Ubrogepant

如果你或身边的人被银屑病困扰，一定对这些场景不陌生：明明好好的，熬个夜、生场气，身上的红斑鳞屑就突然加重；皮损总像照镜子一样，在身体两侧对称出现；试过各种调节免疫的药，总有几块顽固的斑块怎么都消不下去…… 长久以来，我们都把银屑病当成一种 “免疫系统乱了” 的单纯皮肤病，可很多临床现象，用 “免疫紊乱” 根本解释不通。直到近年来，神经免疫学的研究一步步揭开了它的真面目：银屑病的发病开关，藏在皮肤里密密麻麻的神经纤维里，而一个叫 ** 降钙素基因相关肽（CGRP） ** 的小分子，就是这场皮肤 “内乱” 的核心 “信号弹”。 2025 年，国际权威期刊《Brain, Behavior, & Immunity - Health》发表了一篇重磅综述，来自美国威尔康奈尔医学院的学者系统梳理了 CGRP 在银屑病发病中的核心作用，彻底刷新了我们对这种疾病的认知。今天，我们就用大白话，把这套 “ 皮肤神经 - 免疫对话 ” 的故事讲清楚，也告诉你为什么 “ 管住情绪、稳住神经 ”，对银屑病的控制真的不是一句空话。 一、你的皮肤，不只是一层 “皮”，更是一套精密的 “边境联防系统” 在讲银屑病之前，我们得先重新认识一下自己的皮肤。 很多人觉得，皮肤就是包裹身体的一层 “保鲜膜”，最多再带点防晒、锁水的功能。可实际上，皮肤是人体最大的 屏障器官 ，是我们身体和外界环境之间的 “边境城墙”，更是一套集 “预警、防御、修复” 于一体的超级联防系统。 我们可以把这套系统拆成三个核心角色，你一下子就能明白： 角质形成细胞：城墙的 “砖” 它们一层叠一层，构成了皮肤的表皮层，是边境最外层的物理屏障。正常情况下，这些 “砖” 会严格遵循 28 天的 “新旧更替” 周期：老细胞慢慢脱落，新细胞从底层长上来，严丝合缝地守住边境。 免疫细胞：城墙里的 “边防军” 皮肤里驻扎着大量免疫细胞：朗格汉斯细胞、树突状细胞是 “侦察兵”，负责识别入侵的细菌、病毒等 “敌人”；T 细胞、中性粒细胞是 “作战部队”，接到侦察兵的情报后，会立刻启动炎症反应，清除入侵者。我们平时皮肤划破了会红肿、发炎，就是这套边防系统在工作。 感觉神经纤维：埋在城墙里的 “通信光缆” 这是绝大多数人都忽略的关键角色。我们的皮肤里布满了密密麻麻的感觉神经，每平方厘米的皮肤里，就有几十米长的神经纤维，它们就像无数根埋在城墙里的光缆，一端连着我们的大脑和脊髓，另一端的末梢就贴在免疫细胞、角质形成细胞旁边。 过去我们总觉得，神经的作用就是 “给大脑传信号”：手碰到烫的东西会缩回来，皮肤痒了会想抓，都是神经把感觉传给了大脑。可科学家发现，这些神经还有一个逆天的功能： 它不仅能给总部（大脑）发电报，还能直接给身边的边防军（免疫细胞）发信号，就地启动防御反应 —— 这个过程，就是神经免疫学里的 “神经源性炎症”。 举个例子，你的手指不小心被木刺扎了一下，在你还没感觉到疼、大脑还没做出反应的时候，扎伤部位的神经末梢已经通过 “轴突反射”，向周围释放了大量信号分子，通知附近的血管扩张、免疫细胞立刻聚集到扎伤的位置。整个过程只需要几秒钟，比免疫细胞自己激活、启动防御快了几十倍。 而在这些神经释放的信号分子里， CGRP 就是最关键的那枚 “预警信号弹” 。 CGRP 是一个由 37 个氨基酸组成的小分子神经肽，它是血管的 “强力扩张剂”—— 皮内注射一点点，就能让局部皮肤立刻发红，效果比组胺还持久；更重要的是，皮肤里几乎所有的免疫细胞、角质形成细胞，都长着能识别 CGRP 的 “接收器”，只要接收到它的信号，就会立刻进入 “戒备状态”。 在正常情况下，这套 “神经 - 免疫联防系统” 是我们身体的 “保护神”：外界的病原体、损伤刚出现，神经就先一步拉响警报，让免疫系统快速反应，把危险扼杀在摇篮里。可一旦这套系统失控，神经开始无休无止地乱发警报，原本的保护机制，就会变成一场无休止的皮肤 “内乱”—— 银屑病，就是这场内乱最典型的结果。 二、银屑病的真相：神经乱发的 “信号弹”，点燃了皮肤的炎症大火 银屑病的核心病理改变，我们可以用两句话概括：一是角质形成细胞疯狂增殖，正常 28 天的更替周期缩短到 3-4 天，大量未成熟的细胞堆在皮肤表面，形成了厚厚的鳞屑；二是免疫系统持续异常激活，IL-23/IL-17 炎症通路不停运转，大量炎症细胞聚集在皮肤里，让皮肤发红、肿胀、瘙痒。 过去我们总觉得，是免疫系统先 “疯了”，才导致了这一切。可这篇综述用大量的研究证据告诉我们： 在免疫系统失控的背后，是神经先乱了阵脚，不停释放的 CGRP，才是点燃炎症大火的那根火柴 。 我们来看看，这枚小小的信号弹，是怎么一步步把皮肤拖入银屑病的恶性循环的。 第一步：误导侦察兵，伪造 “敌人入侵” 的假情报 皮肤里的朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞，是免疫系统的 “前沿侦察兵”，它们的核心工作，就是识别真正的病原体，给后方的作战部队传递准确的情报。而 CGRP，能直接把这些侦察兵 “带偏”。 研究发现，CGRP 和侦察兵表面的接收器结合后，会让它们大量分泌 IL-23 —— 这个分子，就是银屑病炎症通路里的 “总指挥官”。正常情况下，只有侦察兵发现了真菌、细菌等真正的敌人，才会分泌少量 IL-23，启动针对性防御；可在 CGRP 的持续刺激下，侦察兵会无休无止地分泌 IL-23，相当于不停向后方喊：“有敌人！快开火！” IL-23 这个总指挥官，会立刻激活 T 细胞、γδT 细胞等 “作战部队”，让它们大量生产 IL-17、IL-22 等炎症因子 —— 这些就是银屑病里最核心的 “炎症弹药”。现在临床上治疗银屑病的主流生物制剂，比如司库奇尤单抗、乌司奴单抗，都是瞄准了 IL-17 或 IL-23，想把这些弹药销毁。可很多人不知道，这些弹药之所以会源源不断地生产，根源之一是神经在不停让侦察兵发假情报。 更有意思的是，CGRP 还会让侦察兵 “拉偏架”： 它会抑制负责抗病毒、抗细菌的 Th1 型免疫反应，同时放大负责炎症的 Th2、Th17 型免疫反应，相当于让边防军放弃了正常的防御工作，一门心思搞 “内乱”。 第二步：逼疯 “城墙砖”，让皮肤自己 “堆起堡垒” 如果说误导免疫细胞是点燃了炎症的火，那 CGRP 对角质形成细胞的直接作用，就是让这场火越烧越旺。 角质形成细胞，也就是我们皮肤城墙的 “砖”，它们表面也长着 CGRP 的接收器。当神经释放的 CGRP 结合上来，这些原本安分守己的 “砖”，会立刻发生三个致命的改变： 疯狂增殖 ：CGRP 会直接给角质形成细胞按下 “加速键”，让它们不受控制地分裂、生长，原本 28 天的更替周期被压缩到极致，大量未成熟的细胞堆在皮肤表面，就形成了银屑病特征性的厚鳞屑； 主动 “煽风点火” ：被 CGRP 刺激的角质形成细胞，会自己分泌 TNF-α、IL-6 等大量促炎因子，还会释放趋化因子，把更多的免疫细胞招募到皮肤里，相当于城墙的砖自己往火里浇汽油，让炎症循环永远停不下来； 催生红斑血管 ：CGRP 会让角质形成细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF），让皮肤里的血管不停扩张、增生，就像给炎症战场修了更多的高速公路，源源不断地运送炎症细胞和弹药，这也是银屑病皮损总是发红的核心原因。 第三步：放大压力的影响，让情绪成为病情的 “开关” 很多银屑病患者都有这样的体会：工作压力一大、和人吵一架、熬夜焦虑几天，皮损立刻就加重。过去我们总觉得，这是 “情绪影响免疫力”，可现在我们知道，这背后是 CGRP 在牵线搭桥。 这篇综述里明确提到，急性心理应激发生 24 小时后，人体皮肤里的 CGRP 阳性神经纤维就会显著减少 —— 不是神经消失了，而是它们把储存的 CGRP 全都释放到了皮肤里 。同时，心理压力会通过大脑的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴，让皮肤神经的敏感性变得更高，更容易释放 CGRP。 这就相当于，你的焦虑、压力、坏情绪，会直接给皮肤里的神经下命令：“多放信号弹！拉响最高警报！”，而这些信号弹，会立刻点燃皮肤里的炎症大火，让原本稳定的病情突然反弹。 除此之外，临床里很多无法解释的现象，也都能通过 CGRP 找到答案： 为什么银屑病皮损总是对称长？因为人体两侧的皮肤，神经支配是完全对称的，神经的异常信号同步出现，皮损自然就对称分布； 为什么皮肤去神经后，银屑病皮损会自行消退？因为切断了神经这条 “通信光缆”，CGRP 这个信号弹没法释放了，炎症的火源被掐断，皮损自然就慢慢好了； 为什么银屑病和偏头痛总是一起出现？因为偏头痛的核心发病机制，就是三叉神经释放的 CGRP 过多，两种病共享了同一个 “罪魁祸首”，自然就容易 “结伴而来”。 三、新认知带来新疗法：瞄准神经，我们能更好地控制银屑病 看到这里，你可能会问：既然 CGRP 是银屑病的核心 “火源”，那我们能不能瞄准它，开发出更有效的治疗方法？ 答案是肯定的。这篇综述的结尾，就明确提出了靶向 CGRP 治疗银屑病的巨大潜力，很多方法已经在临床上显示出了惊人的效果，还有更多疗法正在研发的路上。 1. 肉毒素：给信号弹的发射口 “上锁” 肉毒素，很多人对它的印象还停留在 “医美除皱” 上，可在皮肤科，它已经成为治疗顽固银屑病的 “秘密武器”。 肉毒素的核心作用，是切断神经末梢释放神经肽的过程，相当于给 CGRP 这个信号弹的发射口加了一把锁，让它没法释放到皮肤里。临床研究发现，对于那些全身用药效果很好，但总有几块顽固斑块消不下去的银屑病患者，在皮损局部注射肉毒素，能让斑块的红斑、鳞屑显著改善，PASI 评分（银屑病面积与严重程度指数）大幅下降，效果能持续好几个月。 这背后的原理，就是肉毒素阻断了局部神经的 CGRP 释放，掐断了炎症的源头，让局部的免疫细胞和角质形成细胞恢复正常。对于局限、顽固的银屑病斑块，这是一种安全、高效的局部治疗方案。 2. CGRP 抑制剂：给信号弹做 “拦截导弹” 目前，已经有多种靶向 CGRP 或其受体的单克隆抗体、小分子拮抗剂获批上市，用于偏头痛的预防和治疗，它们的作用原理，就像给 CGRP 做了专门的 “拦截导弹”：要么直接和血液里的 CGRP 结合，让它没法接触到细胞的接收器；要么堵住细胞表面的接收器，让 CGRP 的信号传不进去。 而在皮肤病领域，CGRP 抑制剂已经在玫瑰痤疮的治疗中取得了成功 ——2024 年的研究显示，靶向 CGRP 受体的单抗能显著改善玫瑰痤疮的潮红、红斑和炎症。这篇综述的作者明确提出： 既然 CGRP 是银屑病炎症的上游核心，那这些已经在临床上安全使用多年的 CGRP 抑制剂，完全有潜力成为银屑病治疗的全新方案。 更重要的是，这类疗法和现有的 IL-23/IL-17 生物制剂能形成完美的 “机制互补”： 现有药物是销毁炎症的 “弹药”，而 CGRP 抑制剂是掐断炎症的 “火源”，二者联合使用，很可能实现更持久、更稳定的病情控制，甚至给那些对现有生物制剂耐药的患者，带来新的希望。 3. 比吃药更重要的事：稳住你的神经，就是稳住病情 看到这里，你应该已经明白，为什么医生总跟银屑病患者说 “ 要少熬夜、少生气、调节情绪 ”—— 这真的不是一句无关痛痒的叮嘱，而是有扎实科学依据的病情管理核心。 你的情绪、压力、作息，都会直接影响皮肤里神经的状态，决定了它会不会乱发 CGRP 这个警报信号。很多患者病情稳定了很多年，就因为一次亲人离世、一场工作变故，病情全面反弹，根源就在这里。 所以，对于银屑病患者来说，除了遵医嘱用药，做好这几件事，和吃药一样重要： 学会调节情绪，找到适合自己的减压方式，比如散步、冥想、听音乐，别让长期焦虑成为炎症的 “燃料”； 保证规律的作息，熬夜会让神经系统的敏感性大幅升高，更容易释放 CGRP，加重炎症； 避免皮肤的局部刺激，比如反复搔抓、外伤，这些刺激会直接激活局部神经，释放 CGRP，诱发新的皮损（也就是银屑病的 “同形反应”）。 四、写在最后：银屑病不是 “不治之症”，我们对它的认知一直在刷新 直到今天，还有很多人觉得银屑病是 “不治之症”，甚至因为它自卑、焦虑，不敢社交、不敢正常生活。可随着神经免疫学的发展，我们对银屑病的认知，已经从 “单纯的皮肤病”，到 “免疫紊乱性疾病”，再到现在的 “神经 - 免疫 - 皮肤轴异常性疾病”，每一次认知的刷新，都带来了治疗的新突破。 这篇关于 CGRP 和银屑病的综述，给我们最大的启示就是：银屑病从来不是单一环节出了问题，而是皮肤的神经、免疫、角质形成细胞组成的整个系统失衡了。我们治疗的目标，从来不该只是 “消掉红斑鳞屑”，而是让这套失衡的系统，重新回到稳定、平衡的状态。 现在，我们已经有了越来越多的武器：从外用激素、维生素 D3 衍生物，到靶向 IL-23/IL-17 的生物制剂，再到未来即将到来的靶向 CGRP 的全新疗法，银屑病的治疗已经进入了 “精准化、个体化” 的时代。绝大多数银屑病患者，都能通过规范的治疗和科学的管理，实现皮损的完全清除或基本清除，正常工作、正常生活、正常社交。 而比药物更重要的，是我们对这个疾病的正确认知。它不是你的 “错”，不是你 “免疫力低”，更不是什么 “不治之症”，只是身体的一套防御系统暂时失衡了。 稳住神经、稳住情绪、遵医嘱规范治疗 ，你完全可以和它和平共处，拥有高质量的生活。 皮肤感觉神经元（伤害性感受器）的轴突末梢中，调控 CGRP（降钙素基因相关肽）释放的关键分子通路，以及这些通路在银屑病发病、潜在治疗中的核心作用 Kotlyar J, Granstein RD. Neuroimmunology of psoriasis: Possible roles for calcitonin gene-related peptide in its pathogenesis. Brain Behav Immun Health. 2025 Jan 30;44:100958. doi: 10.1016/j.bbih.2025.100958. PMID: 40008232; PMCID: PMC11851231. 述评 从进化生物学视角来看，CGRP 在银屑病中的作用，本质是脊椎动物数亿年进化中形成的 屏障保护适应性机制，在现代环境与遗传背景下的过度激活与功能错配 。这一视角不仅能从底层逻辑解释银屑病的发病本质，更能为靶点开发与临床治疗提供根本性的指导。 1. CGRP 介导的神经 - 免疫 - 皮肤轴，是脊椎动物屏障防御的核心进化创新 CGRP 的基因序列、受体系统与核心功能，在脊椎动物中呈现出极致的保守性，从 4 亿年前的硬骨鱼到哺乳动物，其配体 - 受体结合的核心结构域几乎未发生改变，这直接印证了该系统对物种生存的不可替代性。 在脊椎动物从水生到陆生的进化过程中，机体面临的外界威胁发生了根本性改变：陆地环境中更复杂的病原体感染、机械损伤、紫外线辐射、温度变化，对皮肤屏障的防御能力提出了极高的要求。先天免疫的激活需要数小时的细胞趋化与活化，而感觉神经元通过轴突反射释放 CGRP，可在数秒内完成三个核心防御动作： 一是快速扩张局部血管，提升皮肤血流灌注，为免疫细胞募集提供条件；二是直接调控局部免疫细胞，快速启动抗病原体防御；三是通过痛觉信号让机体快速规避持续的损伤刺激。 这种 **“ 神经预警先于免疫激活 ” 的快速防御机制 **，是脊椎动物进化出的核心生存优势，而 CGRP 正是这套系统的 “核心信使”。银屑病皮损中 CGRP + 神经纤维的增生、CGRP 的大量释放， 本质上是这套进化形成的屏障防御系统被异常激活的结果，而非单纯的 “病理异常”。 这副图彻底打破了 “免疫细胞是宿主防御唯一核心” 的传统认知，揭示了 皮肤感觉神经是病原体与宿主免疫之间的关键调控枢纽 ，而 CGRP 是这个枢纽中决定感染结局、甚至驱动自身炎症疾病的核心信使。 CGRP 在感染免疫中的 “双面性” 同样是感觉神经释放的 CGRP，在不同病原体感染中表现出完全相反的作用 —— 抗真菌时的 保护性作用 ，与抗细菌时的 致病性作用 ，这种差异源于 CGRP 免疫调控的 细胞特异性与场景特异性 ，也是病原体与宿主长期共进化的结果。 （1）白念珠菌感染：CGRP 介导的保护性抗真菌神经免疫通路 这段内容完整还原了宿主抗皮肤真菌感染的核心通路，也是脊椎动物进化中保留的核心屏障防御机制，完整链条为： 白念珠菌表皮入侵→直接激活皮肤感觉神经→神经末梢释放 CGRP→靶向 CD301b + 真皮树突状细胞，促进其分泌 IL-23→IL-23 驱动 γδ T 细胞快速释放 IL-17→IL-17 一方面募集中性粒细胞到感染部位，另一方面诱导表皮细胞分泌抗菌肽→最终清除真菌，实现宿主防御 。 这里有两个关键细节需要重点理解： γδ T 细胞是核心效应细胞 ：它是皮肤固有免疫的 “快速反应部队”，不需要抗原提呈就能在感染数小时内分泌 IL-17，是抗真菌免疫早期、也是银屑病炎症早期最核心的 IL-17 来源； CD301b + 真皮树突状细胞是通路的 “转换器” ：这是皮肤中专门负责抗真菌免疫的树突状细胞亚群，也是 CGRP 在抗真菌场景下的核心靶细胞，它把神经释放的化学信号，转化成了免疫细胞能识别的细胞因子信号。 （2）化脓性链球菌 / 金黄色葡萄球菌感染：CGRP 被病原体 “劫持” 的免疫逃逸通路 与抗真菌的保护作用完全相反，在这两种高致病性细菌感染中，CGRP 成了病原体逃避免疫清除的 “帮凶”，两种细菌分别通过不同机制，利用 CGRP 抑制宿主防御： 化脓性链球菌 ：核心是阻断宿主的核心杀菌部队 —— 中性粒细胞。中性粒细胞是清除化脓性链球菌的唯一核心免疫细胞，而 CGRP 会直接抑制中性粒细胞向感染部位的募集，相当于给宿主的防御部队关上了大门，让细菌能在皮肤中无限制繁殖，最终引发坏死性筋膜炎、严重蜂窝织炎等致死性感染； 金黄色葡萄球菌 ：从固有免疫和适应性免疫两个层面全面抑制宿主防御。一方面，CGRP 抑制巨噬细胞分泌 TNF-α（抗细菌感染的核心促炎因子），削弱固有免疫的杀菌能力；另一方面，它抑制淋巴结增生，直接阻断 T 细胞、B 细胞介导的适应性免疫启动，让金黄色葡萄球菌能持续在皮肤中定植、形成脓肿，甚至引发全身感染。 这种 “双面性” 的本质，是病原体与宿主的进化军备竞赛：宿主进化出 CGRP 介导的神经免疫通路对抗真菌，而化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌则在进化中学会了利用这条通路，主动激活感觉神经释放 CGRP，反过来抑制宿主免疫，实现自身的生存与传播。 2. 银屑病发病的核心：银屑病是抗真菌神经免疫通路的 “异常失控” 进化权衡是进化生物学的核心法则：一个能提升物种生存概率的性状，必然伴随一定的适应性代价，而疾病往往是这种代价的现代体现。CGRP-IL-23/IL-17 轴在银屑病中的致病作用，正是进化权衡的典型范本。 银屑病的核心炎症通路，本质上是宿主抗真菌的保护性神经免疫通路，被异常、持续激活后的结果 。我们可以做一个直接的通路对比，就能清晰看到二者的高度重合： 表格 抗白念珠菌保护性通路 银屑病致病通路 白念珠菌激活感觉神经释放 CGRP 遗传易感、应激、感染等因素激活感觉神经，持续释放 CGRP CGRP 促进真皮树突状细胞分泌 IL-23 CGRP 促进真皮树突状细胞 / 朗格汉斯细胞分泌 IL-23 IL-23 驱动 γδ T 细胞分泌 IL-17，实现抗真菌防御 IL-23 驱动 γδ T 细胞 / Th17 细胞持续分泌 IL-17，引发角质形成细胞异常增殖、皮肤慢性炎症 这个发现有三个颠覆性的认知刷新： 解释了银屑病的进化谜题 ：为什么银屑病的易感基因在人类种群中没有被自然选择淘汰？因为携带这些基因的个体，拥有更强的 CGRP-IL-23-IL-17 通路反应性，在远古环境中能更高效地清除致命的真菌感染，拥有更高的生存与繁衍概率。银屑病是进化权衡的代价 —— 成年后发病的自身炎症，换来了更强的先天抗真菌能力。 解释了银屑病的感染诱发机制 ：临床上绝大多数银屑病患者的发作、加重，都和感染相关 —— 扁桃体链球菌感染、皮肤金黄色葡萄球菌定植、皮肤真菌异常定植，都会通过上述通路激活感觉神经释放 CGRP，点燃或加重银屑病的炎症。这也是为什么很多患者感冒、嗓子发炎后，银屑病会全面爆发。 验证了靶向 CGRP 治疗银屑病的合理性 ：既然 CGRP 是银屑病炎症通路的最上游启动因子，那么阻断 CGRP 的释放或作用，就能从根源上抑制 IL-23/IL-17 轴的激活，这比现有靶向 IL-23/IL-17 的生物制剂更 IL-23/IL-17 轴是脊椎动物进化出来， 对抗胞外细菌、真菌（尤其是白色念珠菌） 的核心防御通路，而 CGRP 是这条通路的上游关键放大器。论文中明确提到，在白色念珠菌皮肤感染模型中，CGRP 通过激活树突状细胞分泌 IL-23，驱动 γδT 细胞分泌 IL-17，可显著降低皮肤真菌负荷，是机体抗真菌感染的关键保护机制。在远古环境中，高反应性的 CGRP-IL-23/IL-17 轴，能让机体更快、更强地清除病原体，显著提升个体的生存概率与后代存活率，因此相关的易感基因在人类种群中被自然选择广泛保留。 但这种抗病原体的生存优势，也带来了自身炎症性疾病的易感性代价。在遗传易感背景下，皮肤的轻微损伤、角质形成细胞应激、酸性微环境、微生物代谢产物，都会持续激活感觉神经元释放 CGRP，导致 IL-23/IL-17 轴的慢性、非可控性激活。原本针对病原体的保护性防御，最终演变成针对自身皮肤组织的慢性炎症，这就是银屑病发病的进化本质。 这也解释了一个长期的遗传学谜题：为什么银屑病的易感基因在人类种群中持续存在，而没有被自然选择淘汰？因为在现代医疗出现之前，银屑病多在成年后发病，对个体的生殖成功率影响极小，而其带来的抗病原体防御能力提升，对人类种群的生存繁衍具有更重要的进化意义，自然选择最终保留了这种 “利大于弊” 的性状。 3. 心理应激加重银屑病：典型的进化错配 论文中重点提到的 “心理应激通过 CGRP 加重银屑病”，是进化错配理论的经典案例。进化错配，是指远古环境中筛选出的适应性性状，与现代社会的环境特征出现严重不匹配，最终从保护性性状转变为疾病驱动因素。 在远古狩猎采集环境中，应激反应是 “战斗或逃跑” 的短期急性反应，仅在面对天敌、致命危险时短暂激活。此时，CGRP 的释放是应激反应的重要组成部分：短期扩张皮肤血管，提升皮肤的防御能力，应对即将到来的物理损伤与病原体感染，是机体的预适应保护机制。 但在现代社会，人类面临的不再是短期的急性生存威胁，而是长期、持续的心理应激：工作压力、生活焦虑、社交矛盾等。这种慢性应激会持续激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴，导致感觉神经元持续释放 CGRP，长期、慢性地激活皮肤的 IL-23/IL-17 炎症轴，最终诱发或加重银屑病。原本用于应对短期危险的保护性机制，在现代慢性应激环境中，变成了慢性炎症疾病的核心驱动因素，这正是进化与现代环境的严重错配。 4. CGRP 的双向免疫调控：进化中防御与耐受的精准平衡 论文中提到的 CGRP 对免疫的双向调控作用，同样是进化选择的结果。皮肤作为机体与外界的交界器官，其免疫系统需要实现一个核心的进化目标： 既能快速清除入侵的病原体，又能避免对自身组织、共生微生物的过度免疫反应，维持屏障稳态 。 CGRP 的双向调控，正是为了实现这种平衡：在皮肤屏障受损、病原体入侵时，它快速激活 IL-17 通路，启动促炎防御，清除病原体；同时，它又能抑制过度的 Th1 型炎症，避免自身组织的免疫损伤，维持皮肤的免疫耐受。这种精准的双向调节，是脊椎动物皮肤屏障在数亿年进化中，形成的最优生存策略。 而银屑病的发病，本质上是这种进化形成的平衡被打破：CGRP 的促炎效应被持续放大，而抗炎与免疫耐受效应被抑制，最终导致炎症的级联放大与慢性化。这也解释了为什么银屑病患者的皮损中，既存在过度的 IL-17 炎症，又存在对共生微生物、自身组织的免疫耐受异常。 5. 靶向 CGRP 治疗银屑病的进化启示 进化视角的解读，不仅能解释银屑病的发病机制，更能为靶向 CGRP 的临床治疗提供根本性的指导，核心启示有三点： 第一， 靶向 CGRP 治疗的安全性，源于其功能的进化冗余性 。CGRP 的核心生理功能是急性应激下的防御保护，而其慢性、持续性激活是病理状态。在正常生理状态下，机体的血管舒张、免疫调节等功能，存在多条代偿通路，适度阻断 CGRP 不会导致严重的全身不良反应，这一点已在偏头痛的长期临床应用中得到证实。这为 CGRP 抑制剂在银屑病中的长期应用，提供了进化层面的安全性依据。 第二， 局部靶向治疗是更符合进化逻辑的优选方案 。CGRP 在银屑病中的致病作用，主要是皮肤局部的神经 - 免疫环路异常激活，而全身 CGRP 仍承担着重要的生理保护功能。皮损内局部注射肉毒素、局部外用 CGRP 拮抗剂，能精准阻断局部的病理通路，同时保留全身 CGRP 的生理功能，最大程度降低不良反应风险，这完全契合 CGRP 组织特异性的进化功能特征。 第三， 共病患者的 “一药双治” 进化基础 。银屑病与偏头痛的高共病率，本质是二者共享了进化上的 CGRP 通路高反应性遗传背景。对于同时合并银屑病与偏头痛的患者，靶向 CGRP 的治疗可同时改善两种疾病，实现 “一药双治”，这为共病患者的治疗方案选择提供了全新的思路。 6.临床转化与科研价值 靶向 CGRP 治疗 不仅是基础理论的突破，更给感染性疾病、炎症性皮肤病的治疗，带来了全新的思路： 难治性皮肤细菌感染的全新治疗方向 ：对于坏死性筋膜炎、多发性金黄色葡萄球菌脓肿、抗生素治疗效果不佳的严重皮肤细菌感染，联合使用 CGRP 拮抗剂，或通过肉毒素局部阻断 CGRP 释放，可恢复中性粒细胞、巨噬细胞的杀菌功能，显著提升抗生素的疗效，降低致死性感染的死亡率。 银屑病的共病管理与预防 ：对于银屑病患者，积极控制皮肤、口咽部的细菌 / 真菌定植，减少病原体对感觉神经的持续激活，可显著降低银屑病的复发频率；同时，已获批用于偏头痛的 CGRP 抑制剂，有望成为银屑病治疗的新一代药物，同时解决患者合并的偏头痛问题，实现 “一药双治”。 神经免疫轴的全新治疗靶点 ：感觉神经不是感染、炎症的 “被动旁观者”，而是能主动决定疾病结局的 “核心调控者”。未来，靶向皮肤感觉神经的治疗，将成为感染性疾病、自身炎症性皮肤病、慢性瘙痒性疾病的全新研发赛道。 总结 这篇综述是银屑病神经免疫学领域的里程碑式总结，它彻底打破了银屑病是 “单纯免疫紊乱性疾病” 的传统认知，完整揭示了 CGRP 作为神经 - 免疫轴的核心信使，在银屑病发病中的上游驱动作用，为银屑病的治疗开辟了全新的靶点与方向。 而从进化视角来看，银屑病并非机体的 “系统故障”，而是脊椎动物数亿年进化形成的屏障防御机制，在现代环境中出现的过度激活与进化错配。理解这一本质，不仅能让我们更深刻地认识银屑病的发病根源，更能指导我们开发出更安全、更精准的治疗方案，最终实现从 “对症治疗” 到 “对因调控” 的医学本质回归。 Gao, H., Fang, Y., Zhang, Y. et al. Neuroimmune Crosstalk in Psoriasis: Mechanisms and Therapeutic Implications. Inflammation 49 , 14 (2026). https://doi.org/10.1007/s10753-025-02385-3 Yao Y, Chen LQ, Lv YB, Tang SL, Shen W, Sun H, Zhong HJ. Skin immune microenvironment in psoriasis: from bench to bedside. Front Immunol. 2025 Aug 29;16:1643418. doi: 10.3389/fimmu.2025.1643418. PMID: 40948748; PMCID: PMC12426051. Yates D. Neurogenic exacerbation of psoriasis. Nat Rev Neurosci. 2024 Aug;25(8):516. doi: 10.1038/s41583-024-00844-8. PMID: 38977859 Kim YJ, Granstein RD. Roles of calcitonin gene-related peptide in the skin, and other physiological and pathophysiological functions. Brain Behav Immun Health. 2021 Oct 5;18:100361. doi: 10.1016/j.bbih.2021.100361. PMID: 34746878; PMCID: PMC8551410. CGRP（降钙素基因相关肽）在皮肤生理、宿主防御与炎症性皮肤病中作用的全景总结图 ，完整串联了 CGRP 的正常生理功能、保护性抗真菌作用，以及它在四大常见炎症性皮肤病中的核心致病角色，和你之前学习的银屑病 CGRP 研究一脉相承，同时拓展了该分子在全皮肤科领域的核心价值。 我们可以按照 核心基础功能→生理保护作用→疾病致病角色 的逻辑，逐层拆解这张图： 一、核心总览：CGRP 是皮肤神经 - 免疫轴的核心信使 图中最顶端的 CGRP 是整个通路的核心分子，它由皮肤感觉神经末梢释放，是连接神经系统、皮肤血管、免疫细胞的关键信号分子。它的作用分为两面： 生理状态下：是皮肤屏障防御、血流调节的保护性分子； 异常过度激活时：会成为驱动皮肤慢性炎症、瘙痒、红斑的核心致病因子。 二、CGRP 的三大核心基础功能（图上半部分） CGRP 释放后，会通过三个核心通路，同时影响皮肤的生理与病理状态： Regulation of blood flow（血流调节） CGRP 是人体已知最强的内源性血管舒张剂之一，可直接扩张皮肤真皮层的小血管，调节局部血流灌注。 生理意义：皮肤损伤、感染时，通过扩张血管为免疫细胞募集提供血流支持； 病理意义：过度释放会导致皮肤持续性红斑、毛细血管扩张，是银屑病、玫瑰痤疮皮损发红的直接原因。 MC degranulation（肥大细胞脱颗粒） MC 即肥大细胞，是皮肤里重要的炎症效应细胞。CGRP 可直接诱导肥大细胞脱颗粒，释放组胺、蛋白酶、促炎因子等炎症介质。 这是 神经源性炎症 的核心环节：神经释放的 CGRP 直接激活肥大细胞，快速启动皮肤局部的炎症、水肿、瘙痒反应，同时进一步放大后续的免疫级联反应。 Release of pro-inflammatory cytokines & chemokines（促炎细胞因子 / 趋化因子释放） 这是 CGRP 驱动皮肤慢性炎症的核心通路。CGRP 可作用于皮肤的树突状细胞、T 细胞、角质形成细胞等，诱导它们大量分泌促炎细胞因子（如 IL-23、IL-17、TNF-α）和趋化因子，让炎症细胞持续募集到皮肤局部，形成无法自行终止的慢性炎症循环，这也是所有相关皮肤病的共同病理基础。 三、CGRP 的生理保护作用：皮肤抗真菌宿主防御（右上角模块） 这部分补充了 CGRP 的 “好” 的一面，也和你之前看到的进化视角完全呼应：CGRP 不是单纯的 “致病分子”，它是脊椎动物进化中保留的、皮肤屏障防御的核心保护性分子。 图中展示了它在皮肤念珠菌感染中的防御通路： 念珠菌入侵皮肤 → 真皮内 CGRP 水平显著升高； CGRP 激活皮肤中 CD301b + 真皮树突状细胞，使其分泌核心细胞因子 IL-23 ； IL-23 驱动 γδT 细胞分泌 IL-17A、IL-22 ，这两个细胞因子是皮肤抗真菌免疫的核心，最终实现对念珠菌的清除，完成 宿主抵抗（Host resistance） 。 简单来说：正常情况下，CGRP 是皮肤对抗真菌感染的 “预警信号兵”，只有当它被持续、异常激活时，才会从 “保护者” 变成 “致病者”。 四、CGRP 在四大常见炎症性皮肤病中的核心作用（图下半部分） 这部分清晰展示了 CGRP 是多种皮肤科常见病的共同致病靶点，也为这些疾病的治疗提供了全新方向： 1. Psoriasis（银屑病） 核心结论：银屑病的症状可通过 ** 肉毒素 A（BoNT-A）** 缓解，而肉毒素的核心作用，就是阻断神经末梢释放 CGRP 和 P 物质（SP）。 对应你之前的学习内容：这直接印证了 CGRP 是银屑病炎症的上游驱动因子，阻断它的释放，就能从根源上抑制 IL-23/IL-17 炎症轴，改善皮损，也是临床中肉毒素治疗顽固银屑病斑块的核心机制。 2. Atopic dermatitis（特应性皮炎，俗称湿疹） 核心结论：患者的表皮、真皮乳头层中， CGRP 和 P 物质阳性的神经纤维数量显著增多 ；同时，肥大细胞与神经纤维的接触也大幅增加。 病理意义：特应性皮炎的核心是剧烈瘙痒和慢性过敏炎症，CGRP 一方面直接向中枢传递瘙痒信号，另一方面通过和肥大细胞的相互作用，持续放大皮肤的过敏炎症，形成 “瘙痒 - 搔抓 - 炎症加重” 的恶性循环。 3. Rosacea（玫瑰痤疮，俗称酒渣鼻） 核心结论：CGRP 通过介导血管舒张，直接导致皮肤潮红，是红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（ETR）的核心发病机制。 临床对应：玫瑰痤疮最典型的症状就是面部阵发性潮红、持续性红斑和红血丝，而 CGRP 的强效扩血管作用，正是这些症状的直接元凶。目前已有临床研究证实，靶向 CGRP 的单抗可显著改善玫瑰痤疮的潮红和红斑，是该疾病全新的治疗方向。 4. Contact dermatitis（接触性皮炎） 核心结论：① CGRP 负责将皮肤接触刺激后的瘙痒、疼痛信号，通过感觉 C 纤维传递到中枢神经系统（CNS）；② 它在 刺激性接触性皮炎 中发挥关键作用，介导了比过敏性接触性皮炎更快速的炎症反应。 通俗解释：不管是碰了洗涤剂、强酸强碱导致的 “烂脸”（刺激性接触性皮炎），还是化妆品、膏药导致的过敏（变应性接触性皮炎），CGRP 都参与了核心的痒痛信号传递和炎症启动，是这类疾病的重要介导分子。 五、整张图的核心总结 这张图用极简的逻辑，讲透了 CGRP 在皮肤中的 “双面性”： 它是进化中保留的 皮肤屏障保护分子 ，负责抗真菌防御、损伤修复、血流调节； 当神经异常激活、CGRP 持续过度释放时，它会成为 四大炎症性皮肤病的共同驱动因子 ，通过扩血管、激活肥大细胞、释放促炎因子，引发红斑、瘙痒、鳞屑、炎症等一系列症状。 同时，这张图也指明了全新的治疗方向：不管是通过肉毒素阻断 CGRP 释放，还是用单抗 / 小分子药物阻断 CGRP 的作用，都有望成为银屑病、玫瑰痤疮、特应性皮炎等疾病的新一代治疗方案。

作者 | 草履虫  编辑 | 郑瑶 随着MNC2025年财报季进入尾声，全球制药营收榜单尘埃落定（表1）。礼来凭借651.79亿美元的制药业务收入首次登顶，打破辉瑞、强生、罗氏等传统巨头长达二十年的头部垄断。代谢性疾病领域尤其是GLP-1及其多重激动剂赛道，已正式取代肿瘤免疫，成为当下驱动巨头座次洗牌的最直接因素。 此外，透过榜单我们看到，成功穿越“修美乐悬崖”的艾伯维凭借自免双星稳居前三；默沙东以K药单品种守住基本盘，却难掩后继乏力；BMS在O药突破百亿美元的同时，正经历新的阵痛期；而诺和诺德与GSK因业务结构单一被拦在十强之外。 表1.2025年MNC 制药收入排名 数据来源：医药魔方、各公司财报整理 本文基于2025年各大MNC财报数据，整理了2025年MNC制药收入排名TOP 12榜单，并从多个维度对全球制药营收榜单进行分析。 01GLP-1双雄对决 2025年，代谢药物从降糖主战场全面溢出至泛减重市场。在这一赛道，礼来以替尔泊肽系列近365亿美元的年销售额成为“新晋药王”；礼来也因此登顶2025年全球制药业务营收榜首。 礼来的登顶几乎完全由替尔泊肽驱动。2025年，降糖版Mounjaro和减重版Zepbound两款产品合计贡献365亿美元，占礼来制药业务总收入的56%。 替尔泊肽凭借GLP-1/GIP双靶点机制在减重幅度、起效速度及心血管获益上的全面优势迅速抢占市场份额，对竞品形成碾压式替代。面临来自礼来的竞争压力，诺和诺德在全球GLP-1糖尿病药物市场的份额从2024年的55.1%骤降至45.8%，五年连增曲线首次掉头向下，礼来正以替尔泊肽GLP-1/GIP双靶点技术红利系统性扩张其代谢版图。 然而，诺和诺德并未溃败。其仅以13亿美元之差被BMS挡在十强门外，其中，中国成为其稳住基本盘的关键避风港。2025年，诺和诺德在华GLP-1市场份额高达83.1%，相较2024年（79.6%）不降反升，司美格鲁肽在中国凭借品牌认知度的先发积累及医保准入优势，对替尔泊肽形成有效防御。 此外，辉瑞以近626亿美元营收位居第二，但其处境略显尴尬。2025年，辉瑞非新冠业务同比增长6%，罕见病药物Vyndaqel family（63.8亿美元）、疫苗Prevnar家族（64.94亿美元）及肿瘤产品表现稳健。 然而，辉瑞在GLP-1赛道已明显掉队。目前其全力推进的超长效GLP-1激动剂PF'3944尚处II期阶段，2026年将启动10项III期临床，同时，辉瑞的2026年营收预期为595-625亿美元，已明确释放增长放缓信号。 代谢赛道的洗牌说明，在现象级大品种的竞争中，先发优势往往不等于终局胜势。 2025年H1，司美格鲁肽凭借先发红利以微弱优势超越K药，成为“药王”的头号种子；然而待到年报落定，替尔泊肽凭借GLP-1/GIP双靶点的代际优势完成全年反超，且领先幅度远超预期。 02肿瘤免疫权力交接 2025年，肿瘤板块正在进行权力交接。K药以316.80亿美元（+7%）刷新单药销售纪录，独撑默沙东制药业务54%营收，筑起肿瘤免疫时代难以超越的业绩峰值。 然而除K药外，默沙东其余肿瘤产品合计仅贡献约25亿美元，折射出默沙东长期依赖单一产品的脆弱性；HPV疫苗Gardasil系列因中国区需求萎缩，销售额同比下降39%至52.33亿美元；虽然心血管新药Winrevair上市首年即斩获14.43亿美元，但肿瘤领域的后继者尚无法弥补未来K药专利悬崖将撕开的巨大缺口。 默沙东将2026年营收预期定在655-670亿美元，微幅增长背后是对新增长引擎的急切渴求。 相比之下，BMS的肿瘤业务呈现出截然不同的境况。其重磅产品Opdivo（O药）在2025年首次突破百亿美元大关，达到100.49亿美元，同比增长8%。 这一成绩主要受益于在MSI-high结直肠癌、肝癌和一线非小细胞肺癌等适应症中的强势表现。其皮下注射版本Opdivo Qvantig在第四季度表现不俗，全年共收入2.38亿美元。 与此同时，BMS的血液学与细胞治疗管线开始真正贡献规模营收，CD19 CAR-T Breyanzi销售额同比暴涨82%至13.58亿美元；Reblozyl以23.27亿美元销售额（+31%）巩固了BMS在骨髓增生异常综合征相关贫血市场的领导地位。 另外，BMS将PD-L1/VEGF双抗pumitamig定位为下一代核心资产，已启动针对一线NSCLC的III期临床，预示着肿瘤免疫治疗正从单靶点抑制向多靶点协同的升级。 阿斯利康的肿瘤业务依然保持稳健，Enhertu与Datroway两款ADC药物合计贡献超51亿美元，增速均超过40%。 Enhertu在HER2低表达乳腺癌领域的适应症拓展已完全确立其作为DS-8201迭代品种的临床地位，49.82亿美元的年销售额已逼近T-DM1的历史峰值，且远未见顶。 罗氏尽管未进入营收前三，但其眼科双抗Vabysmo在2025年大卖近50亿美元，Polivy、Phesgo等肿瘤药物增速均超30%，显示出多元化产品矩阵在面对生物类似药冲击时的缓冲能力。 肿瘤免疫领域正面临ADC与双抗对PD-1/L1单药疗法的系统性替代，对于所有身处榜单的MNC而言，单纯依靠一款PD-1打天下的时代已正式终结。 03不把鸡蛋放一个篮子里 从整个榜单来看，真正决定MNC巨头整体营收正向增长的核心竞争力，是在专利悬崖、商业化阵痛、医保支付三重压力下的抗风险能力。艾伯维、强生、诺华成为榜单上的典型代表。 2025年，艾伯维以611.6亿美元营收位列第三，同比增长8.6%，实现了后修美乐时代的平稳着陆。 2023年修美乐销售额尚占免疫板块半壁江山，2025年已骤降至45.40亿美元，同比下滑49.5%。然而，艾伯维免疫业务总收入不降反升，同比大增14%至304.06亿美元。Skyrizi以175.62亿美元（+49.9%）接棒成为新一代基石产品，Rinvoq以83.04亿美元（+39.1%）构成第二增长曲线。 这两款产品合计贡献近260亿美元，驱动艾伯维免疫板块整体跨越300亿美元门槛。 与此同时，艾伯维在神经科学领域的布局同样成效显著，Botox创收37.69亿美元，偏头痛产品组合Ubrelvy与Qulipta分别实现26.4%和57.3%的增长，后者首次突破10亿美元。通过收购ImmunoGen获得的FRα ADC Elahere也交出6.90亿美元（+44%）的亮眼成绩单。艾伯维凭借Skyrizi和Rinvoq免疫双星，以及在神经科学和ADC领域的深度布局，开启全新的增长篇章。 强生的制药业务以604亿美元紧随其后。其肿瘤板块Darzalex达到144亿美元，同比增长22.1%，成为强生的现金流支柱。其BCMA CAR-T产品Carvykti收入18.88亿美元，同比增长95.9%。自免板块Tremfya以51.55亿美元（+40.5%）成功接棒Stelara，神经科学板块Spravato在抑郁症领域同比增长57.4%。强生六大治疗领域除自免与感染板块下滑外，其余四个板块均保持正增长。这种多元化的业务结构，使其在面临任何单一产品专利到期或竞争加剧时，均拥有充足缓冲空间。 诺华则通过聚焦心血管-肾脏-代谢、免疫、神经科学、肿瘤四大核心领域，构建起以Entresto为现金牛、以Kisqali与Pluvicto为增长点、以核药平台为未来储备的三层管线结构。 2025年，受专利到期及医保谈判影响，Entresto销售额小幅下滑至77.48亿美元。但诺华整体营收仍实现8%的增长，展现出良好的抗风险能力。 其中，CDK4/6抑制剂Kisqali销售额达48亿美元，同比增速超57%，挑战Ibrance在该领域的长期主导地位；Pluvicto作为首款靶向PSMA的核药，年收入已达28亿美元，增长势头强劲；Leqvio在2025年首次跨入10亿美元门槛，成为诺华又一重要增长力量。 形成鲜明对比的是诺和诺德与GSK。诺和诺德的GLP-1产品线贡献了高达75%的制药营收，GSK的重组带状疱疹疫苗与HIV业务也占据核心。 这种极度依赖单一产品线的业务结构，在面临新一代分子带来的代际优势时，几乎不具备战略回旋余地。两家公司最终被挤出TOP10，并非产品力不足，而是业务组合的宽度与厚度在巨头对抗中暴露短板。 04结语 2025年，礼来凭借替尔泊肽实现单点突破，印证了现象级大品种依然具备颠覆市场的能力；而艾伯维、强生、诺华则在专利悬崖、商业化阵痛与医保支付的三重压力下，用多元化的产品矩阵守住了营收基本盘。 2026年牌局已开。代谢赛道的技术代际优势尚在持续，肿瘤免疫的旧秩序逐步瓦解，专利悬崖不会消失，没有人能永远手握王牌，但总有人手里永远有牌可打。 参考资料：各企业官网 END 内容沟通：Xinmeitizhongxin- 商务合作：13810647732