A single arm, multicenter, open-label extension (OLE) trial to evaluate long-term safety and tolerability of pelacarsen (TQJ230) in participants who completed the parent Lp(a)HORIZON trial

开始日期2026-02-02

申办/合作机构

Novartis Pharma AG

NCT06875973

/ Recruiting临床3期

A Rollover Extension Program (REP) to Evaluate the Long-term Safety and Tolerability of Open-Label Pelacarsen in Participants With Elevated Lp(a) and Established ASCVD

This non-randomized, rollover extension study will provide post-trial access to pelacarsen (TQJ230) to participants who have successfully completed either of the double-blind parent studies (CTQJ230A12303 or CTQJ230A12304).

开始日期2025-05-19

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

NCT06813911

/ Recruiting临床3期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Pelacarsen (TQJ230) With Background Inclisiran in Participants With Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD), and Elevated LDL-C and Lp(a)

The purpose of the study CTQJ230A12304, is to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of pelacarsen (TQJ230) compared to placebo in participants with ASCVD who have elevated lipoprotein(a) (Lp(a)), and who are on background inclisiran treatment for elevated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C).

开始日期2025-04-30

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

100 项与 Pelacarsen 相关的临床结果

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100 项与 Pelacarsen 相关的转化医学

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100 项与 Pelacarsen 相关的专利（医药）

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项与 Pelacarsen 相关的文献（医药）

2026-02-01·La Revue du praticien

[Therapeutic innovations in secondary prevention of cardiovascular risk].

Review

作者: Boccara, Franck

New lipid-lowering therapies (injectable and oral PCSK9 inhibitors, inclisiran, bempedoic acid) allow more intensive LDL-C reduction, including in statin-intolerant patients.Lipoprotein(a) is emerging as a specific target, with ASO/siRNA agents (pelacarsen, olpasiran, lepodisiran) achieving marked reductions while outcome data are pending.Antithrombotic strategies are now tailored to ischemic and bleeding risks, using shortened dual antiplatelet therapy (DAPT), P2Y12 monotherapy and de-escalation approaches. On the inflammatory side, low-dose colchicine offers a simple, low-cost option for selected coronary patients, though recent results are mixed.Remote monitoring, hybrid cardiac rehabilitation and personalized care pathways help to further reduce residual cardiovascular risk.

2025-04-01·Current Opinion in Endocrinology Diabetes and Obesity

Perspectives on early health economic evaluations of RNA therapies targeted at lipoprotein(a)

Review

作者: Burvill, Angela ; Ademi, Zanfina ; Watts, Gerald F.

Purpose of review:

Early health economic evaluations of new medications are useful, as they consider the implications for health services.We reviewed recent literature on expected clinical outcomes of lowering of elevated plasma lipoprotein(a) [Lp(a)] in secondary prevention, which is essential information on effectiveness for economic evaluations.We reviewed a recent early economic evaluation of RNA therapies targeted at Lp(a).

Recent findings:

RNA-based therapies, if approved, would likely be used initially in adults with established atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and very high Lp(a). Adults with ASCVD have high absolute risk of recurrent events and elevated Lp(a) serves as a risk-enhancing factor.Potent lowering of Lp(a) in secondary prevention may be associated with significant relative risk reductions of coronary heart disease or ASCVD events; this needs confirmation in currently ongoing and future clinical trials.One economic evaluation has estimated the value of olpasiran and pelacarsen, at various willingness-to-pay thresholds, compared with standard-of-care secondary prevention.

Summary:

Early economic evaluations estimate longer-term clinical benefits and cost consequences associated with new medications.Existing casual evidence of Lp(a) and cardiovascular disease can be used in early economic evaluations as best available evidence, while awaiting results from major cardiovascular outcomes trials.

2023-10-01·Current atherosclerosis reports

Treatment of Lp(a): Is It the Future or Are We Ready Today?

Review

作者: Tselepis, Alexandros D

Abstract:

Purpose of Review:

The goal of this review is to present the pharmacodynamic effectiveness as well as the clinical efficacy and safety of investigational antisense oligonucleotides (ASOs) and small interference RNAs (siRNAs) drugs that specifically target lipoprotein(a) (Lp(a)). The review will discuss whether the existing lipid-lowering therapies are adequate to treat high Lp(a) levels or whether it is necessary to use the emerging new therapeutic approaches which are based on the current RNA technologies.

Recent Findings:

Lipoprotein(a) (Lp(a)) is a causal risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), independent of other conventional risk factors. High Lp(a) levels are also independently associated with an increased risk of aortic stenosis progression rate. Plasma Lp(a) levels are primarily genetically determined by variation in the LPA gene coding for apo(a). All secondary prevention trials have demonstrated that the existing hypolipidemic therapies are not adequate to reduce Lp(a) levels to such an extent that could lead to a substantial reduction of ASCVD risk. This has led to the development of new drugs that target the mRNA transcript of LPA and efficiently inhibit Lp(a) synthesis leading to potent Lp(a) reduction. These new drugs are the ASO pelacarsen and the siRNAs olpasiran and SLN360. Recent pharmacodynamic studies showed that all these drugs potently reduce Lp(a) up to 98%, in a dose-dependent manner. Ongoing clinical trials will determine the Lp(a)-lowering efficacy, tolerability, and safety of these drugs as well as their potential effectiveness in reducing the ASCVD risk attributed to high plasma Lp(a) levels.

Summary:

We are not ready today to significantly reduce plasma Lp(a). Emerging therapies potently decrease Lp(a) and ongoing clinical trials will determine their effectiveness in reducing ASCVD risk in subjects with high Lp(a) levels.

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项与 Pelacarsen 相关的新闻（医药）

2026-03-24

·博创医讯

深度长文：3月24日“脂蛋白(a)意识日”-为您解密藏在基因里的风险密码

每年的3月24日是由Family Heart Foundation等国际组织发起的“脂蛋白(a)意识日”。尽管心血管疾病（CVD）在预防和治疗方面取得了长足的进步，但它仍然是一个重大的全球健康挑战。与CVD相关的一个关键风险因素是脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平升高，脂蛋白(a)独立运作并导致所谓的残余心血管风险。值得注意的是，即使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平在推荐范围内，高Lp(a)仍然会增加发生心血管事件的风险，今天我们为您解密Lp(a)的神秘面纱。 1 结构特征 LDL与“分子胶水”的结合脂蛋白(a)是一种高度致动脉粥样硬化的脂蛋白，其结构兼具低密度脂蛋白的特征和独特的糖蛋白成分： 1. LDL样颗粒：核心由疏水的脂质（胆固醇酯、甘油三酯）构成，周围包绕着磷脂单分子层和载脂蛋白B-100。这使得Lp(a)在代谢行为上与LDL相似，能够携带胆固醇进入动脉壁。 2. 独特的“标签”——载脂蛋白(a)：这是Lp(a)区别于其他脂蛋白的关键。载脂蛋白(a)通过一个二硫键共价连接在载脂蛋白B-100上。 3. 结构与纤溶酶原的同源性：载脂蛋白(a)在结构上与纤溶酶原高度同源。它含有多个叫做“Kringle”（环饼结构域）的重复结构，尤其是Kringle IV type 2。这种结构决定了Lp(a)的多态性——不同个体的Lp(a)颗粒大小和血浆浓度主要由Kringle的重复次数决定。 2 功与病理生理作用在生理条件下，Lp(a)的具体功能尚不明确（可能参与伤口愈合或组织修复），但在病理条件下，它是动脉粥样硬化、血栓形成和炎症的独立危险因素： 1. 促动脉粥样硬化：由于载脂蛋白B-100的存在，Lp(a)能像LDL一样进入动脉内膜下。但其独特的载脂蛋白(a)使其更易被捕获在血管壁上，并促进泡沫细胞形成，加速斑块进展。 2. 促血栓形成与抗纤溶：由于结构与纤溶酶原相似，Lp(a)会竞争性抑制纤溶酶原激活（如与组织型纤溶酶原激活物t-PA结合），从而减少纤维蛋白的降解，形成“血栓前”状态，同时，它可能通过干扰纤溶酶原受体功能，阻碍血栓的溶解。 3. 促炎作用：Lp(a)颗粒携带氧化磷脂，能激活血管内皮细胞和炎症细胞（如巨噬细胞），释放促炎因子，加剧血管壁的炎症反应。各国指南对于Lp(a)的描述 1、欧洲心脏病学会与欧洲动脉粥样硬化学会：2025年《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南的2025年聚焦更新》，对于Lp(a)检测推荐检测人群：建议在所有成人中考虑测量Lp(a)，尤其是有早发心血管病家族史、高危或边缘风险者。推荐一生中至少检测一次，3. 风险阈值升高标准：Lp(a)水平 >105 nmol/L（约>50 mg/dL）被视为风险增强因素。 2、韩国指南：韩国脂质与动脉粥样硬化学会Lp(a)工作组于2025年12月发布了《脂蛋白(a)立场文件：当前证据、临床应用与未来方向》，这是韩国首个专门针对Lp(a)的立场文件，其特色在于结合了韩国本土流行病学数据，呼吁开展韩国本土的纵向研究、建立全国筛查策略，并关注亚洲人群的特殊性，并进行了. 风险阈值（三级分层）分类 Lp(a)水平临床意义正常 <30 mg/dL 风险无显著增加边缘高值 30-49 mg/dL 需关注，结合其他危险因素评估升高 ≥50 mg/dL 明确的风险增强因素 3、波兰：波兰心脏学会与波兰脂质学会于2024年联合发布了《关于高脂蛋白(a)水平诊断与管理的专家建议》，2025年，波兰学者进一步结合ESC新指南发表了临床实践综述，建议对所有成年患者进行Lp(a)检测以改善风险分层。 4、2026年ACC/AHA指南：从“选择性”到“普遍性”的重大转变，推荐一生至少检测一次（Class 1推荐），新版指南最显著的变化是：在所有成年人中，推荐至少检测一次Lp(a)浓度用于ASCVD风险评估，推荐等级为Class 1（强推荐）。指南写作委员会主席Roger Blumenthal教授指出：“Lp(a)水平主要由基因决定，在一生中相对稳定，因此通常不需要重复检测。如果Lp(a)升高，则应结合其他健康指标来评估心脏病或中风风险，并指导后续预防或治疗决策。” 对于降脂药物的选择指南明确指出：他汀类药物仍为降脂治疗的基石（Class 1推荐），若他汀治疗后LDL-C未达标，可加用非他汀类药物，PCSK9单克隆抗体等。指南特别指出：生活方式改变对Lp(a)水平的影响极小，因此Lp(a)升高本身不能通过饮食和运动来纠正。这进一步凸显了药物干预的重要性。 5、2022年《脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》（北京心脏学会）：这是中国首个系统阐述Lp(a)临床管理的专家文件，对后续国内Lp(a)临床实践产生了重要影响，和欧洲指南以≥50 mg/dL作为危险分层不同的是，中国人群≥30 mg/dL即为高危人群，指南支持一生中至少考虑检测一次（因Lp(a)水平主要由基因决定，相对稳定），和其他的指南不同的是该建议重点目标人群，包括： 1）ASCVD极高危人群 2）有早发ASCVD家族史者（男性<55岁，女性<65岁） 3）直系亲属血清Lp(a)水平升高>90 mg/dl（200 nmol/L）者 4）家族性高胆固醇血症或其他遗传性血脂异常患者 5）钙化性主动脉瓣狭窄患者 · ASCVD低危人群：推荐加强生活方式干预 3 LP（a）治疗药物的进展近年来，随着对脂蛋白(a)作为心血管疾病独立危险因素的认识不断深化，靶向Lp(a)的药物研发取得了突破性进展。Lp(a)治疗领域正处于从“无药可用”向“精准靶向”转型的关键时期。目前处于研发前沿的药物主要包括三大类： 1. 小干扰RNA（siRNA）药物：如Lepodisiran、Olpasiran和Zerlasiran，通过阻断Apo(a)的合成，可将Lp(a)水平降低80%以上。其中，Lepodisiran的III期临床试验（ACCLAIM-Lp(a)）正在进行中，旨在评估其对心血管事件的影响。 2. 反义寡核苷酸（ASO）药物：如Pelacarsen，同样靶向Apo(a)合成，降幅可达80%-90%。 3. 小分子口服药物：如Muvalaplin，通过抑制Apo(a)与LDL颗粒的组装来降低Lp(a)，降幅约65%，且可每日口服一次，提升了便利性。 4 PCSK9抑制剂当前可及的“双效”治疗选择 1. 降Lp(a)疗效目前其他的PCSK9抑制剂单抗类的稳定降幅为20%-30%，siRNA英克司兰小于20%。并且PCSK9抑制剂是截至目前临床可及且证据最充分的具有一定Lp(a)降低作用的药物类别。大量临床研究证实：降幅范围：PCSK9单克隆抗体（阿利西尤单抗、依洛尤单抗、托莱西单抗）可降低Lp(a)水平约20%-30%。剂量相关性：依洛尤单抗140mg每2周或420mg每4周给药，12周后Lp(a)降幅分别为29.5%和24.5%，未观察到平台期。与LDL-C降低的相关性：Lp(a)降幅与LDL-C降幅呈显著正相关（Spearman相关系数约0.51）。 2. 降低机制的独特性 PCSK9抑制剂降低Lp(a)的机制与降低LDL-C有所不同：传统认知：PCSK9抑制剂通过增加LDL受体表达，促进LDL-C清除 Lp(a)清除特点：Lp(a)的代谢主要不依赖LDL受体途径，因此PCSK9抑制剂降Lp(a)的机制可能涉及非LDL受体依赖的清除途径（如肝脏其他受体介导的摄取增加），具体分子机制仍在研究中。 3. 临床获益：超越LDL-C降低的独立价值 ODYSSEY Outcomes试验再分析（2025年发表）揭示了一个重要发现：阿利西尤单抗治疗带来的心血管事件降低中，约70%的获益可归因于Lp(a)的绝对降幅，而非LDL-C的降低。这一发现挑战了传统观念——即PCSK9抑制剂的获益主要来源于LDL-C降低，实际上Lp(a)降低在其中扮演了更为关键的角色。此前对依洛尤单抗的类似分析也显示，57%的获益归因于Lp(a)降低。真实世界证据：2025年AHA年会报告的一项纳入3,278例ASCVD患者（LDL-C<70 mg/dL且Lp(a)升高）的回顾性研究显示，PCSK9抑制剂使用与全因死亡率降低37.5% 相关（HR 0.625, p=0.0194），且获益在Lp(a)降幅更大的患者中更为显著。 5 昂戈瑞西单抗强效PCSK9抑制剂在降低Lp(a)中首次突破50%的降幅昂戈瑞西单抗是一款由博创医药持有的PCSK9抑制剂一类创新药，该药物是目前全球唯一的IgG4抗体PCSK9抑制剂，属于人IgG4/Kappa亚型，由两条相同的轻链（213个氨基酸）和重链（238个氨基酸）通过二硫键连接组成；为全新的CDR序列，重链铰链区域第228号位点引进了丝氨酸到脯氨酸的点突变（S228P）以增加抗体稳定性，属IgG4/κ亚型，不与FcγRIIIA结合，理论上不会引起抗体介导的细胞毒（ADCC）效应，安全性更好。其在中国开展的Ⅲ期注册临床研究（JS002-003）结果显示，相较安慰剂，昂戈瑞西单抗150mg每2周一次（Q2W）或300mg每4周一次（Q4W）皮下注射，可显著降低LDL-C水平达60%以上，且在52周的治疗期间始终维持稳定的降幅，Lp（a）最高降幅达67.5%。 JS002-005（NCT05325203），针对杂合子型家族性高胆固醇血症的（HeFH）的研究显示，与安慰剂组相比，昂戈瑞西单抗150mg Q2W组和450mg Q4W组可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平分别达69.4%和80.6%；降低Lp(a)（脂蛋白(a)）达50%，且在治疗期间维持稳定降幅；安全性良好，治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生率与安慰剂相当。结语在2026年的国际Lp(a)意识日，我们看到了从基础研究到临床转化的巨大进步。从最初认知Lp(a)的结构，到如今昂戈瑞西单抗为中国患者提供兼具强效降LDL-C和显著降Lp(a)的治疗选择，我们正在逐步打破高Lp(a）带来的心血管“魔咒”。随着更多靶向昂戈瑞西单抗这样的PCSK9抑制剂等创新药展示出卓越的疗效，并且进入医保，未来心血管残余风险的管理将更加精准、高效。参考文献 [1] MACH F, BAIGENT C, CATAPANO A L, et al. European Heart Journal, 2025, 46(15): 1456-1532. [2] American College of Cardiology/American Heart Association. Washington: ACC/AHA, 2026[2026-03-24]. [3] Korean Society of Lipid and Atherosclerosis. Lipoprotein(a) position statement: current evidence, clinical application, and future directions[R]. Seoul: KSoLA, 2025. [4] Polish Cardiac Society, Polish Lipid Society. Warsaw: PCS/PLS, 2024. [5] STAR-Lp(a) Study Group.. Polish Archives of Internal Medicine, 2025, 135(2): 123-131. [6] 北京心脏学会. 中华心血管病杂志, 2022, 50(12): 1165-1180. [7] SABATINE M S, GIUGLIANO R P, KEECH A C, et al. New England Journal of Medicine, 2017, 376(18): 1713-1722. [8] SCHWARTZ G G, STEG P G, SZAREK M, et al. New England Journal of Medicine, 2018, 379(22): 2097-2107. [9] BITTNER V A, SZAREK M, AYLWARD P E, et al.. Circulation, 2025, 151(8): 567-578. [10] O’DONOGHUE M L, GIUGLIANO R P, WIVIOTT S D, et al. Relationship of lipoprotein(a) reduction with cardiovascular benefit: a post hoc analysis of the FOURIER trial[J]. Circulation, 2020, 142(16): 1523-1534. [11] O’DONOGHUE M L, ROSENSON R S, GENEST J, et al. JAMA, 2024, 331(18): 1535-1545. [12] TALI P, VINEY N J, WITZTUM J L, et al. New England Journal of Medicine, 2023, 388(15): 1395-1405. [13] ACCLAIM-Lp(a) Trial Investigators. Phase 3 cardiovascular outcomes trial of lepodisiran in patients with elevated lipoprotein(a): ACCLAIM-Lp(a) study design[J]. American Heart Journal, 2025, 280: 45-56. [14] HORIZON-Lp(a) Trial Investigators. European Heart Journal, 2024, 45(12): 1023-1032. [15] AHA Scientific Sessions 2025. R. New Orleans: American Heart Association, 2025. [16]Wang X, Qiu M, Cheng Z, et al.J Am Heart Assoc. 2024 May 31:e033669. [17]Lin J, Ji Y, Wang G, et al. Atherosclerosis , 2025 : 119120. [18]Shao,Chunli,et al. Atherosclerosis (2025) 关于重庆博创医药 About Us 作为一家创新型生物医药MAH（药品上市许可持有人）企业，博创医药秉持以患者需求为中心的管理理念，围绕“血脂异常、肥胖及超重、心脑血管病以及慢病管理”等核心业务方向，聚焦未满足的患者需求，持续发挥自身的技术优势和创新能力，坚持产品商业化运作与提供创新性患者服务相结合，致力于为中国乃至全球患者提供全生命周期诊疗服务，以及可信赖、可负担的创新药械组合，全力打造药械领域的民族品牌。

2026-03-23

·久谦中台丨海外生科

沉默的力量：RNAi疗法新锐Silence Therapeutics的技术底气与商业抉择

在竞争日趋激烈的RNA干扰疗法领域，资深玩家Silence Therapeutics正面临关键的战略转折点。公司的技术价值已通过成熟的递送平台与积极的早期临床数据得到初步验证，但其商业模式遭遇挫折，现金消耗加剧，商业化路径高度依赖外部合作。其核心资产Zerlasiran与Divesiran的临床前景，以及公司在肝外递送上的探索，共同构成了评估其未来价值的核心维度。未来一年，临床数据的读出与合作谈判的进展，将成为驱动公司价值变化的关键因素。已验证的递送机制与积极临床数据构成科学基石 Silence Therapeutics在科学层面具备成立的基础，其基石在于采用行业验证的递送路径，并获得了具备竞争力的早期临床数据支持。这一结论基于两个平行的证据：其一，其mRNAi GOLD™平台采用的GalNAc-siRNA递送机制，其生物学原理与多款已获批RNAi药物一致；其二，其核心资产在早期临床试验中，于关键生物标志物的抑制深度与持久性上展现了积极信号。这使得公司的技术开发风险相对可控。与已上市药物在机制上的一致性，为Silence的肝脏靶向项目提供了较高的成功概率参照。RNAi的肝脏基因沉默机制已通过FDA批准的多款药物得到临床验证。因此，对于Zerlasiran等项目，核心挑战并非递送机制本身是否可行，而是其针对特定靶点的疗效与安全性是否具备差异化优势。此种开发策略在生物技术投资中通常被视为风险相对可控。平台拓展：肝外靶向的探索仍属前沿并伴随转化风险尽管公司正探索将平台拓展至肝外组织，但此项技术仍处于前沿阶段，从临床前到人类应用的转化存在显著不确定性。肝脏靶向的成熟不意味着向心/肾/肺等组织的拓展能轻易成功。该探索面临递送效率、靶向特异性及长期安全性等多重挑战，且目前尚无已上市RNAi药物提供成功先例。公司2025年公布的肝外靶向初步阳性数据仅为早期概念验证，尚未经过临床研究检验。肝外组织的有效递送是领域内的公认技术瓶颈，其成功高度依赖专有化学技术的稳定性。肝脏成为RNAi首选靶器官，得益于其血窦内皮细胞的窗孔结构以及ASGPR受体的高特异性表达。肝外组织缺乏此类天然高效摄取机制。Silence开发了专有化学接头技术，旨在确保配体-siRNA共轭物在体循环中的稳定及在靶细胞内的有效释放。然而，此类设计在复杂人体环境中能否维持功能，能否避免过早降解或产生意外免疫原性，尚未被临床验证。脱靶效应与非肝脏组织的长期暴露可能带来独特的毒性风险，这需要大规模临床试验才能充分评估。siRNA通过碱基互补配对识别目标mRNA，序列设计的偏差可能导致与非靶向mRNA结合。在肝脏中，由于递送高度集中且代谢功能强大，此类风险相对可控。当递送系统试图将siRNA分布到更广泛的组织时，脱靶效应的潜在影响范围扩大。此外，肝外组织对特定蛋白的长期抑制可能产生不可预见的生理影响。这些安全性问题通常在后期临床研究中才会显现。公司目前的肝外管线资产应被视为高风险、高潜在回报的探索性投资。例如，针对补体因子B用于肾脏疾病的SLN548，其成功取决于能否将足够剂量的siRNA递送至肾脏特定细胞。公司已决定暂停启动SLN548的I期临床试验，以集中资源于其他项目。此决策反映了管理层对肝外项目风险与资源需求的权衡。投资者应将此类资产的价值视为基于平台远期潜力的期权。商业模式变动与现金消耗成为近期运营焦点公司采用的混合商业模式近期遭遇重大挫折，合作收入锐减，使其现金储备能否支撑核心资产至关键数据读出成为最受关注的运营问题。Silence的战略原本是通过合作伙伴关系分担早期研发成本并保留核心资产权益。然而，主要合作伙伴的决策变动导致收入结构剧变，公司被迫进入主要依赖自有现金推进研发的阶段。2025年的财务数据清晰揭示了此转型带来的压力。面对收入缺口，公司实施了显著的战略收缩以优化现金利用率，核心举措是推迟巨额资本支出。最关键的决定是不独自启动Zerlasiran的III期心血管结局试验。管理层明确指出，此类大型结局试验耗资通常在5亿美元以上。通过将启动条件设定为“找到合作伙伴”，公司将最大的现金支出项转化为或有事项。此外，公司暂停了SLN548的I期启动，并控制了研发与行政支出。2025年研发支出为6780万美元，行政支出为2230万美元（同比下降17.1%）。这些措施旨在将现金跑道延长至2028年。公司当前的现金状况及资源分配策略，将决定其能否独立完成关键临床试验的数据读取。截至2025年12月31日，公司持有现金及短期投资8510万美元，较2024年末减少42.2%（数据来源：公司年报）。2025年净亏损扩大至8860万美元，主因是合作收入的缺失。管理层表示，现有资金足以支持公司完成Divesiran在2026年第三季度的II期顶线数据读出。这表明公司的近期运营焦点已高度集中于Divesiran的临床推进。 Zerlasiran的商业化前景取决于大型结局试验的启动主导资产Zerlasiran在降低Lp(a)方面显示出优异数据，但其最终的商业价值实现，完全取决于能否成功启动并完成一项耗资巨大的心血管结局试验。 Zerlasiran的开发路径遵循清晰的监管逻辑：首先在II期证明对生物标志物的强大抑制能力，这一目标已经达成；接下来必须通过III期结局试验证明，降低Lp(a)能转化为减少主要不良心血管事件的临床获益。后者是监管批准与医保报销的关键，但启动此类试验需要雄厚的资金与大规模临床运营能力，这正是Silence所缺乏的。 Zerlasiran的II期数据在抑制深度与持久性上具备了参与市场竞争的技术基础。在ALPACAR-360研究中，不同剂量方案均展现出接近或超过90%的Lp(a)下降。在持久性方面，450毫克每24周给药组在给药后60周仍能维持极高水平的抑制。这为其在潜在的“每半年给药一次”的便利性竞争中提供了数据支持。与其他在研Lp(a)靶向疗法相比，Zerlasiran的数据处于同一竞争梯队。然而，Lp(a)靶点领域面临一个根本性问题：大规模心血管结局试验是验证其临床价值的必要途径，且成本极高。 Lp(a)是公认的心血管疾病独立遗传风险因子，但通过药物干预降低其水平能否直接减少心血管事件，仍需前瞻性临床试验证实。此类试验需要纳入数千名高风险患者并随访数年，行业估计单个试验成本超过5亿美元。Silence管理层已明确表示，公司不会独自承担此费用。因此，Zerlasiran的未来完全系于一项成功的对外授权或合作开发协议。外部竞争格局与先行者的数据读出，将深刻影响Silence为Zerlasiran寻找合作伙伴的谈判地位。诺华的pelacarsen目前处于领先地位，其III期试验数据预计在2026年上半年公布。此结果将产生两种可能影响：如果pelacarsen的结果积极并率先获批，它可能成为市场标准，为后续跟进者设置更高的市场准入壁垒。如果pelacarsen数据中性或失败，则可能动摇整个行业对Lp(a)靶点的商业信心，加大Silence寻找合作伙伴的难度。因此，Zerlasiran的商业化路径深受外部竞争动态的制约。 Divesiran需在竞争已然激烈的PV市场中证明差异化价值先导稀有病资产Divesiran的早期数据证实了其消除真性红细胞增多症患者放血负担的潜力，但在后续开发中，它将直接面对已取得III期成功的强劲竞品。Divesiran通过沉默TMPRSS6基因上调内源性铁调素，从而抑制红细胞过度生成。其I/II期数据表明该机制临床可行。然而，Protagonist Therapeutics/武田的铁调素模拟肽rusfertide已在III期VERIFY研究中取得成功，并计划于2027年商业化。这意味着Divesiran尚未进入III期，就需要规划如何与一个即将上市、机制部分重叠的疗法竞争。 Divesiran的初步疗效证据直接针对PV治疗中未满足的核心需求——避免放血及其导致的缺铁并发症。标准放血疗法会导致铁缺乏，影响生活质量。SANRECO研究的早期数据显示，Divesiran治疗基本消除了患者的放血需求。其II期研究的主要终点设定为“在不进行放血的情况下维持血细胞比容<45%的患者比例”，该终点直接对应临床指南的管控标准，具有明确的临床相关性。在安全性方面，早期研究中83%的不良事件为1级，最常见的是注射部位反应。尽管早期数据积极，但Divesiran的作用机制在临床上仅属于“部分验证”，其长期疗效与安全性需在更大规模的III期研究中夯实。遗传学证据支持铁调素在调节铁代谢中的作用，但通过siRNA抑制TMPRSS6来长期调节此通路，其效果尚未在大量患者中得到长期确认。相比之下，竞品rusfertide作为直接的铁调素模拟肽，其作用机制更为直接，且已通过III期试验验证。Divesiran需要在其II期顶线数据（2026年第三季度读出）和未来的III期设计中，证明其疗效与安全性至少与rusfertide相当，或具备差异化优势。 Divesiran若想在未来市场中占据一席之地，必须构建清晰的差异化叙事，其中给药频率可能是关键。基于siRNA的疗法通常具有长效给药的优势。如果Divesiran能够在III期研究中证实其给药间隔显著长于rusfertide（例如每季度或每半年注射一次 vs. 每周皮下注射），这将构成对患者依从性有实质影响的差异化特点。此外，探索其对rusfertide应答不佳患者群体的疗效，也是潜在的差异化路径。Divesiran已获得FDA的快速通道和孤儿药资格，这为其后续的监管审评和市场独占期提供了潜在优势。竞争格局：在巨头环伺中寻找技术利基与商业空隙与RNAi领域的领军企业相比，Silence Therapeutics的规模与资源处于劣势，但其在特定靶点上的深度与差异化技术探索构成了其存在价值。公司的竞争环境可以概括为面对已建立强大商业护城河的巨头，以及同样专注技术创新的追赶者。在此格局下，Silence的核心战略并非全面抗衡，而是通过聚焦于未被充分满足的生物学机制和展示平台拓展潜力，来确立其作为潜在并购或合作目标的吸引力。 Silence的核心差异化因素集中在特定生物学通路的深耕与潜在的技术突破点上。首先，在肝外靶向的探索上，Silence在2025年于多种细胞类型中展示的初步阳性数据表明，其在技术上并未落后，特别是在骨髓和血液相关靶点的递送经验上，Divesiran的开发为其积累了独特认知。其次，在肥胖症领域，其临床前资产SLN098靶向INHBE基因，动物实验数据显示其在减重的同时能显著增加“瘦体重”，这直接针对当前GLP-1类药物导致的肌肉流失痛点，提供了一个差异化的切入点。对于投资者而言，Silence的价值评估需要基于一个二元框架：其技术利基能否转化为可防御的商业资产。积极的一面是，公司拥有完全自主的核心资产、经过验证的肝脏递送平台以及在肝外递送上的早期希望。这使得其在大型药企寻找下一代RNAi技术或特定领域补充管线时，成为一个有吸引力的标的。消极的一面是，公司在现金流上高度紧张，核心资产商业化路径依赖外部合作，且在一些关键赛道上已是后进者。因此，其短期股价与长期价值将主要由即将到来的临床数据（尤其是Divesiran的II期顶线数据）以及与潜在合作伙伴的谈判进展所驱动。以上是久谦的生物医药研究团队本次针对Silence Therapeutics的主要内容。之后我们还会继续推出一系列海外生科公司前沿生物医药研究文章。获取更多深度解析，敬请关注我们的公众号。我们将为您带来更多独家的海外创新药数据解读、管线与机制拆解、真实世界研究与交易案例分析与前沿趋势研判，助您保持领先认知，掌握全球生物医药信息差。我们自 2023 年起开始持续、系统性地追踪海外生物医药领域的创新药研发演进，重点覆盖创新药物作用机制（MOA）、平台型技术路径及其临床与商业化验证进展，涵盖上百家欧美及其他海外市场的主流 / 前沿生物科技公司。我们已逐步构建起一套以机制可重复性与商业可扩展性为核心的研究分析框架，完善了针对不同技术平台、适应症与研发阶段的多维度评估指标，并基于大量横向机制对比与临床、BD 及商业化场景的交叉验证，沉淀出对技术成熟度、应用边界与长期价值创造潜力的专业洞见。关于我们：我们是久谦旗下的生物医药研究团队，专注于创新药研发、生命科学工具、医疗技术平台及生物医药产业链等领域的研究，提供包含但不限于商业尽职调查、管线与机制评估、竞争格局分析、行业与赛道研究等服务类型。我们致力于对早期技术路径与行业演进过程进行系统性研究与持续跟踪，助力投资人与企业在关键技术周期中形成认知优势与高质量决策支持。我们相信，唯有基于一线研究与数据与事实驱动的真实洞察，才能为客户提供真正可落地、可验证的研究结论。若您有意向与我们进一步交流或合作，请扫描下方二维码联系我们：您最看好哪个RNAi 疗法靶点？您对RNAi 疗法肝外递送技术的开发方向有何见解？欢迎在评论区与我们交流！

2026-03-20

·国际糖尿病idiabetes

一文读懂CKM：从病理机制到治疗进展

点击“蓝字”关注我们编者按：心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念的提出，意味着慢病管理理念从传统的“单器官思维”向“系统整合思维”发生了根本转变。心血管疾病、慢性肾脏病、2型糖尿病及肥胖不再是孤立的疾病领域，而是通过共享的代谢炎症通路互相影响、形成自我强化的病理网络。 Biomedicines上发表的一篇综述，系统总结了CKM综合征的病理生理机制、现有治疗策略及未来研究方向。从SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂到非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，再到RNA疗法和人工智能辅助治疗，一个全新的、整合化的治疗图景正逐步展开。什么是CKM综合征？ CKM综合征的核心定义是：至少存在心血管疾病、慢性肾脏病、2型糖尿病或肥胖中的两种。这一定义并非简单的合并症罗列——它强调三者之间存在双向互动与协同恶化，是一个真正意义上的系统性疾病。虽然CKM综合征的驱动因素多样，但它们并非孤立存在，而是扎根于共同的病理生理基础：代谢层面：胰岛素抵抗、高血糖、脂毒性构成代谢紊乱的核心三角；炎症层面：慢性低度炎症与氧化应激相互放大，形成促炎状态；神经体液层面：肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活与交感神经兴奋，推动终末器官损伤。肥胖可诱发胰岛素抵抗→胰岛素抵抗增加肾脏血流动力学负担→肾功能恶化导致血压难控→高血压加速心血管疾病进展。每一环节既是前一环节的“果”，也是下一环节的“因”，体现了CKM综合征的系统性损害本质。流行病学数据显示，CKM综合征的发病率正快速上升：在美国，2010年至2019年间，CKM患病率由77.1%增至83.7%。CKM综合征存在多种风险因素，其中年龄是主要的风险因素，60岁以上人群的患病率是35～44岁人群的38.71倍；此外，低教育水平与低收入人群面临更高患病风险。因此，CKM综合征不仅是医学问题，也是社会不平等在健康上的体现。现有疗法：三大基石重塑治疗格局过去二十年，以SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮）为代表的“三大基石”相继崛起，不仅重塑了糖尿病、CKD、心血管疾病的治疗格局，更将治疗目标从症状缓解推进至器官保护的新高度。 01 SGLT2抑制剂：从降糖药到心肾保护剂 SGLT2抑制剂的治疗谱已远远超出最初的降糖适应症。其核心机制包括：通过恢复管球反馈降低肾小球内压、减轻高滤过损伤的血流动力学效应；通过渗透性利尿和排钠作用降低心脏前负荷和后负荷的容量调节；以及减少巨噬细胞活化、降低促炎细胞因子水平的抗炎抗纤维化作用。图1.SGLT -2抑制剂在CKM中的作用机制关键临床试验为这些机制提供了坚实的证据基础： DAPA-HF试验显示达格列净使心血管死亡或心衰住院的复合终点降低26%，EMPEROR-Reduced试验证实恩格列净使同一终点降低25%，EMPEROR-Preserved试验则在射血分数保留的心衰患者中将主要终点降低21%；在肾脏保护方面，DAPA-CKD试验表明无论是否合并糖尿病，达格列净均能显著降低肾功能衰退风险，而EMPA-KIDNEY试验进一步将获益人群扩展到eGFR低至20 ml/（min·1.73m2）的晚期CKD患者。基于这些证据，SGLT2抑制剂已获得AHA、ADA、EASD、ESC、KDIGO等各大指南的认可和推荐。 02 GLP-1受体激动剂：减重、降糖、心血管保护的“三栖明星” GLP-1受体激动剂的作用机制是多重的：通过中枢性食欲抑制直接作用于下丘脑、减少能量摄入；通过延缓胃排空增加饱腹感；通过降低RAGE表达、减轻糖化终产物介导的炎症发挥抗炎效应；同时还能降低肾小球高滤过、减少白蛋白尿，实现肾脏保护。图2.GLP-1受体激动剂在CKM中的作用机制 GLP-1受体激动剂的临床证据同样坚实：在CKD患者中，复合肾脏结局风险降低15%，全因死亡风险降低23%；在2型糖尿病患者中，心血管事件风险降低13%，肾脏衰竭风险降低16%；在肥胖人群中，司美格鲁肽、利拉鲁肽分别可实现9%~16%与4%～7%的体重降幅。此外，GLP-1受体激动剂在MASLD/MASH领域展现出潜力。多项Ⅱ/Ⅲ期试验显示，这类药物可显著降低肝脏脂肪含量，改善肝脏炎症和纤维化。尽管尚未获批MASH适应症，但其在CKM综合征中的价值已获广泛认可。 03 非奈利酮：新一代MRA的精准打击非奈利酮是一种非甾体类、高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），其独特优势体现在三个方面：组织分布均衡，在心肾之间达到更平衡的分布；抗炎抗纤维化作用比甾体类MRA更强大；安全性更优，高钾血症风险低于螺内酯，且无激素相关副作用。图3.非奈利酮在CKM中的作用机制关键临床试验证实了其临床价值： FIDELIO-DKD试验显示，在2型糖尿病合并CKD患者中，非奈利酮使肾脏复合终点降低18%，心血管复合终点降低14%； FIGARO-DKD试验进一步证实了非奈利酮在更早期CKD患者中的心血管获益； FINEARTS-HF试验显示，在HFmrEF/HFpEF患者中，非奈利酮使心衰事件和心血管死亡降低16%。新兴疗法：突破传统靶点除了上述三大基石药物，多个前沿领域正在快速突破，为CKM综合征的精准管理开辟了新维度。 01 RNA疗法：从“调控蛋白”到“调控基因” RNA疗法通过靶向mRNA，在源头上调控致病蛋白的合成，代表了一种全新的治疗范式。目前，多个RNA药物已进入临床后期或获批上市： Inclisiran作为靶向PCSK9的siRNA，已获批用于ASCVD患者的LDL-C降低。 Pelacarsen和Olpasiran分别以ASO和siRNA形式靶向Lp(a)，预计将于Ⅲ期试验中评估其对心血管事件的影响； Plozasiran靶向APOC3，用于严重高甘油三酯血症； Zilebesiran则靶向血管紧张素原，用于高血压治疗。 RNA疗法的核心优势在于给药频率低（每半年或每季度一次）、靶向特异性强、作用持久，有望重塑慢病管理模式。 02 抗炎治疗：靶向IL-6通路 Ziltivekimab是一种靶向IL-6的全人源单克隆抗体。Ⅱ期RESCUE试验显示，其在CKD合并高敏CRP升高的患者中显著降低炎症标志物。 03 CETP抑制剂：复活的老靶点 Obicetrapib通过抑制CETP，升高HDL-C、降低LDL-C。Ⅱ期试验显示，与他汀联用可进一步降低LDL-C达45%。 04 甲状腺激素受体β激动剂：MASLD的突破 Resmetirom是首个获得FDA批准的MASH治疗药物，其作用机制主要包括：增加线粒体脂肪酸摄取和β-氧化，促进线粒体生物发生，同时降低LDL-C和甘油三酯水平。 Ⅲ期MAESTRO-NASH试验证实了其临床疗效：resmetirom 80 mg和100 mg剂量组分别使26%和30%的患者实现MASH缓解，而安慰剂组这一比例仅为10%，且药物安全性良好。表1.新型CKM治疗药物一览未来趋势：从“拓展边界”到“AI赋能” 随着对CKM综合征认识的深化，两个关键趋势正重塑其未来图景： 01 疾病边界的拓展代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）虽未被正式纳入CKM综合征的定义框架，但其与CKM的紧密联系正日益清晰。首先，MASLD与CKM共享相同的病理生理土壤，胰岛素抵抗、慢性炎症和氧化应激是共同的驱动引擎。其次，二者在临床上高度共病：MASLD患者中2型糖尿病患病率高达55%，心血管疾病更是其首要死因。更为关键的是，MASLD与CKM之间存在双向促进关系——肝脏脂肪堆积加剧全身代谢紊乱，而CKM的进展又会进一步加重肝脏损伤，形成恶性循环。因此，将MASLD纳入CKM管理框架，有助于实现更全面的风险分层和更精准的干预决策。 02 技术工具的跃迁人工智能在CKM管理中的应用正快速拓展，覆盖从风险评估到临床决策的多个环节：在风险预测方面，AI可整合电子健康档案、实验室数据、影像学和基因组信息，更精准地预测疾病轨迹；在治疗决策支持方面，AI能基于个体特征提供循证推荐，辅助临床医生制定个性化方案；在早期预警方面，AI已实现急性肾损伤的早期检测和CKD进展风险因素的识别在影像诊断方面，AI助力肾脏肿瘤的精准识别，提升诊断效率。美国心脏协会明确指出，人工智能可借助预测模型与智能算法，为CKM综合征管理提供优化路径与决策支持。结语：从“分而治之”到“系统整合” CKM综合征的提出，是慢病管理理念的一项重大革新，心血管、肾脏与代谢疾病已不再是孤立病症，而是相互驱动、彼此关联的系统性病理网络。以SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、非奈利酮等为代表的现有疗法和层出不穷的新型干预手段为这一治疗理念提供了坚实支撑。从“分而治之”到“系统整合”，从“多病共治”到“一人一策”，CKM的治疗正朝着多靶点协同、全周期防控、个体化精准管理的方向不断迈进，真正以整体医学视角破解心肾代谢共病的复杂难题。参考文献：Bharaj IS, Brar A et al. Contemporary and Emerging Therapeutics in Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) Syndrome: In Memory of Professor Akira Endo. Biomedicines. 2025 Sep 8;13(9):2192. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《心肾代谢时讯》编辑部）

临床终止CSCO会议

100 项与 Pelacarsen 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB16284

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
动脉粥样硬化	临床3期	美国	Novartis Pharma AG	2026-02-02
动脉粥样硬化	临床3期	中国	Novartis Pharma AG	2026-02-02
动脉粥样硬化	临床3期	日本	Novartis Pharma AG	2026-02-02
动脉粥样硬化	临床3期	阿根廷	Novartis Pharma AG	2026-02-02
动脉粥样硬化	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharma AG	2026-02-02
动脉粥样硬化	临床3期	奥地利	Novartis Pharma AG	2026-02-02
动脉粥样硬化	临床3期	比利时	Novartis Pharma AG	2026-02-02
动脉粥样硬化	临床3期	巴西	Novartis Pharma AG	2026-02-02
动脉粥样硬化	临床3期	保加利亚	Novartis Pharma AG	2026-02-02
动脉粥样硬化	临床3期	加拿大	Novartis Pharma AG	2026-02-02

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05305664 (Lp(a)FRONTIERS APHERESIS, Pubmed \| Eur Heart J)	临床3期	心血管疾病	51	Pelacarsen 80 mg	襯願範鑰廠齋淵糧衊醖(獵蓋壓遞繭鹹醖顧襯齋) = 遞製繭觸顧蓋積鏇鏇淵遞襯窪網製構膚簾積醖 (膚蓋築遞憲積廠廠衊築 )	积极	2026-02-21
				Placebo	襯願範鑰廠齋淵糧衊醖(獵蓋壓遞繭鹹醖顧襯齋) = 鑰餘醖鏇憲築築鏇鏇襯遞襯窪網製構膚簾積醖 (膚蓋築遞憲積廠廠衊築 )
NCT04023552 (Lp(a) HORIZON, Pubmed \| J Clin Lipidol)	临床3期	冠状动脉疾病 lipoprotein(a) 260 nmol/L \| lipoprotein(a) 226 nmol/L	-	Olpasiran	淵糧顧築築膚齋鹽製齋(獵膚製壓鏇觸淵窪鬱觸) = 遞艱衊構製簾餘鏇膚積糧膚糧繭鹽窪鹽鹹鑰襯 (選築觸簾獵鏇憲繭範鏇 ) 更多	积极	2024-11-01
				Pelacarsen	製窪蓋蓋築艱製鏇襯鏇(選鹹廠鹹簾範夢構夢繭) = 積窪齋膚築選願鏇壓淵繭鏇積選窪蓋遞構選鬱 (淵窪遞觸簾齋網壓蓋築 )
NCT03070782 (CTgov)	临床2期	脂蛋白(a)高脂蛋白血症	286	ISIS 681257 (Cohort A: ISIS 681257: 20 mg Q4W)	簾壓齋構繭築簾製選製(鑰窪鹹顧艱遞鹹繭鬱鏇) = 艱醖築夢構觸遞遞簾構顧製積餘範夢蓋淵夢簾 (鹽觸願艱衊襯鑰廠糧夢, 鑰鹽糧顧糧網鏇範壓膚 ~ 鹽醖憲積獵製膚淵構蓋) 更多	-	2020-10-30
				ISIS 681257 (Cohort B: ISIS 681257: 40 mg Q4W)	簾壓齋構繭築簾製選製(鑰窪鹹顧艱遞鹹繭鬱鏇) = 醖遞繭憲鏇選獵願範蓋顧製積餘範夢蓋淵夢簾 (鹽觸願艱衊襯鑰廠糧夢, 淵齋簾製夢鬱製簾鹽蓋 ~ 網製顧積構夢選製繭範) 更多
NCT03070782 (Pubmed \| N Engl J Med)	临床1/2期	心血管疾病	286	AKCEA-APO(a)-LRx 20 mg every 4 weeks	選範糧壓構繭構鏇範窪(壓顧襯窪蓋壓積積衊壓) = 範觸製鏇壓鬱鹽鏇築繭鹽構遞衊窪願壓願鏇衊 (淵蓋鑰鹽齋願齋醖獵網 )	积极	2020-01-16
				AKCEA-APO(a)-LRx 40 mg every 4 weeks	選範糧壓構繭構鏇範窪(壓顧襯窪蓋壓積積衊壓) = 膚憲簾繭遞鏇蓋夢鹹憲鹽構遞衊窪願壓願鏇衊 (淵蓋鑰鹽齋願齋醖獵網 )