摘要
胆石病(cholelithiasis, CL)是一种由遗传、代谢和环境因素共同驱动的复杂疾病,全球疾病负担持续加重。近年来,芬兰Finn Gen、英国UK Biobank与日本Biobank Japan(BBJ)三大生物样本库公开了数十万例CL病例的多组学数据,为系统解析其发病机制提供了前所未有的资源。本文梳理了2019–2025年基于上述数据库发表的高质量研究,从遗传易感位点、代谢通路、生活方式交互、共病网络及治疗靶点五个维度进行系统综述。研究表明,CL具有高度多基因性,核心通路涉及脂质稳态、胆汁酸代谢与胃肠动力;孟德尔随机化(MR)研究明确了肥胖、血脂、糖尿病、吸烟等可改变因素的因果作用,并揭示了不同降胆固醇途径对CL风险的“双刃剑”效应。此外,CL与胃食管反流病(GERD)、胰腺炎、炎症性肠病(IBD)、多种癌症及心血管疾病之间存在复杂双向因果网络。他汀类药物(HMGCR抑制剂)在多个队列中显示出一致的预防潜力,ω-3脂肪酸亦为潜在保护因子。未来应开展跨人群验证、单细胞机制解析、基于遗传风险分层的临床试验,并建立药物安全监测体系,以推动CL的精准预防与治疗。
关键词:胆石病;生物样本库;全基因组关联研究;孟德尔随机化;多组学;共病网络;精准预防。一、遗传易感位点的系统发现与跨人群验证1.1 新位点的多队列荟萃鉴定
Fairfield等[1]利用UK Biobank中28627例CL病例与Finn Gen数据开展联合Meta分析,共鉴定出75个全基因组显著关联位点,其中46个为首次报道。功能富集分析提示这些位点显著聚集于“脂质稳态—胆汁酸代谢—胃肠动力”三大核心生物学通路。随后,Chen等[2]整合UK Biobank、Finn GenR11与BBJ的9305例日本病例进行跨人群分析,不仅验证了UGT1A4、FADS1/3等已知位点,还发现了东亚人群特有的低频变异,凸显了跨祖先meta分析在发现人群特异性信号中的必要性。1.2 与儿童肥胖的遗传共享基础
Liu等[3]基于Finn Gen成人CL数据与12个时间点的儿童BMI全基因组关联研究(GWAS)进行遗传相关性分析,发现除出生BMI外,其余11个年龄段的儿童BMI均与成人CL风险存在显著遗传相关(rg=0.18–0.34)。进一步利用SMR+HEIDI分析筛选出MLXIPL为共享功能基因,提示儿童期肥胖干预可能降低成年期CL终生风险。1.3 线粒体功能障碍的新机制
Hou等[4]通过整合多组学(mQTL, eQTL, pQTL)数据与Finn Gen、UK Biobank的GWAS汇总数据,并采用基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)和共定位分析,首次构建了线粒体相关基因(LIAS、HEBP1、PNKD、TARS2)通过代谢通路影响胆石病发病的因果链,为理解CL的代谢起源提供了新视角。1.4 多基因风险评分的建立与应用
研究已成功构建了CL的多基因风险评分(PRS),高风险个体(PRS最高分位数)罹患CL的风险比低风险个体(最低分位数)高出数倍[1, 5]。该评分与较高的BMI、血清肝酶、C反应蛋白水平及较低的脂蛋白胆固醇水平相关,显示了其在风险分层中的潜在价值[1]。二、代谢组学视角:脂肪酸、胆汁酸与胆固醇外排的因果角色2.1 脂肪酸谱的孟德尔随机化证据
Zagkos等[6]在UK Biobank 117143例血液代谢组数据中采用MR-PheWAS框架分析,发现遗传预测的二十二碳六烯酸(DHA)水平每升高1mmol/L,CL风险降低24%(OR=0.76,95%CI0.66-0.87),该效应在Finn Gen队列中成功复制,提示ω-3脂肪酸可能成为CL的潜在预防靶点。相反,ω-6亚油酸与CL风险呈正向因果关联(OR=1.64),但在多元MR调整后效应减弱,表明其作用可能受到其他脂质通路的混杂[7]。2.2 胆固醇外排途径的“双刃剑”效应
Yang等[8]利用三大生物样本库数据进行药物靶点孟德尔随机化研究,发现HMGCR基因代理的“他汀样”低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低可显著降低CL风险(OR=0.72,共定位支持度98.7%);然而,PCSK9抑制剂与APOB靶向治疗所模拟的LDL-C降低却与CL风险升高相关(OR分别为1.11与1.23)。这表明不同药理途径降低胆固醇对胆汁胆固醇饱和度的影响截然不同。Rønborg等[9]在375094例UK Biobank参与者中长期随访证实,HMGCRrs12654264位点每降低1-SDLDL-C,CL发病风险降低37%(OR=0.63),其保护效应量与心肌梗死预防效果相当,为他汀“老药新用”提供了高级别循证依据。值得注意的是,MR研究一致证实,较低的血清总胆固醇(TC)和LDL-C水平本身是CL的独立危险因素,而血清甘油三酯(TG)水平与CL风险呈倒“U”型关系[10, 11]。三、生活方式与基因‑环境交互3.1 夜班工作、睡眠紊乱与昼夜节律失调
He等[12]对219810例UK Biobank参与者进行前瞻性分析发现,与日间工作者相比,长期夜班人群CL风险升高18%(HR=1.18),其中24.6%的风险增加由BMI升高介导,4.5%由不健康饮酒行为介导。该研究提示昼夜节律紊乱可能通过促进肥胖与代谢失调间接驱动结石形成。3.2健康生活方式的保护效应与遗传风险修饰
Mi等[13]构建包含13个SNP的CL多基因风险评分(PRS),并在317640例UK Biobank参与者中验证其预测效能。结果显示,高遗传风险且伴有不良生活方式的个体CL风险增加98%(HR=1.98);而坚持健康饮食与规律体力活动可抵消约30%的遗传负担。坚持涵盖不吸烟、适度饮酒、健康饮食、规律运动、正常BMI和健康睡眠的综合健康生活方式,可显著降低CL风险,且这种保护作用不受遗传风险高低的影响[13]。此外,吸烟被证实是CL的独立因果风险因素[14, 15],而咖啡摄入在调整BMI和吸烟后显示出保护作用[14]。四、共病网络:CL作为全身性代谢疾病的枢纽4.1 消化系统疾病的双向因果关联
MR研究证实,CL与胃食管反流病(GERD)之间存在双向因果关系:CL、胆囊炎及胆囊切除术可升高GERD风险,反之GERD亦会增加CL发病风险[16, 17]。此外,CL是急性与慢性胰腺炎的明确风险因素[15, 18],并与炎症性肠病(IBD),尤其是克罗恩病的风险升高相关[19]。α-1抗胰蛋白酶缺乏症(Pi*ZZ和Pi*SZ基因型)与肝纤维化/肝硬化及CL风险增加相关[20]。4.2 癌症风险的因果关联
观察性与遗传学研究均支持CL与多种消化道癌症风险增加有关,包括肝胆癌、胰腺癌与结直肠癌[21, 22]。一项MR研究还提示CL对肾癌风险可能存在因果效应[23]。有趣的是,胆囊切除术与非黑色素瘤皮肤癌风险升高相关,却可能降低小肠肿瘤风险,提示胆囊切除与结石本身对癌症风险的影响路径不同[22]。4.3 心血管与精神疾病的复杂关联
遗传预测的CL被发现对急性心肌梗死(AMI)风险具有负向因果效应,其驱动位点可能是调控胆固醇转运蛋白ABCG5/8的rs4245791[24]。此外,中重度抑郁也被MR研究证实可增加CL发病风险,提示神经内分泌机制可能参与CL发病[25]。4.4 肠道菌群的因果作用
多项MR研究揭示了特定肠道菌属与CL之间的因果关系:例如Coprococcus2与风险降低相关,而Peptococcus、Clostridiumsensustricto1和Coprococcus3等菌属与风险升高相关,为肠道菌群靶向性干预提供了新思路[26, 27]。五、治疗与预防:从机制到转化5.1 老药新用:他汀类药物的预防潜力
基于前述HMGCR相关遗传证据,他汀类药物通过抑制胆固醇合成、降低胆汁胆固醇饱和度,已在三大生物样本库队列中一致显示CL预防作用,效应量与心血管保护相当[8, 9],具备直接开展III期预防性临床试验的转化条件。5.2 营养与生活方式干预
ω-3脂肪酸补充在MR中显示保护效应,但其对心血管的潜在影响需在随机对照试验中进一步权衡[6]。健康饮食模式(如适量奶酪摄入可通过影响载脂蛋白B等生物标志物产生保护效应、富含多不饱和脂肪酸)、戒烟、规律作息、体重管理等措施被证实无论个体遗传风险高低均可有效降低CL风险[13, 28]。5.3 新型降脂药物的安全监测与未来靶点
PCSK9抑制剂与APOB靶向药物在降低LDL-C的同时可能升高CL风险[8],建议在上市后监测体系中纳入胆石事件作为安全性终点之一。此外,针对新发现的易感基因(如ANO1,TMEM147)或相关通路(如胃肠道动力、胆汁酸代谢、线粒体功能)的药物研发可能成为新的方向[1, 4]。六、结论与展望
整合Finn Gen、UK Biobank与BBJ的多组学证据表明,CL是一种高度多基因性、代谢驱动且与生活方式密切相关的复杂疾病,其发病机制涉及脂质代谢、胆汁酸循环、胃肠动力及昼夜节律等多个系统。研究同时揭示CL与多种消化系统疾病、癌症、心血管及精神疾病之间存在广泛因果网络,凸显其作为全身性代谢疾病枢纽的重要地位。未来可能研究的方向有:(1)跨人群扩展:在东亚、非洲等代表性不足人群中验证已知遗传位点,解析祖先特异性变异;(2)机制精细化:结合单细胞转录组与空间组学技术,定位因果基因在肝脏、胆囊、肠道等特定细胞类型中的功能;(3)临床试验设计:开展基于遗传风险分层的干预试验,验证他汀、ω-3脂肪酸等预防措施在目标人群中的效力与安全性;(4)药物监测与风险预测:建立跨数据库实时药物安全监测平台,评估新型降脂药、代谢调节剂对胆石事件的长期影响;开发并验证整合遗传风险和生活方式因素的风险预测模型,以推动胆石病的精准预防和早期管理。参考文献
[1] Fairfield C J, Drake T M, Pius R, et al. Genome-wide analysis identifies gallstone-susceptibility loci including genes regulating gastrointestinal motility[J]. Hepatology, 2022, 75(5): 1081-1094. doi:10.1002/hep.32199.
[2] Chen H, Liu Z, Du H, et al. Integrative genome-wide analysis unveils the genetic landscape of gallstone disease and highlights novel loci with therapeutic potential[J]. BMJ Open Gastroenterol, 2025, 12(1): doi:10.1136/bmjgast-2025-001976.
[3] Liu L, Zhang L, Liao Y, et al. Age-specific childhood obesity and adult cholelithiasis: association and shared transcriptomic bases[J]. Int J Obes (Lond), 2025, 49(11): 2295-2302. doi:10.1038/s41366-025-01877-4.
[4] Hou H, Jiang Z, Zhu L. The multi-omics insights into mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of cholelithiasis[J]. Medicine (Baltimore), 2025, 104(37): e44525. doi:10.1097/md.0000000000044525.
[5] Gellert-Kristensen H, Dalila N, Fallgaard Nielsen S, et al. Identification and Replication of Six Loci Associated With Gallstone Disease[J]. Hepatology, 2019, 70(2): 597-609. doi:10.1002/hep.30313.
[6] Zagkos L, Dib M J, Pinto R, et al. Associations of genetically predicted fatty acid levels across the phenome: A mendelian randomisation study[J]. PLoS Med, 2022, 19(12): e1004141. doi:10.1371/journal.pmed.1004141.
[7] Mi J, Jiang L, Liu Z, et al. Identification of blood metabolites linked to the risk of cholelithiasis: a comprehensive Mendelian randomization study[J]. Hepatol Int, 2022, 16(6): 1484-1493. doi:10.1007/s12072-022-10360-5.
[8] Yang G, Mason A M, Gill D, et al. Multi-biobank Mendelian randomization analyses identify opposing pathways in plasma low-density lipoprotein-cholesterol lowering and gallstone disease[J]. Eur J Epidemiol, 2024, 39(8): 857-867. doi:10.1007/s10654-024-01141-5.
[9] Rønborg S N, Qayyum F, Lauridsen B K, et al. Repurposing statin treatment for the prevention of gallstone disease[J]. Atherosclerosis, 2025, 409(120507. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2025.120507.
[10] Chen L, Yang H, Li H, et al. Insights into modifiable risk factors of cholelithiasis: A Mendelian randomization study[J]. Hepatology, 2022, 75(4): 785-796. doi:10.1002/hep.32183.
[11] Chen L, Qiu W, Sun X, et al. Novel insights into causal effects of serum lipids and lipid-modifying targets on cholelithiasis[J]. Gut, 2024, 73(3): 521-532. doi:10.1136/gutjnl-2023-330784.
[12] He W, Mi N, Jin K, et al. The roles of lifestyle factors and genetic risk in the association between night shift work and cholelithiasis: a prospective cohort study[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2025, 16(1573203. doi:10.3389/fendo.2025.1573203.
[13] Mi N, Liang Z, Yang M, et al. Genetic risk, adherence to healthy lifestyle behaviors, and risk of cholelithiasis: A population-based cohort study[J]. Prev Med, 2024, 182(107942. doi:10.1016/j.ypmed.2024.107942.
[14] Yuan S, Gill D, Giovannucci E L, et al. Obesity, Type 2 Diabetes, Lifestyle Factors, and Risk of Gallstone Disease: A Mendelian Randomization Investigation[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(3): e529-e537. doi:10.1016/j.cgh.2020.12.034.
[15] Zhao B, Xue J, Zhang H. Causal effects of smoking, alcohol consumption, and coffee intake on hepatobiliary and pancreatic diseases: A Mendelian randomization study[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2024, 48(8): 102450. doi:10.1016/j.clinre.2024.102450.
[16] Lin H, Lu R, Shang Q, et al. Exploring the causal relationships between cholelithiasis, cholecystitis, cholecystectomy, and gastroesophageal reflux disease: a bidirectional two-sample Mendelian randomization study[J]. Int J Surg, 2025, 111(1): 932-940. doi:10.1097/js9.0000000000001992.
[17] Lyu Y, Tong S, Huang W, et al. Observational, causal relationship and shared genetic basis between cholelithiasis and gastroesophageal reflux disease: evidence from a cohort study and comprehensive genetic analysis[J]. Gigascience, 2025, 14( doi:10.1093/gigascience/giaf023.
[18] Mao X, Mao S, Sun H, et al. Causal associations between modifiable risk factors and pancreatitis: A comprehensive Mendelian randomization study[J]. Front Immunol, 2023, 14(1091780. doi:10.3389/fimmu.2023.1091780.
[19] Mi N, Yang M, Wei L, et al. Gallstone Disease Is Associated With an Increased Risk of Inflammatory Bowel Disease: Results From 3 Prospective Cohort Studies[J]. Am J Gastroenterol, 2025, 120(1): 204-212. doi:10.14309/ajg.0000000000003111.
[20] Fromme M, Schneider C V, Pereira V, et al. Hepatobiliary phenotypes of adults with alpha-1 antitrypsin deficiency[J]. Gut, 2022, 71(2): 415-423. doi:10.1136/gutjnl-2020-323729.
[21] Pang Y, Lv J, Kartsonaki C, et al. Causal effects of gallstone disease on risk of gastrointestinal cancer in Chinese[J]. Br J Cancer, 2021, 124(11): 1864-1872. doi:10.1038/s41416-021-01325-w.
[22] Teng F, Tang Y, Lu Z, et al. Investigating causal links between gallstones, cholecystectomy, and 33 site-specific cancers: a Mendelian randomization post-meta-analysis study[J]. BMC Cancer, 2024, 24(1): 1192. doi:10.1186/s12885-024-12906-2.
[23] Kharazmi E, Scherer D, Boekstegers F, et al. Gallstones, Cholecystectomy, and Kidney Cancer: Observational and Mendelian Randomization Results Based on Large Cohorts[J]. Gastroenterology, 2023, 165(1): 218-227.e218. doi:10.1053/j.gastro.2023.03.227.
[24] Fu Q, Shen T, Yu Q, et al. Causal effect of gallstone disease on the risk of coronary heart disease or acute myocardial infarction: a Mendelian randomization study[J]. Sci Rep, 2023, 13(1): 18807. doi:10.1038/s41598-023-46117-9.
[25] Ma M, Xie K, Jin T, et al. Moderate and severe depression increase the incidence of cholelithiasis: Results from Mendelian randomization study and the NHANES 2017-March 2020[J]. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 2025, 60(10): 2487-2493. doi:10.1007/s00127-025-02843-1.
[26] Li W, Ren A, Qin Q, et al. Causal associations between human gut microbiota and cholelithiasis: a mendelian randomization study[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2023, 13(1169119. doi:10.3389/fcimb.2023.1169119.
[27] Zhao J W, Hou Y C, Yang Z Y, et al. [Genome-wide Mendelian randomization study of the pathogenic role of gut microbiota in benign biliary tract diseases][J]. Zhonghua Wai Ke Za Zhi, 2024, 62(3): 216-222. doi:10.3760/cma.j.cn112139-20230714-00008.(中文)
[28] Yang W, Yang Y, Ji R. Exploring the effects of cheese intake on cholelithiasis through biomarkers: A Mendelian randomization study[J]. J Dairy Sci, 2025, 108(12): 12970-12981. doi:10.3168/jds.2024-25861.
封面说明:本人2025年摄于江西南康。
备注:本文使用AI工具(DeepSeek、Kimi)辅助写作。