Methylprednisolone

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注 文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2025,41(10)：872-877.DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20241115-00547 作者：董硕 丁凡芮 邢倩 摘要 Graves病是一种自身免疫性疾病，可以累及甲状腺、眼眶及皮肤，由于免疫应答失衡导致IgG抗体产生，刺激甲状腺细胞上的促甲状腺素受体，导致甲状腺激素合成和分泌增加。传统治疗方案虽然有一定的疗效，但仍有其不足。鉴于目前对Graves病病理生理学和免疫生物学的理解，出现了几种新的治疗理念，包括生物制剂、小分子肽、免疫调节剂和特异性抗体，这为Graves病的治疗提供了更多的选择。 Graves病(Graves′ disease, GD)是一种主要影响甲状腺的自身免疫性疾病，也是甲状腺功能亢进症(以下简称"甲亢")最常见的病因 [ 1 ]。其特征是促甲状腺素受体抗体(thyrotropin receptor antibody, TRAb)结合并激活甲状腺滤泡细胞，眼眶成纤维细胞和真皮成纤维细胞中的促甲状腺素受体(thyroid stimulating hormone receptor, TSHR)，通过cAMP/PKA和PI3K/AKT信号通路导致甲状腺激素合成和释放增加、眼外肌和眼眶脂肪肿胀和胫前黏液性水肿 [ 2 ]。2015—2017年甲状腺疾病、碘水平和糖尿病全国流行病学调查(Thyroid Disorders, Iodine Status and Diabetes: a National Epidemiological Survey, TIDE)显示GD患病率为0.53%，患病高峰在30~60岁 [ 3 ]。GD甲亢常见的临床表现包括手颤、热敏感和发热、体重下降、焦虑和易怒、甲状腺肿大、月经周期改变、性欲减退、疲劳、频繁排便、心悸等 [ 4 ]。传统治疗方案存在疾病复发、终身甲状腺激素替代治疗和并发症的风险，目前GD甲亢的特定免疫机制仍然未知，但对B和T淋巴细胞与自身抗原-抗体复合物之间相互作用的了解使人们能够逐步认识GD甲亢的免疫病理学，基于Graves甲亢的免疫机制，出现了几种新型免疫治疗的选择。 一、GD的免疫发病机制 GD的发生发展涉及复杂的免疫调节网络，主要是源于自身抗原(TSHR)失去免疫耐受引起的。首先抗原呈递细胞(antigen-presenting cell, APC)识别TSHR肽段，并将这些肽段与主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白一起呈递给T细胞，T细胞通过T细胞受体(T cell receptor, TCR)识别TSHR肽段，TCR与MHC分子之间的相互作用触发T细胞激活，进而通过TCR和MHC的相互作用以及CD40与其配体CD40L的结合激活和活化B细胞，使之分化为浆细胞产生TRAb，最终导致甲状腺细胞增殖和甲状腺激素过量分泌，引起甲状腺功能亢进 [ 5 ]。 二、GD的免疫治疗 (一)针对B淋巴细胞的免疫治疗 B细胞在GD中的作用已得到充分证实，其不仅可以产生致病性TRAb，还可以作为APC将TSHR表位呈递给T细胞。鉴于B细胞这些作用，产生了靶向针对B细胞或其相关的相互作用因子的免疫疗法。 1．B淋巴细胞耗竭： CD20跨膜蛋白在B淋巴细胞上表达，然而在B细胞分化为成熟的分泌抗体的浆细胞过程中，CD20表达消失。利妥昔单抗(rituximab, RTX)可直接引发细胞凋亡、补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性作用，导致B细胞耗竭，发挥抑制免疫的作用 [ 6 ]。El Fassi等 [ 7 ]的研究纳入了20例GD患者，10例患者接受甲巯咪唑(methimazole, MMI)联合RTX治疗，10例仅接受MMI单药治疗，联合治疗组有4例患者在MMI治疗1年后仍保持甲状腺功能正常，随访435、666、743和904 d仍未复发，而未应用RTX的患者中仅有1例在MMI治疗1年后仍保持甲状腺功能正常，但仍在随访第393天复发，所有未复发患者的初始TRAb水平均低于5 IU/L，这项研究表明RTX治疗可诱导TRAb水平低的GD患者持续缓解。一项2期研究纳入了27例12~20岁GD患者，所用患者均接受抗甲状腺药物(antithyroid drug, ATD)联合单剂500 mg RTX治疗，在ATD停药1年后缓解率达48% [ 8 ]，这远高于同年龄段GD患者单独应用ATD的缓解率 [ 9 ]。 2．破坏B淋巴细胞激活： 活化的T淋巴细胞表面的CD154分子识别B细胞表面的CD40分子，CD40-CD154相互作用启动共刺激途径，提供启动适应性体液免疫反应所需的第2个信号。抗CD40单克隆抗体Iscalimab(CFZ533)是其代表药物。Iscalimab是一种非消耗性免疫球蛋白沉默抗体，旨在阻断CD40受体相互作用，靶向CD40-CD154共刺激途径，导致B细胞激活信号减少 [ 6 ]。Kahaly等 [ 10 ]的初步研究中显示出Iscalimab治疗GD潜在的有效性，15例GD甲亢患者均显示TRAb显著降低，其中有7例实现了甲状腺功能正常。然而，目前尚不清楚为什么只有大约50%的患者有反应。Faustino等 [ 11 ]从13例接受Iscalimab治疗的GD患者的全血中提取基因组DNA，测试了患者的CD40单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)基因型和mRNA水平与对Iscalimab的临床反应的相关性，发现了3种与Iscalimab临床反应密切相关的优势单倍型：单倍型A(CTGTTAC)、单倍型B(TCGGTAC)和单倍型C(TCAGTAC)，单倍型B和C及较高的CD40 mRNA水平与对Iscalimab的临床反应相关，而单倍型A和CD40 mRNA水平降低与对Iscalimab反应性差相关。未来需要在更大的队列中得到证实，其将为在治疗GD和潜在的其他自身免疫性疾病中实施精准医学奠定基础。CD40 SNP变体的基因分型可用于治疗前筛查，可能使临床医生根据患者的SNP基因型进行个性化治疗方案。 3．抑制B细胞增殖和分化： B细胞活化因子(B cell activating factor, BAFF)是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)细胞因子家族中的一员，在B淋巴细胞的活化、分化和存活中起重要作用 [ 6 ]。研究发现，在系统性自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮和类风湿关节炎)中，血清BAFF浓度升高 [ 12 ]。在GD小鼠模型中，BAFFR-Fc阻断BAFF可减弱由此产生的甲状腺功能亢进，这表明BAFF可能在自身免疫性甲状腺功能亢进中发挥作用 [ 13 ]。Fabris等 [ 14 ]发现甲状腺自身免疫性疾病患者的血清BAFF浓度略有升高，与桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis, HT)相比，GD患者的血清BAFF浓度更高。Campi等 [ 15 ]发现BAFF和BAFF-R在自身免疫性疾病或结节性甲状腺肿患者的甲状腺细胞上表达。BAFF单克隆抗体Belimumab结合并拮抗可溶性BAFF的生物活性，阻断BAFF与其受体的相互作用会对B细胞增殖产生负面影响，间接降低B细胞存活率并减少自身抗体的产生 [ 6 ]。目前Belimumab已经获批用于系统性红斑狼疮患者治疗，基于B细胞驱动GD甲亢的发病机制，有理由猜测Belimumab治疗GD和Graves眼病(Graves′ ophthalmopathy, GO)具有潜在的有益作用。一项正在进行的单盲随机对照研究(EudraCT 2015-002127-26)主要比较在中重度活动性GO患者中使用Belimumab与静脉注射甲泼尼龙(intravenous methylprednisolone，IVMP)的疗效，结果显示Belimumab在治疗GO方面与IVMP一样有效，在24周时90%的患者临床活动性评分(clinical activity score, CAS)显著降低，这表明当活动性GO患者有糖皮质激素禁忌证或耐受性差时，其可能有望作为IVMP的替代治疗，同时研究发现Belimumab可使血清TRAb水平显著降低，这表明Belimumab可能是治疗GD的新方法 [ 16 ]。 4．阻断免疫球蛋白循环(FcRn疗法)： 新生儿免疫球蛋白Fc受体(FcRn)在延长IgG(如TRAb)的半衰期方面起着关键作用，因为其通过将IgG回收到循环中来保护IgG免受溶酶体降解。靶向FcRn可能为GD的治疗提供新的治疗机会，抑制该受体会导致IgG分解代谢，导致整体IgG和病理性自身抗体水平降低 [ 17 ]。代表药物有Efgartigimod(ARGX-113)、Batoclimab(RVT-1401)、Nipocalimab和Rozanolixizumab。Batoclimab是一种全人源抗FcRn单克隆抗体，在7例中重度甲状腺眼病(NCT03922321)患者中进行的概念验证(proof-of-concept，POC)试验表明Batoclimab可干扰免疫球蛋白的细胞内循环，降低其半衰期，使血清IgG、TRAb降低64.8%和56.7%；虽然随机试验因血清胆固醇意外升高而终止，然而，在计划中的77例患者中有65例进行了Batoclimab疗效评估，与安慰剂组患者相比，TRAb显著减少 [ 18 , 19 ]。目前关于GO的3期随机、安慰剂对照的为期24周试验(NCT05524571和NCT05517421)和24周的开放标签扩展试验(NCT05517447)正在进行中。目前已有研究表明Efgartigimod、Rozanolixizumab、Batoclimab和Nipocalimab也可用于治疗重症肌无力 [ 20 , 21 , 22 , 23 ]，同时Efgartigimod和Rozanolixizumab也应用于免疫血小板减少症 [ 24 , 25 ]。抑制FcRn是一个很有吸引力的新治疗理念，能够有效降低循环TRAb水平，有利于GD的治疗，未来需要大量的前瞻性研究进一步证实其对于GD的潜在益处。 (二)针对TSHR的免疫治疗 TSHR在GD发生中至关重要，其不仅是GD自身免疫反应的核心抗原，也是TRAb识别和结合的靶点，基于此机制，阻断TSHR信号途径及诱导耐受原性免疫应答的治疗产生了。 1．TSHR调节剂： TRAb属于G蛋白偶联受体超家族，目前研究发现，TSHR调节剂以TSHR为靶点进行治疗，对自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺癌的治疗具有积极作用。目前，TSHR受体调节剂主要包括两类：TSHR单克隆抗体和小分子配体。本文主要介绍TSHR拮抗剂、反向激动剂及阻断性抗体。 (1)小分子TSHR拮抗剂及反向激动剂：小分子具有容易快速透过细胞膜、口服给药方便安全、合成成本低廉等优点，拮抗剂抑制受体激动剂的激活，而反向激动剂不仅抑制受体激动剂的激活，还抑制非激动剂(组成型)受体的活性。其通过构象调节阻断结合位点，其基本原理是受体除了活性中心外还具有变构中心，变构中心与配体结合并改变酶的构象，从而影响受体的功能 [ 26 , 27 ]。小分子TSHR拮抗剂主要包括NIDDK/CEB-52、NCGC00242595、NCG00242364(ML-224/ANTAG3)、VA-K-14、S37a、TP48、TPY1、SYD5115等；反向激动剂包括NCGC00161856、NCG00229600(ANTAG2)、Org-274179-0等 [ 26 , 27 ]。Karstens等 [ 28 ]研究发现SYD5115在大鼠FRTL-5细胞中拮抗M22诱导cAMP反应的能力，且SYD5115抑制M22诱导的体内游离甲状腺素(free thyroxine, FT 4)释放。Kahaly等 [ 29 ]的研究显示SYD5115剂量依赖性地抑制M22诱导的TSHR活性，对Mc4 CHO细胞的最大抑制率为100%；SYD5115也可阻断甲状腺刺激性抗体(thyroid-stimulating antibody, TSAb)阳性血清的刺激作用，抑制GO眼眶成纤维细胞cAMP和透明质酸的产生。这些研究表明SYD5115具有潜在治疗GD和GO的能力。S37a不仅能抑制促甲状腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)本身对TSHR的激活，还能抑制M22、KSAb1和C2对TSHR的激活，由于TSAb在GO患者血清中高度聚集，S37a通过抑制TSAb刺激产生的cAMP以用于治疗GO [ 30 ]。A35作为一种TSHR配体，抑制甲状腺癌的生长和转移活性 [ 31 ]。 (2)TSHR阻断抗体：TSHR阻断性抗体对TSHR具有高结合亲和力，可阻断配体结合和受体刺激，具有纯度高、特异性强、滴度高、交叉反应少等优点，其代表药物包括TAb-4、TAb-8、CS-17、K1-70、5C9 [ 26 , 27 ]。目前已有研究表明TRAb与TSHR富含亮氨酸的重复结构域(leucine-rich-repeat domain, LRD)结合后，激活甲状腺细胞的信号转导，引起GD患者器官病变，基于这一原理，为开发K1-70用于治疗Graves病提供了可能。K1-70是一种人单克隆TSHR自身抗体，Núñez等 [ 32 ]研究证实了K1-70直接结合到TSHR的LRD的同一区域，从而阻断了TSH或TRAb激活TSHR。在最近1份病例报告中，1例患有GD、GO的甲状腺滤泡状癌的患者，每隔3周肌肉注射K1-70，最终患者血清中TSAb活性降低、GO的眼球突出和炎症改善 [ 33 ]。在一项K1-70的1期试验中，纳入了18例ATD治疗后稳定的GD患者，结果显示在给予肌肉注射25 mg、静脉注射50 mg和静脉注射150 mg的受试者中观察到显著的药效学效应，甲状腺功能、GD和GO临床表现改善且未发生免疫原性反应、死亡或严重不良事件 [ 34 ]。这几项研究表明K1-70作为一种新型、安全有效的TSHR阻断抗体，在治疗GD、GO方面具有相当大的潜力。 2．TSHR特异性免疫疗法： 特异性免疫疗法用于治疗过敏性自身免疫性疾病已有100多年的历史，新型肽的产生旨在各种相关条件下诱导免疫耐受性，减少分泌抗体的免疫细胞。ATX-GD59作为一种TSHR多肽，在一项开放标签的1期试验中，12例GD患者接受为期18个月的ATX-GD59的治疗后，有10例受试者完成了研究，其中5例患者游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine, FT 3)恢复正常，7例患者的甲状腺功能改善，且上述患者的血清TSHR自身抗体浓度较前降低 [ 35 ]。一项动物试验表明P19(TSHR衍生的环肽)显著降低了GD小鼠模型的血清促甲状腺素结合抑制免疫球蛋白(thyrotropin binding inhibitory immunoglobulin, TBII)、FT 4水平以及眼眶组织中酸性黏蛋白和胶原含量 [ 36 ]。Faßbender等 [ 37 ]研究结果表明，新型肽可显著降低Ad-TSHR-289免疫小鼠的血清甲状腺激素水平、甲状腺大小、眶后纤维化和心动过速。这些研究表明药物多肽可能为GD、GO提供一种新的治疗选择。 (三)靶向TSHR的siRNA及细胞间黏附分子1(intercellular-cell adhesion molecule 1, ICAM-1)单克隆抗体 RNA干扰(RNA interference, RNAi)是指将同源序列的双链RNA引入内源性mRNA编码区，特异性降解mRNA，使基因表达沉默 [ 38 ]。ICAM-1是免疫球蛋白超家族的一员，与GD和GO的发生及发展密切相关，有研究表明在GD中浸润的淋巴细胞通过ICAM-1/淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1, LFA-1)途径与甲状腺细胞黏附并诱导甲状腺细胞增殖，最终导致甲状腺肿 [ 39 ]。Wang等 [ 38 ]研究表明这两种新疗法显著改善了GD小鼠的体重减轻、血清甲状腺素(thyroxine, T 4)水平、TSAb水平、甲状腺刺激阻断性抗体(thyroid-stimulating blocking antibody, TSBAb)水平和甲状腺 99mTcO 4 －摄取能力，并且与siRNA相比，ICAM-1单克隆抗体获益更为明显。郑薇等 [ 40 ]研究表明靶向TSHR的siRNA及ICAM-1单克隆抗体均对GD模型小鼠有治疗作用，在控制心率方面siRNA效果更好，在升高TSH及降低TSAb方面ICAM-1单克隆抗体效果更好。上述研究均表明这两种新方法可以为GD的靶向治疗提供新思路。 (四)其他免疫治疗 1．硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)： AZA干扰嘌呤核酸的代谢，而嘌呤核酸对于抗原刺激后的淋巴细胞增殖至关重要，从而抑制细胞免疫和抗体反应 [ 41 ]。一项系统综述和 meta分析显示GD甲亢治疗中，免疫抑制剂可以作为ATD的辅助治疗，可显著降低GD的复发率 [ 42 ]。一项随机对照研究纳入了270例中重度GD患者并分为3组，所有患者均接受卡比马唑45 mg作为起始剂量，普萘洛尔40~120 mg/d。第1组加用AZA 1 mg·kg －1·d －1，第2组加用AZA 2 mg·kg －1·d －1，第3组(对照组)仅接受卡比马唑和普萘洛尔，3组缓解率分别为87.5%、87.5%和33.4%( P＝0.002)。并且由于在常规治疗中加入AZA可显著提高缓解率，从而降低总成本，AZA组的平均患者费用为14 395.45埃及镑(相当于1 744.9美元)，而对照治疗组为29 203.34埃及镑(相当于3 539.8美元)；与对照组相比，AZA组的增量成本效益比(incremental cost effectiveness ratio, ICER)为27 220.4埃及镑/缓解(相当于3 299.39美元/缓解) [ 41 ]。这项研究表明AZA可能是一种新颖、安全、具有成本效益的药物，有可能使GD患者获得早期和持久的缓解率。 2．甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)： MTX是一种强效免疫抑制剂，通过抑制二氢叶酸还原酶起作用，从而干扰DNA和蛋白质合成。其可以非特异性地阻止T和B细胞增殖并诱导细胞凋亡。MTX还通过增加腺苷释放和抑制炎症介质发挥抗炎特性 [ 43 , 44 ]。目前MTX作为GO单一治疗或联合治疗的有效性已被证明，首先联合使用MTX可减少糖皮质激素的用量，并减少不良事件的发生 [ 45 ]；其次，MTX单药治疗可有效减少GO患者CAS和眼球运动障碍，对于不能耐受类固醇的GO患者，其可能是合适的替代疗法 [ 46 ]。基于这些药理作用，最近的一项前瞻性研究发现与接受单药MMI治疗的GD患者相比，MTX联合MMI治疗的患者在12~18个月时TRAb阴性率明显升高；此外，MTX联合MMI组与单独使用MMI组相比，TRAb水平的下降明显更快 [ 47 ]。这项研究表明，MTX可以作为GD患者的有效辅助药物。 3．硒(Se)： 硒除了具有抗氧化作用外，还通过影响非特异性免疫和特异性免疫来发挥免疫调节作用 [ 48 ]。一项随机、单盲、对照、干预试验纳入了42例新发GD且血清硒浓度<120 μg/L、血浆维生素D(vitamin D, VitD)浓度<30 ng/mL，研究显示补充硒和VitD可提高MMI治疗的早期疗效 [ 49 ]。Xu等 [ 50 ]将103例新诊断的GD患者随机分为MMI治疗组和MMI＋硒联合治疗组，结果发现，与MMI治疗组相比，联合治疗组患者的FT 3和FT 4水平较低，TRAb、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TgAb)表达较低。此外，用MMI＋硒治疗后观察到更高的TSH水平。Kahaly等 [ 51 ]的研究表明补充硒不影响GD的缓解率或复发率。目前关于补充硒治疗GD仍然存在争议，未来的研究需考虑硒的水平、治疗时期和随访时间的长短、样本量、患者的异质性、疾病阶段等，以减少试验的异质性，进一步为患者提供精准治疗。 4．维生素D： 维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)在多种免疫细胞上表达，目前已发现VitD作为一种免疫调节剂影响免疫相关疾病和病症，包括银屑病、1型糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、自身免疫性甲状腺疾病等 [ 52 , 53 ]。Ma等 [ 54 ]的研究表明自身免疫性甲状腺疾病患者的血清25羟维生素D(25-hydroxyvitamin D, 25OHD)水平较低，且血清25OHD浓度每增加5 nmol/L，GD风险降低1.55倍。目前关于VitD和GD联系的研究存在争议，指南上也并未推荐补充VitD作为治疗GD的选择之一，一项纳入269例GD患者的前瞻性研究表明接受VitD治疗的GD患者，尤其是吸烟者，更有可能获得免疫缓解 [ 55 ]。Sheriba等 [ 56 ]的研究纳入了60例GD患者，研究结果显示与单独应用MMI相比，联合应用MMI和VitD 3可导致FT 4水平、甲状腺体积和眼球突出程度的降低更明显。然而，一项纳入了278例GD患者的多中心、双盲、安慰剂对照研究表明补充VitD并不能改变GD病程，反而增加了复发风险 [ 57 ]。这项研究的亚组也探讨了补充VitD对肌肉力量和生活质量的影响，结果显示安慰剂联合ATD组的患者肌力增加，而VitD联合ATD的治疗导致肌肉力量增量的衰减，且补充VitD不能改善生活质量 [ 58 ]。另一项亚组分析显示大剂量VitD补充剂对脉搏波传导速度(pulse wave velocity, PWV)没有影响 [ 59 ]。这3项研究均使用大剂量VitD(70 μg/d)进行补充治疗，未针对VitD基线水平分组进行个体化治疗，未来需要更多的前瞻性研究来证实在不同VitD水平的GD患者中补充VitD是否对GD的发生和发展有益，以及VitD治疗的适当剂量、治疗时间和达到治疗效果所需的25OHD水平。 5．调节肠道菌群： 人类肠道微生物组由10 13~10 14个细菌群落组成，是影响宿主健康以及疾病发生和进展的各种过程中的重要因素 [ 60 ]。最近的研究阐明了GD患者存在明显的肠道微生物群失调，其特征是多样性降低和微生物谱偏斜 [ 61 , 62 ]。目前的研究表明肠道微生物可能与宿主免疫细胞和细胞因子相互作用以调节甲状腺免疫功能 [ 63 ]。此外，短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)是肠道菌群发酵膳食纤维的主要产物，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。除了调节肠道功能外，SCFAs还对宿主代谢和免疫反应产生调节作用 [ 64 ]。一项为期6个月的前瞻性研究表明，MMI单药治疗仅使FT 3水平恢复且并未改变肠道微生物群，MMI联合益生元小檗碱治疗显著改变了患者的微生物群结构，增加了有益细菌乳酸乳球菌的丰度，同时降低了致病菌霍马氏肠杆菌和吲哚金杆菌的丰度，并且将FT 3、TSH恢复到正常水平，此外，治疗结束时TRAb的表达远低于单独使用MMI治疗 [ 65 ]。这项研究有理由让笔者相信益生菌辅助治疗可有效提高GD的治疗效果。 三、总结与展望 在过去的80年里，GD的治疗选择基本保持不变，但目前的治疗方法仍有一些的局限性，特别是在停用ATD后的高复发率和放射性碘治疗或手术后的甲状腺功能减退症的高发生率。传统治疗的不足促进了新的治疗思路的出现，基于细胞免疫和体液免疫，出现了几种不同作用机制的治疗方法：恢复免疫耐受、对抗TSHR受体信号转导、调节B细胞功能和激活、通过新生儿Fc受体阻断抑制IgG再循环以及具有免疫调节作用的微量元素或他药物。已发表的这些治疗的临床研究，规模较小，样本数较少，有效性和安全性未来需要更多大型随机多中心试验的结果证实。 参考文献 （略） 扫码下载杂志官方App

人间枝头，各自乘流。与其向往，不如出发。 一、癌痛的定义、分类和诊断 癌症疼痛（癌痛）是癌症患者最常见和最令人痛苦的症状之一，与癌症患者的诊断、治疗、生活质量和生存期密切相关。 《国际疾病分类》（ICD‑11）将慢性癌症相关性疼痛（CCRP）定义为由原发肿瘤本身或转移引起的慢性疼痛，即慢性癌症疼痛（CCP）和慢性癌症治疗后疼痛（CPCTP），统一简称为“癌痛”。 根据癌痛产生的病理生理机制分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛，两者兼有之称为混合性疼痛。癌症患者中，三种类型疼痛的发病率分别约为59%、19%和20%。伤害性疼痛又分为躯体痛（SP）和内脏痛（VP）。 癌痛的评估与诊断是整体持续有效治疗癌痛的必不可少的前提条件。癌痛评估应遵循整体、常规、量化、动态评估的原则。通过评估和相关检验、检查，可对癌痛做出诊断，对癌痛治疗做出评价并获得持续改进。癌痛诊断建议遵循ICD‑11推荐的分级诊断，有利于实施精准化个体治疗。 图1　癌痛的评估与诊断流程图 二、流行病学 癌症患者疼痛的总体患病率为44.5%，其中30.6%的患者经历过中度至重度疼痛。患者在接受抗肿瘤治疗期间癌痛的发生率约为50.3%，在肿瘤得到有效治疗后为35.8%，在癌症晚期、转移或终末期为54.6%。因此，有效的癌痛管理对于提升患者生活质量至关重要，也是癌症治疗的关键环节。 三、癌痛的治疗原则和目标 癌痛治疗的原则：注重癌痛患者感受，在药物治疗的同时适时联合抗癌治疗、微创镇痛治疗以及精神心理治疗等，同时注重并发症防治和患者教育，为患者提供更多的协同干预措施并实施全程管理。 癌痛治疗目标 1.缓解疼痛：采取以药物治疗为基础、适时非药物治疗为补充的多模式镇痛，最大限度缓解患者疼痛。2.控制不良反应：有效减少药物不良反应及其给患者造成的或潜在的负面影响。疼痛缓解应尽可能不以损失患者正常或残余的躯体功能为代价。3.关注精神心理状态：及时评估、识别和治疗癌症患者的精神、心理问题，身心同治，避免镇痛药物过度使用或出现与治疗目的不相符的异常用药行为。4.提高生活质量：在改善患者日常生活（如睡眠、饮食和活动）的同时，重视患者的精神生活和社会角色，以多个维度提升患者的生活质量。 表1 证据等级和推荐强度定义 四、癌痛的药物治疗 药物治疗是缓解癌痛最主要的治疗方法，也是癌痛治疗最基础的措施。药物治疗的基本原则是：以最低有效剂量、最小不良反应，同时尽可能地优化阿片类药物使用，最大化缓解患者疼痛。 常用的药物包括阿片类药物、非甾体类抗炎药（NSAID）、镇痛辅助药（如钙离子通道调节剂、抗抑郁药等）。口服是最为常用的给药途径，经皮、经直肠等其他无创给药途径亦较为常见，可根据患者具体情况选择其他方式给药，如皮下/静脉注射、皮下/静脉/鞘内患者自控镇痛（PCA）等。 （一）阿片类药物 1.弱阿片类药物和复方阿片类药物 轻、中度癌痛的治疗常使用弱阿片类药物（如可待因、曲马多）和复方阿片类药物（如氨酚待因、氨酚曲马多、氨酚羟考酮、洛芬待因、氢可酮布洛芬等）。弱阿片类药物的镇痛作用具有“封顶效应”。因复方阿片类药物中对乙酰氨基酚具有潜在肝脏毒性，其日剂量应≤2g。中度癌痛可以使用低剂量强阿片类药物取代弱阿片类药物。（1A） 2.强阿片类药物 强阿片类药物适用于中、重度癌痛的治疗，常用药物有丁丙诺啡、他喷他多、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等。目前尚无明确证据提示哪一种药物镇痛效果更好。羟考酮‑纳洛酮复方制剂可以有效降低阿片类药物诱导的肠功能障碍（OIBD）。此外，慢性癌痛治疗不推荐使用阿片受体激动‑拮抗剂（如地佐辛、布托啡诺、喷他佐辛、纳布啡等）、哌替啶和安慰剂。 芬太尼透皮贴剂（TFP）和美沙酮不推荐用于阿片类药物剂量滴定、缓解爆发痛（BTcP）或不稳定性疼痛。（1A） 推荐美沙酮片剂用于其他阿片类药物镇痛效果欠佳或药物不良反应不能耐受者，或需要大剂量阿片类药物（等效口服吗啡剂量≥300 mg/d）才能充分缓解的癌痛。（1A） 推荐丁丙诺啡透皮贴剂（TBP）或美沙酮片用于合并阿片类物质使用障碍、慢性肾功能不全或伴有神经病理性疼痛特征的慢性癌痛患者。（1A） 3.阿片类药物剂量滴定 滴定目的：通过剂量滴定确定阿片类药物的适当剂量，迅速缓解疼痛、避免药物过量导致的不良反应、使不同药物及剂型间平稳转换，从而获得精确的维持治疗剂量。 滴定方法：结合患者疼痛程度、药物治疗安全性和便利性进行个体化滴定，推荐首选短效阿片类药物作为滴定用药，也可采用长效阿片类药物作为背景滴定用药。对于重度疼痛、疼痛危象、难治性癌痛患者推荐皮下或静脉自控镇痛（PCA）滴定。 （1）短效阿片类药物滴定：对于阿片类药物未耐受者，建议起始口服5~15 mg吗啡片（或其他等效剂量的短效阿片类药物）。对阿片类药物耐受者，以滴定前24 h阿片类药物总剂量的10%~20%作为起始剂量，疼痛获得充分改善时确定有效剂量并转换为相应的长效阿片类药物，同时给予相应剂量的短效阿片药物处理爆发痛（BTcP）。 图2　癌痛药物治疗短效阿片类药物滴定流程图 （2）长效阿片类药物滴定：对于阿片类药物未耐受者，推荐起始口服吗啡缓释片10~30 mg或其他等效剂量的长效阿片类药物（如羟考酮缓释片等），根滴定流程，增加长效阿片类药物剂量。对阿片类药物耐受者，将前24 h阿片类药物总剂量转换为等效剂量的长效阿片类药物（如吗啡缓释片、羟考酮缓释片），根据滴定流程，增加长效阿片类药物的剂量。 图3　癌痛药物治疗长效阿片类药物滴定流程图 4.阿片类药物维持治疗 阿片药物维持治疗是指疼痛患者通过剂量滴定，疼痛得到充分缓解后，继续原阿片药物治疗或转换为其他等效阿片药物的持续治疗。维持治疗的目标：数字等级评定量表（NRS）<3分，24 h内需要通过药物解救爆发痛（BTcP）次数≤2次。 推荐长效阿片类药物用于癌痛的维持治疗，同时给予短效阿片类药物解救BTcP。（1A） 经2~3轮剂量调整后，疼痛未获得充分缓解或药物不良反应不能耐受：推荐阿片类药物轮替、改变给药途径（皮下或静脉PCA给药）、或经评估后实施微创镇痛治疗。（1A） 5.药物耐受与阿片诱导的痛觉过敏 阿片耐受（OT）和阿片诱导的痛觉过敏（OIH）是阿片类药物使用过程中常遇到的问题。OT临床表现为持续给予阿片类药物后镇痛作用逐渐减弱甚至消失，此时，除便秘之外的不良反应（恶心、瘙痒、镇静）亦逐渐减轻甚至消失，需增加阿片类药物剂量才能获得同等镇痛效果。OIH表现为与原始疼痛不同性质或范围的疼痛，或者无疾病进展下的阿片类药物疗效降低，增加阿片类药物剂量反而加重疼痛。此时需要减少药物剂量、阿片类药物轮替或多模式镇痛，必要时寻求疼痛或姑息医学等相关专科医师会诊。 6.阿片类药物轮替 阿片类药物轮替是指从一种阿片类药物转换使用另一种阿片类药物的过程。轮替对20%~44%的癌痛患者是必要的，40%~80%的癌痛患者通过轮替可以优化镇痛效果。不同阿片药物转换时均以每日等效口服吗啡剂量（OMEDD）为参照。根据前24h内正在使用的阿片类药物剂量（包括长效阿片类和用于解救的短效阿片类）可换算为等效剂量的新阿片类药物。 表2 常用阿片类药物口服和胃肠外给药的镇痛效能比 对于不能耐受目前使用的阿片类药物不良反应、因病情变化剂型不适用或调整剂量后仍无法充分缓解疼痛者，推荐阿片类药物轮替。（1A） 芬太尼透皮贴剂（TFP）轮替：（1）口服吗啡转换为TFP推荐转换比率：200mg/24h口服吗啡=100mg/h TFP。（2）芬太尼静脉/皮下PCA转换为TFP时转换系数为1∶1。（3）TFP轮替为口服吗啡时需谨慎或推荐重新进行剂量滴定。（1B） 其他阿片类药物轮替为口服美沙酮：（1）每日等效口服吗啡剂量（OMEDD）<300mg/d时推荐参照美国国立综合癌症网络成人治疗癌痛指南推荐的方法（1A）。（2）OMEDD≥300 mg/d时推荐3d转换法或者按需转换法（1B）。（3）美沙酮血药浓度达到稳定需要3~7d，个别患者长达25d，由于其潜在的风险，建议住院完成轮替（1B）。（4）阿片类药物未耐受患者使用盐酸美沙酮片，或其他阿片类药物转换为美沙酮时，建议咨询有经验的医师，在转换中需要更为频繁的评估（1B）。 7.肝、肾功能不全癌痛患者阿片类药物的使用 阿片类药物用于肝功能不全癌痛患者：建议应根据阿片类药物的特性、肝功能状态（按Child-Pugh分级）合理选择药物和调整剂量。阿片类药物用于肾功能不全癌痛患者：肾功能不全可导致阿片类药物原型或活性代谢产物排除延缓、药物过量，因此应酌情减量。 表3 常见阿片类药物在不同Child-Pugh分级肝功能不全癌痛患者中的应用 表4 常见阿片类药物在肾功能不全癌痛患者中的应用 8.阿片类药物的减量和停药 除非危及生命或出现严重不良反应，否则不推荐突然停用阿片类药物。（1A） 出现以下情况时应考虑逐渐减少或逐步停用阿片类药物：（1）原发疾病改善或急性疼痛综合征（如黏膜炎）缓解良好、无或偶尔出现BTcP、非阿片类药物可充分缓解疼痛，阿片类药物剂量可每4周减少5%~20%。（2）阿片类药物不良反应不能耐受的轻度疼痛（NRS≤3分）患者，应按当前剂量减少10%~25%，然后重新评估。（3）病情迅速恶化，出现明显镇静、呼吸减慢，应按当前剂量减少50%~75%，待病情稳定后重新评估和剂量滴定。（4）如果阿片类药物可以减少到最小可用剂量，且服用频率<1次/d时，可以停用。 9.阿片类药物不良反应及处理 常见药物不良反应包括便秘、恶心/呕吐、瘙痒、尿潴留、镇静、呼吸抑制等。除便秘外，其他药物不良反应会随着时间的推移逐渐改善。 阿片诱导的便秘（OIC）：（1）保证足够的膳食纤维和液体摄入；口服刺激性泻药（番泻叶2~8片/d）或聚乙二醇水溶液［17 g聚乙二醇/8盎司水（1盎司=29.57 ml）］可用于预防。（2）新近出现的便秘，建议联合使用镇痛辅助药物来减少阿片类药物的用量。 （3）如果持续便秘，可口服乳果糖（15~45ml/d）、麻仁润肠丸（1~2丸/次，2次/d）或聚乙二醇钠钾散（1包/次，2~3次/d）。（4）高危患者（如原有便秘病史、OIC等）轮替为羟考酮‑纳洛酮复方制剂可减少便秘的发生或缓解便秘。（5）难治性便秘患者鞘内给药或通过微创镇痛治疗可减少甚至逐步停用全身阿片类药物。 恶心、呕吐：（1）一线药物：口服甲氧氯普胺（10~15mg/次，4次/d）、丙氯拉嗪（10mg/6h，按需给药）或氟哌啶醇（0.5~1.0mg/6~8h，按需给药）。（2）可替代药物：口服昂丹司琼（8mg/次，3次/d）或格拉司琼（1mg/次，2次/d）、奥氮平（2.5~5.0mg，睡前给药）等。（3）如果恶心持续>1周，需重新评估，排除其他原因，不能缓解者可考虑阿片类药物轮替、鞘内给药或其他微创镇痛治疗减少全身阿片类药物用量。（4）呕吐高危患者（如首次使用阿片类、既往呕吐史）可预防性使用昂丹司琼、格拉司琼等。 瘙痒：（1）瘙痒伴有皮疹、荨麻疹或呼吸短促时，应考虑阿片类药物过敏，重新选择另一种阿片类药物。（2）药物治疗：西替利嗪（5~10mg/d，口服或静脉推注）、苯海拉明（25~50mg/6 h，口服或静脉推注）、异丙嗪（25mg/12 h，肌内注射）。（3）药物治疗失败时，考虑阿片类药物轮替或小剂量纳洛酮持续静脉输注（0.25~1.00 μg·kg⁻¹·h⁻¹），在缓解瘙痒同时不会降低阿片类药物镇痛作用。  谵妄：（1）排除其他可能导致谵妄的因素（如感染、高钙血症、中枢神经系统异常、疾病转移、其他精神类药物或无法控制的疼痛等）。（2）降低阿片类药物剂量或轮替使用另一种阿片类药物。（3）药物治疗：氟哌啶醇（0.5~2mg/4~6h，静脉注射）、奥氮平（2.5~5mg/6~8h，口服）、利培酮（0.25~ 0.5mg/次，1~2次/d，肌内注射）。 尿潴留：（1）诱导排尿：流水诱导、膀胱按摩或下腹部（膀胱区）热敷等；（2）药物治疗：坦索罗辛（0.2mg/次，1次/d，口服）；（3）导尿或留置导尿管（2~3 d），如不能缓解需重新评估，排除其他因素或专科处理。  镇静：建议采用帕赛罗阿片类药物相关镇静量表（POSS）评估阿片类药物引起的镇静等级，并依此调整阿片类药物剂量。 表5 POSS评估阿片类药物相关镇静等级及对应处理方式 呼吸抑制：镇静通常先于呼吸抑制发生，镇静水平进行性加重时需警惕呼吸抑制的发生。呼吸频率减慢是阿片类药物呼吸抑制的特征，呼吸频率<10次/min 可能是呼吸抑制的早期体征，如呼吸频率<8次/min需立即处理，包括：（1）减少阿片类药物剂量、延长给药间隔或暂停使用；（2）密切监测脉搏氧饱和度（SpO2），SpO2<90%时应予鼻导管或面罩吸氧，必要时无创呼吸支持，直至呼吸状态改善；（3）如患者病情不稳定或反应迟钝，可考虑纳洛酮拮抗（0.4 mg/10 ml纳洛酮，1~2 ml/30~60 s静脉推注，直至症状改善），如患者10 min内对纳洛酮无反应，且纳洛酮总剂量达到 1 mg，应考虑导致神经系统状态变化的其他原因。 10.在治疗癌痛的同时，应关注、评估、预防和治疗阿片样物质使用障碍（OUD）。（1A） （二）对乙酰氨基酚和NSAID 1.对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚可通过抑制中枢神经系统环氧合酶（cyclooxygenase，COX）发挥镇痛和解热作用（对外周 COX 抑制微弱）。癌痛治疗中，对乙酰氨基酚常用于缓解轻、中度和重度癌痛。对于使用免疫检查点抑制剂（如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、环磷酰胺等）的癌痛患者慎用对乙酰氨基酚。 2.非甾体类抗炎药（NSAID） NSAID主要通过抑制外周和中枢的COX，减少前列腺素和血栓素的合成，发挥抗炎、镇痛和解热作用，其中镇痛作用具有“封顶效应”。在癌痛治疗中，轻度疼痛首选NSAID，中、重度癌痛通常作为辅助镇痛药，对炎症性疼痛具有良好效果，可以减少阿片类药物的剂量和不良反应。 根据NSAID对COX2抑制选择性大小，分为非选择性（布洛芬、双氯芬酸等）和选择性（塞来昔布、依托考昔、帕瑞昔布钠等）COX2抑制剂。 表6 癌痛治疗中非甾体类抗炎药的剂量及用法 癌痛治疗应合理使用 NSAID，以最低有效剂量、在最短时间内使用，避免两种NSAID 联合使用，避免与皮质类固醇、其他抗血小板/抗凝药物或低剂量阿司匹林同时使用。某些抗癌药物与NSAID联合应用可能增加消化道出血的风险。（1A） （三）钙离子通道调节剂与抗抑郁药 1.钙离子通道调节剂 钙离子通道调节剂如加巴喷丁、普瑞巴林、美洛加巴林、克利加巴林是癌痛治疗中常用的镇痛辅助药，与中枢神经系统电压依赖性钙通道α2‑δ 亚基结合后，通过阻断钙离子通道减少多种钙依赖性神经递质（谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质等）的释放发挥镇痛作用。钙离子通道调节剂已经成为癌症相关神经病理性疼痛（CNP）治疗最常用的药物。 表7 癌痛治疗中常用的钙离子通道调节剂的剂量及用法 2.抗抑郁药 癌痛治疗中最常用的抗抑郁药物为三环类抗抑郁药（TCAs），如阿米替林、去甲替林等；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（sSSRI）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），如度洛西汀、文法拉辛。癌痛治疗最常用的抗抑郁药为阿米替林和度洛西汀。 钙离子通道调节剂（加巴喷丁、普瑞巴林、美洛加巴林、克利加巴林）与抗抑郁药（阿米替林、度洛西汀）均可作为治疗癌症相关神经病理性疼痛（CNP）的一线辅助镇痛药，与阿片类药物联合使用可减少后者的剂量。（1B） （四）其他辅助用药 除了以上药物外，癌痛治疗中常用的辅助药物还包括局部麻醉药、镇静催眠药、糖皮质激素（GC）等。在特定的情况下，这些药物可改善癌痛患者的全身或局部症状，起到增强镇痛、减少阿片类药物剂量和不良反应、抗焦虑和改善睡眠等效果。 1.镇静催眠药 镇静催眠药是WHO姑息治疗的基本药物。常用的镇静催眠药有苯二氮䓬类（常用药物包括地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、咪唑安定等）和非苯二氮䓬类药物（常用药物包括唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆等）。 2.糖皮质激素（GC） GC是肾上腺皮质激素的一种，具有抗炎、抗过敏、抗休克、影响代谢等作用，分为短效（半衰期 8~12 h）、中效（半衰期 12~36 h）和长效（半衰期 36~54 h）GC，常用于慢性癌痛的管理。 与局部麻醉药联合局部给药用于神经阻滞，推荐使用中、长效GC，常用药物为曲安奈德、甲泼尼龙或倍他米松。 全身给药用于肿瘤压迫脊髓或神经相关的神经病理性疼痛、颅内肿瘤或软脑膜转移相关的头痛、恶性肠梗阻相关的内脏疼痛、骨转移癌痛，以及放疗后急性疼痛等。常用药物为地塞米松或甲泼尼龙。癌痛治疗中不推荐长期全身使用GC。增加感染风险、升高血糖是GC常见的不良反应。 五、药物研发 智慧芽数据显示：截至2026年03月，全球共有123种关联药物针对癌症疼痛这一适应症进行研发。 研发机构的热点分析，以总公司进行聚合药物临床试验，该领域全球研发进度top10的机构，图中散点代表不同药物。有多个在研公司的药物，会因研发进度不同而在多个最高研发状态被统计。排名前五公司：Shionogi & Co., Ltd.、Johnson & Johnson、Teikoku Seiyaku Co. Ltd.、Nippon Zoki、Hisamitsu Pharmaceutical。 靶点的热点分析，该领域全球研发进度top10的靶点，图中散点代表不同药物。排名前五靶点：阿片样受体、MOR、COXs、KOR x MOR、NET x MOR。 千里之行，始于足下，肿瘤/癌症的新药研发任重而道远，期待能够研发出安全有效的肿瘤治疗药物，攻克人类面对的肿瘤这一重大疾病。 参考文献/信息来源：药新研，中国成人癌痛诊疗指南，癌痛全程管理中国专家共识，WHO，FDA，NMPA，PMDA，EMA，各数据库，各药品说明书 *本微信公众号对所有原创、转载的内容、陈述、观点判断均保持中立，推送内容仅供公益性分享，声明无利益冲突，部分转载作品、图片如有作者来源标记有误或涉及侵权，请原创者友情提醒并联系小编删除。本文仅供参考，用药请咨询医生。 ✪✪✪✪✪✪麻烦关注公众号：药新研。公众号专注疾病治疗、药物研发相关资讯和研发资源等信息。 ✪如果您觉得有用，请点赞/收藏/转发文章，关爱健康！ ✪您最关心哪个方面？欢迎留言讨论。