的临床工作30年，擅长糖尿病及其并发症、甲状腺疾病、垂体、肾上腺疾病等的诊治参考文献（上下滑动可查看） 1. Morita R, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 25(5): 1271-1279. 2. 中华医学会内分泌学分会, 中国内分泌代谢病专科联盟. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(6): 455-461. 3.《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(10): 907-916. 4. Bakris GL, et al. JAMA. 2015; 314(9): 884-894. 5. Filippatos G, et al. Circulation. 2021; 143(6): 540-552. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床终止

2024-05-05

·精准药物

从依折麦布看无靶点新药研发

作者｜景言近 30 年来，随着生活水平的提高，我国高脂血症患病率明显增加。自从他汀类药物问世以来，高胆固醇的问题解决大半。依折麦布作为首个胆固醇吸收抑制剂，它的发现可以说实力与运气并存，研发人员在无心插柳之时发现了这项足以改变后世降脂方案的用药。令人深思的是其设计研究的过程中没有任何已知的靶点可供参考，是一种完全基于受体外、脱离受体模型的研究方式，是一种“早于受体的抑制剂”。其所走过的路径提供了开拓思维的借鉴意义，本文通过分享其研发与验证的小故事，希望为新药研发领域带来一些启发。图1：依折麦布的研发历程概览 01 依折麦布的研发历程一直以来，对于药物研发的基本思路是首先发现某一作用靶点，进而研究其增强或抑制剂，再通过不断优化其有机结构完成某一新药的研发与推广。而依折麦布作为首个胆固醇吸收抑制剂，其上市时间远早于其靶点受体的发现，这一不走寻常路的药物研发成为了医疗制药领域的轶事。20世纪80年代末，医药巨头默沙东公司研发的洛伐他汀横空出世，其强大的治疗效果使其名利双收，从此制药领域引发了降脂药物的研发热潮。图2: 洛伐他汀在这次热潮中，先灵葆雅公司将注意力放在了ACAT上——其是催化胆固醇重新酯化进而进入人体的关键酶。他们以ACAT抑制剂为起点，设计优化分子结构并进行有机结构的改进和筛选，再通过生物测试验证其降脂效果。然而结果却不尽如人意，实际治疗效果远远达不到预期。但在研究过程中得到的一个产率不到5%的副产物有着意想不到的降脂活性。然而这一产物虽然在体外有着优异的ACAT抑制作用，但是在体试验中，对试验动物的高脂血症治疗效果收效甚微。频繁出现的体内和体外疗效差异使得先灵葆雅公司高层在再三讨论后，决定放弃体外试验，直接在试验动物体内开展在体试验进行药物筛选。但随着研究的进展，高额的科研支出并没有换来满意的结果，最终公司决定终止这一研究，以收集数据、发表文章作为项目的收尾。峰回路转，在实验组撰写论文、收集数据时，补充做了两组新化合物的实验，意外的发现这两个化合物具有很强的在体效果，对血脂的降低作用达到了更高的疗效。在此基础上，研究组进一步探索，最终在仓鼠的胆管中发现了与之类似且活性更高的代谢产物，进而对这种复合物进行化学修饰，并研制成了早期的“依折麦布”。然而以动物实验为基础的在体实验由于缺乏相关的机制基础，不仅缺乏分子层面的支持，而且在人体和仓鼠之间的异质性问题也没有得到解决。但先灵葆雅公司决定放手一搏，跳过机制研究直接进行临床试验。幸运的是依折麦布在临床试验中表现出了优异的疗效，并存在更加宽广的安全窗口。但造化弄人，依折麦布的上市又将是一个极具挑战的问题。辉瑞公司在1996年上市的阿托伐他汀（立普妥）的强大降脂作用为整个医药行业的降脂药物研发拉高了门槛。这对只能降低15%左右胆固醇的依折麦布来说是一条难以逾越的鸿沟。于是依折麦布的研发上市再次被先灵葆雅公司搁置。图3: 阿托伐他汀（立普妥）由于立普妥现象级的降脂效果，导致新型他汀类降脂药物的优化在其面前就好似蚍蜉撼树，此时“同是天涯沦落人”的默沙东找到先灵葆雅，由默沙东牵头开展了他汀类药物与依折麦布的联合治疗。令人惊喜的是，两者的联合应用显示出了很好的协同效应导致了更强的降脂效果，更为重要的是他汀与依折麦布的联合应用减少了他汀的使用量，一定程度上避免了他汀大量使用导致的肌肉疼痛等症状。而此时，依折麦布的作用机制以及靶点仍属未知。在临床试验期间，两家公司合力攻坚终于弄清楚依折麦布的作用靶点，同时首次发现胃肠道的胆固醇吸收受体NPC1L1。图4 02 胆固醇的吸收途径体内胆固醇主要来源于两个方面。一方面是内源性的，主要在肝脏中乙酰辅酶A在羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）和角鲨烯单加氧酶（SM）限速酶的作用下，经酶促反应从头合成。他汀类药品作用机制为抑制HMG-COA还原酶以减少内源性胆固醇的生成，实现降低胆固醇的作用。另一方面是外源性的，即食物中胆固醇的吸收和由肝脏分泌的胆汁。而饮食来源的胆固醇约占全部胆固醇的50%。进入肠道的食物胆固醇是酯化胆固醇，必须经消化液中胆固醇酯酶的水解，使之变为游离胆固醇后才能被吸收。游离胆固醇通过形成混合乳糜微粒，与小肠刷状缘充分接触并被其表面的NPC1L1介导进入上皮细胞内，在酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）的作用下又重新酯化，生成胆固醇酯，最后与载脂蛋白一起组成乳糜微粒经由淋巴管、胸导管进入循环血液。一般认为空肠起始段和部分回肠是胆固醇吸收的主要部位。上述即为胆固醇吸收的主要途径。图5：胆固醇吸收机制示意图此外，小肠近腔侧除了具有NPC1L1之外还有ABCG5/G8等诸多转运蛋白共同辅助完成胆固醇吸收过程。例如ABCG5/G8将ACAT难以酯化的胆固醇（部分植物来源胆固醇）排出体外。因此，有关NPC1L1和ACAT的探索长久以来都是降脂研究的热点。 03 机制与受体的验证先灵葆雅随后在Science上发表文章阐明NPC1L1受体的存在以及依折麦布对其的抑制作用。图6在人体中，胆固醇的吸收发生在小肠近端空肠，在那里膳食胆固醇和胆汁胆固醇都可以从肠腔吸收。胆固醇吸收的二级动力学、其甾醇特异性以及依折麦布的抑制作用都表明，这一过程是由一种特定的转运蛋白介导的。然而，这种假定的胆固醇转运体的身份仍然难以捉摸。为了确定参与胆固醇摄取的基因，研究者准备了两个cDNA文库进行测序，一个来自大鼠空肠粘膜，另一个来自激光捕获显微解剖分离的空肠肠细胞。将从这些文库中获得的16500个表达序列标签(est)与所有公开的大鼠est相结合，并将大鼠序列与小鼠和人类数据进行交叉比对进行注释。该序列数据库分析了含有胆固醇转运体中预期特征的所有转录本，即预测跨膜结构域、细胞外信号肽、n链糖基化位点以及已知胆固醇相互作用基序(如胆固醇传感结构域)的序列。从这个分析中只有一个可信的候选基因:NPC1L1的大鼠同源基因。而NPC1L1缺失小鼠对胆固醇吸收抑制剂依折麦布完全不敏感，提示NPC1L1或相关蛋白可能是该药物的分子靶点。图7：NPC1L1的发现之后，我国著名学者宋保亮院士团队也在Cell子刊上面发表了NPC1L1受体的工作机制。图8简言之，即细胞膜上的NPC1L1受体通过携带胆固醇，向胞内形成与网格蛋白形成网格蛋白复合体，在微丝和肌动蛋白的牵拉下以胞吞的形式进入细胞内吸收胆固醇，而NPC1L1再次回到细胞膜准备下一次的吸收过程。依折麦布的作用则是抑制NPC1L1的内陷，组织网格蛋白复合体的形成，从而抑制胆固醇的吸收。图9：NPC1L1吸收胆固醇及依折麦布作用机制写在最后作为现代新型降脂药物的代表，依折麦布的研发和上市过程可谓是一波三折，但正因如此使之成为医疗制药行业一段脍炙人口的佳话。依折麦布的成功背后离不开研发人员严谨求实的科学态度和及锋而试不离不弃的坚守，企业高层的放手一搏和超凡魄力也常让人不禁为之暗生敬意，拍手叫绝。谨以此则小故事向诸敢想、敢干、肯坚持、不放弃的科研学者和为人类福祉谋进步的制药企业致敬与学习。Reference1.Scott W. Altmann et al. ,Niemann-Pick C1 Like 1 Protein Is Critical for Intestinal Cholesterol Absorption. Science303,1201-1204(2004).DOI:10.1126/science.10931312.Cannon CP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97. doi: 10.1056/NEJMoa14104893.Ge L, Wang J, Qi W, Miao HH, Cao J, Qu YX, Li BL, Song BL. The cholesterol absorption inhibitor ezetimibe acts by blocking the sterol-induced internalization of NPC1L1. Cell Metab. 2008 Jun;7(6):508-19. doi: 10.1016/j.cmet.2008.04.0014.Sudhop T, Lütjohann D, Kodal A, Igel M, Tribble DL, Shah S, Perevozskaya I, von Bergmann K. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation. 2002 Oct 8;106(15):1943-8. doi:10.1161/01.cir.0000034044.95911.dc5.Scott W. Altmann et al. ,Niemann-Pick C1 Like 1 Protein Is Critical for Intestinal Cholesterol Absorption.Science303,1201-1204(2004).DOI:10.1126/science.1093131声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2024-05-04

·BiG生物创新社

回顾依折麦布的上市历程，无靶点也能新药研发？

作者｜景言近 30 年来，随着生活水平的提高，我国高脂血症患病率明显增加。自从他汀类药物问世以来，高胆固醇的问题解决大半。依折麦布作为首个胆固醇吸收抑制剂，它的发现可以说实力与运气并存，研发人员在无心插柳之时发现了这项足以改变后世降脂方案的用药。令人深思的是其设计研究的过程中没有任何已知的靶点可供参考，是一种完全基于受体外、脱离受体模型的研究方式，是一种“早于受体的抑制剂”。其所走过的路径提供了开拓思维的借鉴意义，本文通过分享其研发与验证的小故事，希望为新药研发领域带来一些启发。图1：依折麦布的研发历程概览 01 依折麦布的研发历程一直以来，对于药物研发的基本思路是首先发现某一作用靶点，进而研究其增强或抑制剂，再通过不断优化其有机结构完成某一新药的研发与推广。而依折麦布作为首个胆固醇吸收抑制剂，其上市时间远早于其靶点受体的发现，这一不走寻常路的药物研发成为了医疗制药领域的轶事。20世纪80年代末，医药巨头默沙东公司研发的洛伐他汀横空出世，其强大的治疗效果使其名利双收，从此制药领域引发了降脂药物的研发热潮。图2: 洛伐他汀在这次热潮中，先灵葆雅公司将注意力放在了ACAT上——其是催化胆固醇重新酯化进而进入人体的关键酶。他们以ACAT抑制剂为起点，设计优化分子结构并进行有机结构的改进和筛选，再通过生物测试验证其降脂效果。然而结果却不尽如人意，实际治疗效果远远达不到预期。但在研究过程中得到的一个产率不到5%的副产物有着意想不到的降脂活性。然而这一产物虽然在体外有着优异的ACAT抑制作用，但是在体试验中，对试验动物的高脂血症治疗效果收效甚微。频繁出现的体内和体外疗效差异使得先灵葆雅公司高层在再三讨论后，决定放弃体外试验，直接在试验动物体内开展在体试验进行药物筛选。但随着研究的进展，高额的科研支出并没有换来满意的结果，最终公司决定终止这一研究，以收集数据、发表文章作为项目的收尾。峰回路转，在实验组撰写论文、收集数据时，补充做了两组新化合物的实验，意外的发现这两个化合物具有很强的在体效果，对血脂的降低作用达到了更高的疗效。在此基础上，研究组进一步探索，最终在仓鼠的胆管中发现了与之类似且活性更高的代谢产物，进而对这种复合物进行化学修饰，并研制成了早期的“依折麦布”。然而以动物实验为基础的在体实验由于缺乏相关的机制基础，不仅缺乏分子层面的支持，而且在人体和仓鼠之间的异质性问题也没有得到解决。但先灵葆雅公司决定放手一搏，跳过机制研究直接进行临床试验。幸运的是依折麦布在临床试验中表现出了优异的疗效，并存在更加宽广的安全窗口。但造化弄人，依折麦布的上市又将是一个极具挑战的问题。辉瑞公司在1996年上市的阿托伐他汀（立普妥）的强大降脂作用为整个医药行业的降脂药物研发拉高了门槛。这对只能降低15%左右胆固醇的依折麦布来说是一条难以逾越的鸿沟。于是依折麦布的研发上市再次被先灵葆雅公司搁置。图3: 阿托伐他汀（立普妥）由于立普妥现象级的降脂效果，导致新型他汀类降脂药物的优化在其面前就好似蚍蜉撼树，此时“同是天涯沦落人”的默沙东找到先灵葆雅，由默沙东牵头开展了他汀类药物与依折麦布的联合治疗。令人惊喜的是，两者的联合应用显示出了很好的协同效应导致了更强的降脂效果，更为重要的是他汀与依折麦布的联合应用减少了他汀的使用量，一定程度上避免了他汀大量使用导致的肌肉疼痛等症状。而此时，依折麦布的作用机制以及靶点仍属未知。在临床试验期间，两家公司合力攻坚终于弄清楚依折麦布的作用靶点，同时首次发现胃肠道的胆固醇吸收受体NPC1L1。图4 02 胆固醇的吸收途径体内胆固醇主要来源于两个方面。一方面是内源性的，主要在肝脏中乙酰辅酶A在羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）和角鲨烯单加氧酶（SM）限速酶的作用下，经酶促反应从头合成。他汀类药品作用机制为抑制HMG-COA还原酶以减少内源性胆固醇的生成，实现降低胆固醇的作用。另一方面是外源性的，即食物中胆固醇的吸收和由肝脏分泌的胆汁。而饮食来源的胆固醇约占全部胆固醇的50%。进入肠道的食物胆固醇是酯化胆固醇，必须经消化液中胆固醇酯酶的水解，使之变为游离胆固醇后才能被吸收。游离胆固醇通过形成混合乳糜微粒，与小肠刷状缘充分接触并被其表面的NPC1L1介导进入上皮细胞内，在酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）的作用下又重新酯化，生成胆固醇酯，最后与载脂蛋白一起组成乳糜微粒经由淋巴管、胸导管进入循环血液。一般认为空肠起始段和部分回肠是胆固醇吸收的主要部位。上述即为胆固醇吸收的主要途径。图5：胆固醇吸收机制示意图此外，小肠近腔侧除了具有NPC1L1之外还有ABCG5/G8等诸多转运蛋白共同辅助完成胆固醇吸收过程。例如ABCG5/G8将ACAT难以酯化的胆固醇（部分植物来源胆固醇）排出体外。因此，有关NPC1L1和ACAT的探索长久以来都是降脂研究的热点。 03 机制与受体的验证先灵葆雅随后在Science上发表文章阐明NPC1L1受体的存在以及依折麦布对其的抑制作用。图6在人体中，胆固醇的吸收发生在小肠近端空肠，在那里膳食胆固醇和胆汁胆固醇都可以从肠腔吸收。胆固醇吸收的二级动力学、其甾醇特异性以及依折麦布的抑制作用都表明，这一过程是由一种特定的转运蛋白介导的。然而，这种假定的胆固醇转运体的身份仍然难以捉摸。为了确定参与胆固醇摄取的基因，研究者准备了两个cDNA文库进行测序，一个来自大鼠空肠粘膜，另一个来自激光捕获显微解剖分离的空肠肠细胞。将从这些文库中获得的16500个表达序列标签(est)与所有公开的大鼠est相结合，并将大鼠序列与小鼠和人类数据进行交叉比对进行注释。该序列数据库分析了含有胆固醇转运体中预期特征的所有转录本，即预测跨膜结构域、细胞外信号肽、n链糖基化位点以及已知胆固醇相互作用基序(如胆固醇传感结构域)的序列。从这个分析中只有一个可信的候选基因:NPC1L1的大鼠同源基因。而NPC1L1缺失小鼠对胆固醇吸收抑制剂依折麦布完全不敏感，提示NPC1L1或相关蛋白可能是该药物的分子靶点。图7：NPC1L1的发现之后，我国著名学者宋保亮院士团队也在Cell子刊上面发表了NPC1L1受体的工作机制。图8简言之，即细胞膜上的NPC1L1受体通过携带胆固醇，向胞内形成与网格蛋白形成网格蛋白复合体，在微丝和肌动蛋白的牵拉下以胞吞的形式进入细胞内吸收胆固醇，而NPC1L1再次回到细胞膜准备下一次的吸收过程。依折麦布的作用则是抑制NPC1L1的内陷，组织网格蛋白复合体的形成，从而抑制胆固醇的吸收。图9：NPC1L1吸收胆固醇及依折麦布作用机制写在最后作为现代新型降脂药物的代表，依折麦布的研发和上市过程可谓是一波三折，但正因如此使之成为医疗制药行业一段脍炙人口的佳话。依折麦布的成功背后离不开研发人员严谨求实的科学态度和及锋而试不离不弃的坚守，企业高层的放手一搏和超凡魄力也常让人不禁为之暗生敬意，拍手叫绝。谨以此则小故事向诸敢想、敢干、肯坚持、不放弃的科研学者和为人类福祉谋进步的制药企业致敬与学习。Reference1.Scott W. Altmann et al. ,Niemann-Pick C1 Like 1 Protein Is Critical for Intestinal Cholesterol Absorption. Science303,1201-1204(2004).DOI:10.1126/science.10931312.Cannon CP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97. doi: 10.1056/NEJMoa14104893.Ge L, Wang J, Qi W, Miao HH, Cao J, Qu YX, Li BL, Song BL. The cholesterol absorption inhibitor ezetimibe acts by blocking the sterol-induced internalization of NPC1L1. Cell Metab. 2008 Jun;7(6):508-19. doi: 10.1016/j.cmet.2008.04.0014.Sudhop T, Lütjohann D, Kodal A, Igel M, Tribble DL, Shah S, Perevozskaya I, von Bergmann K. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation. 2002 Oct 8;106(15):1943-8. doi:10.1161/01.cir.0000034044.95911.dc5.Scott W. Altmann et al. ,Niemann-Pick C1 Like 1 Protein Is Critical for Intestinal Cholesterol Absorption.Science303,1201-1204(2004).DOI:10.1126/science.1093131 BiG 十周年预告本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	阿托伐他汀锶	C10BA05	DB01076

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适应症	国家/地区	公司	日期
高脂血症	韩国	Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.	2008-11-28

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临床结果

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分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


23-PUB (ADA2024)	临床3期	2型糖尿病 \| 血脂障碍	65	Atorvastatin/Fenofibrate 20 mg/160 mg	餘蓋艱膚糧構襯網鏇鏇(鏇願鬱構膚鑰構築窪顧) = 壓蓋齋鹹鏇簾獵廠獵衊簾鏇餘餘選壓鑰遞願餘 (顧壓齋廠製窪淵餘廠鬱, 145.3)	积极	2024-06-14
				Atorvastatin 20 mg	餘蓋艱膚糧構襯網鏇鏇(鏇願鬱構膚鑰構築窪顧) = 醖繭鹽鬱積鹹窪鏇繭構簾鏇餘餘選壓鑰遞願餘 (顧壓齋廠製窪淵餘廠鬱, 75.7)
ADA2024	N/A	心绞痛	-	High-intensity Atorvastatin	鬱網淵淵鹹範選簾廠窪(觸襯鹽夢積構窪積網艱): aHR = 0.82 (95% CI, 0.67 ~ 1.01), P-Value = 0.066 更多	-	2024-06-14
				Moderate-intensity Atorvastatin + Ezetimibe
AASLD2023	N/A	纤维化 TNF- \| CD62L \| MMP-2	-	Atorvastatin	壓簾齋選鹹鹹製簾鏇鑰(選襯鏇鹹網襯積顧鑰憲) = 襯構餘齋鑰淵衊醖夢範齋觸齋夢觸構鹽鏇窪製 (醖鹽顧鹽網築築夢網範 )	-	2023-11-10
				Placebo	壓簾齋選鹹鹹製簾鏇鑰(選襯鏇鹹網襯積顧鑰憲) = 壓鏇艱窪製鹹觸淵餘淵齋觸齋夢觸構鹽鏇窪製 (醖鹽顧鹽網築築夢網範 )
NCT03874156 (Pubmed \| Pharmacol Res Perspect)	N/A	冠状动脉疾病	70	Atorvastatin 40 mg/day	構鬱夢遞積遞糧鬱鬱遞(築願網膚選鑰襯鹹齋鬱) = 膚憲範鏇簾網廠憲鹹憲觸範襯繭壓膚顧鬱構願 (淵繭糧窪襯觸網憲齋顧 )	-	2023-06-01
ASN2022	N/A	肾脏疾病 \| 急性冠状动脉综合征	-	Atorvastatin	膚餘選顧願鏇願鬱糧選(膚醖鑰艱積觸顧顧淵齋): OR = 1.2 (95% CI, 0.89 ~ 1.61)	不佳	2022-11-04
				Rosuvastatin
ESC2022	N/A	-	60	Atorvastatin 20 mg	襯繭醖觸鹹鏇壓壓糧鹽(襯鬱醖衊築選鹹繭鬱壓) = 鏇選範壓鑰餘艱衊衊繭鏇糧鏇鏇網繭壓鬱製醖 (膚襯蓋遞鹹廠製糧壓廠 )	-	2022-04-08
				Atorvastatin 40 mg	襯繭醖觸鹹鏇壓壓糧鹽(襯鬱醖衊築選鹹繭鬱壓) = 鏇襯壓簾選糧壓窪鏇蓋鏇糧鏇鏇網繭壓鬱製醖 (膚襯蓋遞鹹廠製糧壓廠 )
ESC2021	N/A	-	-	Pitavastatin	膚鹹觸膚壓簾淵醖鹹壓(製衊夢鑰簾簾醖顧鏇夢) = 願齋繭遞鹹膚餘觸鏇壓鬱糧遞構構願艱積構製 (膚糧夢膚築鬱觸衊餘壓 ) 更多	-	2021-08-27
				Moderate-intensity statin (MIS)	膚鹹觸膚壓簾淵醖鹹壓(製衊夢鑰簾簾醖顧鏇夢) = 願夢窪築選獵繭顧膚艱鬱糧遞構構願艱積構製 (膚糧夢膚築鬱觸衊餘壓 ) 更多
ESC2021	N/A	ST段抬高心肌梗死	115	Atorvastatin 80 mg/day	鏇簾艱積繭觸襯簾製壓(襯廠醖鏇遞鬱選衊網餘) = Clinical symptoms of muscle damage after 5–6th, 24th and/or 48th weeks of follow-up were diagnosed in the 1st group in 41 patients (69.5%), in the 2nd group - in 31 people (55%) 遞築襯鏇範積繭壓繭醖 (範築夢憲顧衊製壓構窪 )	-	2021-08-27
				Moderate doses of atorvastatin
ESC2020	N/A	-	-	atorvastatin	積範憲簾獵鏇願簾餘淵(廠衊顧壓積壓廠鏇顧獵) = In response to HFD a decrease in the relative abundance of the bacterial phyla Bacteroides and an increase in the relative abundance of Firmicutes was observed. The altered ratio between Bacteroides and Firmicutes in HFD fed mice was partly reversed upon atorvastatin treatment 選遞積觸襯獵蓋餘簾遞 (鹽醖願夢積築壓製構獵 ) 更多	-	2020-08-31
				atorvastatin
START study (ESC2020)	N/A	-	211	Single pill regimen (ASA, ACEI, and S)	積夢鏇網艱夢襯製獵膚(鏇簾糧構壓衊膚鑰鹹範): IRR = 0.38 (95% CI, 0.06 ~ 1.79) 更多	-	2020-08-28
				Identical loose combination (ASA, ACEI, and S)