Cizutamig

2026年上半年，自身免疫领域发生了一件以前不太可能发生的事：几家跨国药企为还在I期的双抗分子，开出了数十亿美元的首付款。3月，吉利德以16.75亿美元首付收购Ouro Medicines；5月，UCB宣布以20亿美元首付收购Candid Therapeutics，6月交割完成；同样在3月，UCB用6000万美元首付从德琪医药手里拿下ATG-201。这些资产的共同点是：都是T细胞衔接器（TCE），都还没有一项随机对照试验数据，而且核心分子大多来自中国。 要理解这笔钱买的是什么，得先回到一个用了近三十年也没解决的问题上。 1997年利妥昔单抗获批，随后一个偶然的观察——一位同时患有淋巴瘤和类风湿关节炎的患者，在接受利妥昔单抗治疗后关节炎也改善了——把“清除B细胞”推成了自身免疫病的主流策略。但三十年下来，这条路暴露出一个硬伤：它清不干净。组织微环境里的B细胞清不到，不表达CD20的浆细胞压根清不掉。而德国Erlangen团队用CD19 CAR-T在狼疮患者身上做出的长期无药缓解，证明了“清得足够深”确实能换来质变。 那么问题来了，能不能用一支现货抗体，做到CAR-T的清除深度？ 正式开始前，我们先解释一下TCE和ICE。ICE（Immune Cell Engaer 免疫细胞衔接器）是总称，可以招募T细胞、NK细胞或髓系细胞来清除靶细胞；TCE（T Cell Engager T细胞衔接器）则是其中专门招募T细胞的一类。本文主要回答这三个问题： 第一，ICE本质上是一套参数可调的工程平台，不是一个单一的药物类别，讨论“TCE行不行”这个问题本身就问错了。 第二，战场从血液瘤转向自免之后，核心变量从“杀得多猛”变成了“清得多深、能维持多久”，而这两个问题目前都没有答案。 第三，交易本跑在数据前面——自免TCE的人体证据正在快速积累，但仍以病例系列和早期剂量探索为主，没有一项随机对照结果。但是交易已经发生，而且金额不小。 本文的事实框架主要来自2026年10月7日上线的一篇Nature Reviews Drug Discovery综述，公司数据与交易信息经过独立核实。 本文分为上下两篇。上篇讲技术与临床证据，也就是下面的内容；下篇看交易、公司与管线分布。 本文的参考资料请移步至知识星球下载： 01｜为什么单抗不够 - 以利妥昔单抗为例 利妥昔单抗最有意思的地方，不是它有效，而是它在不同自身免疫病里的疗效差异大得离谱。 在ANCA相关性血管炎（AAV）和多发性硬化中，它能让大多数患者缓解。在系统性红斑狼疮（SLE）中，两项随机对照试验未达到主要终点。在干燥综合征（SjD）中，效果有限。同一个机制、同一个靶点，结果天差地别。原因大概有这三个： 第一，清除不彻底。利妥昔单抗能把外周血里的B细胞清掉，但淋巴器官和自身免疫靶器官这些组织龛里，致病性B细胞可以存活下来。药物进不进得去、当地有没有功能良好的效应细胞，都会影响结果。 第二，靶点覆盖不全。CD20不表达于浆细胞和浆母细胞。换句话说，真正在源源不断生产自身抗体的那群细胞，利妥昔单抗根本够不着。 第三，Fc效应功能因人而异。在补体消耗、循环免疫复合物多的疾病里，依赖Fc介导杀伤的机制本身就不稳定。 把这三条叠在一起，就能理解一张图：致病细胞群落在B细胞分化轴上的位置，决定了该用什么靶点。 靶点 主要覆盖范围 需要注意的边界 CD20 多数成熟B细胞，包括许多记忆B细胞 浆细胞分化过程中逐步丢失，难以直接清除多数浆细胞 CD19 覆盖较广的B细胞谱系，延伸至浆母细胞及部分浆细胞 部分长寿浆细胞为CD19阴性，可能继续存活 BCMA 主要与浆母细胞和浆细胞相关 较早阶段B细胞覆盖有限，也会影响正常抗体来源 疾病也可以排在同一条轴上。类风湿关节炎和AAV更偏向成熟B细胞/生发中心一端，而干燥综合征、系统性硬化（SSc）更偏向浆细胞一端，SLE和炎性肌病居中。从左往右，CD20靶向治疗的预期疗效递减，靶向浆细胞的理由递增。 这是一张概念地图，不是精确刻度。实际表达存在亚群和疾病差异，也不能认为一种疾病的致病细胞只落在轴上的某一个点。 新一代工程化单抗——奥妥珠单抗（CD20）、伊奈利珠单抗（CD19）——通过Fc工程增强效应功能，确实清得更深，奥妥珠单抗在狼疮肾炎也拿到了阳性结果（这是单个药物的单个适应症，不能说“新一代单抗都已在狼疮肾炎成功”）。但它们依然依赖内源性Fc效应机制，依然可能清不彻底。 ICE改变的是调用效应细胞的方式：通过专门的结合模块，把细胞毒性细胞直接带到靶细胞旁边。TCE是其中招募T细胞的一类，招募NK或髓系细胞的属于其他ICE路线。要说明的是，部分ICE仍保留或利用Fc功能，不能笼统说整个类别都不依赖Fc。 02｜结构拆解：ICE的四个“旋钮” ICE是一类抗体分子，一端结合效应细胞（T细胞、NK细胞、髓系细胞），另一端结合靶细胞抗原，强行促成免疫突触形成。大多数是双特异抗体，但三抗、四抗都已进入临床。 被招募的T细胞通常不需要原本就能识别该靶细胞，也不依赖靶细胞通过HLA呈递抗原肽——这正是TCE绕开肿瘤免疫逃逸的关键。但tebentafusp这类用可溶性TCR识别抗原肽-HLA复合物的衔接器仍受HLA类型限制，“不依赖HLA”不能推广到所有TCE。 顺带澄清一个常见的命名混淆：双抗描述识别两种靶标，TCE描述招募T细胞的功能，两者不在同一层面。格菲妥单抗的两个CD20位点加一个CD3位点，是三价、双特异性的“2+1”；CD19、CD3、CD28三个不同结合对象，才叫三特异性。已获批的分子 到目前为止，在欧美获批或获得积极审评意见的肿瘤ICE共12个，覆盖CD19（贝林妥欧单抗）、CD20（莫妥珠单抗、格菲妥单抗、艾可瑞妥单抗、odronextamab）、BCMA（特立妥单抗、elranatamab、linvoseltamab）、GPRC5D（塔奎妥单抗）、DLL3（tarlatamab）、gp100（替贝妥单抗）和EpCAM（catumaxomab）等靶点。它们证明了这套机制能够成为有效药物，但没有证明哪一种结构在自身免疫病中同样有效。 有两个细节值得单独说。 odronextamab的监管经历，是TCE在美国并不顺利的一个缩影。 它2024年8月已在欧盟获批（商品名Ordspono），但在美国两度收到完全回应信：第一次是确证性试验入组进度不足，FDA明确说与疗效、安全性、设计、生产均无关；2025年重新递交后又因一处现场检查问题被拒。同一个分子，大西洋两岸待遇截然不同。 贝林妥欧单抗是获批分子里最早的无Fc构型。 两个scFv串联，血清半衰期约2.2小时，传统方案必须持续静脉输注——这在肿瘤科还能忍，放到自免门诊就是灾难。整个领域此后的工程方向，很大程度上就是在解决暴露时间这个问题。四个可调的参数 ICE真正的特点是可编程。开发者至少有四个方向： 方向一：靶点结合臂。 亲和力、价数、表位位置和内吞速度都会影响免疫突触。膜近端表位有利于形成紧密的突触；靶抗原内吞太快，分子被吞掉就失效了。抗原密度低时增加价数能提升功能性亲合力——格菲妥单抗的2+1设计就是这个逻辑；但增加位点也可能改变受体交联和内吞，单价与双价之间不存在通用的优劣排序。 方向二：CD3臂。 这是过去两年最活跃的方向。CD3触发过强会增加CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），过弱则清不干净。降低亲和力是一条路；另一条是空间位阻——靶点臂没结合时用结构遮住CD3位点，只有抓到靶细胞才“解锁”。 这里值得点名的是ATG-201，德琪医药研发、UCB全球授权的CD19×CD3分子。它同时用了双价CD19结合、空间位阻遮蔽和自主CD3序列，是“为自免而设计”而非“从肿瘤改造”的代表——不过这些设计优势目前仍停留在分子层面，尚需人体结果验证。 方向三：药代动力学。 Fc、白蛋白结合域、单链Fc都能延长半衰期，tarlatamab就是加了Fc域的BiTE。但加Fc有代价：有研究显示给BiTE接上scFc会降低靶抗原亲和力、损害突触形成，需要再加一个结合位点才能救回来。暴露拉长，也意味着停药后清除变慢。 方向四：多特异设计。 这是目前的前沿。 “或”门：识别两个靶抗原中任意一个即可激活，扩大覆盖面。 “与”门：必须同时识别两个标志物，用来限制清除范围。但AND门限制的是“共表达两个标志物的细胞”，它并不会自动认出哪个细胞在攻击自身组织，多特异性也不天然等于更安全。 共刺激：加入CD28或4-1BB臂，对抗长期CD3刺激导致的T细胞耗竭。CC312（CD19×CD3×CD28）是这一类的代表。 CD8偏向：AZD5492是CD20×TCR×CD8三抗，优先招募CD8⁺细胞毒T细胞、限制CD4⁺参与。依据是杀伤主要由CD8⁺完成，而CRS与CD4⁺活化关系更密切。但分工并非如此干净——CD8⁺同样释放炎症因子，CRS还有髓系细胞参与。理解为“降低一部分毒性来源”合理，说“疗效和毒性已被拆开”则过头了。 还有一种变化发生在递送端。艾博生物的ABO2203用脂质纳米颗粒递送编码CD19×CD3 TCE的mRNA，让体内细胞自己生产衔接器——最终执行桥接的仍是TCE蛋白，这和让T细胞在体内表达CAR的in vivo CAR-T是两条路。 TCE的结构不是固定的，而是可编程的。调节抗原结合几何、CD3结合强度与动力学、共刺激输入和半衰期，就能调出不同的特异性、杀伤深度和毒性曲线。 03｜自免数据全盘点 先明确证据范围：公开研究已不止零星病例，但仍以病例报告、病例系列和早期剂量探索为主，没有一项随机对照结果。规模在快速扩大——仅Candid在2026年1月就披露cizutamig与CND261合计治疗了超过60例自免患者，但“给药人数”不等于“有可比疗效数据的人数”。 还有一件事要先说清楚：从肿瘤换到自免，安全性的判读标准变了。 特立妥单抗在复发难治多发性骨髓瘤中CRS发生率高达76.1%，但3级仅0.6%——这在肿瘤科完全可以接受。可一个中度活动期的狼疮患者，不会为了可能的缓解去接受一次重症监护。所以在自免里，CRS的分级和是否需要住院干预，比总发生率更有解释力。CD19×CD3 贝林妥欧单抗治疗难治性类风湿关节炎：6例患者，两个周期的5天输注，剂量只有肿瘤用法的约1/15（45 µg对651 µg）。外周B细胞被清除，滑膜B细胞大幅减少但未清干净；所有患者疾病活动度改善，仅1级CRS。血液里清干净了，病灶里没有——这个落差本身就是信息。 贝林妥欧单抗治疗重度系统性硬化：14天输注累计259 µg，5例中2例1级、1例2级CRS。皮肤纤维化（改良Rodnan评分）和肺功能（用力肺活量）有改善，但症状在3至6个月后复发。 这给短疗程的持久性提出了问题——不过这是一款半衰期极短的老分子在小样本里的结果。 CC312治疗难治性SLE：惠和生物这款CD19×CD3×CD28三抗加入共刺激信号，意图正是对抗T细胞耗竭。EULAR摘要的5例患者全部达到SRI-4应答，未观察到ICANS或2级及以上CRS。这是共刺激型TCE的首批人体信号，但5例不足以证明加CD28就优于双抗。 CLN-978是目前样本量最大的一组。 Cullinan在2026年6月公布29例SLE或RA数据：14例有至少4周随访的SLE患者中，10例hSLEDAI下降至少4分，5例达到DORIS缓解。多数CRS为1级，但45微克目标剂量下出现1例3级CRS，该剂量队列随后停止入组。 新一代分子已经能在早期研究中同时做出B细胞清除和临床改善。但DORIS缓解不等于无药缓解，4周随访替代不了停药一两年后的疾病控制。CD20×CD3 莫妥珠单抗治疗活动性SLE：Ib期实际入组15例。基线SLEDAI-2K至少8分的6例中，4例评分下降至少4分——这是一个亚组，不是总样本。15例中4例CRS，均为1至2级；另有1例在剂量限制性毒性观察期结束37天后死于间质性肺炎，研究者与申办方判断与药物无关。 CD20在自免里研究得比CD19少，原因很直接：大多数抗体分泌细胞不表达CD20。但如果这个更窄的靶点也能在部分患者中做出缓解，就说明对他们而言清掉成熟B细胞已经够了——这是值得等待的对照。BCMA×CD3 先补一个前提：CD19靶向的ICE清不掉骨髓里的长寿浆细胞。 临床上已观察到，CD19 CAR-T后抗Ro60、抗Jo-1、抗Pm-Scl等抗体并不会完全消失，它们很可能来自CD19阴性的浆细胞。这正是BCMA路线存在的理由。 这一组的数据最有戏剧性，好的和坏的都是。 首例报告：一位难治性SLE合并狼疮肾炎和自身免疫性溶血性贫血的患者，接受5剂特立妥单抗（5周内递增至1.5 mg/kg）。蛋白尿和溶血迅速消退，16周随访期内全程停用糖皮质激素。 欧洲多中心病例系列，18例各类自免患者：11例达到主要临床应答，4例在不用免疫抑制剂的情况下获得轻到中度改善。但18例全部出现严重低丙种球蛋白血症，伴随骨髓和外周器官的B细胞、浆细胞清除。两例合并心脏受累的系统性硬化患者在治疗后不久死亡。 这是目前整个自免TCE领域最重要的安全性信号。直接结论是必须严格入组筛选，包括全面心肺评估和排除潜在感染。但要克制因果推断——小样本、病种混杂的病例系列既无法确定死亡与药物的因果关系，也不能据此断言毒性与CAR-T等同。它能说明的是：当浆细胞被强力清除时，抗体防御的损失真实且可观。 康诺亚CM336提供了另一个方向：2例CD19 CAR-T后复发的自身免疫性溶血性贫血患者改用BCMA×CD3，约3周内缓解并维持到6个月随访；但两人也都出现了需要免疫球蛋白替代的低丙种球蛋白血症。 还有一个细节：即使在特立妥单抗治疗后，抗核糖核蛋白抗体滴度虽下降却并未检测不到——自身反应性细胞群的清除，仍然不完全。 可比性提示 上述数据样本量从1例到29例不等，病种、基线活动度、既往治疗线数、随访时长、合并用药和不良事件报告标准全部不同，不能横向比较疗效，也不能直接与CAR-T对比。所有“缓解率”都来自未设对照的小样本，极易受患者选择影响。 04｜下一代：从“清空”到“只清坏的” 上面所有分子都有一个共同前提：按细胞共有的谱系标志清除，不区分这个细胞是否正在攻击自身组织。 而自身反应性B细胞只占B细胞池的一小部分——综述的估算是约0.01%到1%，且随疾病和检测方法变化。无论具体是多少，代价的方向是确定的：为了清掉这一小撮，绝大多数正常B细胞一起消失，换来感染风险和低丙种球蛋白血症。欧洲那18例患者的遭遇就是明证。 所以下一代的方向，是精准识别“坏的那一小撮”。 用自身抗原当诱饵。 双特异自身抗原T细胞衔接器（BaiTE）把自身抗原和抗CD3 scFv融合，诱饵被自身反应性B细胞的BCR识别后招募T细胞杀伤。抗磷脂综合征的体外研究中，这类分子特异性清除了患者来源的抗β2糖蛋白1克隆，未损害正常B细胞。边界也清楚：要求找到明确的疾病抗原，并依赖靶细胞表面保留相应BCR——成熟浆细胞未必具备。 用共享的BCR或TCR特征当标记。 SLE中的9G4独特位是IGHV4-34编码免疫球蛋白上的共享构象决定簇，大量自身反应性克隆都带这个标记。目前针对它的研究包括工程化受体T细胞和衔接器等多条路线，还不能写成“9G4 TCE已经验证”。 同样的思路可延伸到T细胞。中轴型脊柱关节炎里克隆扩增的自身反应性T细胞使用TCRβ链TRBV9，而TRBV9⁺只占全部T细胞的约2%到5%。要注意TRBV9并非致病T细胞的专属标签，正常TRBV9⁺细胞同样会被清除，只是这个亚群足够小，代价可能可以接受。这条路把ICE从结缔组织病推向了更广的疾病谱。 通用平台。 最激进的想法是先用双功能“标记”分子给目标细胞贴上半抗原标签，再用通用的抗半抗原×抗CD3衔接器去杀——换靶点只需换标记分子。 换效应细胞。 NK细胞（ANKET四特异平台在非人灵长类中以较低细胞因子释放清除了循环B细胞）、γδ T细胞（INB-619可同时作用于组织驻留Vδ1和循环Vδ2，且γδ T细胞在皮肤和肠道富集）、髓系细胞（CD64或CD89导向，可与CD47阻断联用）都在探索中。 两点需要讲清楚。一是不能统称为“避开CD3就没有炎症毒性”——γδ T细胞仍通过自己的TCR复合物传递信号，髓系路线的Fc受体和巨噬细胞活化同样产生炎症介质。二是阶段不同：多数仍在临床前或极早期，但并非全部，赛诺菲开发、源自Dren Bio的CD20靶向髓系衔接分子DR-0201已进入临床。在自免患者中报告过疗效数据的，目前仍然只有CD3型TCE这一条路。 05｜TCE、CAR-T和单抗，到底怎么排 现在还排不出来。最容易被拿来比较的是清除深度，但这个指标本身就受取样部位、检测灵敏度和时间点影响。 清除深度。 一项淋巴结活检研究发现：奥妥珠单抗和贝林妥欧单抗的组织清除比利妥昔单抗更彻底，而CD19 CAR-T在取样时呈现完全清除。但贝林妥欧单抗组的活检是在治疗后约1个月做的，此时外周B细胞重建可能已经开始——观察到的残留，可能反映的是早期重建而非初始清除不彻底。单次、时间错配的活检分不清这两者。 重建速度。 短疗程贝林妥欧单抗后外周B细胞重现较早，自免CAR-T队列则明显更晚。但这里混杂了暴露时长、细胞持续性和CAR-T输注前的淋巴细胞清除预处理，把两组时间相除得出“深几倍”并不成立；重建慢也不天然等于结果更好。 效应细胞状态。 一个容易被忽略的不对称：CAR-T用的是体外扩增改造过的细胞，TCE用的是患者自己的T细胞。而SLE患者本身就存在T细胞耗竭，CD8⁺细胞毒功能下降，NK细胞功能也受损——同一个分子在肿瘤患者和自免患者身上的表现，未必相同。 免疫原性。 血液瘤的参照是：贝林妥欧单抗持续静脉输注的ADA发生率不到2%，而某皮下制剂可高达97%；利妥昔单抗则是自免领域的先例，ADA阳性患者药物浓度测不到、B细胞清除失败率更高。真正有价值的指标是ADA是否中和药物、是否伴随暴露下降。自免TCE普遍在往皮下、间歇给药走，这让ADA成为必须前瞻测量的变量。 成本。 复发难治DLBCL中，艾可瑞妥单抗的单周期中位治疗成本约为阿基仑赛的三分之一，真正便宜的是不良事件管理和给药成本。但这是肿瘤的卫生经济模型，搬不到自免——自免的长期总成本取决于疗程次数、免疫球蛋白替代和感染管理，若需长期重复给药，累计成本可能显著上升。 把这几条合起来，核心问题就一个： 如果优化后的ICE能复制CAR-T的清除深度，它就能支撑有限疗程、甚至一次性的深度免疫重编程。如果清除更浅或更不持久，ICE就更像是需要重复给药的常规生物制剂——那价值就要重新估算。 证据既不足以认定ICE已经复制了CAR-T，也不足以因为贝林妥欧单抗在系统性硬化中3至6个月复发，就判定整个类别只能做长期维持。 治疗方式 已有或潜在优势 自免领域需要继续回答的问题 新一代清除型单抗 临床经验和可及性基础好，部分适应症证据充分 对哪些患者清除已经够了，哪些仍有关键细胞残留？ TCE / 其他ICE 现货可用，结构、剂量与疗程可以设计 能否用有限疗程获得持续获益，额外疗效是否抵偿风险？ 自体CAR-T 部分难治患者已出现深度清除与持续停药缓解 哪些患者适合，如何改善制造、可及性和长期安全性？ 最后说一句“免疫重置”。这个概念被广泛引用，但极难量化：长寿自身反应性浆细胞藏在骨髓的保护性龛里，外周血根本测不到。单次B细胞清零、某种抗体消失或短期评分改善，都不足以独立证明它已经实现。更根本的是，驱动疾病最初发生的遗传、表观遗传、激素和环境因素，一个都没有消失。 缓解不等于重编程。 结语：还没被回答的问题 把这篇文章压缩一下，剩下的其实是一张问题清单——而且这些问题，一个都还没有答案： ICE能否达到与CAR-T相当的疗效，并诱导可比的持久缓解和“B细胞免疫重置”？ 相比新一代B细胞清除单抗，ICE到底有没有真实的临床优势？ 清除不完全的原因是什么——剂量不足、分布受限，还是效应细胞功能缺陷与耗竭？ 具体到每一种自免病、每一个患者，应该选哪个B细胞抗原？ 先用ICE，会不会影响后续CAR-T的疗效或持久性？缓解之后要不要维持治疗？ ADA发生率有多高，后果是什么，能不能预防？ TCE有可能成为自免治疗范式转移的一步——不只是抑制炎症，而是拆解它的细胞驱动因素。但现在就下这个结论，为时过早。 接下来一年值得盯的，不是又有哪家MNC开了多大的支票，而是方案更一致、随访更充分的临床研究：清除深度能不能稳定复制，有限疗程后缓解能维持多久，严重感染和免疫球蛋白下降是否可控，以及那两例死亡会不会再次出现。 数据会给出答案，支票本不会。 下篇将回到开头那几笔交易：这些钱具体买到了什么，中国资产在这条链路上处在什么位置，以及目前全球自免TCE/ICE的资产分布。 如果你喜欢这类有数据、有框架、有结论的深度内容，欢迎加入「阿尔法Biotech」知识星球。星球持续更新全球Biotech公司、医药产业、临床数据、并购与估值研究，并完整收录公众号已经发布及未来更新的全部付费文章。 本文仅为行业分析与科学讨论，不构成治疗或投资建议。文中涉及的临床数据均来自公开发表文献和公司披露，所有早期数据均存在样本量小、无对照的局限性，不应作为疗效结论使用。