4-Phenylbutyrate

点击蓝字，关注我们 遗传与罕见性肾脏病是指由遗传因素导致、发病率较低的肾脏疾病集合，这些疾病虽然单一病种患者数量不多，但种类繁多，整体影响不容小觑。过去一年，这一领域的研究在诊断技术的革新、发病机制的深入解析以及治疗策略的突破等方面，均取得了令人瞩目的进展。本篇章梳理了2025年多囊肾、Fabry病、Fanconi综合征、Alport综合征等相关研究进展，供大家学习参考。 一、 常染色体显性多囊肾病 常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾病之一，主要由编码多囊蛋白1（PC-1）或多囊蛋白2（PC-2）的PKD1或PKD2基因突变引起。这种疾病的特征是随着时间的推移，肾脏中充满液体的囊肿数量不断增加，导致肾功能进行性下降，超过50%的患者在60岁前会进展至终末期肾病，需要透析或肾移植。目前临床上使用的托伐普坦等药物虽然能延缓囊肿生长，但无法根治疾病，且存在明显的副作用。 1. 基于血清蛋白质组学构建ADPKD疾病进展预测模型 2025年7月，Nature Communication杂志发表一篇论文旨在利用高通量血清蛋白质组学技术，挖掘能够精准预测ADPKD疾病进展的新型生物标志物，并构建超越现有标准的预测模型[1]。该研究首先从德国AD(H)PKD注册研究中招募了214名患者作为筛查队列（SC），对其血清样本进行了无偏倚的蛋白质组定量分析。此外，研究还设立了一个内部/时间验证队列（ITC），包含408份样本（来自305名患者），以及一个完全独立的外部验证队列（EC），该队列来自荷兰的DIPAK研究，包含173名患者的EDTA血浆样本。研究人员首先描绘了ADPKD患者血清蛋白质组的整体特征，发现其与人类全体蛋白质组相比具有独特分布，并且蛋白质的丰度变化与患者的肾功能（eGFR）及梅奥分型显著相关。首先，研究从数百个检测蛋白中筛选出了与每年eGFR下降斜率显著相关的29个蛋白质。进一步的聚焦分析鉴定出了一个由六个蛋白质组成的核心生物标志物面板，它们构成了最终预测模型的基石。这六个蛋白质分别是：内皮纤溶酶原激活物抑制物（SERPINF1）、谷胱甘肽过氧化物酶3（GPX3）、Afamin（AFM）、FERM结构域包含Kindlin-3（FERMT3）、补体因子H相关1（CFHR1）以及视黄酸受体应答蛋白2（RARRES2）。基于这六个关键蛋白质，研究人员构建了“蛋白质组模型”，该模型可以解释eGFR斜率变异性的31.4%。为了评估其临床价值，研究团队将其与基于当前临床标准（包括年龄、性别、基线eGFR和梅奥分型）构建的“临床模型”进行了对比（图1）。结果显示，蛋白质组模型的解释力优于临床模型。而当将蛋白质信息与临床参数整合，构建“联合模型”时，模型的预测精度得到了进一步提升（调整后R²达到0.340），这证明了血清蛋白质组学信息提供了独立于且附加于现有临床指标的全新预测价值。在验证阶段，联合模型在ITC中表现稳定。尽管在外部EC中，由于样本类型从血清变为血浆，模型性能略有下降，但其预测能力依然与当前金标准—梅奥影像模型相当。更为重要的是，当研究聚焦于预测患者是否属于快速进展者[定义为年eGFR下降大于3 ml/（min·1.73 m²）]这一临床关键问题时，联合模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）高达0.82，显著优于梅奥模型的0.69。总之，这一预测模型的发现为ADPKD的精准医疗开辟了新的道路。 图1 筛查队列中模型的斜率预测值比较 2. 基于二聚体IgA抗体的多囊肾病治疗新策略 2025年9月，Cell Reports Medicine杂志上发表一篇研究，该研究成功开发了一种靶向cMET受体的二聚体免疫球蛋白A单克隆抗体，并证实其能够精准进入肾脏囊肿内部，有效抑制囊肿生长，为多囊肾病的治疗开辟了一条全新的道路[2]。在正常生理状态下，pIgR负责将黏膜组织产生的二聚体IgA从组织间隙转运至黏膜表面，形成分泌型IgA，作为抵御病原体的第一道防线。而在多囊肾病的囊肿内衬上皮细胞上，pIgR的表达会异常地显著上调，这为将治疗性抗体定向输送至囊肿腔提供了可能。基于这一发现，研究团队着手构建了一种全新的治疗武器。他们选取了一个经过验证的、能够阻断cMET受体功能的IgG抗体的可变区，将其嫁接至人源IgA1的恒定区上，并引入连接链，从而成功工程化出抗cMET的二聚体IgA抗体（图2）。在体外实验中，这种新构建的cMET-dIgA抗体完美地保留了其双重功能：一方面，它能特异性地结合人、鼠、大鼠的cMET蛋白，并有效抑制其下游的信号通路；另一方面，它能够被表达pIgR的肾上皮细胞识别，并成功地从细胞基底侧转运至顶侧，即模拟了从血液侧进入囊肿腔的过程。随后，研究人员在多种PKD动物模型中进行了体内验证。无论是在快速进展的Bpk小鼠模型，还是在与人类疾病更为接近的诱导性Pkd1基因敲除小鼠模型中，一次腹腔注射后，cMET-dIgA抗体便能借助高度表达的pIgR，被高效地“运送”至肾脏囊肿腔内，并在此富集，浓度可维持数天之久。更为重要的是，这些进入囊肿的抗体发挥了预期的治疗作用。它们显著降低了囊肿内衬细胞中cMET的总量及其磷酸化水平，同时抑制了其下游的ERK等促增殖信号通路。即便仅进行为期一到两周的短期治疗，接受cMET-dIgA治疗的PKD小鼠，其肾脏囊肿的生长速度也明显减缓，健康的肾实质组织得到更好的保留，血清肌酐和尿素氮水平也有所改善。此外，由于dIgA在血液中的半衰期较短，且其主要通过pIgR被单向、主动地转运至囊肿或肠道等黏膜腔道中，因此全身循环中残留的抗体很少。总之，这项研究首次证明了利用dIgA抗体靶向囊肿腔内蛋白的可行性，并为多囊肾的治疗带来新的希望。 图2 研究内容图形摘要 3. 普伐他汀对早期常染色体显性多囊肾病患者肾脏结局的影响：一项随机对照试验研究 基于既往在ADPKD儿童及年轻患者中观察到普伐他汀可能具有肾脏获益的线索，2025年10月，Kidney International杂志上在线发表了一篇前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估普伐他汀对早期ADPKD成年患者肾脏结构及功能进展的影响[3]。共纳入150名年龄在25-60岁、估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 ml/（min·1.73 m²）的早期ADPKD患者（图3）。患者被随机分配至普伐他汀组（每日40 mg）或安慰剂组，治疗为期两年。研究的主要终点是身高校正总肾脏体积（HTKV）的年增长率变化。次要终点包括通过磁共振血管造影评估的肾血流量（RBF）年变化率，以及通过碘他拉酸盐清除率测量的肾小球滤过率（mGFR）年变化率。结果显示，经过两年治疗，两组在主要和次要终点上均未显示出具有统计学意义的差异。安慰剂组HTKV年增长率中位数为3.1%，普伐他汀组为4.3%。肾血流量年下降幅度在安慰剂组为-32.7 ml/（min·1.73 m²），在普伐他汀组为-15.1 ml/（min·1.73 m²）。mGFR年下降幅度在安慰剂组为-2.3 ml/（min·1.73 m²），在普伐他汀组为-1.4 ml/（min·1.73 m²）。这些差异均未达到统计学显著性。即使在根据Mayo影像学分级定义的疾病快速进展亚组（1C、1D、1E类）中，普伐他汀也未能显著减缓HTKV增长、mGFR下降或RBF降低。该研究证实，普伐他汀虽然能有效降低患者的低密度脂蛋白和总胆固醇水平，但在为期两年的治疗中，未能减缓早期ADPKD成年患者的肾脏体积增长，也未对肾血流量及肾功能的衰退起到具有统计学意义的保护作用。这表明，在ADPKD成年患者中，尤其是肾脏体积已明显增大、肾功能开始下降的阶段，普伐他汀单药治疗可能不是延缓疾病结构进展的有效策略。研究者分析，他汀类的潜在益处可能局限于疾病更早期（如儿童期）或囊泡负担更轻的阶段。该研究为ADPKD治疗领域提供了高质量阴性结果证据。需要指出的是，他汀类药物在ADPKD患者中仍具有重要的心血管保护作用，而心血管疾病是该人群的主要死因。未来研究或需探索其他他汀类药物、更早的治疗干预时机，或他汀与其他作用机制药物联合治疗的可能性。 图3 入组、随机分组及随访流程图 4. 尿源性细胞外囊泡治疗ADPKD的研究进展 近年来，细胞外囊泡（EVs）作为一种天然的纳米级递送载体备受关注。特别是来源于尿液的尿源性细胞外囊泡（uEVs），由于其源自肾脏及泌尿系统细胞，具有天然的肾脏趋向性和良好的生物相容性，为肾病治疗提供了新思路。已有研究表明，从健康个体尿液中分离的uEVs携带有功能完整的PC1和PC2蛋白，这为直接补充ADPKD患者体内缺失的功能蛋白提供了可能。2025年10月，Biomaterials杂志发表一篇论文，该研究系统评估了健康小鼠来源uEVs的治疗潜力[4]。首先，研究人员通过超速离心法从健康小鼠尿液中分离出uEVs，并对其粒径、形态、表面电荷及标志蛋白（如CD63、TSG101）进行了全面表征，证实其符合典型EVs特征。重要的是，ELISA和Western blot检测证实健康uEVs富含PC1蛋白，而来源于Pkd1缺陷细胞的EVs中PC1水平则显著降低。在体外实验中，荧光标记显示uEVs能够被肾小管上皮细胞有效内吞。在三维囊肿培养模型中，uEVs处理能显著抑制Pkd1缺陷细胞形成的囊肿样结构的生长。进一步的挽救实验表明，uEVs可以提升经siRNA敲低Pkd1或Pkd2的肾细胞中相应基因的表达水平。同时，uEVs还能下调与囊肿生长和纤维化相关的microRNA（如miR-21、miR-200b、miR-429）的表达，从多途径发挥治疗作用。在ADPKD小鼠模型中，体内分布实验证实，无论是静脉注射还是腹腔注射，DiR标记的uEVs均能在肾脏中显著富集，显示了其天然的肾脏靶向能力。治疗性实验表明，重复给予uEVs可显著降低ADPKD小鼠的肾重/体重比和囊肿指数，改善肾功能指标（如血尿素氮水平），且未引起明显的电解质紊乱或组织损伤，安全性良好（图4）。Western blot分析进一步显示，uEVs治疗组小鼠肾脏中PC1蛋白水平显著恢复，细胞增殖标志物PCNA表达下调，证实了uEVs在体内成功递送功能性蛋白并抑制病理进程的能力。此外，研究者尝试在uEVs表面连接肾脏靶向肽（K3）以增强其靶向性，但发现修饰后的uEVs在肾脏积累和治疗效果上与天然uEVs无显著差异，提示天然uEVs自身已具备高效的肾脏归巢能力。综上所述，该研究证实了健康来源的尿源性细胞外囊泡能够作为天然、安全的纳米载体，向肾脏递送功能蛋白并调节疾病相关基因表达，在ADPKD模型中小鼠中展现出良好的治疗潜力与安全性。这为开发针对遗传性肾病及其他慢性肾病的新型生物疗法提供了重要的实验依据和思路。 图4 uEVs在ADPKD小鼠中的治疗效果 5. 体内碱基编辑挽救人源化ADPKD小鼠模型 2025年12月Nature Communications杂志发表了的一项研究[5]，该研究首先构建模拟人类ADPKD常见点突变（PKD1基因p.Arg3277Cys）的人源化小鼠模型（Pkd1RC/RC小鼠）。针对这一突变，他们采用了最新一代的高精度腺嘌呤碱基编辑器ABE9，并通过腺相关病毒9型（AAV9）作为递送载体。同时，他们使用了广泛表达的启动子（Cbh）及肾脏特异性启动子（Ksp，即cadherin-16启动子），构建了两种治疗系统：广泛表达的Cbh-ABE9-AAV9和肾脏特异性的Ksp-ABE9-AAV9，旨在探索和比较全身性治疗与器官靶向性治疗的疗效与安全性差异。研究结果表明，单次静脉注射这两种ABE9系统，均能在小鼠体内实现有效的基因纠正，并带来显著的治疗效果。在出生后第14天这一疾病发展的关键窗口期进行注射，效果尤为突出。其中，Cbh-ABE9-AAV9展现出了多器官治疗潜力。该系统在肾脏、心脏和肝脏中均检测到了基因编辑，编辑效率分别为约11.6%、21.3%和40.1%。治疗后，小鼠的肾囊肿生长得到显著延缓，肾脏重量与体重比值下降，肾功能指标（血尿素氮和血清肌酐）改善。同时，ADPKD伴随的心脏肥大也明显减轻，心脏功能相关蛋白表达得到部分恢复。重要的是，治疗显著延长了疾病快速进展型ADPKD小鼠的生存期，从平均23天延长至33天（图1）。而Ksp-ABE9-AAV9则彰显了器官靶向治疗的精准优势，该系统仅在肾脏和肝脏中检测到高效编辑，在心脏中几乎无编辑活性。其在肾脏中的编辑效率高达23.4%，高于广泛表达系统。相应地，它对肾囊肿的抑制作用更强，能更有效地改善肾功能指标。然而，由于心脏中未进行编辑，该系统未能改善心脏肥大，这恰好反向证明了其作用的器官特异性。令人鼓舞的是，该靶向治疗进一步将快速进展型小鼠的生存期延长至平均37天（图5），且未引起明显的全身性毒性或免疫反应。在安全性方面，两种系统均表现出良好的特性。总之，这项研究首次在活体水平证明，基于AAV递送的ABE9碱基编辑系统能够安全、有效地纠正ADPKD的致病基因突变，显著延缓疾病在多器官的进展，并延长生存期。该研究不仅为ADPKD的治愈性疗法开发提供了强有力的临床前证据，更通过比较广泛表达与器官特异性两种策略，为未来基因治疗的精准化发展指明了方向。 图5 单次注射Cbh-ABE9-dual-AAV9和Ksp-ABE9-dual-AAV9可延长Pkd1RC/null小鼠寿命 二、常染色体隐性多囊肾病 常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）是一种罕见但严重的遗传性肝肾纤维囊性疾病，主要由PKHD1基因变异引起。该病的临床表现多样，从产前检测到的肾增大伴羊水过少或羊水缺乏（OAH）和早期肾衰竭，到成年后病情稳定的较轻表型均有报道。目前ARPKD的治疗主要是对症治疗，由于疾病罕见且病程差异显著，临床治疗试验的开展和个体化预后评估一直面临巨大挑战。 1. 基于2月龄临床指标的风险评分系统构建ARPKD患者肾脏生存期的早期预测模型 2025年2月，Kidney International杂志上公开发表了一项观察性研究[6]，该研究旨在通过对多达658名常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）患者的肾脏疾病进展进行表征，识别与肾脏疾病快速进展相关的风险因素。此外，研究还开发了一种预测模型，用于在日常临床实践中应用于2月龄患儿预测早期肾衰竭的相对风险。该研究数据来源于国际ARPKD注册研究（ARegPKD），研究纳入了通过组织学、分子遗传学或临床评估诊断为ARPKD的患者，排除了其他囊性肾病的诊断。研究的主要终点是肾衰竭的发生，定义为开始肾脏替代治疗（KRT）的时间。研究者使用Cox回归模型和随机生存森林（RSF）模型开发预测模型，并在独立验证数据集上评估模型性能。研究结果显示，ARPKD患者在20岁时肾脏衰竭的概率为50.1%（95%置信区间为42.2%-57.0%），且在特定亚组中肾脏衰竭发生更早。在儿童和青少年时期，整体队列的平均年eGFR下降率为1.3 ml/（min·1.73 m²），不同亚组间存在差异。研究还发现，具有PKHD1基因变异的患者比没有检测到PKHD1变异的患者10年肾脏存活率（81.0% vs 68.5%）更高。此外，产前和围产期因素，如羊水过少或无羊水的检测时间、早产以及出生后呼吸支持的需求程度，均与肾脏存活显著相关。接下来，研究者们针对以上发现开发了一个基于Cox模型的风险评分系统，包含五个预测因子：发现羊水过少或无羊水的胎龄、出生胎龄、基因型、两月龄时的血清肌酐水平以及两月龄时是否记录到动脉高血压，该评分系统应用于两月龄时显示出良好的预测性能。通过对以上因素进行评分将患者分为四个风险组（图6），该评分系统能够可靠地识别出早期肾脏衰竭风险较低的患者，并有助于识别那些可能从新疗法中受益的快速疾病进展患者。该模型在独立验证数据集上表现出较好的预测性能。该模型简单易用，可在临床实践中广泛应用于识别高风险患者，以便早期进行干预治疗，并为临床试验的开展提供支持。 图6 2个月龄时临床和遗传表现预后风险评分表 三、Fabry病 Fabry病是一种X连锁遗传性溶酶体贮积症，其病因是编码α-半乳糖苷酶A（GLA）的基因发生突变。GLA酶的活性缺失导致其底物球蛋白三糖酰基鞘氨醇（Gb3）在全身多种组织的溶酶体中累积，进而引发多系统病变。在肾脏方面，Gb3的进行性蓄积会损伤足细胞、肾小管上皮细胞和血管内皮细胞，最终导致蛋白尿、肾功能不全乃至终末期肾病。 1. 慢病毒介导的Fabry病基因治疗：加拿大FACTs试验的5年研究结束结果 加拿大法布雷病临床研究和治疗（FACTs）试验的中期结果于2021年公布，该研究是一项非随机、开放标签、多中心临床试验，旨在评估慢病毒转导的造血干细胞/祖细胞在已经接受酶疗法（ET）治疗的经典法布雷病男性患者中5年的安全性和有效性。主要终点（安全性）是根据加拿大国家癌症研究所（NCIC）不良事件通用术语标准（CTCAE）确定的。2025年1月，针对该实验的5年研究结束结果发表在Clinical and Translational medicine杂志上[7]。该研究使用慢病毒介导的Fabry病患者自身的经过改造的、能够工程性表达α-gal A酶的CD34+造血干细胞/祖细胞，移植回患者体内，纠正Fabry患者的酶缺乏症（图7）。五名患者在移植前30天时停止ET治疗，获得一致的检测基线。之后开始向患者给药，直到患者中性粒细胞水平≥1.5*109cell/L，之后可选择性恢复ET治疗。5名患者中有4名在输液当天回家；其中一人留院观察。在每位患者输注后第6-8天观察到循环α-galA活性，并持续5年以上。研究结果显示干细胞移植后1-5年的患者中，血浆α-gal A活性明显增加，除患者5外，所有患者血浆α-半乳糖A活性均低于参考范围。白细胞α-gal A特异性活性与血浆α-gal a活性表现出类似的反应。从所有治疗患者获得白细胞中的载体拷贝数（VCN）。随着短期HSPCs的消失，VCN在早期时间点下降得更快，但在本研究的第1年至第5年，VCN下降的速度更为温和。因此，VCN反映了白细胞α-gal A的活性。外周血细胞的LV标记具有持久性和多克隆性，该研究中所有5例患者均符合停止双周酶治疗的条件；3名患者接受了治疗。5例患者中有4例血浆溶酶-Gb3明显降低。抗α-gal A抗体无持续升高。5例患者中4例体重稳定。所有的血压都在正常范围内。所有患者肾脏症状均稳定。自之前发表以来，仅报道了两例不良事件：患者2有1次呕吐（2级）和1次喘息/哮喘(2级)。在这项临床试验的5年期间，仅记录了两起严重不良事件（SAEs）：一名患者出现发热性中性粒细胞减少症，另一名患者出现导管相关感染。这两个事件都发生在治疗阶段，在初始报告中有详细描述。因此，自体CD34+细胞工程化表达α-gal A是法布雷病患者的安全治疗方法。 图7 自体回输模式图 2.利用新型PET成像技术纵向监测法布里病基因治疗后的酶表达 前期研究证实通过AAV载体将功能性GLA基因递送至体内，有望在靶器官内实现该酶的长期、持续性表达。但一个关键的挑战在于，如何无创、精准地评估基因治疗后治疗性酶在目标组织中的表达水平、活性及其持久性。为解决这一难题，研究团队开发了一种名为[18F]AGAL的新型正电子发射断层扫描（PET）放射性示踪剂，并系统评估了其在监测GLA表达中的应用潜力[8]。[18F]AGAL是一种小分子探针，其设计核心在于能够特异性地与GLA酶的活性位点结合。这种结合具有pH依赖性：在生理性pH（7.4）的血液环境中，结合非常微弱；而在酸性环境（pH 5.0）下—这正是溶酶体内部的典型pH值—结合力显著增强。在临床前研究中，研究人员首先在GLA基因敲除的法布里病小鼠模型中进行了验证。这些小鼠接受了携带人GLA基因的AAV载体（AAV-GLA）的治疗。通过纵向PET成像观察发现，在单次给予基因治疗后的第6周，[18F]AGAL在心脏中呈现出显著的放射性摄取，这一高信号水平一直持续到第26周。这表明AAV介导的GLA在心脏中实现了有效且持久的表达。相比之下，未经基因治疗或仅接受无效对照病毒的小鼠，其心脏则几乎不显示任何特异性信号（图8）。在肾脏中，[18F]AGAL同样能够检测到GLA的表达。此外，研究团队进行了阻断实验。他们在注射[18F]AGAL之前，预先给小鼠使用了非放射性的同源阻断剂（[19F]AGAL）或异源阻断剂米加司他，结果显示，这两种阻断剂均能使心脏和肝脏中的PET信号降低75%以上。该研究还将基因治疗与现行的酶替代疗法进行了直接比较。PET成像结果清晰地显示，接受单次基因治疗的小鼠，其心脏中的[18F]AGAL摄取信号远高于接受ERT的小鼠。离体生化分析进一步证实，基因治疗组小鼠心脏组织中的GLA酶活性比ERT组高出约400倍。这一发现直观地揭示了基因疗法在将功能性酶递送至深层组织方面相较于ERT的潜在巨大优势。研究还在非人灵长类动物中进行了[18F]AGAL的生物分布和辐射剂量学研究。结果显示其主要通过肾脏快速清除，全身有效辐射剂量处于其他[18F]标记PET示踪剂的常规范围内，在安全可接受的水平，支持其未来在人体临床试验中多次应用。综上所述，这项研究成功开发并验证了[18F]AGAL这一新型PET成像探针。它首次实现了对法布里病基因治疗后活性治疗酶在体内（包括肾脏、心脏等关键器官）的表达进行直接、无创、纵向的定量监测。 图8 利用[18F]AGAL和PET成像对 Fabry 病小鼠模型中的基因疗法进行纵向评估 3.EXG110基因疗法在法布雷病模型中的疗效研究 2025年12月，发表在Molecular Therapy上的一项研究，报道了一种名为EXG110的新型重组腺相关病毒基因疗法的临床前开发结果，为法布雷病的治疗，尤其是肾脏保护，带来了令人鼓舞的新证据[9]。该疗法通过精密的分子工程学设计，整合了三个核心要素：一个经过密码子优化以增强表达效率的人源GLA cDNA序列；一个独创的合成双组织特异性启动子HC7，能够同时驱动转基因在肝脏和肌肉（包括心肌和骨骼肌）中高效表达；以及一个经过工程化改造的AAV9血清型变体衣壳，旨在提高对肝脏和肌肉组织的靶向转导效率（图9）。研究团队首先在法布雷病小鼠模型（Gla-KO小鼠）中系统评估了EXG110的疗效。结果显示，单次静脉注射EXG110后，在成年和幼年小鼠中均观察到了显著且剂量依赖性的治疗效果。在成年小鼠中，治疗8周后，最高剂量组（2E12 vg/kg）的血浆α-半乳糖苷酶A活性达到了极高水平，是基线值的上万倍。更重要的是，关键靶器官中的致病性底物Lyso-Gb3得到了近乎完全的清除。在肾脏组织中，中、高剂量治疗实现了肾皮质内底物的有效清除。在幼年（3周龄）小鼠中进行的为期12周的长期观察进一步证实，单次治疗足以诱导并维持超生理水平的酶活性，并实现心脏、肝脏和肾脏中底物的持续清除，表明EXG110具有提供长期甚至终身治疗效益的潜力。尤为关键的是，EXG110在非人灵长类动物（食蟹猴）中的概念验证研究取得了积极结果。成年食蟹猴在接受单次静脉给药后，血浆中的α-半乳糖苷酶A活性呈现出剂量依赖性升高，并且这种活性能够持续至少26周，证明了该疗法在更接近人类的生理系统中同样能实现长效表达。尽管在高剂量组（6E12 vg/kg）中观察到了针对人源α-半乳糖苷酶A的IgG抗体产生，并伴随个别动物血浆酶活性下降，提示存在免疫原性风险，但在较低有效剂量组（2E12 vg/kg）中并未检测到相关抗体，这为临床剂量选择提供了重要的安全窗口参考。该研究未报告明显的组织病理学毒性，初步支持了其安全性。总之，该研究证实在法布里病模型小鼠和非人灵长类动物中，单次静脉注射EXG110即可实现长效、高水平的α-半乳糖苷酶A活性，并有效清除关键器官中累积的致病性底物，为法布里病的一次性治疗提供了临床前概念验证。 图9 合成的 HC7 启动子在肝脏和心脏及肾脏中均表达GLA 四、Fanconi综合征 Fanconi综合征是一组以近端肾小管广泛功能障碍为特征的遗传性或获得性疾病，典型表现包括肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸盐尿及低分子蛋白尿，常伴有代谢性酸中毒、低磷血症和佝偻病/骨软化症。该病可由多种基因突变（如SLC34A1、SLC34A3等）引起，也可继发于药物、重金属中毒或单克隆球蛋白病，精准诊断需结合临床表型、基因检测及病因排查。 1.Syntaxin 3在维持近端肾小管功能及预防范可尼综合征中的作用 Syntaxin 3（Stx3）是定位于上皮细胞顶膜的SNARE蛋白，主要负责介导运输囊泡与顶膜的融合过程。2025年9月，Kidney Internatioal期刊上发表一篇论文，该研究构建了近端小管上皮细胞特异性诱导敲除Stx3基因的小鼠模型，探究Stx3在近端小管中的功能[10]。结果显示，Stx3缺失小鼠出现了典型的范可尼综合征表现，包括尿液中磷酸盐、葡萄糖、氨基酸及低分子量蛋白质的排泄量显著增加，并伴有代谢性酸中毒（图10）。对两名因STX3基因突变导致微绒毛包涵体病患者的尿液进行分析，也观察到类似的肾小管功能异常，如氨基酸尿、磷酸盐尿和低分子量蛋白尿。这表明Stx3功能丧失在人类中同样可引起范可尼综合征。在机制层面，Stx3敲除导致近端小管顶膜结构严重破坏。电子显微镜观察显示，敲除小鼠的刷状缘出现萎缩，微绒毛长度和密度显著下降，顶膜下区域积累了大量未融合的囊泡。进一步分析发现，钠磷协同转运蛋白NaPi-IIa、钠氢交换蛋白NHE3以及内吞受体megalin从顶膜错误地定位至细胞内或基底侧膜区域；而钠葡萄糖协同转运蛋白SGLT2和氨基酸转运相关蛋白rBAT在顶膜的表达水平则明显下降。这些蛋白的mRNA水平未发生改变，说明其异常源于翻译后水平的运输与定位障碍，而非转录调控。Stx3缺失还破坏了顶膜细胞骨架与膜的连接。Ezrin是一种连接肌动蛋白细胞骨架与顶膜的关键衔接蛋白，在敲除小鼠中其表达显著降低，这进一步加剧了刷状缘的结构紊乱与功能丧失。由于ezrin与actin细胞骨架的完整性对于内吞作用至关重要，研究者评估了近端小管的两种主要内吞途径。体内内吞实验证实，Stx3敲除小鼠不仅受体介导的内吞功能受损，其对液相标记物的胞饮作用也显著下降。这种广泛的内吞障碍与尿液中低分子量蛋白的升高共同说明Stx3是维持近端小管顶膜物质回收能力的必需分子。在分子通路上，Stx3缺陷导致其SNARE伴侣蛋白VAMP8以及调控囊泡锚定的小G蛋白Rab11在顶膜下区域异常积聚，提示囊泡运输流在融合前步骤被阻断。超分辨率成像显示，megalin与Rab11阳性回收内体的共定位增加，表明受体的再循环过程受阻。综上所述，本研究确立了Stx3在维持近端小管顶膜完整性方面的核心作用，其功能缺失通过破坏转运蛋白定位、受体回收及内吞作用而导致范可尼综合征。这一发现为理解微绒毛包涵体病患者的肾脏表现提供了机制解释，提示对STX3突变患者应进行肾小管功能的系统评估。 图10 Stx3条敲（Stx3-cKO）小鼠表现出范科尼综合征的特征 五、Alport综合征 Alport综合征（AS）是一种由COL4A3、COL4A4或COL4A5基因突变引起的遗传性肾小球基底膜（GBM）疾病。其核心病理特征是肾小球基底膜超微结构异常、持续性蛋白尿及进行性肾功能恶化，最终发展为终末期肾病。AS患者通常在儿童期出现血尿，随后发展为蛋白尿、进行性肾功能下降，并伴随听力损失和眼部异常。目前，临床治疗主要依赖肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，但这些药物仅能延缓疾病进展，无法阻止终末期肾病的发生。因此，开发新的治疗策略至关重要。 1. SMPDL3b在Alport综合征中的作用——蛋白尿与慢性肾病进展的解耦联 鞘脂代谢尤其是神经酰胺-1-磷酸（C1P）与1-磷酸鞘氨醇（S1P）两条通路的失衡被发现与足细胞损伤密切相关。SMPDL3b（鞘磷脂磷酸二酯酶酸样3b）是一种锚定于足细胞脂质筏的糖基磷脂酰肌醇蛋白，既往研究提示其通过调节C1P／S1P的相对丰度影响足细胞骨架与膜受体组装，但其在Alport综合征中的作用尚未阐明。2025年5月，Kidney International杂志上发表一篇研究[11]，首先对Alport患者及Col4a3-/-小鼠肾组织进行多组学分析，发现肾小球及足细胞内SMPDL3b表达量较对照升高约三倍，伴随S1P显著增加而C1P显著减少。其次，研究团队构建了足细胞特异性Smpdl3b敲除（Pod-Smpdl3b-/-）的Col4a3-/-双突变小鼠（DKO），证实足细胞SMPDL3b缺失能够显著改善蛋白尿及足细胞结构（图11），却不足以阻止肾功能进行性丧失，首次在Alport模型中实现了蛋白尿与慢性肾病进展的功能性解耦联。为进一步明确SMPDL3b-S1P轴在其中的作用机制，作者利用可诱导的足细胞特异性Smpdl3b过表达小鼠（pSMPTg）进行反向验证。持续16个月的足细胞SMPDL3b过表达并未导致蛋白尿或足突融合，仅出现轻度基底膜增厚，提示SMPDL3b单独升高不足以致病，而需COL4A3缺失等“二次打击”才能触发足细胞损伤。体外实验证实S1P是SMPDL3b下游的关键致病因子。该研究提出Alport综合征中SMPDL3b表达上调驱动S1P过度生成，导致足细胞凋亡及蛋白尿，但肾小管-间质损伤仍独立进展，蛋白尿减少并不必然伴随肾功能保护。该发现挑战了以蛋白尿作为临床试验替代终点的传统观念，强调未来治疗策略需同时靶向足细胞鞘脂代谢异常与肾小管-间质纤维化。 图11 Col4a3-/-小鼠与足细胞特异性Smpdl3b缺陷小鼠（DKO）模型的肾脏表型 2. 4-苯基丁酸（4-PBA）可以改善Alport综合征小鼠模型的肾脏表型 4-苯基丁酸（4-PBA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是两种已被美国FDA批准的药物，分别用于尿素循环障碍和原发性胆汁性胆管炎。然而，它们在AS中的疗效尚未明确。2025年6月，Kidney International杂志上发表一篇论文，该研究旨在评估4-PBA和TUDCA在AS小鼠模型中的治疗效果，并探讨其作用机制[12]。研究构建并验证了两类基因修饰小鼠模型模拟人类晚发型Alport综合征。第一类为纯合敲入模型（Col4a3mut/mut），即在129X1/SvJ遗传背景下，通过同源重组将Col4a3第1332位甘氨酸替换为谷氨酸（p.Gly1332Glu），该突变对应人类COL4A3基因第1334位甘氨酸突变，临床中约占半数以上病例。第二类为复合杂合模型（Col4a3mut/-），即在同一遗传背景下，一条等位基因为上述错义突变，另一条为完全敲除的Col4a3等位基因，模拟人类常染色体隐性Alport综合征中常见的错义/缺失复合杂合情形。两种模型均表现出与人类相似的晚发型病理进程。实验设计采用短期（2个月）和长期（6个月或12个月）两种给药策略。药物治疗从3月龄（预防组）或6月龄（治疗组）开始，持续至15或18月龄。给药方式包括每日腹腔注射和饮水给药两种，剂量为4-PBA 600 mg/（kg·d）日、TUDCA 500 mg/（kg·d），对照组给予等量PBS。电镜结果分析显示，安慰剂组和TUDCA组的AS小鼠GBM呈现典型的AS病理特征，包括不规则增厚、分层和足细胞足突融合。相比之下，4-PBA治疗组的GBM结构明显改善，病变严重程度降低54%（图12）。长期4-PBA治疗显著降低了AS小鼠的蛋白尿和血尿，而TUDCA组与安慰剂组无显著差异。进一步研究发现，突变型IV型胶原在AS小鼠的肾小球中表达降低，但mRNA水平并未减少。蛋白质组学分析显示，4-PBA治疗组中，完整IV型胶原（α3、α4、α5链）增加，而异常降解片段（如35 kDa的Col4a3 C端片段）减少。而蛋白酶体相关降解标志物下调。体外实验进一步验证，4-PBA能促进突变胶原在足细胞中的分泌，并增强其在细胞外基质（ECM）的沉积。而蛋白酶体抑制剂（Mg132）虽增加胶原分泌，但未能促进其ECM整合，说明4-PBA的作用不仅限于抑制降解，还可能直接优化胶原三聚体折叠。本研究证实，4-PBA能显著改善AS小鼠的GBM结构、肾功能和纤维化，其作用机制涉及胶原折叠优化和降解减少。这一发现为AS的靶向治疗提供了新思路，并支持进一步开展临床试验。 图12 4-BPA治疗对Alport综合征病变的影响 3.Alport综合征伴肾囊肿表型：两例家族病例的诊断挑战与启示 常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和Alport综合征（AS）均为遗传性肾脏病，前者以肾囊肿形成、肾脏增大和肾功能衰竭为特征，后者则表现为血尿、蛋白尿、进行性肾衰竭，可伴听力损失和眼部异常。两者临床表型偶有重叠，给诊断带来挑战。2025年10月，American Journal of Kidney Diseases杂志报道了两个家族病例，阐述了肾囊肿鉴别诊断的复杂性及基因型-表型关联分析的重要性[13]。病例1为46岁男性患者，因肾功能进行性下降和肾囊肿就诊，其姐妹已确诊ADPKD。患者影像学显示双肾约15个囊肿，以皮质为主，肾脏体积正常，属“非典型”ADPKD。但临床存在疑点：肾功能下降速度与轻度影像学表现不匹配，且伴有持续性镜下血尿和肾病范围蛋白尿（4 g/d），后者在ADPKD中通常轻微。基因检测未发现家族性PKD1突变，全外显子测序却检出COL4A4杂合无义突变。追问病史发现患者41岁起出现进行性听力下降，此表型虽可见于常染色体显性AS，但发病年龄和严重程度超出典型COL4A4相关AS表现。进一步行Sanger测序和MLPA分析，检出COL4A5半合子错义突变，确诊为双基因AS。家系分析显示COL4A4突变来自父亲，COL4A5突变来自母亲，而家族性PKD1突变在两代人中均未检出（图13）。该患者的姐妹（病例2），24岁时因反复尿路感染和高血压确诊ADPKD，影像学呈典型表现，肾脏体积显著增大。但病程进展异常迅速：26岁时估算肾小球滤过率已降至63ml/（min·1.73m²），伴持续镜下血尿和中度蛋白尿，35岁即需肾移植。PKD1截断突变患者肾衰竭中位年龄为55岁，该患者进展明显快于预期。家系分析发现其PKD1突变为新发变异，同时携带家族性COL4A4和COL4A5双突变，后者修饰了ADPKD表型。另两位姐妹（异卵双胞胎）同样携带双基因AS突变，35岁时均表现为镜下血尿、中度蛋白尿和正常肾功能，一人有3个肾囊肿，另一人无囊肿。该研究提示：第一，肾囊肿的鉴别诊断应包括AS，其囊肿数量通常较少、肾脏体积正常，伴血尿和蛋白尿时更需警惕；第二，临床表型与基因型需相互校验，当表型不能完全用已知基因解释时，应拓展基因检测；第三，准确基因诊断对家系筛查意义重大，涉及预后评估、肾外并发症筛查、治疗决策、供肾者评估及产前诊断。双基因AS的表型受性别和突变效应影响，女性患者若同时携带COL4A3/COL4A4突变，可能预后更差。对于肾囊肿伴不典型特征者，临床医师应保持开放诊断思路，避免局限于ADPKD。 图13 该家族家系图 六、总结与展望 总之，2025年遗传与罕见性肾脏病领域在精准诊断与靶向治疗方面取得了突破性进展。展望未来，研究重点将转向临床转化与全周期管理的深度融合：一方面，高效、安全的体内递送系统的突破将成为基因疗法广泛应用的基石；另一方面，早期筛查与疾病修饰治疗的衔接将日益紧密。随着国际多中心数据共享平台的完善，真实世界证据将加速靶向药物的可及性，为患者带来从“对症支持”迈向“对因根治”的新希望。 参考文献 [1] Aydogan Balaban HÖ, Arjune S, Grundmann F, Lackmann JW, Rauen T, Antczak P, Müller RU. Developing serum proteomics based prediction models of disease progression in ADPKD. Nat Commun. 2025 Jul 19;16(1):6646. doi: 10.1038/s41467-025-61887-8. PMID: 40681500; PMCID: PMC12274525. [2] Schimmel MF, Bourgeois BC, Spindt AK, Patel SA, Chin T, Cornick GE, Liu Y, Weimbs T. Development of a cyst-targeted therapy for polycystic kidney disease using an antagonistic dimeric IgA monoclonal antibody against cMET. Cell Rep Med. 2025 Sep 16;6(9):102335. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102335. Epub 2025 Sep 5. PMID: 40914166; PMCID: PMC12490227. [3] Gitomer BY, Ostrow A, Wang W, George D, Coleman E, Nowak KL, Cadnapaphornchai MA, Patel NU, Steele C, Jovanovich A, Klawitter J, Farmer B, You Z, Chonchol M. A randomized controlled trial evaluated the effect of pravastatin on kidney disease outcomes in adult patients with early-stage autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int. 2026 Feb;109(2):390-397. doi: 10.1016/j.kint.2025.08.037. Epub 2025 Oct 10. PMID: 41077128. [4]Huang Y, Osouli A, Li H, Dudaney M, Pham J, Mancino V, Khan T, Chaudhuri B, Pastor-Soler NM, Hallows KR, Chung EJ. Therapeutic potential of urinary extracellular vesicles in delivering functional proteins and modulating gene expression for genetic kidney disease. Biomaterials. 2025 Oct;321:123296. doi: 10.1016/j.biomaterials.2025.123296. Epub 2025 Mar 26. PMID: 40158444; PMCID: PMC12048220. [5] Cheng AS, Li LX, Zhou JX, Harris PC, Calvet JP, Li X. In vivo base editing rescues ADPKD in a humanized mouse model. Nat Commun. 2025 Dec 11;16(1):11212. doi: 10.1038/s41467-025-65997-1. PMID: 41381416; PMCID: PMC12714704. [6] Burgmaier K, Kilian S, Arbeiter K, Atmis B, Boyer O, Buescher A, Dursun I, Erger F, Fila M, Galiano M, Gokce I, Haeffner K, Haffner D, Hooman N, Klaus G, König J, Lange-Sperandio B, Marlais M, Massella L, Mekahli D, Miklaszewska M, Miloševski-Lomić G, Obrycki L, Ranchin B, Seitz B, Stabouli S, Tabel Y, Taranta-Janusz K, Weber LT, Weitz M, Wühl E, Yilmaz A, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC; ARegPKD consortium. A risk score to predict kidney survival in patients with autosomal recessive polycystic kidney disease at the age of two months. Kidney Int. 2025 May;107(5):903-915. doi: 10.1016/j.kint.2025.01.023. Epub 2025 Feb 6. PMID: 39922379. [7] Khan A, Barber DL, McKillop WM, Rupar CA, Auray-Blais C, Fraser G, Fowler DH, Berger A, Foley R, Keating A, West ML, Medin JA. Lentivirus-mediated gene therapy for Fabry disease: 5-year End-of-Study results from the Canadian FACTs trial. Clin Transl Med. 2025 Jan;15(1):e70073. doi: 10.1002/ctm2.70073. PMID: 39794302; PMCID: PMC11726700. [8] Kaittanis C, Teceno T, Knight A, Petibon Y, Sandoval P, Cohen L, Ahn SH, Belanger AP, Clark LM, Nguyen QD, Ruangsiriluk W, Mukherji S, Constantinescu CC, Amenta AL, Narayanan S, Deshpande M, Islam R, Yuan S, McQuade P, Winkelmann CT, Lohith TG. Longitudinal imaging of therapeutic enzyme expression after gene therapy for Fabry disease using positron emission tomography and the radiotracer [18F]AGAL. Mol Ther. 2025 Sep 3;33(9):4381-4393. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.11.021. Epub 2024 Nov 19. PMID: 39563031; PMCID: PMC12432858. [9] Li S, Yu P, Wang H, Liu M, Wang Q, Li Z, Chen S, He C, Zhan BY, Tong LS, Shou X, Luo J, Jia X, Xin X, Hu W, Lu Z, Wang Y, Ye G, Mao J, Wu Z. Intravenous administration of EXG110 resulted in substrate correction in Fabry mice and sustained enzyme activity in non-human primates. Mol Ther. 2025 Dec 24:S1525-0016(25)01062-7. doi: 10.1016/j.ymthe.2025.12.039. Epub ahead of print. PMID: 41445191. [10] Okushima H, Inoue K, Imai A, Matsumoto A, Tamai N, Kunii M, Iriuchijima N, Adam R, Al Rawahi Y, Al Sinani S, Yamamoto T, Mizui M, Harada A, Yanagita M, Isaka Y, Matsui I. Syntaxin 3 regulates apical membrane integrity in proximal tubule epithelial cells and prevents Fanconi syndrome development. Kidney Int. 2025 Dec;108(6):1088-1104. doi: 10.1016/j.kint.2025.08.027. Epub 2025 Sep 29. PMID: 41033460. [11] Mitrofanova A, Fontanella AM, Molina J, Zhang G, Mallela SK, Severino LU, Santos J JV, Tolerico M, Njeim R, Issa W, Boulina M, Carrazco A, Semenova V, Zuo Y, Ficarella M, Kim JJ, Sloan A, Sharma K, Yuen DA, Perin L, Burke GW, Fornoni A, Merscher S. The enzyme SMPDL3b in podocytes decouples proteinuria from chronic kidney disease progression in experimental Alport Syndrome. Kidney Int. 2025 Aug;108(2):253-270. doi: 10.1016/j.kint.2025.04.024. Epub 2025 May 30. PMID: 40451505; PMCID: PMC12724640. [12] Ioannou P, Odiatis C, Hadjisavva R, Antoniadou K, Pieri M, Malatras A, Papagregoriou G, Aristotelous A, Skourides P, Samiotaki M, Horaček M, Ljubanović DG, Stylianou K, Deltas C. Chemical chaperone 4-phenylbutyrate treatment alleviates the kidney phenotype in a mouse model of Alport syndrome with a pathogenic variant in Col4a3. Kidney Int. 2025 Oct;108(4):609-625. doi: 10.1016/j.kint.2025.05.016. Epub 2025 Jun 6. PMID: 40484355. [13] Bais T, Pape CCET, Elferink L, Gerritsen KGF, Kraaij T, Gansevoort RT, de Groot MJ, Meijer E. Kidney Cysts in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Alport Syndrome: Two Familial Cases Illustrating Diagnostic Challenges. Am J Kidney Dis. 2025 Oct;86(4):570-574. doi: 10.1053/j.ajkd.2025.04.022. Epub 2025 Jul 17. PMID: 40683378. 刘章锁 中原学者、国家教学名师。郑州大学第一附属医院首席教授、博士生（后）导师，河南省肾脏病研究中心主任、郑州大学肾脏病研究所所长。兼任中华医学会医学信息学分会主任委员、中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会主任委员。研究方向：糖尿病肾病等代谢性疾病发病机制与临床转化研究，入选2025年全球前2%顶尖科学家榜单。 刘东伟 主任医师、博士生导师、国医大师张大宁师承弟子、郑州大学第一附属医院中西医结合肾病科主任。中华中医药学会补肾活血法分会副主任委员、中国研究型医院学会肾脏病学分会常委兼秘书长、河南省医学会医学科普分会主任委员，研究方向：膜性肾病发病机制研究与临床转化探索，入选2025年全球前2%顶尖科学家榜单。 郑文 临床医学博士后，郑州大学第一附属医院医师、郑州大学肾脏病研究所、河南省肾脏病研究中心成员。研究方向：代谢性肾脏疾病发病机制研究。 供稿人简介 刘东伟、郑文 郑大一附院中西医结合肾病科 郑州大学肾脏病研究所 河南省肾脏病研究中心 编辑 | 李瑞源 审核 | 刘章锁 关注我们 添加微信号13194690204 加入患者群 专业医师·群内答疑

摘要 急性胰腺炎（AP）是一种复杂的炎症性疾病，以起病急、进展快为特征，重症患者病死率高。近年来，全球急性胰腺炎发病率呈上升趋势，且存在显著地域差异。这一趋势不仅给医疗系统带来沉重负担，也严重影响患者身心健康。胆结石病、高甘油三酯血症和酒精滥用是其最常见病因，且病因分布具有地域特异性。本综述系统总结了急性胰腺炎的定义、分类现状，以及基于人工智能的临床评分系统、生物标志物和预测模型的最新进展—— 这些工具对风险分层和早期临床决策具有重要价值。此外，综述还探讨了急性胰腺炎的多层次病理生理机制，包括酶异常激活、钙超载、自噬受损、炎症反应及胰腺腺泡细胞的多种死亡形式。治疗方面，本文涵盖了疾病早期管理与晚期干预策略，简要评估了基于中医药的辅助治疗（包括生物活性单体、复方中药及外治疗法），并关注特殊人群的个体化治疗，以及纳米技术、细胞外囊泡介导干预等新兴治疗方向。这些见解为急性胰腺炎的诊断和管理提供了全面参考，同时为未来研究与创新指明了潜在方向。一、引言 急性胰腺炎是急诊科腹痛的常见病因之一，由多种因素导致胰腺酶异常激活，引发胰腺自我消化、水肿、出血甚至坏死。1579年，雅各布・奥伯托・温多内首次描述了急性胰腺炎的胰腺体征与形态；1652 年，丹麦解剖学家尼古拉斯・彼得斯・图尔普完成了其临床描述。此后数百年，相关研究进展缓慢，直至 19 世纪末 20 世纪初，解剖病理学的发展才推动了对该病的认知：1889 年，雷金纳德・H・菲茨将急性胰腺炎分为出血性、化脓性和坏疽性三类，描述了弥漫性脂肪坏死，并明确了胰腺脓肿、脾静脉血栓形成和胰腺假性囊肿等并发症；尼古拉斯・森强调了胰腺疾病的手术干预重要性，为后续实验研究和手术治疗奠定基础；1896 年，汉斯・基阿里提出胰蛋白酶介导的自我消化理论；20 世纪初，胆结石和酒精在发病机制中的作用被完全认可。此外，代谢、自身免疫、寄生虫、遗传和解剖等多种因素也被证实与急性胰腺炎相关，但仍有 10%~15% 的病例病因不明，归类为特发性急性胰腺炎。 1908年，柏林皇家大学病理学研究所的尤利乌斯・沃尔格穆特引入血清胰淀粉酶定量检测用于急性胰腺炎诊断；1984 年，基维萨里采用增强计算机断层扫描（CT）评估坏死性胰腺炎并明确坏死范围，此后 CT 成为急性胰腺炎诊断、分类和治疗反应监测的核心工具。1992 年亚特兰大会议制定了全球公认的急性胰腺炎分类和严重程度分级标准，并于 2012 年修订（图 1）。 尽管研究取得显著进展，急性胰腺炎的治疗管理已大幅改善，但约25% 的患者仍会进展为重症急性胰腺炎（SAP）。重症急性胰腺炎以全身性炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征（MODS）等复杂病理改变为特征，病死率高达 30%~40%。目前，重症急性胰腺炎的临床管理以支持治疗和对症治疗为主，包括液体复苏、镇痛、抗生素治疗、肠内或肠外营养，以及针对病因的预防性干预。随着分子和遗传技术的发展，胰腺研究领域不断拓展，重新审视既往研究发现与经验至关重要。本综述简要概述了急性胰腺炎的病理生理学、临床表现、诊断方法、分子机制和当前治疗策略，旨在增进对该病的理解，为预防疾病进展的进一步研究和临床实践提供参考。二、流行病学与病因学（一）不同地区的患病率、发病率和病死率 全球流行病学数据显示，急性胰腺炎的总体发病率为33.74/10 万人年（95% 置信区间：23.33~48.81）。多项纵向研究表明，过去五十年来，全球急性胰腺炎发病率稳步上升，1961~2016 年的荟萃分析显示年增长率为 3.07%。这一趋势主要由两方面因素驱动：一是诊断标准的完善和影像学技术的进步（如修订版亚特兰大分类法在北美、欧洲和亚太地区的广泛采用，磁共振胰胆管造影、内镜超声等先进影像工具的普及）显著提高了疾病检出率；二是人群层面风险因素分布的变化。 急性胰腺炎发病率存在显著地域异质性：北美和西太平洋地区为高发区，美国发病率显著高于西太平洋地区，欧洲发病率相对较低；南美、非洲、东南亚和东地中海地区的高质量人群流行病学数据仍较匮乏。时间趋势上，北美和欧洲持续上升，亚洲相对稳定，南美和大洋洲呈上升态势。 欧洲17 国 1989~2015 年住院患者系统分析显示，急性胰腺炎发病率为 4.6~100/10 万人年，东欧、北欧和中欧（波兰、冰岛、德国、挪威、西班牙、英格兰东北部）发病率最高，且多数研究（除德国两项区域研究和丹麦一项早期研究外）显示欧洲急性胰腺炎发病率持续上升，中位年增长率为 2.3%。需注意的是，德国数据仅来自吕讷堡县，样本量有限且存在地域选择偏倚，可能无法代表全国真实发病率。丹麦全国人群队列研究（1988~2018 年）显示，男性急性胰腺炎发病率上升 29%（从 28.8 增至 37.0/10 万人年），女性增幅更显著（148%），最终男女发病率趋于一致；瑞典回顾性队列研究（1990~2013 年）显示，发病率从 25.2 增至 38.3/10 万人年。 澳大利亚卫生福利研究所的大规模人群研究显示，成人急性胰腺炎发病率从37.56 增至 52.09/10 万人年；北美（尤其是美国）近年发病率呈上升趋势；南美发病率逐步增加但增速较慢（如巴西一家三级医疗中心 2001~2019 年研究显示病例数从 255 例增至 277 例，研究者认为部分与转诊偏倚相关）。亚洲流行病学特征更具异质性：中国上海闸北区（81 万人口）研究显示，急性胰腺炎发病率从 2009 年的 30.5/10 万人增至 2014 年的 39.2/10 万人，年均增长率 5.1%；而乔丹・P・亚努齐等的荟萃分析（涵盖 1961~2016 年 44 项研究）显示，亚洲整体发病率相对稳定，年变化率仅 0.28%，这种差异可能与经济发达地区诊断能力和医疗可及性提升对疾病检出率的影响有关。 人群分布方面，急性胰腺炎发病率在男性和女性中无显著差异，但特殊人群呈现独特模式：儿童发病率快速上升（年均约5.44%），逐渐接近成人水平；妊娠期急性胰腺炎相对罕见，发病率估计为 1/1000~1/12000 次妊娠。这些差异可能反映了不同人群的风险因素暴露差异和诊断能力差异，在临床实践和公共卫生政策制定中需谨慎考量。（二）公共卫生意义：经济与社会影响 急性胰腺炎是胃肠道疾病住院的主要原因之一，给全球医疗系统带来沉重的临床和经济负担。例如，2021年美国仅急性胰腺炎相关住院人数就达 255130 人次，尽管诊断和治疗策略近年有所进步，但其相关病死率仍不容忽视（1.0/10 万人），2021 年导致 3441 人死亡。除直接经济负担外，急性胰腺炎还严重影响患者的社会功能和生活质量，长期住院和反复干预不仅造成生理伤害，还带来巨大心理压力。 新证据表明，即使是轻症急性胰腺炎（MAP）患者，长期患糖尿病的风险也是普通人群的至少两倍；首次发作急性胰腺炎的患者中，10%（复发病例中高达36%）可能发展为慢性胰腺炎。这些发现强调，评估急性胰腺炎的负担不仅要考虑其急性表现，还必须兼顾其长期健康后果。因此，未来临床和公共卫生工作应优先建立涵盖全病程和人群覆盖的急性胰腺炎综合登记系统，实现精细化分类、长期随访和高危人群早期识别（尤其是高发地区），从而制定更具针对性的预防、控制和资源分配策略。（三）急性胰腺炎的病因 急性胰腺炎的病因特征具有显著多样性和地域差异性，胆结石、高甘油三酯血症（HTG）和酒精滥用是三大主要病因，其中胆结石相关性胰腺炎在全球最为常见（图2）。 1.胆结石：通过两种主要机制诱发急性胰腺炎—— 一是嵌顿于胆总管或阻塞胰管，导致管内压力升高、胰液流出受阻；二是引发胆管炎症并累及胰腺。 2.酒精滥用：作为第二大主要病因，酒精性胰腺炎涉及胰腺外分泌系统腺泡细胞和导管细胞的复杂功能障碍。酒精对胰腺具有直接细胞毒性，其诱导急性胰腺炎的机制是多因素的：酒精代谢产物可促进酶合成、激活蛋白酶，导致胰腺组织局部自我消化；干扰胰液分泌，增加蛋白质沉淀并促进胰管内蛋白栓形成；促进胰腺内脂滴积累，激活参与脂质代谢的AMPK 信号通路，增强腺泡细胞自噬；通过上调抗凋亡蛋白抑制腺泡细胞凋亡，促进坏死；诱导低磷血症损害线粒体功能。尽管部分研究表明适度饮酒可能降低急性胰腺炎风险，但无法排除对照组酒精使用的潜在混杂效应，需更严格的对照研究明确这一关系。此外，吸烟是急性和复发性胰腺炎的独立风险因素，与酒精联合使用时风险进一步增加。 3.高甘油三酯血症：作为第三大主要病因，约15%~20% 的重度高甘油三酯血症患者（血清甘油三酯水平 > 1000mg/dL）会发生急性胰腺炎，且临床表现更严重，持续性多器官衰竭风险更高。目前尚无明确界定急性胰腺炎发病相关的血浆甘油三酯阈值，但风险随血清甘油三酯浓度升高而增加：当甘油三酯水平超过 11.3mM 时，风险约为 5%；超过 22.6mM 时，风险增至 10%~20%。甘油三酯本身对胰腺无直接毒性，但通过脂肪酶介导水解产生的游离脂肪酸可诱导胰腺炎症，上调促炎介质，损害腺泡细胞线粒体复合物形成，导致细胞内钙浓度病理性升高，并可聚集形成具有去污剂特性的胶束样结构，引发缺血和局部酸中毒，最终触发急性胰腺炎。 此外，多种药物可诱发急性胰腺炎（占比< 5%）；医源性损伤也是公认诱因，最常见于内镜逆行胰胆管造影（ERCP）等操作（风险约 10%），内镜超声（EUS）相关风险较低（<1%）；肥胖、2 型糖尿病等合并症常与胰腺炎风险增加相关；部分病因不明的病例归类为特发性胰腺炎。 病因特征的地域差异显著：地中海国家以胆结石相关性胰腺炎为主；南亚部分地区酒精性胰腺炎呈上升趋势；东欧和北欧部分地区胆结石和酒精相关性胰腺炎发病率相当或前者略高；罗马尼亚南部以男性患者为主，酒精是主要病因；北美仍以胆结石和酒精为主要病因；智利数据显示性别差异—— 女性以胆结石相关性胰腺炎常见，男性酒精性胰腺炎占 17% 且女性中罕见；大洋洲澳大利亚出生的年轻男性酒精性胰腺炎多见，老年女性则以胆结石相关性胰腺炎为主；印度酒精性胰腺炎占主导且主要限于男性；以色列南部胆结石相关性胰腺炎最常见，药物诱发型胰腺炎（主要与氢氯噻嗪和 GLP-1 受体激动剂相关）显著多于其他地区；东亚异质性明显 —— 中国以胆结石相关性胰腺炎为主，可能进展为重症脓毒症，酒精起次要作用，日本则以酒精为主要病因。 人群分布上，胆结石和酒精性胰腺炎的发病率在男女中大致相似，但年龄分布差异显著：胆结石相关性胰腺炎多见于老年人，酒精性胰腺炎多见于35~44 岁人群。混合病因（尤其是胆结石、高甘油三酯血症和酒精联合作用）的急性胰腺炎临床识别率稳步上升，尤其在合并脂肪肝和代谢异常的年轻人群中，但潜在病理机制仍不清楚。 特殊人群病因谱各具特点：儿童患者以胆道/ 梗阻因素、药物诱发和全身性疾病为主，其中儿童胆道梗阻常由胆汁淤积引起，与成人常见的胆结石或肿瘤病因存在本质差异，且地域差异显著（亚洲以胆结石病为主，迪拜和黎巴嫩儿童以特发性胰腺炎为主，大洋洲以创伤为主，欧洲和北美以特发性胰腺炎为主）；妊娠期急性胰腺炎以胆道疾病和高脂血症为主要病因，后者与妊娠期生理性高脂血症密切相关（血清甘油三酯水平可较孕前增加 2~3 倍）。三、临床特征与预后评估（一）定义、临床表现与诊断 急性胰腺炎是由多种病因引发的胰腺内胰酶过早激活导致的炎症性疾病。临床上，最突出的症状是突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，约80%~95% 的患者以此为首发症状，疼痛常放射至背部，进食、饮水或仰卧时加重，常伴有恶心、呕吐和轻中度发热。体格检查中，腹胀和肠鸣音减弱较常见，而反跳痛（区分急性胰腺炎与其他急腹症的重要特征）相对罕见。详细病史采集应评估既往急性胰腺炎发作史、胆结石病史、酒精使用史、胰腺炎家族史，以及近期感染、创伤或药物暴露史 —— 这些因素是识别潜在病因的关键。 国际公认的急性胰腺炎诊断标准基于2012 年修订版亚特兰大分类法（RAC），需满足以下三项特征中的至少两项：（1）特征性腹痛；（2）血清脂肪酶或淀粉酶水平≥正常上限的 3 倍；（3）影像学（CT 或磁共振成像 [MRI]）特征性表现（图 2）。该诊断标准已得到国内外临床指南的广泛认可。 实验室检测方面，当前诊断策略日益倾向于血清脂肪酶而非传统的淀粉酶，因其敏感性和特异性更高。酶学升高反映了潜在病理变化：胰腺腺泡细胞损伤导致酶释放到间质空间，随后被吸收入血。值得注意的是，脂肪酶/ 淀粉酶比值有助于区分酒精性胰腺炎，转氨酶升高更提示胆道起源；尿胰蛋白酶原 - 2 检测具有很高的阴性预测值（高达 99%），在排除疾病方面具有独特优势。此外，血清免疫反应性胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等新兴标志物虽具有理论潜力，但临床实用性仍需进一步研究验证。 影像学在急性胰腺炎的诊断和分期中起关键作用：腹部超声在早期评估中具有价值，可帮助识别胆结石等潜在病因，监测胰周液体积聚（PFCs），但肠气、肥胖等因素会显著限制其诊断效用；增强CT 是急性胰腺炎的首选影像学检查，具有出色的诊断敏感性和特异性，能清晰显示胰腺实质及周围结构；双能 CT、光谱 CT、减影 CT 和灌注 CT 等新技术在坏死早期检测方面优于传统 CT，但临床应用仍有限；MRI 虽使用频率低于 CT，但具有独特优势 —— 适用于碘对比剂过敏患者，便于胰周液体定性和胰管评估（尤其是疑似胰管破裂病例）。需注意的是，早期影像学可能低估坏死范围（病变尚未完全显现），因此确诊且病情稳定的患者不建议常规早期 CT 检查，MRI 和超声可作为部分病例的辅助工具，但通常不被视为一线影像学检查手段。 诊断实践中需关注以下关键点：临床研究层面，应基于腹痛发作时间而非住院时间准确记录疾病起病时间，并详细记录症状出现至首次医疗评估的间隔；实验室诊断层面，尽管淀粉酶和脂肪酶均为重要生物标志物，但脂肪酶半衰期更长，在晚期就诊患者诊断中更具优势，同时需注意消化性溃疡穿孔、肠梗阻等胃肠道疾病，以及肾功能不全、巨淀粉酶血症等非胃肠道疾病也可能导致胰腺酶轻度升高，因此酶轻度升高或临床表现不典型的患者需进行全面鉴别诊断；当临床高度怀疑急性胰腺炎但血清酶水平未达诊断阈值（尤其是晚期就诊患者），增强CT 或 MRI 等影像学检查对诊断至关重要；内镜超声（EUS）在检测胆道性胰腺炎（尤其是特发性病例）方面敏感性优于 CT、MRCP 等传统影像学工具，可在 60%~70% 的病例中识别微结石、胰管狭窄等潜在病因，荟萃分析显示 EUS 对特发性急性胰腺炎的诊断率为 60%，MRCP 为 24%，促胰液素增强 MRCP 为 43%，因此 EUS 应作为急性或复发性不明原因胰腺炎患者的首选诊断手段。（二）急性胰腺炎的分类 急性胰腺炎的临床病程通常分为早期（起病≤2周）和晚期（起病 > 2 周），两个阶段各有一个死亡高峰。疾病可从自限性轻症发展为以多器官功能障碍综合征为特征的重症。为规范临床实践，修订版亚特兰大分类法（RAC）和基于决定因素的分类系统已成为国际公认的疾病严重程度评估标准框架。 修订版亚特兰大分类法在马歇尔评分系统的基础上，定量评估呼吸、心血管和肾脏功能，根据器官衰竭持续时间（定义为> 48h）和局部并发症（如胰腺坏死、胰周积液）的存在，将急性胰腺炎分为三级：轻症（无器官衰竭或局部并发症）、中重症（短暂器官衰竭或局部并发症）（MSAP）和重症（持续性器官衰竭）。该分类不仅反映了急性胰腺炎的病理生理基础，也为临床干预提供了实用工具。进一步研究发现，急性胰腺炎的器官衰竭分为两类：早期原发性器官衰竭（72h 内发生，由全身性炎症引起）和晚期继发性器官衰竭（通常在 1 周后发生，常与感染性胰腺坏死相关）。早期衰竭的治疗窗口较窄（24~48h），晚期衰竭的干预可能持续数天至数周。 急性胰腺炎的并发症分为全身性并发症和局部并发症：全身性并发症指新发器官衰竭（涉及呼吸、心血管或肾脏系统）或原有合并症急性加重；局部并发症包括腹腔积液、假性囊肿、胰腺或胰周坏死。在所有并发症中，持续性器官衰竭（持续超过48h）是不良结局的最重要预测因子 —— 急性胰腺炎总体病死率约为 2%，而存在持续性器官衰竭时病死率显著增至约 30%。值得注意的是，早期死亡（第一周内）多归因于进行性加重的器官功能障碍，持续性器官衰竭与感染性胰腺坏死（IPN）并存时，死亡风险进一步升高。 病理形态学上，急性胰腺炎大致分为两类：坏死性（通常对应中重症病例）和间质性水肿性（多为轻症病例）。间质性水肿性是最常见类型，特征为胰腺弥漫性（偶尔局限性）肿大伴炎症水肿，增强CT 显示胰腺实质强化相对均匀，胰周脂肪呈模糊或轻度线性炎症改变，部分病例伴有腹腔积液，患者临床症状通常在 1 周内缓解，预后良好。坏死性胰腺炎虽仅占病例的 5%~10%，但临床后果严重，定义为弥漫性或局灶性无灌注区域超过 3cm 或累及胰腺体积的 30% 以上。进一步分析显示，约 45% 的坏死性胰腺炎仅涉及胰周坏死，45% 同时涉及胰腺和胰周坏死，孤立性胰腺实质坏死仅占约 5%。重要的是，即使是影像学显示胰腺实质正常的孤立性胰周坏死，其并发症发生率和干预需求仍显著高于间质性水肿性胰腺炎。 这些分类系统通过明确界定器官衰竭持续时间（持续性或短暂性）和局部并发症特征，为临床决策提供了宝贵指导，但这些方法主要适用于疾病晚期的严重程度评估，对早期预测或及时干预的效用有限。因此，早期评估疾病严重程度和预测结局至关重要，有助于及时治疗、预防进展为重症、降低病死率并改善患者预后。（三）急性胰腺炎的严重程度评估1. 临床评分系统 目前，急性胰腺炎严重程度的早期预测工具包括急性生理学与慢性健康状况评估Ⅱ（APACHEⅡ）、全身性炎症反应综合征（SIRS）、改良格拉斯哥评分等临床评分系统，以及 CT 严重程度指数（CTSI）、巴尔扎尔评分等影像学评估工具（图 2 和表 1）。 传统评分系统中，兰森标准（1974年）和格拉斯哥 - 伊姆里评分（1978 年）被视为第一代预测工具，虽具有疾病特异性，但需在入院 48h 内收集多项临床和实验室参数，应用繁琐复杂（如兰森标准包含 11 项指标，5 项入院时评估，6 项 48h 内评估，需医师反复评估计算）。1985 年推出的 APACHEⅡ 评分作为通用危重症评估工具，广泛用于急性胰腺炎严重程度评估，但依赖 12 项生理变量（包括体温、平均动脉压、心率、呼吸频率、氧合指数、动脉血 pH、血清钠、钾、肌酐、血细胞比容、白细胞计数和格拉斯哥昏迷量表评分），在非重症监护病房（ICU）环境中实用性有限。 20世纪 90 年代初，基于巴尔扎尔分级系统（A~E 级）和胰腺坏死范围的 CTSI 评分被引入，以改进急性胰腺炎严重程度的放射学评估；随后，改良 CTSI 通过纳入胰外并发症进一步提高了严重程度评估的准确性。1992 年提出的 SIRS 标准因其简便性和高敏感性受到关注，满足以下两项及以上标准即可诊断：体温 > 38℃或 <36℃；心率> 90 次 / 分；呼吸频率 > 20 次 / 分或 PaCO₂<32mmHg（1mmHg=0.133kPa）；白细胞总数 > 12×10⁹/L 或 < 4×10⁹/L，或未成熟中性粒细胞比例 > 10%。研究表明，急性胰腺炎起病 24h 内出现 SIRS 预测器官衰竭的敏感性为 85%，预测死亡风险的敏感性高达 100%；若 SIRS 持续超过 48h，其对不良预后的特异性显著提高，此类患者应考虑转入 ICU。此外，早期逆转 SIRS 和及时干预器官功能障碍对改善结局至关重要。尽管 SIRS 在预测早期器官衰竭和死亡方面具有敏感性，但对重症急性胰腺炎的特异性不足，更适合作为筛查工具而非诊断工具。 1994年开发的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分包含 6 项器官功能指标（呼吸、凝血、肝脏、循环、中枢神经系统、肾脏），最初用于评估重症急性胰腺炎合并多器官功能障碍综合征，但对急性胰腺炎的疾病特异性有限。2007 年推出的胰腺炎结局预测（POP）评分包含 6 项参数，临床应用简便快捷，对胆道性急性胰腺炎的分层尤为有帮助，但临床验证仍有限。2008 年开发的急性胰腺炎床边严重程度指数（BISAP）旨在简化传统评分系统，依赖 5 项易于评估的变量（SIRS、精神状态改变、年龄、血尿素氮 [BUN]、胸腔积液），对住院病死率具有较强预测价值 ——BISAP 评分为 5 时病死率超过 20%，BISAP 评分≥3 与器官衰竭、持续性器官衰竭、胰腺坏死等不良结局密切相关，其简便性使其在急诊科和普通病房广泛应用。2009 年推出的无害性急性胰腺炎评分（HAPS）包含 3 项参数，专门用于识别不需要重症监护的患者。2017 年推出的胰腺炎活动评分系统（PASS）整合了客观指标（器官衰竭、SIRS）和主观指标（腹痛、吗啡使用、固体食物耐受能力），是死亡和器官衰竭的最佳预测因子，但临床应用数据仍有限。2020 年开发的中国简易评分系统（CSSS）在预测急性胰腺炎患者感染方面准确性最高，但相关评估研究仍较缺乏，需更大样本量的前瞻性研究验证。 各类评分系统的预测性能和临床实用性各有特点：格拉斯哥- 伊姆里评分作为急性胰腺炎特异性评分系统，具有较高的敏感性和特异性；兰森标准虽为最早的评分系统之一，但仍保留临床价值，尤其是其强调早期评估和动态监测，部分研究显示其预测性能与 BISAP 评分相当，敏感性更高但特异性较低；BISAP 评分在简便性和预测能力之间取得了良好平衡，被认为是评估急性胰腺炎患者死亡风险的可靠工具，尤其在医疗资源有限的基层医疗机构，可促进高危患者早期识别和及时转诊至三级医疗中心；SIRS 标准敏感性高但特异性相对较低（约 41%）；HAPS 和 BISAP 因其简便性和所需参数的可及性，更适合在急诊科和普通病房使用，其中 HAPS 计算简便，适合入院时常规使用，基于易获取的临床数据，在识别轻症急性胰腺炎方面具有独特价值，分流性能更优，是早期成本效益高的管理工具，有望成为临床参考标准；APACHEⅡ 评分因复杂性，更适用于 ICU 环境。 系统评价表明，APACHEⅡ评分和 BISAP 评分的预测性能相对较强；基于 CT 的评分系统（如巴尔扎尔评分、CTSI）提供客观定量指标，但严重病变的放射学征象往往滞后于临床症状 —— 多项研究表明，症状出现 72h 内进行的增强 CT 可能显著低估胰腺坏死范围或误判疾病严重程度（主要因炎症变化的动态进展），因此对于疑似中重症急性胰腺炎患者，通常建议延迟确定性 CT 评估至症状出现后 5~7 天，以获得更准确的放射学评估。此外，CT 评分系统和临床评分工具在疾病严重程度分层方面表现相似，但在指导早期治疗决策和预测最终临床结局方面均显示出有限效用，这种不一致性凸显了当前预测工具与及时临床干预之间的关键差距。 现有评分工具普遍存在计算复杂、时效性不足等局限性。值得注意的是，基于预测评分的早期干预（如营养支持、预防性抗生素使用）尚未显示出明确的临床获益。此外，当前评分系统虽能准确识别轻症病例，但预测中重症急性胰腺炎的能力有限，准确性约为50%。另一关键局限性是预测效用的延迟 —— 最佳评分时间点通常在症状出现后 48h 以上，此时重症急性胰腺炎的临床征象通常已显现，可能错失有效早期干预的窗口。这激发了对实时评估策略的关注，也凸显了对能够在住院早期可靠预测疾病进展的新型生物标志物的需求。总之，需认识到当前评分系统的固有局限性：这些工具更像是 “疾病严重程度的描述符” 而非真正的预测因子，倾向于反映而非预测临床轨迹；目前尚无高质量证据表明预测评分系统能显著改善患者结局，预测与干预之间仍存在持续差距。2. 生物标志物 生物标志物领域，血清肌酐和血细胞比容升高是液体丢失和血管内容量不足的指标，不仅有助于评估疾病严重程度，还可监测容量不足患者对静脉液体治疗的反应。近年来，血尿素氮（BUN）在预测重症急性胰腺炎严重程度和病死率方面显示出潜力—— 起病 24h 内血尿素氮升高已被确认为死亡的重要风险因素，与多器官衰竭和疾病严重进展密切相关。此外，中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值、红细胞分布宽度（RDW）等新型血液学指标也显示出相当的预测价值，亚戈迪奇・埃尤博维奇等提出红细胞分布宽度与血小板比值（RDW/PLT）可作为评估疾病严重程度的有价值生物标志物。C 反应蛋白（CRP）作为常用炎症标志物，入院 48h 内水平≥190mg/L 时，对重症急性胰腺炎的阳性预测值为 31.7%。白细胞介素 - 6（IL-6）、降钙素原等其他炎症标志物在重症急性胰腺炎患者中升高更显著且持续时间更长。重要的是，尽管血清淀粉酶和脂肪酶水平升高是关键诊断标准，但与疾病严重程度无关。 分子生物学的进展已识别出多种具有潜在预测价值的新型生物标志物，包括肝细胞生长因子、血管生成素- 2、白细胞介素 - 8（IL-8）、可溶性肿瘤坏死因子受体（TNFR）1A、激活素 A 等。此外，免疫检查点分子 B7-H5 的最新研究揭示了其在重症急性胰腺炎中的临床相关性 ——B7-H5 膜表达降低与血细胞比容、血尿素氮、肌酐、乳酸水平升高，以及兰森评分和 APACHEⅡ 评分增加等多项疾病严重程度指标显著负相关，提示先天免疫介导的 B7-H5 膜表达下调可能参与重症急性胰腺炎的免疫紊乱，B7-H5 有望成为预测生物标志物和潜在治疗靶点。同时，基因多态性分析为早期风险评估提供了新途径，例如一项涉及 424 名急性胰腺炎患者的欧洲多中心研究通过基因集富集分析，发现重症患者口腔微生物组中短链脂肪酸产生通路增强，提示潜在的新型生物标志物和治疗靶点。 专家日益强调，生物标志物应与已建立的评分系统结合解读，以提高预后准确性。例如，约10%~30% 的危重症患者可检测到有核红细胞，其与住院病死率升高密切相关；徐等报道，外周血有核红细胞的定性检测结合查尔森合并症指数和 APACHEⅡ 评分，可作为预测重症急性胰腺炎预后的有用工具，为高危患者的早期个体化治疗策略提供参考。尽管取得了这些进展，在入院后 24~48h 内准确预测疾病进展仍是一项重大临床挑战。3. 基于人工智能的预测模型与风险分层工具 急性胰腺炎的传统评分系统在准确预测疾病严重程度和临床结局方面存在固有局限性，这些缺陷在疾病早期尤为突出——预测准确性有限、时间适用性窄、鉴别能力不足，制约了其临床效用，可能延迟及时适当的管理策略实施。近年来，人工智能（尤其是机器学习）已成为应对这些挑战的有前景工具，通过识别高维临床数据中的复杂模式，机器学习模型在急性胰腺炎的风险分层和结局预测方面具有更强的能力。本节批判性概述了 2019 年至 2025 年 6 月发表的具有代表性的高影响力研究，总结了模型架构、性能指标、关键预测特征、临床应用的转化障碍以及该领域的潜在未来方向。 （1）机器学习算法与比较性能 多种机器学习算法已被探索并应用于急性胰腺炎的风险预测，涵盖逻辑回归、支持向量机、决策树等传统统计方法，随机森林、梯度提升机（如XGBoost）等更复杂的集成技术，以及人工神经网络、卷积神经网络（CNNs）等深度学习架构。其中，集成模型（尤其是随机森林和 XGBoost）在结构化表格临床数据集上表现持续优异 —— 随机森林模型因其能够建模非线性关系和复杂特征交互，以及稳健性和内置特征重要性指标而备受青睐；XGBoost 则因其计算效率和高预测准确性被广泛使用。例如，塔帕等利用美国大型数据库开发的 XGBoost 模型，预测需要 ICU 入院的重症急性胰腺炎的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为 0.921，显著优于 BISAP、HAPS 等传统评分系统；另一项可解释的 XGBoost 模型在预测急性胰腺炎患者 ICU 病死率方面表现出色，外部验证 AUROC 为 0.89，超过 APACHEⅣ 评分、SOFA 评分等已建立指标。 深度学习技术（尤其是卷积神经网络）在医学图像分析方面具有独特优势—— 结合腹部 CT 扫描和临床数据的卷积神经网络模型在急性胰腺炎严重程度分类方面准确性高，例如一种整合卷积神经网络衍生影像特征与临床变量的混合模型，在外部验证队列中预测重症急性胰腺炎的 AUROC 为 0.920，敏感性（90.3%）和特异性（82.9%）均较高，显著优于仅基于临床或影像数据的模型。此外，门控循环单元等深度学习模型在捕捉急性胰腺炎的时间进展方面显示出潜力，例如罗等将多任务门控循环单元应用于中国大型队列（n=13645），实时预测呼吸衰竭、循环衰竭、急性肾损伤等器官衰竭，模型对呼吸衰竭、循环衰竭、急性肾损伤的 AUROC 分别为 0.910、0.890 和 0.700，凸显了序列建模在动态临床决策支持中的价值。 系统评价和荟萃分析的结果进一步支持机器学习模型相对于传统评分系统的总体优势，主要归因于其改进的预测能力。越来越多的证据表明，基于集成学习或深度学习算法的人工智能模型在预测急性胰腺炎严重程度、器官衰竭、死亡等关键临床结局方面，鉴别性能（通常以AUROC 衡量）显著优于传统评分方法 —— 例如，近期一项荟萃分析报告，机器学习模型的平均 AUROC 为 0.88，而传统评分的典型范围为 0.74~0.77。（2）关键预测因素与数据处理 人工智能模型在急性胰腺炎中的应用不仅提高了预测准确性，还在识别疾病病理生理学中的关键预后因素方面做出了重要贡献。通过检查模型机制和应用可解释性技术，研究人员一致强调了多项与急性胰腺炎严重程度和不良结局密切相关的变量，从而更精确地确认和量化其预后价值。例如，江等利用沙普利可加性解释（SHAP）方法报告，血尿素氮的动态轨迹对模型预测ICU 病死率的贡献约为 35%，显著高于入院时的静态血尿素氮值 —— 这一发现不仅支持血尿素氮持续监测的临床相关性，还提示及时监测和管理肾功能及容量状态可能为改善结局提供治疗窗口。除血尿素氮动态变化外，经常被识别为重要预测因子的其他变量包括 C 反应蛋白、血清肌酐、白蛋白水平、SIRS 持续时间、患者年龄、血糖水平，以及胸腔积液、改良 CTSI 等影像学指标。肖等近期的研究识别出男性性别、改良 CTSI 评分、白细胞计数、门静脉病变四项重症急性胰腺炎合并左侧门静脉高压的独立风险因素，其预测列线图显示出优异的鉴别性能（曲线下面积范围为 0.95~0.98），可作为预防潜在致命出血并发症的有用临床工具。 除传统风险预测任务外，作为新兴人工智能工具的大型语言模型已开始在临床决策支持中展现独特潜力—— 结果显示，该模型区分轻症急性胰腺炎和重症急性胰腺炎的准确性为 82%~85%，其关于营养支持时机、抗生素使用、坏死组织引流指征等关键治疗决策的建议，与指南推荐的一致性率为 78%~85%。这一进展反映了人工智能应用从纯粹预测建模向协助临床医生提供标准化、循证护理的转变。 重要的是，严格的数据预处理（如适当处理缺失值、标准化连续变量、合理的特征工程）对于开发可靠的人工智能模型至关重要—— 这些步骤不仅保留输入数据的完整性、提高预测性能，还支持下游可解释性分析的有效性。此外，鉴于许多高性能机器学习模型（尤其是深度学习架构）固有的不透明性，可解释人工智能（XAI）技术的整合日益受到关注。沙普利可加性解释、局部可解释模型无关解释等模型无关可解释性方法，通过量化单个输入特征对特定预测或整体模型行为的影响，帮助解析这些复杂模型，将复杂的算法推理转化为具有临床意义的见解。可解释人工智能的使用不仅提高了透明度，还阐明了关键预测因子如何影响模型决策，从而增强临床医生的信任，并使人工智能驱动工具在实践中得到更明智的应用。（3）技术挑战与未来方向 尽管人工智能在急性胰腺炎风险分层和预后预测方面显示出巨大潜力，但将这些研究进展转化为广泛采用的临床工具仍面临挑战。主要障碍是现有模型普遍缺乏稳健的外部验证—— 克里泰利等指出，在近期 30 项关于急性胰腺炎机器学习模型的研究中，仅有少数经过严格的独立外部验证，超过 80% 的研究仅在内部数据集上验证，限制了其在不同临床环境中的通用性和适用性。另一个关键问题涉及模型可解释性 —— 许多高性能模型（尤其是采用深度学习等复杂算法的模型）表现为 “黑箱”，决策过程不易理解，这种不透明性可能阻碍临床医生的信任，因为医疗决策需要清晰合理的推理。此外，将人工智能模型整合到现有临床工作流程并证明其实际应用价值是重大障碍：技术层面，与异构电子健康记录系统的兼容性通常需要大量的数据映射、接口开发和系统协调，依赖实时数据输入（如连续生命体征）的模型也可能给现有 IT 基础设施带来压力；临床应用层面，需要仔细规划、全面培训，以及合理使用可解释人工智能策略来提高透明度和临床医生参与度。方法学严谨性同样重要 —— 近期部分研究未完全遵循国际报告标准（如 TRIPOD-AI），可能引入偏倚并影响可重复性。最后，缺乏完善的监管框架，以及对算法偏倚、数据隐私和责任的合理担忧，构成了人工智能在临床环境中广泛应用的重大伦理和法律障碍。 为促进人工智能在急性胰腺炎中的临床转化，未来工作应重点系统解决这些挑战：开展符合既定指南的大规模多中心前瞻性验证研究，评估降低死亡率、减少并发症、缩短住院时间等具有临床意义的结局；技术进步应强调开发本质上可解释的模型架构，在性能与透明度之间取得平衡，以培养临床医生的信任；此外，大型语言模型作为“临床助手” 的潜力值得深思，未来研究不仅应验证其预测能力，还应探索其更广泛的应用 —— 如整合患者数据、实时将临床决策与最新指南推荐对齐、生成个性化诊断和治疗建议；同时，开发稳健的验证协议和监管框架对于确保其安全性、可靠性和负责任的实施至关重要。最终，实现人工智能在急性胰腺炎管理中的全部潜力不仅需要严格的临床验证，还需要坚实的伦理基础，包括建立确保数据隐私、公平性和问责制的监管框架。通过这些综合努力，人工智能有望成为支持临床医生并改善急性胰腺炎患者结局的可靠实用工具。 未来，推进急性胰腺炎严重程度预测可能需要在以下关键领域取得突破：开发基于疾病病理生理学的动态预测模型；将多组学数据与人工智能驱动的分析相结合；建立将风险分层与个性化治疗（如靶向抗炎治疗）相结合的预测- 干预联动系统；开展多中心临床研究，评估新型预测工具对患者结局的实际影响。尽管如此，无论预测工具如何发展，经验丰富的临床医生的判断仍然至关重要 —— 尤其是在识别 SIRS 等早期预警信号和解读动态生理变化方面，临床直觉仍然不可替代。近期指南倡导 “三维评估策略”，结合临床表现（如持续性腹痛、呼吸困难）、实验室指标（如血尿素氮、肌酐变化）和评分系统（如 BISAP、格拉斯哥 - 伊姆里评分）进行更全面的评估，这种整合方法提高了预测准确性（尤其是识别中重症病例），同时保持了临床可行性，反映了当前急性胰腺炎严重程度评估的方向。此外，必须综合考虑多项关键风险因素，主要预警信号包括 SIRS 的存在、低血容量证据（如血尿素氮升高、血细胞比容升高）、肥胖、胸腔积液和 / 或肺部浸润、精神状态改变。因此，提高急性胰腺炎的诊断准确性和风险分层需要组建跨学科研究团队，整合胰腺疾病专家、影像与人工智能专家、生物标志物开发专家、流行病学家和生物信息学家的专业知识，此类协作平台对于创建针对不同临床人群的下一代预测模型至关重要。四、病理特征与多层次调控机制 胰腺是体内唯一同时包含外分泌和内分泌成分的器官：外分泌部分约占胰腺的90%，包括腺泡、中央腺泡和导管结构；内分泌部分主要由胰岛组成，约占胰腺组织的 1%~2%；其余部分由血管、淋巴管、神经和纤维结缔组织基质构成。急性胰腺炎主要与胰腺外分泌功能障碍相关。胰腺腺泡是高度极化的结构，由单层锥形腺泡细胞围绕中央管腔同心排列 —— 细胞顶端区域密集分布嗜酸性酶原颗粒（ZGs），基底外侧区域因细胞核和丰富的粗面内质网（ER）而呈嗜碱性（大量蛋白质合成在此发生）。无活性的消化酶由高尔基体包装成浓缩液泡，储存在腺泡细胞顶端的酶原颗粒中。这些无活性酶分泌到胰管后进入肠腔，被肠激酶激活，从而能够消化蛋白质、碳水化合物和脂质；同时，腺泡细胞分泌富含氯化钠的液体，促进酶的运输。导管结构形成胰管系统，表达碳酸酐酶，产生碳酸氢盐和水，这种液体不仅推动消化酶进入十二指肠，还中和胃酸。消化酶的协调合成、加工和分泌，以及液体和电解质的分泌，对于维持胰腺的完整性和功能至关重要。（一）溶酶体组织蛋白酶功能障碍 胰腺内消化酶（尤其是胰蛋白酶原）的过早激活是急性胰腺炎发病机制的核心。证据表明，溶酶体组织蛋白酶的异常激活（在胰蛋白酶原激活中起关键调节作用）可能是急性胰腺炎发作时腺泡细胞损伤的早期病理事件。溶酶体由磷脂双层膜包裹的酸性管腔组成，管腔内含有约50 种水解酶（包括蛋白酶、脂肪酶、核酸酶、糖苷酶、磷脂酶、磷酸酶和硫酸酯酶），这些酶在低 pH 值下发挥最佳功能。溶酶体膜内表面衬有致密的糖萼，保护膜免受溶酶体水解酶的降解，并有助于维持酸性环境的区室化 —— 这种区室化至关重要，因为溶酶体膜破裂可能导致多种水解酶释放到细胞质中，潜在引发胰蛋白酶原过早激活和急性胰腺炎启动。 1.组织蛋白酶B（CTSB）：在胰腺炎发作早期胰蛋白酶原激活中起关键作用—— 在胰腺炎诱导前给予大鼠组织蛋白酶 B 抑制剂 CA-074me，可显著减少胰腺内胰蛋白酶原激活。尽管 CA-074Me 已被证明能显著抑制酶级联反应，但由于其最佳干预窗口（理想情况下在疾病发作前或发作后 1 小时内）与实际临床场景不匹配（急性胰腺炎患者通常在出现明显症状后入院，此时往往错过早期干预的最佳时机），其在急性胰腺炎患者中的临床应用仍有限。然而，后续研究揭示，组织蛋白酶 B 不仅参与腺泡细胞内胰蛋白酶原激活，还参与浸润巨噬细胞内的胰蛋白酶原激活，通过 NF-κB 核转位和促炎介质产生加重胰腺炎。这些发现表明，组织蛋白酶 B 抑制剂可能同时作用于腺泡细胞和巨噬细胞驱动的炎症，针对组织蛋白酶 B 及其下游信号（如 NF-κB）的双靶点策略可能提供更全面的治疗方法（例如，红景天苷通过降低组织蛋白酶 B 和 NF-κB p65 的表达，减轻大鼠肺纤维化，为急性胰腺炎提供了潜在治疗途径）。此外，溶酶体组织蛋白酶 B 与酶原颗粒中胰蛋白酶原的共定位或融合似乎是急性胰腺炎发展的先决条件。一项研究进一步探索了这种共定位的下游后果，首次证明细胞质组织蛋白酶 B（而非胰蛋白酶）在急性胰腺炎中启动腺泡细胞死亡 —— 疾病进展过程中，共定位细胞器的内容物（包括溶酶体酶和消化酶原）释放到细胞质中，组织蛋白酶 B 激活细胞死亡途径。这些发现表明，胰蛋白酶的作用可能主要是促进组织蛋白酶 B 释放到细胞质中，这也解释了为何抑制组织蛋白酶 B 或胰蛋白酶均可防止腺泡细胞死亡。组织蛋白酶 B 通过激活 NLRP3 炎症小体，促进半胱天冬酶 - 1 介导的焦亡，加重急性胰腺炎，这一发现进一步支持了细胞质组织蛋白酶 B 触发凋亡的假设。因此，阻断组织蛋白酶 B 激活和释放的策略可以保护腺泡细胞并限制组织损伤，同时靶向 NLRP3 炎症小体可能增强这些保护作用，提示一种有前景的双靶点治疗方法（例如，番茄红素可能通过抑制组织蛋白酶 B/NLRP3 信号通路发挥治疗作用）。 2.组织蛋白酶L（CTSL）：组织蛋白酶B 激活胰蛋白酶原，而组织蛋白酶 L 使胰蛋白酶原失活。部分研究人员提出，急性胰腺炎的发病机制可能与组织蛋白酶 B 和组织蛋白酶 L 活性平衡相关，但在同时缺乏组织蛋白酶 B 和组织蛋白酶 L 的小鼠中，仅胰蛋白酶活性发生改变，雨蛙肽诱导的胰腺炎后的疾病严重程度和炎症反应无显著影响；此外，组织蛋白酶 L 缺陷小鼠的胰蛋白酶活性和胰腺凋亡均增加，但疾病严重程度反而降低。这些发现表明，组织蛋白酶 L 主要拮抗组织蛋白酶 B 介导的胰蛋白酶激活，但不直接影响急性胰腺炎结局 —— 因此，尽管抑制组织蛋白酶 B 似乎可减少胰蛋白酶激活并减轻疾病严重程度，但调节组织蛋白酶 L 活性可能无法带来类似的治疗益处。 3.组织蛋白酶D（CTSD）：作为天冬氨酸蛋白酶，在胰腺腺泡细胞和炎症细胞中均有表达。近期研究表明，组织蛋白酶D 通过直接激活组织蛋白酶 B 而非胰蛋白酶来调节急性胰腺炎 —— 尽管组织蛋白酶 D 缺陷在急性胰腺炎早期腺泡细胞依赖阶段的影响轻微且短暂，但在后期炎症驱动阶段的影响更为显著。这些发现表明，组织蛋白酶 D 不仅通过其在腺泡细胞中的作用，还通过其在炎症细胞中的作用促进急性胰腺炎进展。鉴于其参与炎症反应，选择性靶向组织蛋白酶 D 胞外域的强效小分子抑制剂 CTD-002，可能为减轻胰腺炎晚期炎症提供治疗潜力。 4.组织蛋白酶C（CTSC）：是一种广泛表达的胞外半胱氨酸蛋白酶，调节并激活多种溶酶体酶（包括组织蛋白酶B 和组织蛋白酶 D）。研究表明，组织蛋白酶 C 缺陷通过减少中性粒细胞浸润到胰腺，减轻胰腺炎严重程度，而非抑制腺泡细胞中酶原激活。新型吲哚酮衍生物 B22 抑制组织蛋白酶 C 活性，据报道可减少炎症和细胞因子水平，凸显组织蛋白酶 C 作为限制胰腺炎疾病进展的潜在治疗靶点。 总之，组织蛋白酶B、组织蛋白酶 L、组织蛋白酶 D 和组织蛋白酶 C 在急性胰腺炎发病机制中均发挥独特而重要的作用 —— 其中，组织蛋白酶 B 被认为是疾病启动的主要驱动因素，组织蛋白酶 D 和组织蛋白酶 C 在急性胰腺炎进展过程中促进炎症扩散。目前，溶酶体与酶原颗粒的共定位被认为是急性胰腺炎期间腺泡细胞中最早的病理事件之一。然而，齐尔克等利用 Rab7 敲除小鼠模型（Rab7 是参与溶酶体 - 囊泡融合的关键 GTP 酶）观察到，即使溶酶体 - 酶原颗粒融合被破坏，胰蛋白酶原激活仍然发生，胰腺损伤并未显著延迟。这些结果表明，“共定位假说” alone may not fully explain the morphological alterations of zymogens or the activation of zymogens.（二）钙信号传导 钙作为普遍存在的细胞内第二信使，主要储存于内质网/ 肌浆网和线粒体中，在调节胰腺液体和酶分泌中起关键作用。研究表明，细胞内钙水平超过正常时空范围，可导致腺泡细胞分泌功能障碍、胰腺酶过早激活、微循环障碍、氧化应激和线粒体功能障碍（图 3）—— 这些紊乱不仅是急性胰腺炎发病机制的关键促成因素，也是急性胰腺炎发作时腺泡细胞中最早的病理事件之一。 1.内质网与钙信号传导：内质网储存的钙释放是腺泡细胞钙超载的关键促成因素。内质网膜上存在两种类型的钙释放通道：肌醇1,4,5 - 三磷酸受体（IP₃Rs）和兰尼碱受体（RyRs）。肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体介导生理浓度神经递质乙酰胆碱触发的顶端细胞质钙峰反应，而兰尼碱受体在生理水平胆囊收缩素刺激下，被烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和环 ADP 核糖激活。正常情况下，生理范围内的乙酰胆碱和胆囊收缩素通过肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，诱导腺泡顶端颗粒区钙胞吐和细胞外胰蛋白酶原分泌，而不激活颗粒中储存的胰蛋白酶原。然而，胆汁酸、酒精等病理刺激超过一定浓度时，通过肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体和兰尼碱受体引发内质网大量钙释放。细胞质钙持续升高使酶原颗粒（也充当钙储存库）不稳定，酶原颗粒可通过肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体和环 ADP 核糖门控通道释放钙并允许钾内流，增加颗粒内 pH 值 —— 这一过程触发消化酶过早激活和酶原颗粒空泡化，随后激活的酶泄漏到细胞质中，导致细胞骨架破坏和质膜损伤。此外，内质网钙稳态破坏可能损害内质网蛋白质折叠，诱导内质网应激和未折叠蛋白反应，进而导致凋亡。内质网膜还含有瞬时受体电位通道 1 和基质相互作用分子，感知内质网钙耗竭 —— 当感知到内质网钙减少时，基质相互作用分子转移到质膜，与 Orai1 通道共定位，激活储存操作钙内流，以补充内质网钙储存。值得注意的是，Orai1 在腺泡细胞膜和血管内皮细胞腔面膜上均有表达 —— 抑制 Orai1 活性可减少胆汁酸或酒精诱导的基质相互作用分子依赖性细胞外钙内流，从而防止胰管分泌损伤，可能改善急性胰腺炎预后（例如，钙通道抑制剂 CM4620（Auxora，CalciMedica）选择性阻断 Orai1 通道，抑制钙内流，在动物模型中显著减少腺泡细胞损伤和炎症；Ⅱ 期临床试验也表明，CM4620 可缓解症状并降低 SIRS 发生率）。超微结构研究显示，大多数内质网围绕细胞核，延伸至质膜附近的顶端颗粒区。鉴于钙超载在腺泡细胞中的关键作用，靶向钙信号传导通路可能为急性胰腺炎提供治疗益处 —— 具体而言，抑制肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体或兰尼碱受体通道可防止钙过度释放，减少消化酶激活和后续细胞损伤（例如，甲基黄嘌呤（尤其是咖啡因）抑制肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体介导的钙释放，从而减少有毒的细胞内钙升高，减轻急性胰腺炎严重程度；安全性研究也报告了咖啡因在这一背景下的良好特性）。此外，尿石素 A 通过调节肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体–VDAC1 通道，抑制重症急性胰腺炎中的程序性坏死，显示出治疗潜力。尽管肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体 / 兰尼碱受体抑制剂和 Orai1 阻滞剂在急性胰腺炎中显示出相当大的治疗前景，但仍缺乏对其作用机制、药代动力学和安全性特征的系统评估，阻碍了其临床转化。此外，结合肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体抑制剂和 Orai1 阻滞剂的双通道治疗策略可能值得探索，因为它同时靶向钙释放和内流，可能提高治疗效果。 2.线粒体与钙信号传导：线粒体作为另一个重要的钙储存库，在维持胰腺腺泡细胞胞质钙稳态中起重要作用。它们分布在分泌颗粒周围、质膜下方和细胞核附近，反映了其特殊的生理功能。生理刺激下，胞质钙增加被线粒体感知，线粒体通过线粒体钙单向转运体和线粒体钙摄取1 吸收钙 —— 这一摄取防止钙信号扩散到腺泡细胞基底外侧区域（细胞核所在位置），围绕颗粒的线粒体充当钙缓冲屏障，调节钙摄取终止，并通过线粒体钠 - 钙交换体去除钙。线粒体钙内流激活三羧酸循环，驱动 ATP 产生，为内质网钙重吸收以及肌浆网 / 内质网钙 ATP 酶和质膜钙 ATP 酶泵的排出提供所需能量。胆盐、脂肪酸、胆囊收缩素或其类似物等病理刺激诱导线粒体内膜去极化，降低膜电位并损害 ATP 产生 —— 这种功能障碍抑制颗粒附近线粒体的钙重吸收，降低其缓冲顶端细胞表面附近局部钙增加的能力，导致钙信号扩散到整个腺泡细胞；ATP 耗竭进一步降低肌浆网 / 内质网钙 ATP 酶和质膜钙 ATP 酶泵活性，损害细胞质钙清除，促成细胞内钙超载。线粒体钙长期超载触发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，导致膜通透性增加、膜电位丧失、线粒体肿胀、膜破裂和进一步 ATP 耗竭。这一级联反应（涉及 ATP 缺乏、钙超载和蛋白酶激活）导致腺泡细胞坏死并加重炎症反应。靶向线粒体功能障碍为减轻急性胰腺炎中钙超载和减少腺泡细胞坏死提供了潜在治疗途径 —— 旨在稳定线粒体膜电位、防止肿胀、增强 ATP 产生或通过线粒体钙单向转运体增强线粒体钙摄取的策略可能是有益的（例如，橄榄苦苷激活线粒体钙摄取，增加能量代谢，可能改善线粒体功能并减少急性胰腺炎中的细胞损伤；为防止线粒体钙超载，线粒体钙单向转运体抑制剂 Ru360 在体外和体内临床前模型中均显示出对胰腺组织的保护作用；此外，新型环孢素 A 衍生物通过抑制线粒体通透性转换孔，在急性胰腺炎动物模型中显示出明确的组织保护作用）。然而，其在胰腺炎中的临床数据仍有限，且大多数提出的治疗策略仍处于早期基础研究阶段，缺乏对其靶点特异性、毒性和临床转化潜力的系统评估。未来研究可能探索线粒体 - 钙信号传导串扰作为急性胰腺炎中的协同调节机制。 总之，病理刺激触发内质网大量钙释放并破坏线粒体功能，从而损害钙摄取并减少ATP 产生 —— 这些改变导致细胞内钙超载、细胞内 pH 升高、消化酶过早激活和腺泡细胞损伤，是急性胰腺炎发病机制的早期事件（图 3）。因此，恢复内质网和线粒体功能以稳定细胞内钙信号传导，可能是减轻急性胰腺炎炎症的有前景治疗方法。（三）自噬及其与细胞器的相互作用 自噬也被认为是急性胰腺炎发展的早期事件。作为高度保守的细胞过程，自噬在营养剥夺期间维持细胞稳态中起关键作用—— 在这一过程中，细胞质内受损、功能障碍或多余的细胞器，以及长寿蛋白质和脂质被输送到溶酶体，被溶酶体水解酶降解。根据底物递送至溶酶体的方式，自噬可分为三类：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。巨自噬似乎是正常外分泌胰腺和胰腺炎期间检测到的主要形式，以下简称为 “自噬”。根据降解机制，自噬可分为非选择性自噬和选择性自噬 —— 非选择性自噬通常由营养剥夺诱导，随机吞噬自噬体形成部位附近的细胞质成分；相比之下，选择性自噬特异性靶向被自噬蛋白识别的底物（如参与内质网吞噬的底物）。 图 4 自噬在急性胰腺炎中的调控机制 自噬的发生受多条信号通路及细胞器功能的精密调控。雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）被抑制后，会激活 UNC-51 样自噬激活激酶 1（ULK1）复合物（由 ULK1、自噬相关蛋白 13（Atg13）和 200kDa 黏着斑激酶家族相互作用蛋白（FIP200）组成），启动自噬体的形成；随后液泡分选蛋白 34（VPS34）复合物介导吞噬泡的成核过程。自噬体的延伸依赖于两个类泛素化结合系统，即自噬相关蛋白 12 - 自噬相关蛋白 5 - 自噬相关蛋白 16L1（ATG12–ATG5–ATG16L1）复合物与微管相关蛋白 1 轻链 3（LC3）脂化通路。内质网、线粒体和高尔基体提供的膜结构，是自噬体生物合成的重要膜来源。生理状态下，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，实现细胞内成分的降解与循环利用。但在急性胰腺炎中，溶酶体组织蛋白酶（如组织蛋白酶 B（CTSB）、组织蛋白酶 L（CTSL））的调控异常或异常激活，会导致溶酶体相关膜蛋白 1/2（LAMP-1/2）降解，破坏自噬体 - 溶酶体的融合过程，进而引发自噬体积聚和细胞质空泡化；受损的溶酶体也可通过溶酶体自噬被选择性清除。亲环蛋白 D（CypD）介导的线粒体去极化及线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，会减少三磷酸腺苷（ATP）的生成，进一步抑制自噬进程；此外，受损线粒体还会将线粒体 DNA（mtDNA）释放至细胞质中，mtDNA 作为损伤相关分子模式（DAMP）触发炎症信号级联反应，参与胰腺坏死和免疫激活过程。内质网应激以未折叠或错误折叠蛋白的蓄积为特征，会进一步阻碍自噬体膜的形成，加重细胞功能障碍。综上，上述各类细胞器功能异常会破坏自噬流的正常进程，是急性胰腺炎发生发展的关键病理机制。 近期研究发现，人类和动物实验性胰腺炎的一个持续且显著特征是腺泡细胞中大量空泡积累—— 这些空泡主要由自噬体和溶酶体组成，伴有 LC3-Ⅱ 和 p62 蛋白水平升高，LAMP-2 蛋白水平降低。研究表明，急性胰腺炎期间腺泡细胞中自噬被激活而溶酶体降解受损，导致空泡积累。在用于操纵自噬和建立胰腺炎模型的 GFP-LC3 转基因小鼠（过表达 LC3）中，胰腺中自噬空泡的数量和大小显著大于野生型小鼠，且与胰腺炎严重程度相关 —— 值得注意的是，这些转基因小鼠的肝脏、肺或脾脏中自噬几乎无变化，表明自噬紊乱与急性胰腺炎进展密切相关。腺泡细胞中的内质网、线粒体、溶酶体等细胞器在自噬启动和调节中起重要作用（图 4），这些细胞器功能障碍损害自噬流，促进胰腺炎发展。 1.溶酶体与自噬：溶酶体直接参与自噬。近期研究识别出溶酶体导致急性胰腺炎自噬功能障碍的三种机制：自噬体与溶酶体融合受损、溶酶体组织蛋白酶活性异常、溶酶体生物发生不足。溶酶体相关膜蛋白（LAMPs）是高度糖基化的跨膜蛋白，约占溶酶体膜蛋白的 70%，其高度糖基化结构和稳定的水解酶复合物保护溶酶体免受酸性水解酶降解，因此溶酶体的完整性和降解能力在很大程度上依赖于 LAMP-1 和 LAMP-2。然而，古科夫斯卡娅等在四种不同的非酒精性胰腺炎大鼠和小鼠模型中报告了 LAMP 降解，进一步证明这一过程由溶酶体组织蛋白酶介导 —— 一种可能的机制涉及组织蛋白酶成熟异常，改变其在胰腺炎期间溶酶体内的相互作用和定位，使组织蛋白酶能够水解 LAMP 蛋白。值得注意的是，LAMP 蛋白（尤其是 LAMP-2）对于溶酶体 - 自噬体融合至关重要 —— 在 LAMP-2 缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞中，这种融合受损，但可通过外源性 LAMP-2a 给药恢复；LAMP 损伤导致的降解缺陷导致含有部分降解底物的自噬体积累；在 LAMP-2 缺陷小鼠中，溶酶体功能障碍导致腺泡细胞空泡化和自发性胰腺炎，特征为胰蛋白酶原激活和腺泡细胞死亡。因此，靶向 LAMP-1 和 LAMP-2 以恢复溶酶体完整性和功能，是急性胰腺炎的有前景治疗策略。此外，胰腺炎期间，腺泡细胞不仅表现出自噬体积累，还表现出溶酶体标志物与 LC3-Ⅱ 的共定位增加，表明自噬体与溶酶体融合虽未完全阻断，但可能部分受损。 自噬受损还与溶酶体蛋白酶组织蛋白酶L 和组织蛋白酶 B 之间的失衡相关 —— 具体而言，组织蛋白酶 B 介导的胰蛋白酶原激活增强，以及未成熟组织蛋白酶 L 导致的胰蛋白酶和胰蛋白酶原降解效率低下，可能促成胰腺内胰蛋白酶积累和胰腺炎进展（如组织蛋白酶功能障碍部分所述）。旨在恢复组织蛋白酶 B - 组织蛋白酶 L 平衡或促进组织蛋白酶 L 成熟的治疗策略，可能有助于减轻病理性胰蛋白酶激活并降低胰腺炎严重程度。转录因子 EB（TFEB）作为溶酶体生物发生和自噬的关键调节因子，通过影响溶酶体丰度和功能，日益被证实参与实验性胰腺炎，从而调节自噬活性。例如，王等分析了 GFP-LC3 转基因小鼠、腺泡细胞特异性 TFEB 敲除小鼠、TFEB/TFE3 双敲除小鼠和人类胰腺炎样本，报告雨蛙肽给药激活胰腺雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR），增加磷酸化 TFEB 水平，加速 TFEB 降解，最终降低 TFEB 丰度和溶酶体数量 —— 这种溶酶体不足损害自噬，促成急性胰腺炎发病机制；值得注意的是，TFEB 核定位减少与人类胰腺炎密切相关；TFEB 缺失加重实验性急性胰腺炎，而 TFEB 过表达发挥保护作用；事实上，通过尾静脉注射腺病毒 TFEB 过表达，通过减少组织损伤、降低血清淀粉酶和脂肪酶水平、部分保留溶酶体蛋白，显著减轻酒精诱导的胰腺炎。此外，自噬相关基因或蛋白（如 ATG5、ATG7、LAMP2）的破坏可损害自噬体形成，导致自发性胰腺炎或慢性胰腺炎。总之，通过基因治疗、mTOR 抑制或增强自噬相关蛋白功能靶向 TFEB，可能是恢复自噬和减轻急性胰腺炎严重程度的有前景治疗方法。然而，急性胰腺炎进展过程中溶酶体相关分子的时间调节仍知之甚少，尤其是 LAMP-2 降解、组织蛋白酶 B / 组织蛋白酶 L 失衡和 TFEB 失调之间的阶段特异性关系尚未阐明。目前，相关研究仍处于基础科学层面，针对溶酶体 - 自噬系统的药物开发仍处于探索阶段。未来研究应进一步调查溶酶体 - 自噬轴在急性胰腺炎病理生理学中的关键作用，旨在为开发靶向治疗干预建立理论基础。值得注意的是，当自噬相关溶酶体受损或衰老时，它们自身可通过自噬降解，充当细胞的自我保护机制。 1.内质网应激与自噬：自噬体的主要膜来源之一是内质网，自噬体的启动和成熟均与内质网功能密切相关。当蛋白质合成超过内质网的折叠能力时，未折叠或错误折叠蛋白质积累，导致内质网应激—— 这种应激损害自噬体膜蛋白合成，间接破坏自噬过程，从而促成急性胰腺炎进展。这一发现与其他人在急性胰腺炎小鼠模型中观察到的内质网肿胀和内质网应激标志物表达增加一致。目前，某些化合物已被证明能稳定内质网对自噬膜形成的供应功能（例如，4 - 苯基丁酸酯可显著减少急性胰腺炎模型中的内质网应激，帮助维持有利的蛋白质折叠环境），但目前尚无其在急性胰腺炎中使用的临床数据。此外，内质网内钙稳态失调可促进多个自噬相关基因的转录激活。 通过自溶酶体选择性降解含有错误折叠蛋白质和脂质的内质网片段（称为内质网自噬），恢复自噬流能够显著减轻内质网应激并帮助恢复内质网功能。例如，在高脂饮食诱导的胰腺炎大鼠模型中，观察到自噬严重受损和未折叠蛋白质大量积累—— 当通过雷帕霉素等 mTOR 抑制剂或棕榈酸恢复自噬流时，内质网应激显著减少，从而防止高甘油三酯血症诱导的急性胰腺炎。比措等报告，内质网应激是急性胰腺炎期间自噬受损的下游病理后果 —— 在其研究中，在急性胰腺炎诱导前，向野生型小鼠腹腔内给予海藻糖两周，显著增加自噬活性并恢复自噬流，自噬的改善与内质网应激减少和急性胰腺炎严重程度显著减轻相关。然而，内质网应激与自噬之间的主次关系仍不清楚，未折叠蛋白反应在调节自噬和决定细胞命运中的独特作用尚未得到系统定义，调节自噬是否能减轻内质网应激也仍有待阐明。未来研究应旨在阐明自噬过程中未折叠蛋白反应通路的阶段特异性调节模式，并识别可能具有临床转化潜力的关键信号节点。 1.线粒体功能障碍与自噬：线粒体是双层膜包裹的细胞器，主要通过氧化磷酸化产生ATP，线粒体膜电位在维持线粒体功能中起关键作用。线粒体通透性转换孔是一种非选择性通道，允许水和分子量小于 1500Da 的溶质进入线粒体基质，但线粒体通透性转换孔持续开放可导致膜去极化、ATP 产生减少，最终线粒体功能障碍。亲环蛋白 D（CypD）是线粒体通透性转换孔开放的关键调节因子 —— 亲环蛋白 D 介导的线粒体通透性转换孔开放导致线粒体膜电位丧失和 ATP 合酶活性降低，从而损害自噬过程。例如，L - 精氨酸通过破坏大鼠和小鼠胰腺中的线粒体功能，显著降低 ATP 合酶活性并诱导线粒体钙超载，这些作用归因于亲环蛋白 D 介导的线粒体去极化。此外，自噬受损（被认为是线粒体功能障碍的下游事件）与内质网应激和脂质代谢紊乱相关，最终促成急性胰腺炎发展 —— 值得注意的是，这些病理变化在亲环蛋白 D 敲除小鼠中得到缓解。抑制亲环蛋白 D 或稳定线粒体膜电位的药物策略，可能有望预防或减轻急性胰腺炎中的线粒体功能障碍（例如，线粒体靶向抗氧化剂米托蒽醌甲磺酸盐在胰腺炎小鼠模型中显示出减少胰腺水肿和中性粒细胞浸润）。尽管已在人类人群中进行了多项临床试验，但目前缺乏针对急性胰腺炎的具体临床数据。 同样，自噬受损可能通过阻止受损线粒体清除而加重线粒体功能障碍，从而促成急性胰腺炎进展—— 自噬调节剂海藻糖已被证明能促进功能障碍线粒体清除，抑制异常胰蛋白酶原激活。正常情况下，功能障碍线粒体通过一种称为线粒体自噬的保护过程被选择性降解 —— 在此过程中，含有受损线粒体 DNA 的线粒体被隔离到自噬体中，线粒体 DNA 被 DNaseⅡ 降解。线粒体自噬破坏可能导致受损线粒体 DNA 积累或释放到细胞质中，其作为损伤相关分子模式（DAMP），激活参与胰腺坏死和炎症的炎症通路。此外，自噬受损延迟功能障碍线粒体清除，进一步加重线粒体功能障碍并减少 ATP 产生。自噬受损与线粒体功能障碍之间的这种相互关系形成恶性循环，放大急性胰腺炎病理。例如，在高脂血症诱导的急性胰腺炎小鼠模型中，观察到自噬流缺陷和线粒体功能障碍 —— 这些缺陷通过上调胰腺中 NLRP3 和 IL-1β 表达促进疾病进展；中药方剂泽泻汤通过抑制线粒体氧化应激、增强自噬流、促进线粒体自噬，减轻高脂血症诱导的急性胰腺炎。 总之，自噬、溶酶体、线粒体和内质网构成一个相互关联的网络，其中一个细胞器功能障碍可影响其他细胞器—— 例如，内质网应激可损害自噬，而缺陷自噬无法清除富含错误折叠蛋白的内质网，从而加剧内质网应激；同样，线粒体功能障碍减少 ATP 产生，限制自噬所需能量，进而损害线粒体自噬，导致线粒体 DNA 释放到细胞质中，触发炎症级联反应并加重线粒体损伤。这种反馈回路最终促成急性胰腺炎发病机制。（四）腺泡细胞死亡方式 急性胰腺炎过程中，腺泡细胞可能在不同刺激下发生多种形式的细胞死亡，包括凋亡、坏死、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡（图5）—— 这些不同的细胞死亡方式代表了关键的晚期病理事件，可能影响疾病的临床轨迹。 1.凋亡：凋亡是一种生理性程序性细胞死亡，在维持组织稳态中起关键作用，特征为细胞皱缩、细胞器保留和染色质浓缩。在此过程中，腺泡细胞碎裂成膜结合的凋亡小体，被巨噬细胞有效清除—— 由于细胞内容物不释放，凋亡不引发炎症反应。已识别出三种主要的凋亡信号通路：线粒体通路、死亡受体通路和内质网通路。线粒体通路中，凋亡刺激增加线粒体外膜通透性，导致细胞色素 c 释放到细胞质中，细胞色素 c 随后与凋亡蛋白酶激活因子 - 1 结合，激活半胱天冬酶 - 9 并启动凋亡级联反应。死亡受体通路由肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员（包括 Fas/FasL、TRAILR/TRAIL、TNFR1/TNF）介导，配体结合触发前半胱天冬酶 - 8 自裂解为活性形式，启动下游半胱天冬酶激活和凋亡执行。内质网应激通过激活 p53/AIFM2、PERK 和 JNK 通路，促进腺泡细胞凋亡，从而加重急性胰腺炎进展。一项研究表明，重症急性胰腺炎期间发生胰腺腺泡细胞凋亡，在 24h 达到峰值后逐渐减少；静脉注射人胎盘间充质干细胞有效抑制腺泡凋亡，从而减轻急性胰腺炎。然而，部分研究人员认为，腺泡细胞凋亡可能在急性胰腺炎过程中发挥保护作用 —— 这种明显的矛盾可能反映了腺泡细胞凋亡程度和背景的差异：轻症急性胰腺炎中，凋亡占主导，可能发挥保护作用；而重症急性胰腺炎中，广泛坏死更为突出，凋亡有限。由于凋亡通常有助于控制炎症级联反应，重症急性胰腺炎中从坏死向凋亡的转变可能是一种有益的适应，减少疾病严重程度 —— 这也有助于解释为何在某些情况下增强凋亡能减轻急性胰腺炎病程。 2.坏死：细胞坏死是一种被动性细胞死亡，特征为广泛膜破裂和损伤相关分子模式释放，可引发强烈炎症反应，导致邻近组织坏死，从而扩大坏死区域并放大炎症。坏死性凋亡是一种受调节的坏死形式，是不依赖半胱天冬酶的细胞死亡机制，表现出坏死的典型特征（包括形态学改变、亚细胞变化和代谢功能障碍）。急性胰腺炎中，坏死性凋亡由受体相互作用丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶（RIPKs）介导，尤其是 RIPK1-RIPK3 轴和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）—— 该通路中，RIPK3 磷酸化 MLKL，导致其寡聚化并转移到质膜，执行坏死性凋亡。坏死性凋亡被认为是一种更具侵袭性的细胞死亡形式，可能是急性胰腺炎中腺泡细胞死亡的主要模式 —— 研究表明，RIPK3 基因缺失或通过坏死抑制剂药物抑制 RIPK1/RIPK3 通路，可显著降低急性胰腺炎严重程度；值得注意的是，即使在胰腺炎发作后，坏死抑制剂仍然有效，提示其在限制胰腺损伤方面的治疗潜力。因此，靶向坏死性凋亡可能是治疗重症急性胰腺炎的有前景策略（例如，AMPK 的直接激活剂 AICAR，据报道可稳定前半胱天冬酶 - 8，增强 RIPK3 降解，抑制胰腺腺泡细胞坏死性凋亡，从而减轻疾病严重程度，并将肥胖小鼠的重症急性胰腺炎转化为轻症）。然而，布恩钱等利用 RIPK3⁻/⁻或 MLKL 小鼠建立急性胰腺炎模型，报告 RIPK3 和 MLKL 介导的坏死性凋亡在急性胰腺炎中发挥保护作用，警告不要随意使用坏死性凋亡抑制剂治疗 —— 这些发现凸显了坏死性凋亡在急性胰腺炎发病机制中的复杂性，强调需要进一步的机制研究。 3.焦亡：焦亡是一种高度炎症性的程序性细胞死亡，由模式识别受体调节，通过NLRP3 等炎症小体执行。半胱天冬酶 - 1 以及半胱天冬酶 - 4、-5、-11 切割底物 Gasdermin D，释放其 N 端片段 —— 该片段在质膜上形成孔道，导致细胞肿胀、膜破裂和促炎细胞质内容物释放。焦亡可通过经典通路（依赖半胱天冬酶 - 1）或非经典通路（由半胱天冬酶 - 4、-5、-11 介导）进行。在高脂血症诱导的急性胰腺炎模型中，M1 极化巨噬细胞通过分泌组织蛋白酶 S 激活经典半胱天冬酶 - 1 依赖通路，促成炎症和胰腺损伤 —— 抑制组织蛋白酶 S 显著减轻该模型中的症状。除组织蛋白酶 S 外，组织蛋白酶 B 也被证实通过激活 NLRP3 炎症小体，促进半胱天冬酶 - 1 介导的焦亡，进一步加重胰腺炎症。这些发现表明，溶酶体通路可能在调节急性胰腺炎期间腺泡细胞死亡中起关键作用，这一可能性值得进一步研究。 4.铁死亡：铁死亡是2012 年由哥伦比亚大学布伦特・R・斯托克韦尔博士首次提出的一种新型调节性细胞死亡，特征为代谢失调下游的铁依赖性脂质过氧化。机制上，铁死亡涉及谷胱甘肽耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶 4 活性降低，以及随之而来的脂质过氧化物清除失败 —— 结果，Fe²⁺催化脂质氧化，导致活性氧（ROS）积累并触发铁死亡。新证据表明，铁死亡促成急性胰腺炎发病机制 —— 核因子红细胞 2 相关因子 2 激活已被证明上调谷胱甘肽过氧化物酶 4 和铁蛋白表达，从而抑制腺泡细胞铁死亡，减轻急性胰腺炎中的胰腺损伤。值得注意的是，NADPH 依赖性氧化还原系统被认为是铁死亡的核心调节因子 —— 在腺泡细胞特异性异柠檬酸脱氢酶 2 缺失的模型中，观察到显著的铁蛋白积累和胰腺损伤；相反，辅酶 Q10 通过激活 IDH2-NADPH 通路，减轻铁死亡和铁蛋白积累，从而在急性胰腺炎中发挥保护作用。 重要的是，同一类型的细胞死亡在急性胰腺炎的不同病程阶段、甚至不同严重程度下，可能产生截然相反的生物学效应。例如，轻症急性胰腺炎中适度诱导腺泡细胞凋亡有助于控制炎症反应，而在重症急性胰腺炎中，则应尽可能阻止细胞坏死的发生。已有不同研究证实，坏死性凋亡兼具促炎与保护双重作用，这表明其调控机制复杂且具有时空依赖性。同样，铁死亡与氧化应激密切相关，干预其上游的核因子 E2 相关因子 2 / 谷胱甘肽过氧化物酶 4 信号通路或还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸代谢通路，有望成为新的治疗策略。在焦亡方面，溶酶体酶（如组织蛋白酶 B / 组织蛋白酶 S）可激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3 炎症小体，这一过程可能成为腺泡细胞与巨噬细胞间炎症放大环的关键连接点。内质网应激在急性胰腺炎胰腺腺泡细胞多种死亡方式的调控中发挥重要作用。例如，内质网应激可通过激活 p53 / 凋亡诱导因子线粒体 2 轴和蛋白激酶 R 样内质网激酶 - 氨基末端激酶通路促进腺泡细胞凋亡，通过激活蛋白激酶 R 样内质网激酶通路诱导半胱天冬酶 1 依赖性焦亡，还可通过促进组织蛋白酶 B 的成熟、激活蛋白激酶 Cα- 氨基末端激酶 - c-Jun 信号级联反应，触发胰腺腺泡细胞发生坏死性凋亡。基于上述机制，靶向内质网应激相关通路以调控腺泡细胞死亡，或可成为改善急性胰腺炎病理进程的潜在有效治疗策略。（五）炎症反应 急性胰腺炎早期损伤阶段，胰腺实质细胞会释放损伤相关分子模式（DAMPs）、白细胞介素- 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）等促炎细胞因子，以及白细胞介素 - 8（IL-8）、单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP-1）等趋化因子。随着疾病进展，炎症介质通过激活 NF-κB 等信号通路、募集中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞，进一步放大局部和全身性炎症反应，而这些免疫细胞是疾病预后的关键驱动因素（图 6）。重要的是，这一高炎症阶段常伴随代偿性抗炎反应综合征，导致免疫抑制状态，可能促进继发性胰腺坏死的发生。因此，深入理解急性胰腺炎炎症的调控机制，识别炎症级联反应中的关键靶点，有助于优化胰腺微环境，改善患者预后。1. 促炎细胞因子的作用 •IL-6：作为gp130 配体家族成员，通过经典通路和转信号通路（与可溶性受体结合）转导信号，最终激活 JAK/STAT 通路。临床研究显示，IL-6 水平在急性胰腺炎起病 24~48h 达峰，重症患者显著高于轻症患者，可作为早期预测和严重程度鉴别生物标志物，且与急性坏死性积液、胸腔积液等早期并发症密切相关。IL-6 通过上调 ICAM-1、VCAM-1 等黏附分子表达促进中性粒细胞浸润，推动 M1 型巨噬细胞极化，参与全身性炎症和远隔器官损伤。托珠单抗（IL-6 受体拮抗剂）理论上可减轻其促炎作用，但尚未在急性胰腺炎中开展临床试验，且系统性阻断可能影响组织修复和免疫稳态，增加感染风险。 •TNF-α：通过TNFR1 和 TNFR2 介导生物效应，可溶性 TNF-α 激活 TNFR1，触发凋亡或 NF-κB/MAPK 通路，促进炎症和组织水肿。急性胰腺炎早期，受损腺泡细胞释放的 TNF-α 通过将黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶加重氧化应激，增加毛细血管内皮通透性，上调选择素、ICAM-1 等黏附分子表达，促进白细胞浸润；胰腺酶还可激活驻留巨噬细胞进一步诱导 TNF-α 产生，形成炎症放大环路。XPro1595（选择性抑制可溶性 TNF-α）在雨蛙肽诱导的胰腺炎小鼠模型中显著改善胰腺病理；英夫利昔单抗（抗 TNF-α 单克隆抗体）在动物模型中降低胰腺炎严重程度和病死率，目前正在进行临床试验（RAPID I），但缺乏高质量人体临床证据，且可能增加感染风险。 •IL-1β：作为无菌损伤中的核心效应细胞因子，前体形式经DAMPs 通过 Toll 样受体 9 诱导，再由半胱天冬酶 - 1 切割激活。通过促进中性粒细胞浸润、刺激其他促炎因子和趋化因子产生，介导胰腺及远隔器官损伤，其血清水平与胸腔积液相关，但基因多态性与疾病易感性无显著关联，目前尚无临床应用 IL-1β 抑制剂治疗急性胰腺炎的报道。2. 趋化因子的作用 趋化因子是小分子可溶性蛋白（8~10kDa），分为C-X-C 和 C-C 亚家族，分别主要靶向中性粒细胞和单核细胞，通过介导炎症细胞黏附、整合素激活和跨内皮迁移参与急性胰腺炎发病机制。 •CXCL8（IL-8）：由腺泡细胞、胰腺导管细胞等分泌，是急性胰腺炎患者血清中早期可检测到的趋化因子，通过CXCR1 和 CXCR2 受体激活并募集中性粒细胞，促进炎症级联反应。IL-8-251T/A 多态性可能增加疾病易感性，其血清水平与重症患者的肾衰、呼吸衰竭等并发症相关，与 IL-6 联合对重症急性胰腺炎有良好预测价值。谷氨酰胺可通过下调 IL-8 介导的促炎因子产生减轻重症急性胰腺炎，但 CXCR1/2 拮抗剂、抗 CXCL8 抗体尚未在急性胰腺炎中开展临床研究，且其短暂过表达可能具有保护作用，需明确干预人群和时机。 •MCP-1：由TNF-α、脂多糖等诱导产生，大鼠腺泡细胞可独立分泌，雨蛙肽等可直接诱导其表达，是急性胰腺炎早期炎症介质（胰腺导管注射牛磺胆酸钠后 6h 血浆水平即显著升高）。入院时血清 MCP-1 水平与重症风险密切相关，尿 MCP-1 可作为潜在预测生物标志物；MCP-1-2518 AA 基因型可能对急性胰腺炎具有保护作用，G 等位基因频率较高者易感性增加。抑制 MCP-1 活性（如显性负突变质粒、bindarit 等抑制剂）可减轻重症急性胰腺炎严重程度和并发症，硝苯地平通过下调其表达改善重症患者血脑屏障功能，但 MCP-1 存在冗余性，靶向策略需结合患者合并症调整。3. 固有免疫细胞的作用 •巨噬细胞：是急性胰腺炎早期炎症中胰腺内最丰富的免疫细胞，可极化为M1 型（分泌 NO、ROS、TNF-α 等，促进免疫激活和组织损伤）和 M2 型（分泌 IL-10、精氨酸酶 - 1 等，参与组织修复和纤维化）。急性胰腺炎早期，坏死腺泡细胞释放的 DAMPs、CXCL10 等趋化因子促进巨噬细胞 M1 极化，腺泡细胞还通过 miR-24-3p 调控 MARCH3/NLRP3 轴，促进腹腔巨噬细胞 M1 极化和焦亡；埃索美拉唑、吡非尼酮等可通过抑制巨噬细胞激活、减少促炎因子释放发挥保护作用。M1 型肺泡巨噬细胞还参与胰腺炎相关肺损伤，靶向 M1 极化或抑制其炎症介质释放（如西马 imod）有望改善炎症微环境。 •中性粒细胞：占循环白细胞的60%~70%，是最早被募集到胰腺损伤部位的免疫细胞，激活后释放由组蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶等组成的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。过度且失调的 NET 形成可通过激活腺泡细胞内胰蛋白酶原加重胰腺损伤，还可迁移至肺部，通过释放 NETs 和基质金属蛋白酶破坏肺泡毛细血管，参与急性肺损伤（ALI）。DNase I（降解 NETs）、西维来司他（中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂）在动物模型或急性呼吸窘迫综合征患者中显示出潜在益处，但尚未广泛应用于急性胰腺炎临床实践。4. 适应性免疫细胞的作用 •B 细胞：源于骨髓多能干细胞，抗原刺激后分化为浆细胞分泌免疫球蛋白。急性胰腺炎患者外周血B 细胞水平低于健康人群，中重症患者总 B 细胞比例高于轻症患者，其频率与 CRP 水平、住院时间正相关，可作为早期严重程度评估和治疗反应评价的潜在标志物。 •T 细胞：主要为CD4⁺T 细胞，源于胸腺，急性胰腺炎早期循环 CD4⁺、CD8⁺T 细胞数量显著减少，且与腹腔间隔室综合征风险相关。CD4⁺T 细胞可分化为 Th1、Th17 等亚型，释放 IFN-γ、IL-17 等细胞因子，加重炎症反应；调节性 T 细胞（Tregs）可通过破坏十二指肠屏障、促进细菌易位参与感染性胰腺坏死，丁酸盐可通过促进 Tregs 分化减轻肠道损伤，但完全耗竭 Tregs 可能并非最佳策略，尼古丁可通过增强 CD4⁺CD25⁺Tregs 的免疫调节功能减轻重症急性胰腺炎。目前尚无针对 T 细胞的靶向治疗应用于临床，需进一步明确其募集、激活、亚型平衡的调控策略。 综上，急性胰腺炎早期病理阶段，酶异常激活、钙超载和自噬受损是驱动疾病进展的三大核心机制，腺泡细胞死亡方式的差异直接影响临床严重程度。炎症反应不仅参与早期局部胰腺炎症，还是后续多器官功能障碍综合征（MODS）发生的关键环节。尽管基础研究显示靶向这些病理过程可减轻胰腺水肿、炎症和器官功能障碍，但多数策略仍局限于细胞或动物模型，缺乏大规模临床验证。鉴于腺泡细胞的非再生性和坏死的进行性，识别延缓或阻止腺泡细胞坏死的有效治疗策略，对阻断疾病恶化、改善预后具有重要临床意义。未来研究应关注腺泡微环境（如渗透压、pH、电解质稳态）对细胞功能的影响，聚焦腺泡分泌囊泡稳定性和膜融合动力学，阐明其在酶异常激活中的作用，为阻断下游炎症级联反应提供新靶点。五、治疗策略 急性胰腺炎病程可分为早期和晚期（相互重叠），对应两个死亡高峰：早期以全身性炎症反应综合征（SIRS）和器官功能障碍为特征，局部并发症虽可能发生但并非严重程度主要决定因素；晚期以持续性SIRS、器官功能障碍和严重局部并发症为特征。治疗方面，早期策略包括液体复苏、镇痛、营养支持、病因治疗和早期并发症对症处理；晚期需重点干预胰腺假性囊肿、感染性胰腺坏死（IPN）、包裹性坏死（WON）、出血、胃肠瘘等严重局部并发症（图 7 和表 3）。 （一）急性胰腺炎的早期治疗1. 液体复苏急性胰腺炎患者常因血管内血容量不足出现体液缺乏，该症状由胰腺、胰周及全身水肿，呕吐，经口进食减少以及局部炎症反应共同引发。这种低血容量状态会导致组织灌注不足，进而增加患者的发病风险与死亡风险 90,176,361。研究证实，早期液体复苏能显著改善组织灌注情况，多个权威机构发布的临床指南均建议，一旦确诊急性胰腺炎，应立即启动液体复苏。临床需通过监测生命体征、尿量以及血尿素氮、血细胞比容水平，评估患者的血管内血容量状态 176,361。此外，治疗期间需反复评估患者的血流动力学状态，这对于指导液体管理、及时发现液体过负荷引发的组织水肿或器官功能障碍等潜在并发症至关重要。 急性胰腺炎液体复苏的主要补液选择包括晶体液和胶体液，其中乳酸林格氏液与生理盐水应用最为广泛。多项研究表明，相较于生理盐水，乳酸林格氏液具有显著优势，如降低疾病严重程度、减少重症监护室入院率、缩短住院时长。这些获益可能与其电解质成分更接近血浆生理状态，且有望减轻全身炎症反应综合征相关 175,362。例如，一项纳入三项随机对照试验的荟萃分析显示，在初始复苏阶段使用乳酸林格氏液，可降低患者发生全身炎症反应综合征的风险 363,364。羟乙基淀粉等胶体液虽理论上可通过胶体渗透压扩充血管内血容量，还可能改善低白蛋白血症，但临床数据并未证实其对重症监护室中的急性胰腺炎或脓毒症患者存在获益。因此，美国胃肠病学会明确建议避免使用羟乙基淀粉 365,366。同样，基于现有证据，美国胃肠病学院推荐使用乳酸林格氏液，并强调其潜在的抗炎作用 92,363,364,367。但需注意，无论使用何种补液类型，过量补液均可能增加患者发生腹腔间隔室综合征、脓毒症以及需要机械通气的风险 368,369。目前正在开展的 WATERLAND 试验预计于 2026 年完成，该试验将通过对比不同晶体液的临床结局，为临床提供更高质量的循证依据 370。 在急性胰腺炎的液体管理中，平衡补液速度与并发症风险始终是一项长期挑战，核心问题在于如何在优化组织灌注的同时，最大限度降低医源性液体过负荷的风险 371。一项纳入 249 例患者的多中心随机试验 ——WATERFALL 试验，其最新研究结果为临床提供了重要启示。该试验将受试者随机分为积极复苏组和适度复苏组：积极复苏组先予以 20 mL/kg 液体快速冲击输注，后续以 3 mL/kg/h 的速度维持补液；适度复苏组的低血容量患者先予以 10 mL/kg 液体冲击输注，后续以 1.5 mL/kg/h 的速度维持补液。中期分析结果显示，两组患者中至重度胰腺炎的发生率无显著差异；但积极复苏组患者发生液体过负荷的风险显著升高，中位住院时长也明显延长，出于安全考量，该试验已提前终止 371,372。上述研究结果与早期相关研究结论一致，即无节制的大量液体复苏会显著增加患者需要机械通气、发生腹腔间隔室综合征以及死亡的风险 368。此外，若在 48 小时内强行将患者血细胞比容降至 35% 以下，会导致脓毒症的发生率和 28 天死亡率翻倍 373。近期一项荟萃分析进一步印证了上述担忧，研究显示积极复苏策略与患者器官衰竭、急性肺损伤及急性肾损伤的发生率升高显著相关，其潜在机制包括毛细血管渗漏加重、炎症介质扩散增加、腹腔压力升高并进而引发高血压 374,375。同时，对于既往存在肾功能不全或心力衰竭的患者，实施积极液体复苏会增加其容量过负荷风险，可能表现为肺水肿、缺氧或腹内高压 373。基于现有证据，当前临床指南推荐采用个体化、目标导向的适度复苏方案：对于低血容量患者，先予以 10 mL/kg 液体快速输注，后续以 1.5 mL/kg/h 的速度维持补液；且至少每 6 小时重新评估一次补液方案，并根据临床指标（心率＜120 次 / 分、平均动脉压 65~85 mmHg、尿量＞0.5 mL/kg/h）、生化指标（血细胞比容＜44%）及影像学检查结果进行调整 371,373,376。此外，最新研究数据提醒，临床应避免过度依赖血细胞比容等实验室指标，也不应刻板执行固定的输注方案；相反，需通过心率、平均动脉压、尿量等指标实时评估患者的灌注状态，以此指导液体管理，在保证组织充分氧合与降低液体过负荷风险之间实现平衡 175,372,373。 本节系统综述了当前急性胰腺炎液体复苏中晶体液选择与输注速度的研究进展，强调了个体化、目标导向治疗的重要性。但临床实践中仍存在多个尚未解决的问题：第一，尽管多项研究证实乳酸林格氏液相较生理盐水具有更优的抗炎效果和更稳定的电解质调节作用，但其在肝功能不全、乳酸代谢障碍等特定人群中的安全性尚未得到全面评估，此类患者的补液类型选择需格外谨慎；第二，尽管 WATERFALL 等试验强调了避免过度复苏的重要性，但 “适度复苏” 的下限仍缺乏明确界定，目前对于轻中度急性胰腺炎患者，或早期灌注状态相对稳定的患者是否需要快速补液，尚未形成统一共识；此外，真正的个体化、目标导向复苏策略在临床实施中仍面临诸多挑战，包括该策略的实施主观性强、高度依赖临床经验，缺乏标准化的量化指标，且中心静脉压、乳酸水平、床旁超声等灌注监测手段在胰腺炎患者中的验证数据不足。为弥补上述研究空白，未来应开展更大规模的、按患者表型（如肥胖、高甘油三酯血症性急性胰腺炎）分层的前瞻性研究，以更清晰地明确不同表型患者对不同补液类型的反应性及最佳输注速度；同时，应开发整合生物标志物和影像学检查的容量反应性早期预测模型，在保证组织充分灌注的前提下，最大限度减少补液相关的医源性并发症。最终目标是建立精准的液体复苏体系，提升急性胰腺炎患者液体管理的安全性与有效性。 2. 镇痛治疗 急性胰腺炎患者的剧烈腹痛不仅会引发焦虑、躁动等情绪反应，还可能通过激活交感神经导致血管收缩、组织灌注进一步恶化，甚至加重炎症反应，因此及时、有效的镇痛是早期治疗的关键环节。临床需遵循“阶梯镇痛” 原则，优先选择对胰腺功能影响小、不良反应可控的药物，同时避免使用可能加重病情的药物。 •非甾体抗炎药（NSAIDs）：作为轻度至中度腹痛的一线选择，通过抑制环氧合酶（COX）减少前列腺素合成，发挥镇痛、抗炎作用。布洛芬、双氯芬酸等口服制剂适用于轻症患者，重症或无法口服者可选用酮咯酸氨丁三醇静脉注射。需注意，NSAIDs 可能损伤胃肠道黏膜（尤其在胰腺炎应激状态下），且可能影响肾功能，用药期间需监测尿量、肾功能及胃肠道症状，避免与糖皮质激素联用。对 NSAIDs 过敏、有活动性消化道溃疡或肾功能不全的患者禁用。 •阿片类药物：用于NSAIDs 镇痛效果不佳或重度腹痛患者，通过激动中枢阿片受体发挥强效镇痛作用。常用药物包括吗啡、芬太尼、哌替啶等，其中芬太尼因起效快、半衰期短、对心血管系统影响小，更适用于重症患者的静脉镇痛。需警惕阿片类药物的不良反应：吗啡可能引起 Oddi 括约肌痉挛，加重胰液排出受阻，临床可联合使用山莨菪碱等抗胆碱能药物缓解；此外，还可能导致呼吸抑制、恶心呕吐、便秘等，用药期间需监测呼吸频率、意识状态，必要时使用纳洛酮拮抗。哌替啶代谢产物去甲哌替啶具有神经毒性，不宜长期或大剂量使用。 •其他镇痛方式：对药物镇痛效果不佳或无法耐受药物的患者，可考虑超声引导下腹腔神经丛阻滞，通过局部注射局麻药阻断疼痛传导，适用于重症急性胰腺炎或慢性复发性胰腺炎急性发作的患者。该方法创伤小、起效快，但需由经验丰富的医师操作，避免损伤周围血管或神经。 镇痛治疗期间需动态评估疼痛程度（采用数字评分法NRS 或视觉模拟评分法 VAS），根据评分调整药物剂量或方案，目标是将疼痛评分控制在 3 分以下，同时最大限度减少不良反应。3. 营养支持 急性胰腺炎患者的营养支持需兼顾“减轻胰腺分泌负担” 与 “维持机体营养需求”，避免因营养不良导致免疫功能下降、组织修复延迟，同时防止过早进食诱发腹痛加重或病情反复。临床需根据疾病严重程度、肠道功能状态制定个体化营养支持方案，遵循 “尽早肠内营养、优先经口进食” 的原则。 •营养支持时机：轻症急性胰腺炎患者若腹痛缓解、肠鸣音恢复、无恶心呕吐，可在入院24~48h 内尝试经口少量流质饮食（如米汤、菜汤），逐步过渡至半流质、软食；中重症患者需先评估肠道功能，若肠道蠕动存在（肠鸣音正常或偶闻）、无肠梗阻表现，可在入院 48~72h 内启动肠内营养；重症患者若合并肠麻痹、肠梗阻或严重器官功能障碍，需先给予肠外营养，待肠道功能恢复后逐步转为肠内营养。 •肠内营养（EN）：作为首选营养支持方式，通过维护肠道黏膜屏障完整性、减少肠道细菌易位，降低感染性并发症风险。首选经鼻空肠管输注短肽型或氨基酸型肠内营养制剂（如百普力、维沃），这类制剂无需胰腺分泌大量消化酶即可吸收，可减轻胰腺负担。输注初期需低速（20~30mL/h）、低浓度启动，逐步增加速率和浓度，根据患者耐受情况调整（无腹痛加重、腹泻、腹胀即可）。若经鼻空肠管输注困难或患者无法耐受，可尝试经口进食低脂肪、易消化的食物（如粥、蒸蛋羹），避免高脂、高蛋白、辛辣刺激食物。 •肠外营养（PN）：用于肠道功能完全丧失或肠内营养无法满足需求的患者，通过中心静脉或外周静脉输注葡萄糖、脂肪乳、氨基酸、维生素及矿物质等营养成分，维持机体能量及营养供应。需注意：脂肪乳的选择需优先考虑中链甘油三酯（MCT）含量高的制剂（如力能 MCT），因 MCT 无需胰脂肪酶消化即可吸收，对胰腺刺激小；避免过量输注葡萄糖（每日摄入量≤5g/kg），防止高血糖（胰腺炎患者常合并应激性高血糖），必要时联合胰岛素调控血糖；长期肠外营养需监测肝功能、血脂、电解质，避免出现脂肪肝、电解质紊乱等并发症。 营养支持期间需定期评估患者营养状况（监测体重、血清白蛋白、前白蛋白、血红蛋白等指标），根据营养指标调整营养制剂种类及摄入量，目标是维持氮平衡，避免营养不良或过度营养。4. 病因治疗 针对急性胰腺炎的病因进行针对性治疗，是阻止病情进展、预防复发的核心措施，需在明确病因后尽早启动。 •胆结石相关性胰腺炎：胆结石是全球最常见的病因，治疗核心是去除结石、解除胆道梗阻。对于胆源性急性胰腺炎合并胆管梗阻（表现为黄疸、胆管扩张、肝功能异常）的患者，需在入院24~72h 内进行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）+ 内镜下括约肌切开术（EST）+ 取石或支架置入术，快速解除梗阻，降低重症风险。无梗阻的胆结石患者，可在胰腺炎病情稳定后（通常为出院后 4~6 周）行腹腔镜胆囊切除术，避免复发；对于高龄、基础疾病多无法耐受手术的患者，可选择胆囊穿刺引流或药物溶石治疗（如熊去氧胆酸）。 •酒精性胰腺炎：立即严格戒酒是治疗的关键，同时需给予维生素B 族（尤其是维生素 B1）、叶酸等补充（长期饮酒者常存在营养缺乏）。酒精性胰腺炎患者复发风险与饮酒量密切相关，临床需加强患者教育，告知戒酒的重要性，必要时联合心理干预或药物辅助戒酒（如纳曲酮）。 •高甘油三酯血症相关性胰腺炎：目标是快速降低血清甘油三酯水平（理想目标6mmol/L），常用措施包括：① 饮食控制：严格限制脂肪摄入（每日脂肪摄入量 0g），避免高糖食物（防止糖异生导致甘油三酯合成增加）；② 药物治疗：首选贝特类药物（如非诺贝特、苯扎贝特），通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα），促进甘油三酯分解，用药期间需监测肝功能、肌酸激酶（CK），避免与他汀类药物联用（增加肌损伤风险）；③ 血液净化：对于血清甘油三酯水平极高（>22.6mmol/L）或药物治疗效果不佳的重症患者，可采用血浆置换或双重滤过血浆置换，快速清除血液中甘油三酯及相关毒性物质。 •药物诱发的胰腺炎：立即停用可疑药物（如磺胺类抗生素、噻嗪类利尿剂、GLP-1 受体激动剂、某些抗肿瘤药物等），多数患者在停药后病情可自行缓解，无需特殊针对性治疗，但若停药后病情仍进展，需按重症急性胰腺炎常规治疗。 •特发性胰腺炎：对于病因不明的患者，需进一步通过内镜超声（EUS）、磁共振胰胆管造影（MRCP）等检查排查潜在病因（如微结石、胰管狭窄、自身免疫性疾病、遗传因素等），在明确病因前给予对症支持治疗，同时密切监测病情变化。（二）急性胰腺炎的晚期治疗 急性胰腺炎晚期（起病> 2 周）的治疗重点是处理局部并发症和全身性并发症，同时促进组织修复、预防复发，治疗方案需根据并发症类型、患者病情严重程度个体化制定。1. 局部并发症的治疗 急性胰腺炎的局部并发症主要包括胰腺假性囊肿、急性坏死性积液、感染性胰腺坏死（IPN）、包裹性坏死（WON），其中感染性胰腺坏死是晚期最严重的并发症，病死率较高，需重点关注。 •胰腺假性囊肿：由胰液外渗、周围组织包裹形成，囊壁无上皮细胞，多在起病后4 周左右形成。治疗方案取决于囊肿大小、症状及是否合并并发症：① 无症状、直径囊肿，可定期复查影像学（每 3~6 个月），多数可自行吸收；② 直径≥6cm、有压迫症状（如压迫胃肠道导致恶心呕吐、进食困难，压迫胆管导致黄疸）或合并感染、出血的囊肿，需进行干预。常用干预方式包括超声引导下穿刺引流（适用于囊肿单房、位置表浅者）、内镜下囊肿胃吻合术或囊肿十二指肠吻合术（适用于囊肿与胃肠道壁粘连紧密者），手术治疗（如囊肿切除术、外引流术）适用于穿刺或内镜治疗失败、囊肿破裂出血的患者。 •急性坏死性积液与包裹性坏死：急性坏死性积液多在起病后1~4 周出现，表现为胰腺及胰周的液性暗区伴坏死组织；包裹性坏死多在起病 4 周后形成，坏死组织被纤维组织包裹，形成边界清晰的肿块。两者的治疗原则：① 无菌性坏死：若患者无感染症状（发热、寒战、白细胞升高），可采取保守治疗，包括营养支持、对症治疗，定期复查影像学评估坏死组织吸收情况；部分患者可通过内镜下坏死组织清除术促进恢复；② 感染性坏死：需立即启动抗感染治疗，同时尽快清除坏死组织。抗感染治疗首选碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南），覆盖革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及厌氧菌，根据细菌培养及药敏试验结果调整抗生素；坏死组织清除可采用 “分步、微创” 策略，包括超声或 CT 引导下穿刺引流、内镜下经胃或经十二指肠坏死组织清除术，对于微创治疗失败或合并大出血、肠瘘的患者，需行开腹手术（如胰腺坏死组织清除术 + 腹腔引流术）。2. 全身性并发症的治疗 急性胰腺炎晚期的全身性并发症主要包括多器官功能障碍综合征（MODS）、感染性休克、腹腔间隔室综合征（ACS）等，需采取综合治疗措施，重点是维护器官功能、控制感染、纠正病理生理紊乱。 •多器官功能障碍综合征（MODS）：是晚期主要的死亡原因，需针对受累器官进行支持治疗：① 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：给予无创或有创机械通气（采用肺保护通气策略，潮气量 6~8mL/kg），必要时联合俯卧位通气、体外膜肺氧合（ECMO）；② 急性肾损伤（AKI）：若出现少尿、无尿、血肌酐持续升高，需及时给予肾脏替代治疗（如血液透析、腹膜透析），维持水电解质及酸碱平衡；③ 心功能障碍：给予强心、利尿、扩血管治疗，维持血流动力学稳定，避免使用对心肌有抑制作用的药物；④ 肝功能障碍：给予保肝药物（如多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽），纠正低蛋白血症，预防肝性脑病。 •感染性休克：多由感染性胰腺坏死扩散引起，治疗核心是“液体复苏 + 抗感染 + 血管活性药物支持”。立即给予晶体液复苏（如乳酸林格氏液），必要时联合白蛋白提高胶体渗透压；尽早使用广谱抗生素，待细菌培养结果回报后调整为针对性抗生素；若液体复苏后平均动脉压仍 < 65mmHg，需使用血管活性药物（如去甲肾上腺素、多巴胺）维持血压，同时监测中心静脉压（CVP）、平均动脉压（MAP）、尿量等指标，指导治疗调整。 •腹腔间隔室综合征（ACS）：因胰腺及胰周严重水肿、腹腔内积液、肠麻痹等导致腹腔内压力（IAP）持续升高（≥20mmHg），压迫腹腔内器官及血管，导致组织灌注不足。治疗措施包括：① 保守治疗：禁食水、胃肠减压、导泻（如乳果糖、聚乙二醇）减少肠道内容物；限制液体入量，避免液体超负荷；使用利尿剂促进腹水排出；② 微创治疗：超声引导下腹腔穿刺引流，快速排出腹腔内积液，降低腹腔压力；③ 手术治疗：若保守或微创治疗后腹腔压力仍持续升高，或出现器官功能障碍（如肾功能不全、呼吸衰竭），需行腹腔开放术，缓解腹腔压力，待病情稳定后再行腹腔关闭术。3. 中医药辅助治疗 中医药在急性胰腺炎的治疗中具有独特优势，尤其在缓解症状、促进炎症吸收、减少并发症方面，可作为中西医结合治疗的重要组成部分，需在辨证论治的基础上使用。 •中药内服：根据急性胰腺炎的中医证型（如肝郁气滞、肝胆湿热、脾胃实热等），选用相应方剂：① 肝郁气滞型：表现为上腹部胀痛、嗳气频繁、情绪不畅，选用柴胡疏肝散加减（柴胡、白芍、枳壳、香附等），疏肝理气、和胃止痛；② 肝胆湿热型：表现为上腹部剧痛、发热、黄疸、口苦，选用龙胆泻肝汤合茵陈蒿汤加减（龙胆草、黄芩、茵陈、栀子等），清热利湿、疏肝利胆；③ 脾胃实热型：表现为上腹部灼痛、腹胀、便秘、高热，选用大承气汤加减（大黄、芒硝、厚朴、枳实等），通腑泻热、行气止痛。此外，中成药如清胰利胆颗粒、胰胆炎合剂等也可根据病情选用。 •中药外治：① 中药灌肠：选用大黄、芒硝、厚朴等中药煎剂灌肠，通过肠道排出毒素、减轻腹胀，适用于合并肠麻痹、便秘的患者；② 中药外敷：将金黄膏、青黛膏等外敷于上腹部，通过皮肤渗透发挥清热解毒、活血化瘀、止痛消肿的作用，适用于腹痛、腹胀明显的患者；③ 针灸治疗：选取足三里、中脘、内关、太冲等穴位，采用针刺或艾灸，缓解腹痛、恶心呕吐等症状，调节胃肠功能。 中医药治疗需在专业中医师指导下进行，避免自行用药，同时需密切监测患者病情变化，若病情加重需及时转为西医常规治疗。 4. 特殊人群的个体化治疗 •儿童急性胰腺炎：儿童病因与成人不同，以胆道梗阻、药物诱发、全身性疾病（如系统性红斑狼疮）为主，治疗需兼顾病因治疗与生长发育需求。液体复苏需根据年龄、体重精准计算补液量，避免过量或不足；营养支持优先选择肠内营养，制剂需满足儿童营养需求（如富含生长发育所需的蛋白质、维生素）；镇痛药物需根据年龄调整剂量，避免使用对儿童神经系统有影响的药物。 •妊娠期急性胰腺炎：以胆道疾病、高脂血症为主要病因，治疗需平衡母体与胎儿安全。液体复苏首选乳酸林格氏液，避免使用可能影响胎儿的药物（如某些喹诺酮类抗生素、四环素类抗生素）；镇痛可选用吗啡（联合山莨菪碱缓解Oddi 括约肌痉挛），避免使用哌替啶（代谢产物可能影响胎儿）；若病情严重危及母体生命，需及时终止妊娠后按重症急性胰腺炎治疗。 •老年急性胰腺炎：老年患者基础疾病多（如高血压、糖尿病、冠心病），器官功能储备差，病情进展快、并发症发生率高，治疗需更加谨慎。液体复苏需监测心功能，避免液体超负荷导致心力衰竭；抗感染治疗需选择肾毒性小的抗生素，同时监测肾功能；营养支持需兼顾老年患者消化功能特点，选择易消化、高营养密度的制剂；需加强基础疾病管理，避免基础疾病急性加重。（三）新兴治疗方向 随着对急性胰腺炎发病机制的深入研究，一些新兴治疗策略已进入基础研究或早期临床试验阶段，为重症急性胰腺炎的治疗提供了新的思路。1. 靶向分子机制的药物治疗 •钙信号通路抑制剂：针对钙超载这一核心机制，Orai1 通道抑制剂 CM4620（Auxora）在 Ⅱ 期临床试验中显示，可减少重症急性胰腺炎患者的 SIRS 发生率，缓解症状，目前正在进行 Ⅲ 期临床试验；肌醇 1,4,5 - 三磷酸受体（IP₃R）抑制剂咖啡因，在动物模型中显示可减轻胰腺损伤，其安全性已得到验证，有望用于临床。 •炎症通路抑制剂：针对NF-κB、NLRP3 炎症小体等关键炎症通路，研发中的抑制剂如 MCC950（NLRP3 炎症小体抑制剂），在动物模型中可显著减轻胰腺炎症和器官损伤；IL-6 受体拮抗剂托珠单抗、TNF-α 抑制剂英夫利昔单抗等生物制剂，虽尚未在急性胰腺炎中开展大规模临床试验，但基础研究显示具有潜在治疗价值。 •自噬调节剂：通过调节自噬改善胰腺腺泡细胞功能，雷帕霉素（mTOR 抑制剂）可促进自噬，在动物模型中减轻急性胰腺炎严重程度；海藻糖通过恢复自噬流，减少内质网应激，有望成为临床治疗药物。2. 纳米技术介导的靶向治疗 纳米技术可通过构建纳米载体（如脂质体、纳米粒、胶束），将药物、基因等治疗剂靶向递送至胰腺组织，提高局部药物浓度，减少全身不良反应。例如，将组织蛋白酶B 抑制剂、NF-κB 抑制剂等负载于靶向胰腺腺泡细胞的纳米载体中，可精准作用于病变部位，增强治疗效果；此外，纳米载体还可用于递送 siRNA，沉默与急性胰腺炎发病相关的基因（如 RIPK3、NLRP3），抑制疾病进展。目前，纳米技术介导的治疗仍处于基础研究阶段，需进一步解决靶向效率、生物安全性等问题。3. 细胞外囊泡介导的干预 细胞外囊泡（EVs）是细胞分泌的纳米级囊泡，包含蛋白质、核酸、脂质等生物活性物质，可作为细胞间信号传递的载体。研究发现，间充质干细胞来源的EVs（MSC-EVs）可通过传递抗炎因子、调节免疫细胞功能、促进组织修复，在动物模型中显著减轻急性胰腺炎的炎症反应和器官损伤；此外，工程化改造的 EVs 可负载治疗药物或基因，增强靶向治疗效果。目前，MSC-EVs 已进入早期临床试验阶段，有望成为重症急性胰腺炎的新型治疗手段。六、总结与展望 急性胰腺炎是一种由多病因触发、多机制参与、多器官受累的复杂消化系统急症，其病理生理过程以胰腺腺泡细胞损伤为起点，经酶异常激活、钙超载、自噬受损等核心机制放大，最终引发局部炎症反应与全身性炎症瀑布，严重时可导致多器官功能障碍综合征，甚至死亡。近年来，随着对疾病发病机制的深入探索，临床治疗已从传统的“禁食、抑酶、补液” 模式，逐步转向 “个体化病因治疗、精准化器官支持、微创化并发症干预” 的综合治疗体系，显著改善了患者预后。（一）临床治疗现状总结 1.早期治疗核心：以液体复苏、镇痛、营养支持和病因治疗为四大支柱。液体复苏强调“适度、个体化、目标导向”，首选乳酸林格氏液，避免过度输注导致的并发症；镇痛遵循 “阶梯原则”，优先使用 NSAIDs，重症患者可选用芬太尼等阿片类药物，必要时联合神经阻滞；营养支持倡导 “尽早肠内营养”，通过鼻空肠管输注短肽型制剂，维护肠道屏障功能；病因治疗需针对性去除胆结石、酒精、高甘油三酯等诱因，其中 ERCP 可快速解除胆源性梗阻，贝特类药物与血液净化可有效控制高脂血症相关性胰腺炎。 2.晚期治疗重点：聚焦局部与全身性并发症的精准干预。感染性胰腺坏死采用“抗感染 + 分步微创清除坏死组织” 策略，优先选择碳青霉烯类抗生素，结合超声 / CT 引导下穿刺引流或内镜下坏死组织清除术，降低手术创伤；多器官功能障碍综合征需针对性给予呼吸、肾脏、心脏等器官支持，必要时联用 ECMO 或肾脏替代治疗；腹腔间隔室综合征以 “减压” 为核心，保守治疗无效时需及时行腹腔开放术。 3.特殊人群与辅助治疗：儿童、妊娠期、老年患者需兼顾病因治疗与特殊生理需求，避免使用影响生长发育或胎儿安全的药物；中医药通过辨证论治，采用中药内服、灌肠、外敷及针灸等方式，可有效缓解症状、促进炎症吸收，作为中西医结合治疗的重要补充。（二）未解决的临床问题 尽管临床治疗取得显著进展，急性胰腺炎仍面临诸多挑战：①重症急性胰腺炎早期预测手段有限，现有生物标志物（如 IL-6、CRP）的特异性与敏感性不足，难以精准识别高危患者；② 针对核心病理机制的靶向药物（如钙信号抑制剂、炎症小体抑制剂）仍处于临床试验阶段，缺乏成熟的临床应用证据；③ 感染性胰腺坏死的抗感染治疗存在抗生素滥用风险，细菌耐药性问题日益突出；④ 部分特殊病因（如特发性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎）的诊断与治疗仍缺乏统一标准；⑤ 患者出院后长期管理不足，复发率较高，尤其是酒精性与高脂血症相关性胰腺炎。（三）未来研究方向与展望 1.发病机制研究：需进一步阐明腺泡细胞损伤的始动因素与调控网络，重点关注细胞内钙信号通路、内质网应激、细胞焦亡等新兴机制，挖掘潜在治疗靶点；深入探索肠道菌群失衡、肠道黏膜屏障破坏与胰腺炎症的相互作用，为“肠 - 胰轴” 靶向干预提供理论依据。 2.诊断技术革新：开发高特异性、高敏感性的早期预警生物标志物（如microRNA、细胞外囊泡相关分子），结合人工智能算法与影像学特征，构建重症急性胰腺炎风险预测模型，实现疾病严重程度的精准分级与预后评估；优化内镜超声、MRCP 等检查技术，提高特发性胰腺炎潜在病因的检出率。 3.治疗策略创新：推进靶向分子药物的临床试验，如Orai1 通道抑制剂、NLRP3 炎症小体抑制剂等，探索其在重症急性胰腺炎中的疗效与安全性；完善微创治疗技术，开发更精准的内镜下坏死组织清除设备，减少手术创伤；探索细胞治疗与基因治疗的应用前景，如间充质干细胞来源的细胞外囊泡，通过调节免疫功能、促进组织修复，为重症患者提供新型治疗手段。 4.长期管理与预防：建立急性胰腺炎患者出院后长期随访体系，加强病因干预（如戒酒指导、血脂管理、胆囊切除术随访），降低疾病复发率；开展人群层面的预防研究，针对胆结石、肥胖、高脂血症等高危因素，制定早期干预策略，实现疾病的一级预防。 总之，急性胰腺炎的治疗与研究已进入“精准医学” 时代，未来需通过基础研究与临床实践的深度融合，进一步完善疾病的诊断与治疗体系，开发新型靶向药物与微创技术，同时加强长期管理与预防，最终实现 “早发现、早干预、少复发、低死亡” 的目标，为患者带来更大获益。