Methylprednisolone

激素鼻里，最珍贵的鼻黏膜去哪里了？ 副标题：基于《2型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书》等中外文献，解析长期鼻用糖皮质激素对鼻黏膜的影响、获益与局限 前言 很多慢性鼻窦炎、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎患者，长期依靠鼻用糖皮质激素控制鼻塞、流涕、嗅觉减退等症状。用药后炎症快速平复，停药不久症状反复。大家大多只盯着症状缓解与否，很少追问：我们原本完整、具备屏障、免疫调节功能的珍贵鼻黏膜，在长期外源激素干预下发生了怎样的改变？ 本文全部立论依据，来自本次提供的核心文献：《2型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书（中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2024）》、糖皮质激素雾化专项章节、外文文献《Vasomotor Rhinitis》，外文文献全部译为中文解读。 配图说明：激素鼻内镜实拍图（长期使用鼻用激素后的鼻腔镜影像） 全文章节清单： 第一章：文献视角——健康鼻黏膜，是2型炎症调控的核心屏障位点 第二章：文献原文：鼻糖皮质激素的作用机制、规范使用的临床获益 第三章：文献揭示的边界：长期持续激素干预下鼻黏膜的重塑风险 第四章：文献记载的恶性循环：黏膜屏障受损、2型炎症持续激活、激素依赖闭环 第五章：文献给出的理性方案：分层用药、阶梯减量、保护鼻黏膜稳态 第一章：文献视角——健康鼻黏膜，是2型炎症调控的核心屏障位点 依据《2型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书》原文：在2型慢性鼻窦炎（T2-CRS）中，鼻黏膜上皮屏障一旦受损，就会启动系列炎症链条。上皮屏障破坏、黏液产生、组织重塑以及纤维蛋白沉积，是疾病持续进展的基础；外界刺激物、过敏原、真菌等接触破损上皮后，上皮细胞会分泌IL-25、IL-33、TSLP，启动ILC2、Th2细胞介导的2型炎症反应，驱动嗜酸性粒细胞浸润、黏膜水肿、息肉样变。 健康完整的鼻黏膜上皮、连续黏液毯、正常基底膜，是阻挡炎症持续放大的第一道关卡，它本身可以自主调控局部炎症阈值，维持免疫耐受。 外文文献（《Vasomotor Rhinitis》，2010）补充：血管运动性鼻炎的鼻黏膜本身存在自主神经调节稳态，黏膜的血管、腺体反应，依靠局部自身信号平衡，而不是持续依靠外源药物压制。 本章小结 依据国内权威诊疗意见书，完整鼻黏膜屏障是阻断2型炎症恶性循环的前提；鼻黏膜不只是通气衬里，是自带免疫信号调控、上皮修复能力的活体组织，一旦屏障打破，炎症容易慢性迁延。 第二章：文献原文：鼻糖皮质激素的作用机制、规范使用的临床获益 《2型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书》明确记载：糖皮质激素通过调控ILC2、Th2细胞、嗜酸性粒细胞等2型炎性细胞功能，抑制2型炎症发生，对T2-CRS治疗效果优于非2型慢性鼻窦炎，是T2-CRS的主要治疗药物。临床给药方式分为局部鼻喷激素、雾化激素、口服糖皮质激素。 配套糖皮质激素雾化章节原文翻译解读：布地奈德经鼻雾化，可以减少炎症细胞浸润，下调Th2相关因子IL-5、ECP，上调调节性T细胞，抑制急性炎症反应；雾化给药相比鼻喷，在鼻窦黏膜作用面积更大、起效更快，规范短期使用（布地奈德1mg、每日两次，连续2周），安全性良好，研究中没有观察到下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制，是指南认可的局部抗炎方案。 外文文献《Vasomotor Rhinitis》同样记载：鼻用糖皮质激素是血管运动性鼻炎一线用药，针对鼻塞为主的患者，可有效抑制黏膜高反应、减轻充血水肿。 本章小结 全部文献一致确认：短期、规范、阶梯式使用鼻糖皮质激素，能够靶向抑制2型炎症介质、减轻黏膜水肿、改善鼻塞嗅觉，是2型鼻窦炎、鼻炎急性发作阶段的重要方案，有明确临床价值。 第三章：文献揭示的边界：长期持续激素干预下鼻黏膜的重塑风险 《2型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书》专门提出激素敏感性、激素抵抗两大临床现象：亚洲人群T2-CRS异质性更强，部分合并中性粒细胞炎症的患者，很容易出现糖皮质激素抵抗；激素抵抗，本质就是长期炎症重塑、黏膜微环境改变之后，黏膜细胞糖皮质激素受体表达异常，药物效果下降。 意见书原文：长期随访发现，持续炎症刺激下，鼻黏膜会发生组织重塑——基底膜增生、上皮杯状细胞改变、上皮多样性下降、纤维蛋白沉积。而持续依靠外源激素压制症状，并没有解决上皮屏障破损这个源头；炎症被暂时压住，但组织重塑的进程依然可以缓慢推进。 雾化章节原文提示：激素雾化安全性证据，大多来自2周左右短期RCT试验；长期不间断持续使用的剂量依赖性不良反应，还缺少充分长期对照研究验证，这是临床需要警惕的空白点。 《Vasomotor Rhinitis》原文也提到：血管运动性鼻炎发病机制本身不明，症状波动大，长期单用激素只能控制表象，无法修复本身紊乱的黏膜自主调节机制。 本章小结 文献没有说激素直接损伤黏膜，但明确指出两个关键事实：①长期不间断使用激素，不能逆转已经发生的黏膜重塑；②持续压制方案，会掩盖屏障破损的底层问题，久而久之出现激素敏感性下降、激素抵抗；长期安全性缺少充足长期证据支撑。我们珍贵鼻黏膜自身的修复、自主调节能力，在长期外源压制下慢慢失去发挥空间。 第四章：文献记载的恶性循环：黏膜屏障受损、2型炎症持续激活、激素依赖闭环 结合意见书病理机制部分，完整闭环逻辑如下： 初始鼻黏膜屏障破损 → 过敏原/刺激物持续穿透黏膜 → 上皮释放IL-25/IL-33启动2型炎症、水肿鼻塞 → 使用鼻激素，快速抑制炎症因子、消退水肿（假性平稳）→ 上皮屏障并没有被激素修复，破损持续存在 → 停药之后，刺激物再次入侵，Th2炎症重新爆发、症状复发 → 再次使用激素压制，反复循环。 意见书原文重点标注：组织重塑一旦形成（基底膜增厚、纤维化样改变），炎症就具备独立于过敏原持续存在的特点，这也是很多患者“一喷就好、停喷就犯”的病理基础。 雾化章节补充：激素只针对炎症因子通路，不直接修复上皮、不重建黏液毯，它是“抑炎”方案，不是“修屏障”方案。 本章小结 依托2024诊疗意见书病理原文：激素只抑制炎症表达，不修复黏膜屏障。屏障缺口持续存在，就会形成压制—缓解—反弹的循环；原本珍贵、可以自主维稳的鼻黏膜，陷入反复炎症刺激、反复药物压制的循环，自身稳态越来越脆弱。 第五章：文献给出的理性方案：分层用药、阶梯减量、保护鼻黏膜稳态 《2型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书》长期随访、术后管理章节给出明确策略：不主张永久不间断维持用药，推荐阶梯/降阶治疗。 1. 症状完全控制后，使用常规剂量或者增量鼻喷激素维持，定期复查评估； 2. 病情稳定之后，酌情减量，不建议无限期连续大剂量使用； 3. 鼻腔生理盐水/高渗盐水冲洗作为一线常规疗法，贯穿全程，辅助清理分泌物、维护黏液屏障； 4. 出现激素抵抗、反复复发的患者，评估后更换方案，联合生物制剂或者评估手术指征，而不是一味叠加激素。 雾化章节原文建议：雾化激素适合围手术期、难治性短期强化抗炎，不推荐作为常年不间断维持方案。 外文《Vasomotor Rhinitis》推荐联合方案：以鼻塞为主用激素、鼻溢明显优先抗胆碱药，搭配鼻腔冲洗，避免单药长期持续依赖。 本章小结 国内权威专家意见书给出的核心思路：鼻激素是控炎工具，不是常年维稳手段。优先在急性加重期规范使用；进入稳定缓解期，重心转为屏障养护、阶梯减量，给鼻黏膜留出自主修复、恢复稳态的机会，守住鼻黏膜本身珍贵的调节能力。 全文总结 《激素鼻里，最珍贵的鼻黏膜去哪里了？》全文所有观点，全部来自本次提供的《2型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书（2024，中华耳鼻咽喉头颈外科杂志）》、糖皮质激素雾化专著章节、外文《Vasomotor Rhinitis》文献翻译解读。 文献告诉我们：珍贵的鼻黏膜，是上呼吸道第一道免疫屏障，它依靠完整上皮、黏液毯、局部细胞因子网络，自主调控2型炎症，避免炎症无限放大。 鼻用糖皮质激素有明确、指南认可的价值：短期规范使用，可以快速抑制ILC2、Th2介导的炎症，减轻水肿、改善鼻塞嗅觉。但它有明确局限——它抑制炎症通路，不直接修复破损的上皮屏障。如果不分场景、长期不间断持续使用，只能暂时压住炎症表象，屏障缺口、黏膜重塑的底层问题持续存在，慢慢掉入“用药好转、停药复发、激素敏感性下降”的循环。 这份国内顶尖专家联合撰写的诊疗意见书，给出了兼顾疗效和黏膜保护的路径：分层管理、急性发作期控症、稳定期阶梯减量、配合鼻腔冲洗养护屏障。我们要做的，不是否定激素，而是看懂：鼻黏膜的珍贵，在于它自带自我平衡的能力；治疗的终极目标，是守护这份能力，而不是永久用外源药物替它工作. 2型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书（全文OCR提取，全部外文译为中文，其余原文内容保持不变） 文献来源：中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2024年10月第59卷第10期 标题页（第990页） ·专家观点· 2型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书 史剑波¹ 程雷² 李华斌³ 刘争⁴ 王成硕⁵ 孙悦奇⁶ 洪海裕⁷ 杨钦泰⁸ 左可军¹ 徐睿¹ 曹平平⁹ 赖银妍⁹ 陈枫虹¹⁰ 张雅娜¹¹ 许庚¹¹ 张罗⁵ ¹中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院,广州510080;²南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院耳鼻咽喉科,南京210029;³复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻咽喉科,上海200031;⁴华中科技大学同济医学院附属同济医院耳鼻咽喉头颈外科,武汉430030;⁵首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科,北京100730;⁶中山大学附属第七医院耳鼻咽喉头颈外科,深圳518107;⁷中山大学附属第五医院耳鼻咽喉头颈外科,珠海519020;⁸中山大学附属第三医院耳鼻咽喉头颈外科和变态反应/过敏科,广州510630;⁹清华大学附属北京清华长庚医院耳鼻咽喉头颈外科,北京102218;¹⁰广州医科大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科,广州510260;¹¹厦门仁安医院耳鼻咽喉头颈外科,厦门361009 通信作者:许庚,邮箱:entxgfess@163.com;张罗,邮箱:dr.luozhang@139.com 基金项目:科技部重点研发计划(2022YFC2504100);广州市番禺区科技计划项目(2021-Z04-004);厦门市医疗卫生指导性项目(3502Z20209071) 中文译：2型慢性鼻窦炎诊疗立场文件 中文译作者：史剑波¹、程雷²、李华斌³、刘争⁴、王成硕⁵、孙悦奇⁶、洪海裕⁷、杨钦泰⁸、左可军¹、徐睿¹、曹平平⁹、赖银妍⁹、陈枫虹¹⁰、张雅娜¹¹、许庚¹¹、张罗⁵ 中文译单位： ¹中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院，中国广州 510080；²南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科，中国南京 210029；³复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻咽喉科，中国上海 200031；⁴华中科技大学同济医学院附属同济医院耳鼻咽喉头颈外科，中国武汉 430030；⁵首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，中国北京 100730；⁶中山大学附属第七医院耳鼻咽喉头颈外科，中国深圳 518107；⁷中山大学附属第五医院耳鼻咽喉头颈外科，中国珠海 519020；⁸中山大学附属第三医院耳鼻咽喉头颈外科、变态反应科，中国广州 510630；⁹清华大学附属北京清华长庚医院耳鼻咽喉头颈外科，清华大学临床医学院，中国北京 102218；¹⁰广州医科大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科，中国广州 510260；¹¹厦门仁安医院耳鼻咽喉头颈外科，中国厦门 361009 中文译通信作者：许庚，邮箱：entxgfess@163.com；张罗，邮箱：dr.luozhang@139.com 中文译基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2504100）；广州市番禺区科技计划项目（2021-Z04-004）；厦门市医疗卫生指导性项目（3502Z20209071） 文献唯一识别码:10.3760/cma.j.cn115330-20240518-00289 收稿日期:2024-05-18 本文编辑 方祎 引用本文:史剑波,程雷,李华斌,等.2型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2024,59(10):990-1001.文献唯一识别码:10.3760/cma.j.cn115330-20240518-00289. 第991页 2020年欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书（EPOS-2020）根据免疫病理学发病机制和临床特征，将慢性鼻窦炎（CRS）分成两种类型，即2型慢性鼻窦炎（type 2 CRS,T2-CRS）和非2型慢性鼻窦炎（non-type 2 CRS,nT2-CRS）。这两种类型的CRS在发病机制、临床特点、治疗方法和预后方面有非常大的不同，各家观点差异甚大，特别是T2-CRS，临床通常认为是一种病情不易稳定控制的鼻窦炎，需要长期随访和药物治疗。强化对T2-CRS的理解和认识，对其诊疗规范提出建议，将有助于提高临床医师对T2-CRS的诊疗水平。为此，我们邀请了国内相关专业的部分专家，在《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)》(CPOS-2018)的基础上，对近期有关T2-CRS研究的相关文献做了系统的收集、研读与分析，特别注重我国鼻科学领域的研究结果，达成了比较适应我国T2-CRS病情特征及临床诊疗实际需求的初步意见，供同道参考。 一、定义、诊断标准和临床类型 (一)定义 机体针对不同的病原体体会产生不同类型的免疫反应,通常2型免疫反应主要表现为白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13和免疫球蛋白E(IgE)等炎性介质的升高,以及2型辅助性T细胞(Th2细胞)、嗜酸粒细胞(Eos)、肥大细胞和2型固有淋巴细胞(ILC2)等的活化、募集和浸润。研究表明,部分CRS具有2型免疫反应的特点,因此,一般把表现为2型免疫反应为主的CRS称为T2-CRS。 (二)诊断标准 目前尚无T2-CRS的统一诊断标准。本共识参考了EPOS-2020、欧洲过敏和气道疾病研究与教育论坛(EUFOREA)“白皮书”和国内2型炎症疾病专家共识,并结合国内CRS研究进展,提出了T2-CRS的诊断标准建议。 符合CRS的诊断,并伴有以下2型炎症的证据之一:(1)组织Eos≥10/高倍视野(HPF);(2)外周血Eos≥0.3×10⁹/L;(3)血清总IgE≥100国际单位/毫升;(4)有其他2型炎症的生物标志物,如夏科-雷登结晶(Charcot-Leyden crystal,CLC)、IL-5、骨膜蛋白(periostin)、嗜酸细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein,ECP)、趋化因子CCL26等,但这些指标的参考范围值得进一步明确。 (三)临床类型 T2-CRS的临床类型主要包括:嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎伴鼻息肉(eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps,eCRSwNP)、嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(eosinophilic chronic rhinosinusitis without nasal polyps,eCRSsNP)、中央变应性真菌性鼻窦炎(central compartment allergic fungal rhinosinusitis,CCAD)、变应性真菌性鼻窦炎(allergic fungal rhinosinusitis,AFRS)和阿司匹林加重的呼吸系统疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease,AERD)。这些临床类型可能部分存在交叉和混合。 1. eCRSwNP:是当前影响CRS总体治疗效果的最重要的类型,也是研究最广泛的一种T2-CRS类型。其发病机制复杂,研究表明其主要表现为组织中2型炎性因子IL-4、IL-5、IL-13和血清总IgE水平升高,以及Eos、肥大细胞等2型免疫细胞浸润,从而导致鼻窦黏膜持续炎症并形成鼻息肉。外周血Eos绝对值和百分比、筛窦CT评分及筛窦与上颌窦病变评分比值(E/M)是eCRSwNP严重程度的危险因素。eCRSwNP通常更为严重,更多伴有支气管哮喘、过敏、嗅觉障碍,并且术后复发率更高。 2. eCRSsNP:其特征与eCRSwNP相似,较少伴有变应性鼻炎(AR)、气道高反应和支气管哮喘,严重程度低于eCRSwNP;与eCRSwNP相比,eCRSsNP中2型细胞因子和Eos活化的整体表现受到限制,这可能是eCRSsNP不形成息肉的主要原因。 3. CCAD:是近年报道的一种和2型炎症有关的CRS亚型,研究提示其可能与哮喘和显著的Eos增多有关。其免疫病理表现为吸入性过敏原诱导的鼻黏膜局部IgE和2型炎性反应,从而导致鼻中央区黏膜(如中鼻甲、上鼻甲及鼻中隔后上部)发生炎性息肉样肿胀。早期病变只累及中央区,CT影像表现为以筛窦、嗅区为中心的密度增高(黑晕征),其他鼻窦较少受累,Lund-Mackay(LM)评分也较低,因此组织炎症负荷相对较轻,表现为IL-6、IL-8、干扰素γ(IFN-γ)和嗜酸粒细胞趋化因子(eotaxin)水平降低。我们的观点认为,CCAD可能是eCRSwNP的一种早期和特殊类型的表现。 4. AFRS:是沉积在鼻窦黏膜上的真菌引发IgE介导的I型超敏反应导致的鼻黏膜Th2炎症,临床主要表现为单侧或双侧鼻息肉形成。CT影像特征为窦腔扩大、窦内密度不均匀的云雾状软组织影(毛玻璃样改变),单侧或双侧解剖结构不连续的鼻窦实变。病理学表现为大量嗜酸性黏蛋白、CLC形成和非侵袭性真菌生长的特征。其他临床表现还包括鼻窦骨质吸收、外周血Eos增多、真菌特异性IgE阳性、鼻窦病变组织真菌培养阳性,一般不伴免疫缺陷性疾病或糖尿病等。 5. AERD:是一种花生四烯酸代谢异常导致的系统性疾病,环氧合酶-2(COX-2)活性降低导致前列腺素E2(PGE2)产生减少被认为是AERD的主要病理机制。其临床特征是重度eCRSwNP、支气管哮喘和环氧合酶-1(COX-1)抑制剂敏感性增加的三联征。患者的鼻息肉通常首发于筛窦,因此90%的患者在早期即出现嗅觉减退。阿司匹林口服激发试验阳性是诊断金标准。 二、流行病学特点 我国CRS的患病率约为8.0%,但目前尚无关于T2-CRS的流行病学报道。从近年研究结果可以推测T2-CRS的流行病学有两个特征:(1)在CRS整体中占比有明显的地域差别。研究显示欧洲、澳洲及日本等近80%的CRSwNP为T2-CRS,而我国北京、成都和武汉占比分别为60%、20%和50%。(2)我国T2-CRS发病率呈逐年增多的趋势。李华斌和许庚总结我国鼻息肉组织中的特点为:(1)显著的辅助性T细胞1和17(Th1/Th17)反应;(2)中性粒细胞浸润为主,Th2反应Eos炎症相对较弱;(3)合并变态反应、哮喘和AERD的比例较低;(4)Th17优势分化和中性粒细胞浸润增强,导致鼻息肉对糖皮质激素的敏感性降低。随着时间的推移,上述特征发生了变化。2000—2018年近20年间,广州地区CRS组织病理学特征提示:eCRSwNP比例从25.93%上升至53.01%,而neCRSwNP比例从74.07%下降至46.99%,体现了Eos炎症例的快速增长。同时,中国南方地区与欧洲鼻息肉的区别也在于前者的Eos比例明显低于后者。另有研究提示,我国北方地区1993—2019年鼻息肉中Eos比例从8%快速上升至36%,同时哮喘的伴发率也明显高于20年前。进入2000年以后,华中地区2000年鼻息肉中Eos和中性粒细胞的比例均为15%,15年后前者达到44%,后者下降为10%。北京地区鼻息肉组织中Eos的平均比例从2003—2005年的19.8%,10年后上升为38.6%;中性粒细胞的平均比例则由3.2%下降为0.5%;而eCRSwNP患者的比例由59%上升为74%。上述一系列调查表明,我国在近30年的时间里,T2-CRS发病率特别是以Eos升高为主的CRS增长了1倍以上,而北方地区的增长速率超过南方,呈现出地域性特征。我们初步认为,这可能与我国改革开放后人们物质生活的不断丰富、工业化的快速发展,以及各地区空气污染的强度变化均有关联。 三、免疫病理学机制 目前认为CRS是由宿主免疫系统和吸入性外源因素相互作用,由免疫功能失调驱动的慢性进行性组织炎性疾病,不同致病因素在个体中所起的作用与机制不同。遗传学和表观遗传学研究揭示了CRS的复杂背景,既往研究已确定了CRS中与上皮完整性/屏障功能、细胞因子信号传导、组织重塑、细胞因子产生调节、炎性反应有关的基因变异,但大多数变异之间的因果关系尚未明确。表观遗传学研究则表明,环境因素影响基因表达参与CRSwNP的病理过程,如DNA甲基化、组蛋白修饰等。关键环境因素仍不确定,可能与吸烟、真菌、病毒、细菌、污染物以及过敏原有一定关系,也有研究证据表明,局部微生物群失调可能与CRS关系密切,而并非特定优势病原体。而组织局部高Eos浸润的CRSwNP常合并哮喘密切相关。 在CRS中,环境因素破坏黏膜屏障并引起1型(type 1,T1)、2型(T2)或3型(type 3,T3)免疫反应,T2免疫反应由ILC2、细胞毒性T细胞2(Tc2)及Th2细胞相互协调,以产生IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子为主要特征。T2细胞因子以IL-4、IL-5及IL-13为主,IL-5主要促进Eos浸润和延迟其凋亡,IL-4和IL-13通过多个环节发挥作用,例如IgE的产生、上皮屏障破坏、黏液产生、组织重塑以及纤维蛋白沉积。 T2-CRS鼻黏膜上皮屏障受到破坏,表现为基底细胞增生、纤毛上皮细胞减少以及上皮细胞多样性减少,这些特征与黏液淤积、细菌定植、生物膜形成及疾病严重程度呈正相关。多项研究证实T2-CRS黏膜屏障功能失调,细胞因子IL-4、IL-13、IFN-γ及抑癌蛋白M(oncostatin M,OSM)可破坏组织紧密连接而致组织通透性增加。此外,上皮细胞还通过与免疫细胞相互作用,在局部免疫调节中发挥重要作用。暴露于特定环境刺激因素(如蛋白酶、过敏原、病毒或真菌)后,上皮细胞可分泌IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP),促进T2免疫反应发生。研究提示T2-CRS中上皮干细胞有炎性记忆作用,可促进疾病呈持续状态。 第993页 四、临床和组织病理学特征 (一)症状特征 按照CPOS-2018的推荐,CRS症状包括鼻塞、黏脓鼻涕、面部不适和嗅觉障碍,其中嗅觉障碍为次要症状。而T2-CRS患者更早且更加突出的症状是嗅觉障碍,并更易与具有共同免疫病理机制的AR、气道高反应和哮喘等“联合气道疾病”伴发。 (二)鼻内镜特征 鼻内镜检查是判断CRS类型(局限性与弥漫性)的重要手段,有助于评估鼻腔鼻窦黏膜炎症情况,也可有效地进行疾病鉴别诊断。内镜下发现嗅裂区域,特别是上鼻甲区域黏膜水肿和息肉样变通常是T2-CRS的特征性表现。 不同亚型的T2-CRS在鼻内镜下的表现有所区别,如:CCAD主要表现为局限于中鼻甲前端、鼻中隔后上部、上鼻甲的黏膜水肿与息肉样变;而AFRS则常在中鼻道可见黄绿色类息肉样增生和黏稠分泌物(黏蛋白),或棕色泥沙样分泌物。 (三)影像学特征 鼻窦CT在T2-CRS的诊断中具有重要作用。阅片时应重点关注鼻中央区域,包括鼻中隔上中部、嗅裂、中/上鼻甲内侧预测气道高反应性;双侧上鼻甲内侧高密度影的评分可预测气道高反应性;E/M值>1可作为诊断eCRS的标准之一,具有较高的特异性和敏感性。 (四)糖皮质激素的敏感性特征 糖皮质激素通过调控ILC2、Th2细胞、Eos等2型炎性细胞的功能,从而抑制2型炎症的发生,对T2-CRS的治疗效果较好,并优于对nT2-CRS的疗效。亚洲人群的T2-CRS异质性较大,表现为以2型炎症为主的混合型。合并中性粒细胞炎症的T2-CRS容易产生对糖皮质激素的抵抗。 (五)组织病理学特征 病灶局部Eos浸润增多是T2免疫反应的一个显著特征,并与预后密切相关。全球不同地区CRS内在型分布有一定差异,在西方国家,超过80%的CRSwNP患者病灶局部可呈现T2免疫反应,而在CRSsNP患者中仅有10%~20%。与白种人相比,亚洲地区CRSwNP患者及CRSsNP患者局部呈现较低比例的T2免疫反应;但近年来,亚洲地区Eos浸润程度加重且呈现T2免疫反应的比例有所增加。临床上常根据病变组织中Eos的浸润程度来界定T2-CRS与nT2-CRS。组织切片经苏木精-伊红(HE)或Eos特异性标志物染色,在HPF视野下对Eos进行计数分析,或计算Eos占总炎性细胞的百分比,这些方法被广泛应用。 计算组织中Eos数量通常有两种方法:(1)每HPF下的个数;(2)Eos占炎性细胞总数的百分比。理论上每HPF下Eos个数与占总炎性细胞百分比是有差别的,前者代表炎症的严重程度,后者代表炎症类型,但这二者在一定程度上有比较多的重叠。另外在高倍镜视野选取方面也存在诸多差异,例如是选取热点区域,还是随机选取视野计数取平均值,这些方法描述较少,且存在选区和计算上的差异。杨钦泰团队近期报道了一种采用人工智能读取组织病理学切片全视野各类细胞数量及占比的方法,使计算方式争议和费时较多的问题得到初步解决。 刘争团队随机选取10个HPF,利用统计学原理以正常对照鼻黏膜Eos百分比的均值加上2倍标准差作为截断值,提出将Eos比例>10%作为界定标准。日本指南(2015)则认为如果定性为“嗜酸粒细胞型”,推荐界定标准为超过70个/HPF。张罗团队通过分析鼻息肉组织Eos浸润程度与鼻息肉术后复发的相关性,发现Eos百分比>27%或>55个/HPF的患者,eCRSwNP术后5年复发率可达99%,灵敏度和特异度可达87.4%~97.1%以上,为此建议把Eos>55/HPF或27%作为判定鼻息肉是否容易复发的截断值,并作为eCRS和非eCRS的分界标准。 除了显著的Eos浸润外,T2-CRS的特征还表现为组织中Th2细胞、ILC2、B细胞,M2型巨噬细胞、树突状细胞(DC)、肥大细胞及嗜碱粒细胞均可升高。另外,肥大因子IL-5、IL-13、上皮相关预警分子、Eos相关基因,以及T2细胞因子诱导产物在eCRS或T2-CRS中均可显著升高。克林格勒等提出,CLC、IL-13及CCL26均能获得很好的重复性,可作为判定eCRS的生物标志物。到目前为止,结合T2-CRS免疫病理及组织病理学特征,学者们不断尝试寻找易于检测的生物学标志物,希望通过非侵入性的检测方法来判定CRS的内在型。然而到目前为止,这些不同的指标及检测手段仍有待临床进一步验证。 五、药物治疗 (一)糖皮质激素 糖皮质激素具有强大的抗炎作用,对T2-CRS的效果更好,因此应作为T2-CRS的主要治疗药物。 第994页 目前临床上主要有局部和口服糖皮质激素(oral corticosteroids,OCS)两种应用方法。 1. 局部糖皮质激素:鼻喷糖皮质激素比OCS的使用更为广泛,是T2-CRS的首选治疗方法。研究表明,6~8周的布地奈德鼻喷剂能够显著减轻鼻息肉组织Eos的数量和活化程度。荟萃分析结果显示,无论是基于患者报告还是客观临床证据,鼻喷糖皮质激素治疗均能有效改善CRSwNP和CRSsNP患者的症状,推荐剂量为400微克/天。鼻内镜术后可增至600~800微克/天,2~3个月后可酌情变更治疗剂量和疗程,推荐使用生物利用度低的局部增量糖皮质激素。此外,对于某些CRSwNP,特别是组织Eos为30%~50%以上的患者,推荐包括上述增量鼻喷糖皮质激素和下列的用法: ①后仰滴鼻:使用丙酸氟替卡松0.5毫克或者布地奈德混悬液1毫克,每天1次进行仰滴。 ②可将布地奈德混悬液浸于明胶海绵中于术腔深部放置,每周1~2次,持续4~6周;同时加入透明质酸溶液,对局部抗炎、消除水肿、术腔黏膜修复与上皮化效果良好。 ③经鼻雾化吸入:相比于鼻喷雾给药,雾化吸入可以将相对更高剂量的药物送入鼻窦深部,到达更广的鼻黏膜范围,并延长药物与鼻黏膜的接触时间,起效更快,也可以有效减少全身糖皮质激素的剂量,并能提高难治性CRS患者术后的总体评价。在改善CRS患者的嗅觉功能方面,雾化吸入布地奈德比鼻喷方式给药更有效。 ④可降解缓释支架:在过去的10年中,糖皮质激素可降解支架作为一种新的局部治疗策略越来越受到关注,其主要目标是使用糖皮质激素能够较长时间留置在鼻喷方式无法到达的鼻窦深部,并在局部持续缓慢控制释放,隔离正在愈合的鼻窦组织,减少粘连和再狭窄,还可以降低全身吸收和发生并发症的风险,具有较好的应用前景。 2. 口服糖皮质激素:OCS是CRS最大化药物治疗方案中的关键。使用适应证包括:T2-CRS术后、术后急性感冒/过敏、息肉样黏膜水肿、嗅觉突然减退、难治性CRS(如阿司匹林不耐受三联征、CRS伴哮喘、复发性鼻息肉等),但对nT2-CRS效果欠佳。 在接受短程OCS治疗的患者中,鼻息肉症状、鼻息肉体积、鼻呼气峰流速、鼻息肉及外周血的免疫和病理指标均显著改善。术前OCS可以减少术中出血、提高术野清晰度、保证手术质量和减少并发症。 OCS的首次剂量、有效剂量、使用时机、持续时间及其安全性仍需探讨,CPOS-2018推荐的方式分为短疗程和序贯疗法两种。近期一项荟萃分析显示,为了平衡OCS药物疗效与不良反应,CRSwNP患者口服泼尼松的治疗剂量应<50毫克/天。当患者鼻分泌物中人半胱氨酸蛋白酶抑制剂1(cystatin 1,CST1)的浓度>2.63微克/毫升时,CRSwNP未控制显著增加,此时可以考虑给予短程OCS治疗(2年内短程OCS治疗≥3次),常可有效控制病情。CLC浓度或表达水平也可为全身糖皮质激素的使用提供参考,例如当鼻分泌物CLC浓度>30.065纳克/毫升时,表明其对OCS治疗反应敏感(口服甲泼尼龙24毫克/天×2周,鼻息肉评分下降1分)。而息肉组织中IL-25水平也有助于预测OCS疗效,当组织IL-25>22.50皮克/毫升时,提示患者对OCS疗效敏感。 术前用法:甲泼尼龙24毫克/天,或泼尼松0.5~1.0毫克·千克⁻¹·天⁻¹(鉴于OCS使用的安全性、国人对糖皮质激素的耐受性、T2-CRS对健康的影响,我们建议使用泼尼松0.5毫克·千克⁻¹·天⁻¹为好),晨起顿服,疗程7天。 术后用法:(1)首次剂量0.5毫克/千克,中途减半;(2)持续时间7~14天,≤3次/年;(3)合并哮喘时,联合白三烯受体拮抗剂10毫克/天,疗程1~3个月;(4)借鉴哮喘治疗经验进行升阶梯或降阶梯;(5)根据症状和术腔状态动态调整;(6)2周之内OCS可以直接停用。 3. 糖皮质激素抵抗:CRS患者对全身糖皮质激素的反应率为50%~80%。对治疗不敏感的情况称为糖皮质激素抵抗。一般认为糖皮质激素抵抗与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)异常(如GRβ表达过高或GRα表达下调)、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)等转录因子异常、中性粒细胞浸润明显等有关。因此区分患者对糖皮质激素的敏感或抵抗很重要,有助于制定最有效的治疗策略。 4. 安全性:在OCS治疗中需格外注意糖皮质激素的不良反应并防治并发症。全身糖皮质激素会对骨代谢造成影响,当OCS剂量和疗程为1毫克·千克⁻¹·天⁻¹、连续服用6~10天、每年4个疗程时,发生骨质疏松的概率高达61%,每年重复使用短疗程OCS超过2个疗程仍会增加骨质疏松症的风险。体内糖皮质激素增加对下丘脑-垂体-肾上腺轴形成负反馈,但是如果泼尼松每天的剂量在5毫克以下,数月后停药,也不会出现肾上腺萎缩。有荟萃分析结果未显示出OCS治疗与消化性溃疡有明确关联。OCS引起体型变化、高血糖、眼内压升高、白内障、青光眼和精神疾病也曾有报道。患者应用OCS治疗CRS时,需适时给予补充钙剂、维生素D、胃黏膜保护剂及其他治疗以减少OCS不良反应的发生,对于一些可能需要糖皮质激素增量来控制炎症的CRS患者,定期监测血清糖皮质激素水平是必要的。 (二)生物制剂治疗 生物制剂是一类能够靶向调节免疫反应的药物,近年来随着对T2-CRS研究的深入,生物制剂在治疗T2-CRS方面也取得了显著的进展,为临床医生提供了更多治疗T2-CRS的选择。目前这些生物制剂主要为单克隆抗体,如抗IgE抗体(如奥马珠单抗)、抗IL-4α受体抗体(如度普利尤单抗)和抗IL-5抗体(如美泊利单抗)等,作用机制是靶向相应的2型炎性因子或其传导信号,从而阻断2型炎症的发生发展。二期和三期临床研究以及国内的探索性研究结果显示,这些生物制剂对治疗CRSwNP具有显著的疗效,包括缩小鼻息肉体积、改善鼻塞和嗅觉障碍、提高生活质量、减少OCS用量和避免手术等。 鉴于目前的生物制剂主要以2型炎性因子为干预靶点,因此治疗的适应证主要为T2-CRS。EPOS/EUFOREA推荐使用生物制剂治疗CRSwNP需要满足至少以下5项条件中的3项:(1)存在2型炎症的证据,如组织Eos≥10/HPF,或血Eos≥0.15×10⁹/L(我们的推荐意见为血Eos≥0.3×10⁹/L),或总IgE≥100国际单位/毫升;(2)需要全身性糖皮质激素治疗≥2疗程/年,或使用低剂量全身性糖皮质激素>3个月;(3)鼻腔鼻窦结局测试(SNOT)-22评分≥40分;(4)嗅觉严重下降;(5)合并哮喘。 目前已完成的临床研究显示生物制剂具有良好的安全性,常见不良反应包括头痛、鼻咽痛、关节痛、咳嗽等,偶见皮疹、皮肤瘙痒等过敏反应,停药后可很快缓解。 目前生物制剂治疗CRS仍处于探索性阶段,对于如何更好地筛选合适的患者进行不同类型的生物制剂治疗、治疗的周期、停药指征、停药后复发、远期疗效等问题仍需更多的临床研究。 (三)其他药物 1. 鼻腔盥洗:是所有CRS的一线常规疗法,通常使用等渗生理盐水或<2%的高渗盐水,有助于清除鼻腔分泌物。该方法对于T2-CRS和难治性CRS也有较好的治疗作用,因此推荐将鼻腔盐水冲洗作为术前和术后的常规疗法,疗程≥4周。 2. 抗过敏药:包括白三烯受体拮抗剂和抗组胺药物。EPOS-2020指出,白三烯受体拮抗剂除抗过敏作用外,还具有抗炎效果,因此在T2-CRS特别是伴有哮喘、阿司匹林不耐受三联征、Eos增多的患者中治疗效果更好,疗程不少于4周,持续治疗可达3个月。 3. 大环内酯类抗炎药物:EPOS-2020认为大环内酯类抗炎药物不适合治疗CRSwNP,其主要原因是欧美白人的鼻息肉多为eCRS。鉴于国人T2-CRS患者较多为混合型,近期研究也表明大约10%的白人T2-CRS具有Eos与中性粒细胞共存的状态。因此,对混合型或同时伴有术腔感染的T2-CRS患者,推荐同时使用1个月以上的小剂量、长期大环内酯类药物。但使用抗菌药物治疗T2-CRS的有效率仍证据不足。 4. 黏液促排剂:对稀化黏液、调整分泌并维护黏液毯正常比例、改善纤毛活性均有促进作用,推荐作为辅助治疗药物。 六、手术治疗 (一)术前检查与用药 1. 术前检查:(1)血常规Eos计数:全身糖皮质激素在使用后4周内会对血Eos水平产生影响,常规剂量的鼻用糖皮质激素对外周血Eos水平影响不大。(2)血清总IgE和过敏原特异性IgE。(3)鼻窦CT平扫:冠状位或全容积CT扫描可显示与手术相关的解剖结构、病变位置和范围等信息,还有助于区分T2-CRS和nT2-CRS;嗅裂区域评分和Lund-Mackay评分E/M比值能够帮助判断是否为T2-CRS和气道高反应。(4)肺功能和支气管激发试验:可用于了解肺功能情况和是否存在气道高反应;激发试验阳性和第一秒用力呼气容积(FEV1)<40%为手术禁忌证,应延缓手术。(5)呼出气一氧化氮检测:有助于了解患者是否存在2型下呼吸道炎症,临床较少使用。 2. 术前用药:鉴于T2-CRS通常对糖皮质激素敏感性好,因此建议术前常规给予增量鼻喷糖皮质激素和全身糖皮质激素治疗,以减轻鼻黏膜炎性水肿,减少术中出血。通常首选口服泼尼松或甲泼尼龙,用法如前文OCS所述。 14元环大环内酯类抗生素具有独特的抗Th1/17炎症作用。鉴于国人有相当比例的混合T1/T3炎症的T2-CRS,可在术前给予常规剂量克拉霉素口服,0.25克每天2次,7~14天。不建议对T2-CRS进行术前抗生素治疗。 (二)麻醉(插管方式、控制性低血压) 通常采用全凭静脉气管插管麻醉。全凭静脉麻醉比吸入麻醉更有利于控制术中出血。控制性低血压的目标为基础血压的2/3,心率不超过60次/分。 (三)手术方式的选择 1. 功能性手术(FESS):FESS的基本原则是结构矫正、病变切除、通畅引流、黏膜保留,手术主要目标是通过改善鼻腔与窦口鼻道复合体(OMC)的通畅,创造促使炎性病变的鼻窦黏膜良性转归的局部环境,以达到治疗CRS的目的。但鉴于T2-CRS的主要矛盾已非单纯的OMC阻塞,而是以鼻窦黏膜水肿为主的弥漫性炎症,因此单一解决OMC梗阻的手术似乎难以达到预期治疗目标,有时甚至需要牺牲部分和中鼻甲息肉样水肿的黏膜层来减轻2型炎症负担,并尽可能扩大窦口改善引流,为局部糖皮质激素到达鼻窦各部位创造一个宽敞的通道。因此,OMC区域的局限性手术并不适合大部分的T2-CRS,不推荐对T2-CRS进行独立的FESS,建议采用更大范围的鼻窦开放术式。 2. 鼻窦轮廓化手术(nasalization):T2-CRS的临床特征为E/M>1,即筛窦的炎症明显大于上颌窦,并且以后筛、上鼻甲和嗅区更为明显。针对这种情况,临床推荐全组筛窦开放术,或称筛窦轮廓化手术,须作筛气房全切除(total ethmoidectomy)。如病变范围广泛累及各个筛气房,则推荐扩展式的全鼻窦轮廓化手术。FESS术式的疗效比FESS更佳,术后不影响鼻腔气流的改变,可将CRSwNP术后3年的再手术率从FESS术式的12%降至4%。对于弥漫性、严重性的CRSwNP患者,扬科夫斯基和博迪诺早年提出了去除筛窦黏膜组织的鼻窦轮廓化手术,但仍保留上颌窦、额窦和蝶窦的黏膜。目前对于是否需要切除筛窦黏膜,我们的观点是应尽可能保留能够恢复正常的鼻窦黏膜,针对窦内黏膜严重的炎性病变,可用动力系统清除息肉样变的黏膜。 3. 重启手术(reboot surgery):重启手术是近年新提出的针对严重的T2-CRS的术式。其理论依据是,在严重的T2-CRS中,所有鼻窦黏膜均存在免疫炎症记忆,包括息肉内黏膜和无息肉黏膜组织;手术应该去除全部鼻窦黏膜,以便去除黏膜后的鼻息肉生长出健康的黏膜组织。理论上重启手术分为两种:(1)部分重启:在全鼻窦轮廓化基础上尽可能清除所有窦内黏膜,保留中鼻甲但切除中鼻甲外侧的黏膜,保留中鼻甲嗅裂面的黏膜,额窦应行Draf Ⅱb型手术。(2)完全重启手术:在部分重启手术的基础上,同时行Draf Ⅲ型额窦手术。初步研究报道,重启手术能够显著下降术后1年鼻窦黏膜的炎性因子水平,术后2年的复发率分别为17%和8%,而保留黏膜的经典术式则为45%。新近国内学者对比了鼻窦轮廓化手术和部分重启手术对2型CRSwNP患者的疗效差异,结果发现两种术式在术后6个月内均表现出良好的术腔恢复;从术后12个月开始,两种术式的术腔状态逐渐转差,但鼻窦轮廓化手术的术腔情况则始终优于部分重启手术。此外,关于重启手术的临床实践仍有较大争议,实际操作中难以去除全部鼻窦黏膜,特别是上颌窦内和额窦内的黏膜。鼻窦黏膜去除后,能否生长出健康的黏膜组织仍存疑问。传统观点认为,鼻窦黏膜一旦失去将不能再生,且在失去黏膜的鼻窦骨面会发生“去黏膜化反应”,导致息肉、肉芽、瘢痕和结缔组织再生。目前已有的报道仍是回顾性研究,且样本量较小,因此重启手术概念仍然面临理论挑战,需开展更多的前瞻性临床研究以明确重启手术的疗效。 鼻窦轮廓化术中对中鼻甲如何处理的分歧较大,专家们均有各自的临床经验和手术习惯,目前尚无明确的循证医学证据支持手术中是否需要切除中鼻甲。研究提示,对于伴有哮喘的CRS患者,FESS手术以及切除中鼻甲更有助于术后嗅觉的恢复和术腔的上皮化。我们认为,是否切除或保留中鼻甲,应视中鼻甲的实际病变程度来确定,有3种方式可供临床参考:①中鼻甲与嗅裂区病变不明显:切除中鼻甲上端1.0~1.5厘米,使嗅区和额隐窝沟通;切除中鼻甲后端,使蝶隐窦与后筛窦沟通。这种方式既有利于额窦和蝶窦的开放引流、避免术后的区域狭窄,也有利于嗅觉恢复。②上鼻甲内侧炎症明显,本身的息肉样变,或嗅区有息肉生长,同时伴有嗅觉障碍,可清除息肉样变后,切除中鼻甲下部2/3,同时按上述方式处理多发息肉。③中鼻甲、上鼻甲以及嗅区息肉样变或多发性鼻息肉,可考虑完整切除中鼻甲和上鼻甲,但在切除中鼻甲时应保留5毫米的根部,防止嗅丝切断后产生脑脊液鼻漏。 对额窦的处理是轮廓化手术中的难点。首先必须规范、高质量地完成Draf Ⅱa型额窦开放术,但是否需要作Draf Ⅱb/Ⅲ型额窦手术,应该根据多因素进行综合判断。有文献提示,对于严重的T2-CRS或合并哮喘的患者,可以采用Draf Ⅱb/Ⅲ型额窦手术的方法,但除非额窦病变十分严重,通常不推荐Draf Ⅲ型额窦手术作为常规手术方式,Draf Ⅲ式术并未有效降低eCRSwNP的远期复发率。 (四)手术填塞材料的选择 术腔填塞应尽量选择止血效果好、可吸收、生物相容性和保湿功能好、能促进上皮愈合的可降解材料。也可结合不可降解性材料进行术腔填塞,填塞时间为1~2天。 七、术后处理及持续追踪随访 鉴于T2-CRS具有病情易复发的特点,应该在术前与患者及家属充分沟通,做好术后长期随访跟踪和用药的宣教。根据主诊医生的经验和习惯、患者接受随访的意愿和能力制订个体化方案,建议所有患者接受随访的和生活质量、鼻内镜术腔状态(E-score评分)、伴发疾病控制状况、使用药物剂量和类型评估,以达到控制病情及相关合并症、减少复发的目的。 1. 术后早期术腔局部处理:(1)术后在稳定控制术腔出血的前提下,应尽可能早期清理术腔的填塞材料、渗液和瘀血。每天做鼻腔盐水盥洗至少1次。(2)定期随访在内镜下清理黏液、痂皮,同时使用体位引流的局部增量糖皮质激素、局部糖皮质激素雾化吸入,或者含有鼻用糖皮质激素+透明质酸的明胶海绵进行术腔放置,持续到术腔基本上皮化。如果有窦口狭窄或者炎性反应较重,可以考虑放置可降解糖皮质激素缓释药物支架。(3)术后1个月前后,术腔黏膜水肿和囊泡等均属术腔炎性反应病变,一般不轻易采用外科处理方式。(4)防止鼻腔和术腔粘连。(5)术后3个月以上时,若重度的息肉样黏膜水肿仍不消退,可考虑使用短疗程口服糖皮质激素或局部外科清理+可降解糖皮质激素缓释药物支架。 2. 术后长期术腔处理与接续治疗(3个月后):建议根据CRS控制状态(症状+术腔状态+用药情况)采取药物的升阶梯或降阶梯治疗。(1)若症状完全控制,采用常规剂量和2倍鼻喷糖皮质激素维持至少1年,3个月复诊1次至1年,之后每年复诊2~3次,1年鼻用糖皮质激素可适当减量但不宜终止。(2)若症状部分控制,推荐使用增量的鼻喷糖皮质激素2~4倍,或者糖皮质激素滴鼻、雾化、鼻腔冲洗,2~4周后复诊评估。研究表明,术后长期使用糖皮质激素洗鼻(2年以上,每周2~3次)可以显著提高T2-CRS的良性控制率,减少息肉复发。(3)若症状未控制,则在(2)的基础上,加用口服泼尼松30毫克/天,短程治疗1~2周,给予全身抗过敏和白三烯受体拮抗剂,如合并细菌感染可使用大环内酯类抗生素。如有使用全身糖皮质激素的指征但每年≥2个疗程、或长期使用小剂量糖皮质激素口服(>3个月的贯序治疗)、或可疑糖皮质激素抵抗及有全身糖皮质激素禁忌证,可考虑使用生物制剂治疗的其他条件,具体参考本文(二)部分,每月复诊评估。(4)据临床观察,T2-CRS/eCRSwNP经规范的轮廓化手术和术后处理后,1~2年内出现术腔复发的概率低于15%,4年时可达40%,或一次简单的呼吸道感染就可以促使术腔呈现息肉样黏膜水肿,此时可考虑在(3)的基础上使用糖皮质激素缓释支架和生物学治疗。 目前在术后长期的随访中,全身糖皮质激素的使用时机、剂量、持续时间、序贯治疗等仍然没有明确的模式,多以医生自己的临床经验作为依据。局部增量激素无论是长期有效性、安全性还是患者用药依从性,以及用药剂量等方面仍然缺乏大样本研究,而且随访时间较短,仍有待进一步探索。 八、疗效评估 鉴于CRS患者主观症状与客观检查常出现分离现象,临床结局常采用多种方式结合的主、客观评估方法。主观评估推荐视觉模拟量表(VAS检查)、生活质量量表评分法,客观评估推荐鼻内镜检查、CT扫描不作为必备的疗效评估方法。 (一)主观症状评估 1. 症状评估:推荐采用VAS评分,0~3分为轻度,4~7分为中度,8~10分为重度,>5分表示生活质量受到不同程度影响。 2. 生活质量评估:临床上通常采用“健康相关生活质量”作为慢病评估指标。健康调查简表(SF-36)较为全面,但敏感性不足,需结合疾病特异性量表进行评估。推荐SNOT-20或SNOT-22量表。 (二)客观病情评估 1. 鼻内镜检查:(1)FESS-95广州标准和日本E-score评价系统按照术腔状态将治疗效果分为良好、较好、不好3种,其中良好者可采用2倍局部糖皮质激素长期维持;较好者须增量糖皮质激素治疗或使用糖皮质激素缓释药物支架;不好者可能在使用糖皮质激素缓释药物支架和生物学治疗的基础上,需再次手术治疗。(2)Lund-Kennedy评分法:根据术后术腔的计分方法,术后的术腔状态是动态变化的,对术腔状态的评价是提示临床采取何种处理手段的参考依据。 2. CT扫描评估:Lund-Mackay评分法,只在考虑再次手术时采用。 (三)总体评估 疗效评估应在良好随访的前提下,按照CPOS-2018的推荐:药物治疗的近期疗效评估不少于3个月,远期疗效评估不少于1年;手术治疗的近期疗效评估不少于1年,远期疗效评估不少于3年。总体评估是将主观症状结合鼻内镜检查结果对治疗效果的综合判断,除鼻科情况外,还应考虑其他相关因素,如哮喘改善的情况。 利益冲突 所有作者声明无利益冲突 参考文献（第998页） [1] 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系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，病情往往反反复复，让不少患者和家属倍感焦虑。面对这个被称为“不死的癌症”的疾病，了解常用药物是规范治疗、控制病情的关键一环。很多人一听要长期吃药就心里打鼓，其实只要遵医嘱，多数药物都能帮助我们维持长期稳定。今天就来系统地梳理一下临床常用的几大类药物，帮大家理清思路。 一、非甾体抗炎药：退烧止痛的“第一道防线” 对于轻度红斑狼疮，或者关节肌肉疼痛明显的患者，医生首先考虑的往往是非甾体抗炎药（NSAIDs）。这类药物主要用于缓解发热、关节炎、肌痛等轻症症状。 常见的药物包括布洛芬、双氯芬酸钠、塞来昔布等。 需要注意的是，这类药物不能治愈疾病本身，只能对症处理。而且，长期服用可能对胃肠道造成刺激，甚至有增加心血管风险的隐患。因此，有胃溃疡病史或心血管疾病的患者需谨慎使用，建议在饭后服用以减轻胃部不适，并定期监测血压和肾功能。 二、抗疟药：控制病情的“基石用药” 在红斑狼疮的治疗中，羟氯喹占据着举足轻重的地位。它最初是作为抗疟疾药物研发的，后来被发现具有免疫调节作用，对皮肤损害、关节症状以及降低疾病复发率都有显著效果。 临床数据显示，只要没有禁忌症，绝大多数红斑狼疮患者都建议长期使用羟氯喹，除非出现严重副作用。它的优势在于安全性相对较高，且能改善远期预后。 不过，凡事有利也有弊。极少数患者可能出现视网膜毒性，影响视力。因此，建议患者在开始服药前进行一次眼底检查，之后每6-12个月复查一次眼底。如果出现视力模糊、视野缺损等症状，需立即就医。目前临床上也有替代药物如氯喹，但羟氯喹因其副作用相对较小，通常是首选。 三、糖皮质激素：快速抗炎的“双刃剑” 当病情活动度较高，出现内脏损害（如狼疮肾炎、神经精神狼疮）时，糖皮质激素往往是控制病情的关键武器。泼尼松、甲泼尼龙等是常用药物。 激素的作用非常迅速，能在短时间内压制炎症反应，挽救生命。但它也是一把“双刃剑”，长期使用可能带来一系列副作用，如满月脸、水牛背、骨质疏松、血糖升高、血压升高、感染风险增加等。 为了减少激素的副作用，现在的治疗理念趋向于“小剂量、短疗程、尽早减量”。医生会根据病情调整剂量，一旦病情稳定，会尝试逐渐减量，并联合其他免疫抑制剂来维持疗效，最终目标是达到“最小有效剂量”甚至停药。患者切不可自行突然停药，否则可能导致病情反跳，甚至诱发危象。 四、免疫抑制剂：激素的“好搭档” 为了减少激素用量、防止复发，医生通常会联合使用免疫抑制剂。这类药物包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯（骁悉）、他克莫司等。 不同的免疫抑制剂针对的器官和病情不同。例如，霉酚酸酯和环磷酰胺常用于治疗狼疮肾炎；甲氨蝶呤则对关节症状和皮肤损害效果较好。 使用免疫抑制剂期间，患者需要密切监测血常规和肝功能，因为这些药物可能会引起白细胞减少、肝损伤等副作用。此外，部分药物具有致畸性，备孕女性需提前与医生沟通，调整方案。 五、生物制剂：精准打击的“新希望” 近年来，生物制剂的出现为难治性红斑狼疮患者带来了新的希望。贝利尤单抗是目前国内获批用于系统性红斑狼疮的生物制剂之一，它能特异性地抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS），从而减少自身抗体的产生。 相比传统免疫抑制剂，生物制剂靶向性更强，副作用相对较少，尤其适用于传统治疗反应不佳或激素依赖的患者。当然，其价格相对较高，且存在感染风险，需在医生指导下使用。 六、中药辅助：辨证施治的补充 在规范西医治疗的基础上，部分患者会配合中医中药调理。中医讲究辨证论治，根据患者的体质和症状分型（如气阴两虚、热毒炽盛等）开具方剂。 这里需要特别强调：所有中药方剂必须在中医师面诊指导下使用，禁止自行抓药服用。中药可以作为辅助手段，帮助改善症状、减轻西药副作用，但绝不能替代规范的西医抗狼疮治疗。 总结与建议 系统性红斑狼疮的治疗是一个长期过程，药物的选择和使用需要个体化方案。患者应做到以下几点：1. 定期复诊：即使病情稳定，也要按时去医院复查，监测药物副作用和病情活动度。2. 严格遵医嘱：不随意增减药量或停药，特别是激素和免疫抑制剂。3. 注意防晒：紫外线可诱发或加重病情，外出时做好物理防晒。4. 健康生活方式：避免劳累、感染，保持心情舒畅，均衡饮食。 通过规范的药物治疗和良好的自我管理，大多数红斑狼疮患者可以像正常人一样生活和工作。关键在于早发现、早治疗、长期随访。