Pelacarsen

今天，你不能轻视任何一家Biotech，因为一旦达成BD就翻身。据医药魔方，2025H1，中国创新药License out总金额接近660亿美元，赶超2024全年BD交易总额。从2023年至2024年，肿瘤管线出海授权交易占比从72%下降至61%，而代谢和自免占比从12%提升至25%，未来将跻身主流方向。自信点，中国创新药在二代IO、ADC、CAR-T、血液瘤小分子领域，已取得领导地位。而MNC不缺钱只缺管线，现金储备+可借债务基本上超100亿美元，正站在专利悬崖边上，未来10年需要外购管线填补超2400亿美元市场空缺。BMS未来5年可能面临收入占比69%的专利悬崖且手握109亿美元类现金，默沙东未来5年可能面临收入占比63%的专利悬崖且手握137亿美元类现金。当前创新药已出现中度泡沫，但流水不腐，BD不断，创新大势汹涌向前，与中国在生物科技的领导地位相匹配，必然会出现一批千亿美元市值的药企。随着BD重心向早研阶段前移，潜力品种越来越有隐蔽性，有可能签下大单后，仍靶点未知、机制不明。今天我们越过旧山丘，与新世界撞个满怀，在可见范围内尽力打捞下一个潜在的重磅BD。01 新一代疗法强效低毒虽然资本市场存在各种虚假型叙事、预告式挑逗，但创新药研发越来越正经，整体进入成熟期，高质量药物是主流趋势。所谓高质量药物，即强效低毒，其中肿瘤领域高质量药物以二代IO（PD-1/L1双抗）+新型ADC为主线，相比现有标准治疗显著延长生存期（OS），且具有良好的安全性、耐受性。低毒是更重要的边际变化，唯有低毒，才能Move到一线/联合，成为大品种。细胞因子免疫疗法（二代IO）以K药、O药为代表的一代IO，2024年全球销售额525亿美元，其核心专利序列预计集中在2028-2032年过期。罗氏、BMS、默沙东在下一代IO基石药物方案上探索无果，而中国创新药企依靠排列组合方面的创新禀赋，夺得二代IO的领导地位。二代IO以三大治疗痛点PD-L1低表达、耐药性、冷肿瘤为突破方向，潜在市场规模巨大，或将达到2000亿美元（据长江证券）。MNC延续/抢占下一代肿瘤基石治疗药物市场的需求迫切，国内PD-(L)1/VEGF一直游到海水变红，BD窗口期处于扫尾阶段，二代IO下一个重磅是PD-(L)1+细胞因子（IL），有望覆盖上述三大痛点。当我们对创新药了解越深，越能领略到分子设计之美。信达生物IBI363（PD-1/IL-2-α）实现中国创新药在细胞因子领域的突破，采用全球首创的α偏向性IL-2，与βγ亲和力有所减弱从而减少外周毒性，通过PD-1 抑制剂解除免疫抑制屏障，同时用新一代IL-2激活并扩增效应T细胞，PD-1/IL-2联合策略可实现对T细胞“解封+赋能”的双重调控，其不仅有望替代PD-1 在热肿瘤前线市场的治疗地位，更有望在冷肿瘤或经治耐药人群中实现突破。IBI363 在2025 ASCO读出最新临床数据，ORR 43.3%，DCR 90.0%，均较2024年WCLC会议数据进一步提升。中位随访时间11.3个月时，中位PFS达到9.3个月（95% CI：6.2-11.7），12个月OS率70.9%，是目前抗PD-1/PD-L1免疫治疗失败的单药疗法中最佳数据。奥赛康拥有自研细胞因子前药技术平台SmartKine。细胞因子抑制剂毒性大，前药改造是一种创新策略，通过可逆掩蔽的方式，使其在外周组织保持低活性，在肿瘤组织释放高活性。SmartKine具有四大优势：避免“细胞因子陷阱”，选择性免疫细胞激活，真正的双功能分子，降低全身毒性。遮蔽肽平台IL-15前药ASKG315和ASKG915（PD-1/1L-15）进入临床Ⅰ期。PD-1/IL-2：信达生物、君实生物、恒瑞医药、科弈药业PD-1/1L-15：奥赛康、盛禾生物、汇宇制药、百奥泰、先声药业、齐鲁制药、上海津曼特生物 MNC重磅药物专利悬崖即将到来，BD需求分析  备注：专利到期时间是指核心化合物专利到期时间 据中信建投医药新型ADC肿瘤治疗从PD-1/L1+化疗转向二代IO+新型ADC，下一代ADC包括双抗ADC、双毒素ADC、强效低毒ADC三个创新方向。双抗ADC在机制上双靶点可从协同内吞、增强特异性靶向方面增强ADC药物的疗效；双毒素ADC多采用两类不同作用机制的毒素，相较序贯给药更有机会解决ADC耐药问题。但这两类ADC在控制毒性上都面临挑战，最后胜出者，应该是疗效与安全性、耐受性平衡最好的。强效低毒ADC以复宏汉霖HLX43（PDL-1 ADC）为代表，通过免疫治疗（IO）与毒素杀伤（ADC）的双重作用机制，在PD-1耐药/无效的NSCLC患者中ORR达38.1%，≥3级的不良事件发生率仅为33.3%，血液毒性较低，包括14.3%的贫血，14.3%的淋巴细胞计数下降，未见（0%）血小板下降和中性粒细胞下降。其毒素在血液中稳定性好，更短的半衰期确保毒素清除快。这可以作为模版，以后评价一款ADC的安全性，先看≥3级不良事件发生率，再看血液毒性的细节。HLX43进展神速，获多国批准开展NSCLC国际多中心II期临床，是全球首个进入临床II期的PD-L1 ADC，引领强效低毒ADC全球开发进程。从HLX43的定位可看出复宏汉霖是最懂临床需求的创新药企之一，所有立项都是围绕着能不能上一线、能不能联用这个方向去考虑，也就是奔着大药去的。MNC对二代IO+新型ADC的BD需求 据中信建投医药Lp(a)小核酸疗法Lp(a)作为降脂治疗的最具前景的新靶点之一，全球暂无药物获批上市。在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常。目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法诺华Pelacarsen，以及siRNA疗法安进Olpasiran、礼来Lepodisiran。今年3月，礼来长效siRNA疗法II期研究结果出炉，lepodisiran在最高剂量（400mg）下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。慢病领域的FIC/BIC品种BD，一签就是大单。小核酸药物凭借超长效优势，在心血管慢病领域即将爆发，分别靶向PCSK9、Lp(a)、APOC3、ANGPTL3的降脂疗法，靶向AGT的降压疗法，均有BD潜力（详见《千亿市场，鲶鱼来袭》）。Lp(a)靶点：恒瑞医药（口服小分子，2亿美元首付款BD给默沙东）、舶望制药（siRNA）、甘宝利生物（siRNA）、京新药业（ASO）、靖因药业（基因编辑）PCSK9 siRNA：石药集团、悦康药业、瑞博生物、圣因生物ANGPTL3 siRNA：润佳医药/君实生物、Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻、诺华/舶望制药AGT siRNA：信立泰GW906、舶望制药BW-00163、信达生物/圣因生物IBI3016、石药集团/新诺威SYH2062、恒瑞医药HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/华东医药SNK-2726、大睿生物RN1871mRNA肿瘤疫苗mRNA肿瘤疫苗即将跨过从0 到1的节点，Moderna/默沙东个性化肿瘤疫苗mRNA-4157，预计2027年获批上市，成药性解决。还将跨过可及性的障碍，mRNA肿瘤疫苗不会是天价疗法，据麦高证券推测，海外通用型疫苗年费用仅4.5万美元。mRNA肿瘤疫苗均为多抗原设计，最多每剂可同时搭载数十种肿瘤抗原，多价设计下至少一种抗原响应即有潜力转变为治疗获益，有望进一步提高响应率，克服肿瘤异质性和耐药。多项临床研究显示IO+mRNA联合用药治疗中，与mRNA 肿瘤疫苗相关的三级以上不良反应率低且可控。未来不仅IO+ADC是主流，IO+mRNA也将爆款频出，经测算，中性情景下mRNA 肿瘤疫苗的终端市场约为400亿美元。国内自研产品：云顶新耀进度最快，通用型的现货mRNA肿瘤治疗性疫苗EVM14实现中美双报，今年3月进入全球临床；康希诺预计今年内完成mRNA肿瘤疫苗首例患者给药；思路迪医药的mRNA通用肿瘤疫苗3D124即将进入临床；悦康药业继续成为中药企业转型创新的优等生，小核酸和mRNA两手抓，自研mRNA肿瘤免疫治疗递送系统，实现高效靶向递送；石药集团治疗性疫苗储备丰富，基于LNP-mRNA 的BCMA CAR-T疗法SYS6020已推向临床。免疫与炎症靶点生物学演变：从机制精准化，走向免疫稳态重建 据中信建投医药02 下一代百亿美元分子免疫与炎症是仅次于肿瘤的第二大疾病领域。据方正证券统计，2024年全球销售超50亿美元的大药中，2030年前专利已到期或临近到期的产品销售总额接近2000亿美金，其中自免品种占比约1/5。2024年自免领域Dupixent、Skyrizi、Stelara均超过百亿美元销售额。据中信建投，免疫炎症疾病的核心机制是免疫系统失衡误伤自身组织而导致慢性炎症，而关键信号通路（如细胞因子网络）往往调控多器官炎症，使得单药能够覆盖多病种，具有广谱性，随着新兴靶点STAT6、IRAK4、TL1A、TSLP、PDE3/4逐步验证，TCE多抗临床数据逐步读出，下一代百亿美元分子呼之欲出。PROTAC高开低走，在新兴领域中热度最低，龙头企业Arvinas都跌成狗了，但STAT6、IRAK4两个自免靶点大放光芒，照亮整个赛道前景。STAT6STAT6是IL-4和IL-13信号传导的关键节点，因其特异性、不可替代性及遗传学的高度验证，成为治疗Th2疾病（哮喘、特应性皮炎）的潜力靶点，有望通过降解策略实现类似Dupilumab的疗效+更优安全性。Kymera Therapeutics潜在FIC口服STAT6降解剂KT-621（STAT6 PROTAC）用于治疗特应性皮炎等多项自免疾病，在I期健康受试者的临床试验中远超预期。单次给药后，1.5mg剂量组血液STAT6 降解幅度超过90%，多次给药情况下，50mg及以上剂量组实现血液STAT6 完全降解。给药4天后达到稳态，且对Th2通路的biomarker影响与度普利尤单抗类似或更优，其中对血浆Eotaxin-3降低幅度优于Dupilumab，对TARC、IgE降低幅度与Dupilumab相当。安全性表现极佳，未发生严重副作用，仅有1例患者发生轻微副作用。特应性皮炎药物市场空间广阔，KT-621口服给药，较Dupixent（2024年全球销售额142亿美元）具备潜在优势，有望重塑Th2疾病市场格局。国内布局：尚无IRAK4IRAK4是IL-1R/TLR信号通路中的一个必要节点，调控炎症因子的表达，下游关联Th1/Th2/Th17相关通路。传统的小分子IRAK4抑制剂发挥激酶抑制剂功能，但未能抑制支架功能，无法完全阻断信号通路或细胞因子的产生，临床疗效受限。IRAK4靶向PROTAC，通过降解能完全阻断该通路，因此有可能实现广泛、耐受性良好的抗炎作用。赛诺菲（Kymera）KT-474此前进入临床II期，验证POC。近期赛诺菲宣布将推进选择性、活性更好的第二代口服IRAK4降解剂候选药物KT-485进入临床试验阶段，预计2026年进入临床I期。国内布局：百济神州、领泰生物IRAK4 PROTAC进入临床I期，其中百济神州预计2025H2读出POC数据。TL1ATL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，并被认为是唯一与DR3结合的配体，其核心价值在于其兼具抗炎+抗纤维化双重功能，突破传统IBD药物（TNF-α 抑制剂）仅控制炎症的局限性，可降低肠道纤维化风险。目前推进最快的是TL1A单抗Tulisokibart（PRA-023），已进入III期临床，是默沙东108亿美元收购Prometheus的核心资产。国内布局：三生国健抗TL1A单抗SSGJ-627中美双报，均进入I期临床试验，进度国内第一。科兴制药GB20(TL1A)+GB24(TL1A/LIGHT)针对炎症性肠炎，处于临床前阶段。TSLP/IL-13TSLP在维持免疫稳态和调节黏膜屏障炎症反应中起着关键作用，是目前唯一被证明对低Th2型哮喘有效的靶点，IL-13在哮喘、慢性阻塞性肺疾病中均能发挥作用。同时抑制IL-13 和TSLP 两条信号通路可产生协同作用，产生更强疗效。赛诺菲Lunsekimig（TSLP/IL-13）用于治疗哮喘、特应性皮炎，处于II期临床研究阶段。在一项1b期研究中，Lunsekimig可降低患者FeNO达40.9ppb，显著高于TSLP 单抗、IL-13 单抗药物临床试验数据。国内布局：康诺亚（TSLP/IL-13）、信达生物（TSLP/IL-4Rα）、华海药业华奥泰（IL-11/TSLP）PDE3/4PDE3/4（磷酸二酯酶3/4）抑制剂能同时抑制PDE3和PDE4，实现支气管扩张以及抗炎效应。7月9日，默沙东宣布以100亿美元收购Verona，获得慢性阻塞性肺病(COPD)药物Ensifentrine（PDE3/4抑制剂）。美国COPD维持疗法销售额超100亿美元，约860万患者单独或联合接受LAMA、LABA或ICS治疗。根据Phreesia研究，49%患者发生衰弱症状超过24天/月，而口服PDE4抑制剂罗氟司特治疗COPD全身暴露导致恶心等胃肠道副作用，COPD疾病负担仍然较重。Ensifentrine耐受性良好，TRAEs与安慰剂相似，去年6月获得FDA批准上市，成为20年来首个新作用机制COPD药物，快速放量，2024Q4销售额3660万美元，2025 Q1销售额7130万美元，环比接近翻倍。国内布局：正大天晴TQC3721（吸入混悬液Ⅲ期临床，吸入粉雾剂1期临床）、海思科HSK39004（吸入混悬液Ⅱ期临床，吸入粉雾剂Ⅱ期临床）、恒瑞医药HRS-9821（吸入混悬液I期临床）。BD体现出生物医药分散式创新的特点。虽然恒瑞医药、信达生物、和铂医药有能力每年获得对外授权的常态化收入，但BD无法被垄断，充满不确定性，任何一个月都有可能冒出不知名、非主流的Biotech拿下大单。不确定性，意味着高风险，也意味着高弹性，这正是创新药让人又恨又爱的地方。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。