This is a pilot study (phase 1 clinical trial) to evaluate the safety and tolerability of phenylbutyrate in IBM. In this open label study, 10 patients with sporadic inclusion body myositis will be treated with phenylbutyrate (3 gm twice daily) for 3 months. There will be a run-in period, during which certain biomarkers will be measured at baseline and at the end of the run-in period in addition to final measurement at the end of the treatment period.

开始日期2020-08-20

申办/合作机构

University of Kansas

JPRN-UMIN000012782

/ SuspendedN/AIIT

Efficacy and safety of 4-phenylbutyrate in refractory cholestatic disease including progressive familial intrahepatic cholestasis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and Alagille syndrome. - Efficacy and safety of 4-phenylbutyrate in refractory cholestatic disease including progressive familial intrahepatic cholestasis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and Alagille syndrome.

开始日期2014-02-01

申办/合作机构

Juntendo University

100 项与 4-苯基丁酸酯相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 4-苯基丁酸酯相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 4-苯基丁酸酯相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

3,008

项与 4-苯基丁酸酯相关的文献（医药）

2026-04-01·Neural Regeneration Research

Unfolded protein response in endoplasmic reticulum stress associated with retinal degenerative diseases: A promising therapeutic target.

Article

作者: Li, Xiaogang ; Zhang, Hongbing ; Mu, Yalin ; Li, Hongsong

The unfolded protein response is a cellular pathway activated to maintain proteostasis and prevent cell death when the endoplasmic reticulum is overwhelmed by unfolded proteins. However, if the unfolded protein response fails to restore endoplasmic reticulum homeostasis, it can trigger pro-inflammatory and pro-death signals, which are implicated in various malignancies and are currently being investigated for their role in retinal degenerative diseases. This paper reviews the role of the unfolded protein responsein addressing endoplasmic reticulumstress in retinal degenerative diseases. The accumulation of ubiquitylated misfolded proteins can lead to rapid destabilization of the proteome and cellular demise. Targeting endoplasmic reticulum stress to alleviate retinal pathologies involves multiple strategies, including the use of chemical chaperones such as 4-phenylbutyric acid and tauroursodeoxycholic acid, which enhance protein folding and reduce endoplasmic reticulum stress. Small molecule modulators that influence endoplasmic reticulum stress sensors, including those that increase the expression of the endoplasmic reticulum stress regulator X-box binding protein 1, are also potential therapeutic agents. Additionally, inhibitors of the RNAse activity of inositol-requiring transmembrane kinase/endoribonuclease 1, a key endoplasmic reticulum stress sensor, represent another class of drugs that could prevent the formation of toxic aggregates. The activation of nuclear receptors, such as PPAR and FXR, may also help mitigate ER stress. Furthermore, enhancing proteolysis through the induction of autophagy or the inhibition of deubiquitinating enzymes can assist in clearing misfolded proteins. Combination treatments that involve endoplasmic-reticulum-stress-targeting drugs and gene therapies are also being explored. Despite these potential therapeutic strategies, significant challenges remain in targeting endoplasmic reticulum stress for the treatment of retinal degeneration, and further research is essential to elucidate the mechanisms underlying human retinal diseases and to develop effective, well-tolerated drugs. The use of existing drugs that target inositol-requiring transmembrane kinase/endoribonuclease 1 and X-box binding protein 1 has been associated with adverse side effects, which have hindered their clinical translation. Moreover, signaling pathways downstream of endoplasmic reticulum stress sensors can contribute to therapy resistance. Addressing these limitations is crucial for developing drugs that can be effectively used in treating retinal dystrophies. In conclusion, while the unfolded protein response is a promising therapeutic target in retinal degenerative diseases, additional research and development efforts are imperative to overcome the current limitations and improve patient outcomes.

2026-03-01·POULTRY SCIENCE

The unfolded protein response induced by endoplasmic reticulum stress promotes lipid synthesis in the crop tissues of pigeons during the breeding period

Article

作者: Gong, Daoqing ; Zheng, Mingde ; Zhu, Jianguo ; Xie, Peng ; Shi, Yongqi ; Chen, Jiayi ; Wang, Liuxiong ; Meng, Xinming ; Zhang, Ziyu

The endoplasmic reticulum stress (ERS) plays an important role in lipid deposition in mammals, but little is known in bird. In the present study, forty-two pairs of adult pigeons were randomly divided into the following 7 groups: Day 4 (I4), Day 10 (I10), and Day 17 (I17) of incubation, Day 1 (R1), Day 7 (R7), Day 15 (R15), and Day 25 (R25) of chick rearing. Crop tissues were sampled, and Gene Ontology (GO) enrichment analysis revealed upregulated differentially expressed genes were enriched in ERS, IRE1/PERK/ATF6-mediated unfolded protein response (UPR), and lipid synthesis-related pathways (I4 vs. R1). Additionally, accumulation of lipid droplets was greater at R1. The transcript levels of HSPA5 in males and females were upregulated at R1. The proteins upregulated at I17 and R1 in male and female pigeons included XBP1s, PERK, p-eIF2α, and ATF6. The mRNA abundances of the lipogenic genes of ACLY, ACACA, FASN, ELOVL6, GK, and DGAT2 showed distinct sex-specific timing, with peaks occurring from I17 to R1 in males and peaks occurring from R1 to R7 in females. Eighteen pairs of adult pigeons at I14 were assigned to 3 groups, namely, the C, T1 and T2 groups; pigeons in these groups were fed 4-PBA for one week at dosages of 0, 50 mg, and 100 mg (per pigeon/day), respectively. Oil Red O staining revealed 4-PBA attenuated lipid accumulation in pigeons. Treatment with 4-PBA significantly downregulated transcripts of HSPA5, ATF3, and DNAJB11 in males and HSPA5, DNAJB11, and BHLHA15 in females. Moreover, 4-PBA significantly decreased the translational levels of XBP1s, PERK, p-eIF2α, and ATF6 in males and XBP1s and PERK in females. Moreover, the transcript levels of ACACA, FASN, ELOVL6, and DGAT2 in males and those of ACLY and DGAT2 in females were also inhibited by 4-PBA. In conclusion, ERS-mediated UPR contributes to and is functionally linked with the elevated lipid synthesis (upregulated genes like ACLY, FASN, DGAT2, etc) during pigeon milk production.

2026-03-01·LIFE SCIENCES

Single-cell RNA sequencing reveals the role of neutrophils in intestinal ischemia-reperfusion injury in mice

Article

作者: Wang, Ao ; Meng, Chao ; Cao, Jiayi ; Li, Kehui ; Li, Ran ; Zhuang, Mengmeng ; Zhang, Hao ; Sun, Yong ; Wang, Wensheng ; Wang, Yiwen ; Chen, Simiao

OBJECTIVE:

Intestinal ischemia-reperfusion injury (IRI) severely compromises the mucosal barrier. While neutrophils are key responders, their specific roles and mechanisms remain unclear. This study aims to delineate the functional heterogeneity of neutrophils in intestinal IRI and identify the underlying molecular pathways.

METHODS:

A murine model of intestinal IRI was established by subjecting C57BL/6 mice to 45 min of ischemia and 4 h of reperfusion. Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) was performed on intestinal tissues. Neutrophil depletion, co-culture assays, and pharmacological modulation of endoplasmic reticulum stress (ERS) were employed for functional validation.

RESULTS:

scRNA-seq analysis revealed a significant expansion of neutrophils and inflammatory monocytes alongside a reduction in lymphocytes post-IRI. Notably, we identified a distinct pro-inflammatory neutrophil subcluster (C5), characterized by high expression of Atf4 and ERS-related genes. In vivo neutrophil depletion markedly alleviated intestinal damage, evidenced by improved histology, reduced serum DAO and IL-6 levels, and preserved Occludin expression. Mechanistically, neutrophils were shown to exacerbate injury via the ERS pathway. Pharmacological induction (tunicamycin) or inhibition (4-PBA) of ERS significantly augmented or mitigated IRI severity, respectively, with ATF4 playing a central role.

CONCLUSION:

This study identifies a pathogenic neutrophil subpopulation that drives intestinal IRI through the ATF4-mediated ERS pathway. These findings provide new insights into the immunopathology of IRI and highlight ATF4 or specific neutrophil subsets as potential therapeutic targets for mitigating intestinal damage.

项与 4-苯基丁酸酯相关的新闻（医药）

2026-01-18

·分子设计

【First-in-class药设系列】抗肿瘤增殖的内生菌来源靶向LIC1自噬诱导剂

自噬（autophagy）是真核细胞中一种高度保守的降解机制，能够维持细胞稳态，在多种疾病尤其是肿瘤中具有重要作用。在肿瘤中，自噬具有双重作用：在肿瘤早期可能抑制肿瘤发生，而在已形成的肿瘤中则可能促进其进展。因此，开发具有明确作用机制的自噬调节剂对抗癌治疗具有重要意义。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌的主要类型，治疗手段虽已取得进展，但耐药和免疫逃逸仍是主要挑战。他们旨在从天然产物的内生菌中筛选具有自噬诱导活性的小分子，并探索其在NSCLC治疗中的潜力及作用机制。来自清华大学的研究团队从多种大戟属植物中分离出53株内生真菌，通过大米培养基发酵和乙酸乙酯萃取，获得粗提物库。随后，以NSCLC细胞系H1975为模型进行活性筛选，成功锁定来源于Euphorbia wallichii的内生真菌Malbranchea umbrinaD16，其粗提物展现出极强的细胞毒性。通过色谱技术分离纯化，从一个四氢蒽醌类化合物家族中鉴定出活性最强的天然产物——auxarthrol A，其活性（IC₅₀ = 11.14 μM）仍有提升空间。研究人员巧妙地对其进行了结构修饰，通过在3位和4位羟基引入异丁酰基，得到了衍生物DAA，其活性提升了近10倍（IC₅₀ = 1.24 μM），并保持了对正常肺成纤维细胞MRC-5的低毒性，展现了良好的肿瘤选择性。通过系统的体外活性评价，证实了先导化合物DAA具有抗NSCLC的能力。DAA能以剂量依赖的方式有效抑制包括H1975、HCC827、A549在内的多种NSCLC细胞系的增殖，其IC₅₀值均在微摩尔级别，展现出广谱的抗肿瘤活性。在相同浓度下，DAA对正常肺成纤维细胞MRC-5的毒性显著低于癌细胞，提示其对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用。进一步的克隆形成实验表明，DAA能长期、持续地抑制肿瘤细胞的自我更新和增殖潜能，低浓度处理即可显著削弱其形成克隆的能力。为阐明细胞死亡机制，研究发现DAA诱导的细胞死亡可被自噬抑制剂3-MA特异性逆转，而凋亡、铁死亡等其他死亡途径的抑制剂则无效，确证了DAA通过诱导自噬性细胞死亡发挥抗肿瘤效应。该结论得到了分子与超微结构水平的支持：DAA处理可引起自噬标志蛋白LC3-II的剂量和时间依赖性积累，并在透射电镜下观察到细胞内自噬体和自溶酶体数量显著增加。因此，DAA在体外表现出优异的抗NSCLC表征，其核心机制是诱导自噬性细胞死亡，而非传统的凋亡或其他死亡方式。随后他们通过整合光亲和标记技术与定量化学蛋白质组学分析，系统地鉴定了DAA在非小细胞肺癌细胞中的直接作用靶点。研究人员设计并合成了带有光交联基团的活性探针DAA-PT，以及作为关键阴性对照的非活性探针IN-PT。将探针与细胞共孵育并经紫外光激活后，DAA-PT可与其直接相互作用的蛋白发生共价交联。随后通过点击化学引入生物素标签，并利用链霉亲和素珠进行亲和富集，最终通过液相色谱-串联质谱（liquid chromatography–tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）对交联复合物进行鉴定。分析结果显示，在DAA-PT处理组中，动力蛋白1轻中间链1（light intermediate chain 1, LIC1）是唯一被显著且特异性富集的蛋白，其分子量（约56.5 kDa）与Western Blot检测到的特异性条带相符。这一结合具有剂量依赖性，并可被过量的游离DAA竞争性抑制，而阴性对照探针IN-PT则无法有效富集LIC1。进一步的免疫共沉淀实验证实，内源性LIC1能被DAA-PT以剂量依赖的方式沉淀，且该相互作用可被DAA竞争。为在活细胞水平验证这一直接结合，研究人员采用了细胞热位移分析（cellular thermal shift assay, CETSA），发现DAA处理能显著提高LIC1的热稳定性，表明两者在细胞内确实发生了直接结合。表面等离子共振（surface plasmon resonance, SPR）分析进一步定量测定了DAA与重组LIC1蛋白的结合亲和力，平衡解离常数为3.16 ± 0.28 μM。这些实验证据共同证明，LIC1是DAA在非小细胞肺癌细胞中的直接作用靶点。在确定LIC1为DAA药物作用的靶标以后，他们又通过多组实验，从蛋白结构域分析到分子对接到氨基酸残基鉴定，确认Y93和K94是关键结合残基。接着他们通过生物信息学分析，在TNMplot数据库中检索了肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）及肺鳞癌（lung squamous cell carcinoma, LUSC）临床样本的LIC1基因表达数据。与正常肺组织相比，LIC1在NSCLC肿瘤组织中的mRNA转录水平显著上调，为在蛋白水平验证这一发现，他们对包含96例NSCLC患者组织及正常对照的组织进行了LIC1免疫组化（immunohistochemistry, IHC）分析。结果显示，LIC1蛋白在NSCLC肿瘤组织中普遍存在过表达现象，且其表达水平与肿瘤的病理分级呈显著正相关。Kaplan-Meier生存曲线清晰显示，LIC1高表达患者的总生存期显著短于低表达患者，且随时间推移，生存率下降更为明显，确立了LIC1过表达与患者不良预后之间的负相关性。在细胞模型中敲低LIC1基因，可显著抑制NSCLC细胞的增殖能力，并诱导自噬标志蛋白LC3-II的上调及自噬溶酶体的形成。这些证据共同表明，LIC1在NSCLC中发挥着促进肿瘤进展的功能。他们通过整合转录组、蛋白质组及功能验证数据，系统揭示了DAA靶向LIC1触发整合应激反应（integrated stress response, ISR）并诱导自噬性细胞死亡的级联通路。转录组分析显示，DAA处理可显著诱导细胞应激与未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）相关基因表达。进一步的分子机制研究发现，DAA通过直接结合动力蛋白亚基LIC1，剂量依赖性地破坏其与应激感应因子RUVBL1的相互作用，免疫共沉淀结果显示LIC1-RUVBL1结合在DAA处理后减弱。该相互作用的破坏引发核糖体功能紊乱，表现为核糖体蛋白eS10泛素化水平升高，提示翻译起始受阻及核糖体碰撞的发生。此应激信号被上游激酶GCN2感知，导致eIF2α磷酸化水平上调及其下游转录因子ATF4的激活。激活的ATF4进而驱动ISR核心基因（如DDIT3、TRIB3等）的表达，最终引发自噬依赖性细胞死亡。功能挽救实验证实，ISR抑制剂4-PBA可部分逆转DAA诱导的LC3-II积累及细胞毒性，表明ISR通路的激活是DAA发挥效应的关键环节。综上所述，该研究从多组学层面完整描绘了DAA通过靶向LIC1-RUVBL1复合物触发核糖体应激、激活GCN2-eIF2α-ATF4轴、最终诱导自噬性死亡的信号传导网络。采用HCC827细胞构建的NSCLC异种移植模型，通过腹腔注射方式分别给予5 mg·kg⁻¹和10 mg·kg⁻¹剂量的DAA进行治疗。结果显示，与对照组相比，DAA处理能显著且剂量依赖性地抑制肿瘤生长。随时间推移，DAA治疗组的肿瘤体积增长明显减缓。治疗结束后，对肿瘤组织进行称重，结果亦表明DAA处理组的肿瘤重量显著低于对照组，进一步验证了DAA在体内的抑瘤作用。另外他们对肿瘤组织进行了深入分析。H&E染色结果显示，DAA处理组肿瘤组织中出现了大量空泡结构，其形态特征与自噬性细胞死亡过程中形成的自噬溶酶体相符，表明DAA在体内同样能有效诱导自噬。免疫组化染色结果显示，DAA处理显著降低了肿瘤细胞的增殖标志物Ki67的表达，同时上调了ISR通路的关键下游转录因子ATF4及其靶基因产物DDIT3的蛋白水平。这一结果表明，DAA在体内不仅能抑制肿瘤增殖，还能激活ISR通路。进一步的免疫印迹分析为上述现象提供了分子证据。与对照组相比，DAA处理组的肿瘤组织中，ISR通路上游激酶磷酸化GCN2及其底物磷酸化eIF2α的水平显著升高，下游效应分子ATF4和自噬标志蛋白LC3-II的表达也相应增加。这些数据共同证实，DAA在体内通过激活GCN2–eIF2α–ATF4轴介导的整合应激反应，进而诱导自噬，最终发挥抑制NSCLC肿瘤生长的作用。综上，本工作通过鉴定新靶点LIC1、开发新分子DAA、阐明新机制，构建了从靶点发现到机制解析的完整研究体系。这一发现不仅为NSCLC治疗提供了全新的靶向策略，也为进一步探索LIC1在其他肿瘤类型中的生物学功能与治疗潜力奠定了重要基础，有望推动针对该通路的新型抗癌药物开发。参考文献 Huang, JL., Wu, LM., Wu, SQ. et al. A small molecule targets LIC1 to suppress lung tumor growth by inducing autophagy. Nat Chem Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41589-025-02040-w 相关阅读 1. 致幻剂多重药理特性揭示精神疾病治疗的新靶标 2. 原子级的酶设计方法RFdiffusion2发展与应用 3. 用“自然语言”解码蛋白质宇宙的三模态蛋白语言模型ProTrek 4. 靶向难成药蛋白家族HECT型E3连接酶的变构抑制剂发现 5. Fundemental Res | AI加速药物发现的范式变革 6. 上海交大张健主编"靶向蛋白互作药物研发"专著在Wiley出版

2026-01-04

·N C S

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病理机制与治疗药物进展

1. 引言：NAFLD发病机制研究概述非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病，影响约25%的成年人群，其患病率从1991年的21.9%快速增长至2019年的37.3%。作为涵盖单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化直至肝细胞癌的渐进性疾病谱，NAFLD发病机制涉及脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激等多维度病理生理过程。 2020年以来，NAFLD研究取得实质性突破，包括新细胞/组织特征识别、无创诊断技术革新及首个肝纤维化改善Ⅲ期临床试验中期结果发布。国际专家小组提议将NAFLD更名为“代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）”，标志着对其系统性本质的认知深化。当前研究呈现四大趋势：从“二次打击”假说发展为“多重打击”理论；细胞焦亡、铁死亡等新细胞死亡机制被证实；SREBP-1c等关键转录因子调控网络明确；NAFLD与代谢性疾病的双向关联及创新药物研发加速。本综述系统梳理2020—2025年NAFLD研究进展，聚焦关键转录因子调控机制、代谢性疾病关联机制、动物模型验证及治疗靶点研发，为精准诊疗提供理论支撑。 2. NAFLD发病机制的最新研究进（2020-2025）2.1 细胞死亡机制的新认识除传统凋亡外，细胞焦亡与铁死亡成为NAFLD研究核心方向。细胞焦亡由NLRP3炎症小体介导，该复合物含NLRP3、ASC及caspase-1，激活后caspase-1切割GSDMD形成膜孔，释放IL-1β、IL-18放大炎症。临床样本显示，NASH患者肝组织NLRP3、caspase-1表达较健康人升高2.3-3.1倍，且与炎症分级正相关。铁死亡是铁依赖的脂质过氧化驱动性死亡，NAFLD患者肝铁含量升高25%—30%，游离胆固醇积累激活库普弗细胞诱发铁死亡。ACSL4、LPCAT3调控花生四烯酸氧化，其表达异常在铁死亡中起到关键作用。动物实验证实，铁死亡抑制剂ferrostatin-1可使MCD饮食小鼠肝纤维化程度降低40%。自噬异常通过S100A11-HDAC6-FOXO1通路调控NAFLD。膳食脂质上调S100A11，抑制HDAC6对FOXO1的去乙酰化，激活的FOXO1同时促进自噬基因（ATG7、LC3-II）与脂肪生成基因（DGAT2、CIDEC）表达，形成“自噬－脂生成”恶性循环。2.2 肠道菌群与肝-肠轴的作用肠道菌群失调通过肠黏膜屏障破坏、代谢物异常调控NAFLD。高脂饮食使小鼠肠道双歧杆菌数量减少60%，大肠杆菌增加2.5倍，内毒素（LPS）入血激活库普弗细胞，TNF-α、IL-1β释放量升高1.8-2.2倍。临床研究显示，NAFLD患者粪便菌群多样性较健康人降低35%，且与肝脂肪含量负相关。胆汁酸代谢紊乱是肝-肠轴异常的核心。NAFLD患者FXR表达降低30%—40%，导致胆汁酸合成限速酶CYP7A1活性异常，FXR激动剂OCA可通过上调FGF19改善胆汁酸稳态。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）作为新调控因子，通过DNA-蛋白复合物放大肠道菌群介导的炎症，促进NAFLD向肝癌进展。短链脂肪酸（SCFAs）通过GPR41/43受体发挥保护作用。NAFLD患者血清乙酸、丙酸水平降低25%—30%，补充益生菌可使肝脂肪含量下降15%—20%，其机制与SCFAs抑制SREBP-1c表达相关。2.3 内质网应激与未折叠蛋白反应内质网应激（ER stress）通过UPR通路参与NAFLD进展，NAFLD患者肝组织GRP78（ER应激标志物）表达升高2.1倍。UPR三条核心通路中，PERK-eIF2α-ATF4通路激活诱导CHOP表达，促进肝细胞凋亡；IRE1α-XBP1通路通过sXBP1调控FAS、ACC等脂合成基因，XBP1敲除小鼠肝脂肪变性程度降低50%。内质网应激与胰岛素抵抗存在交叉对话。ER应激激活JNK磷酸化IRS-1，使胰岛素信号传导受阻；同时通过NF-κB通路促进炎症，形成“应激－炎症－抵抗”闭环。化学伴侣4-PBA可通过减轻ER应激，使db/db小鼠肝脂肪含量下降30%，胰岛素敏感性提升25%。2.4 表观遗传学调控机制 DNA甲基化异常与NAFLD密切相关，大样本表观基因组研究证实cg06690548（SLC7A11）甲基化水平与脂肪肝风险正相关，SLC7A11甲基化使谷胱甘肽合成减少，抗氧化能力下降。组蛋白修饰方面，APO-E2-KI小鼠高脂饮食后PPARα启动子H3K9me3升高40%，直接抑制其转录。非编码RNA调控网络成为研究热点。miR-122在NAFLD患者中表达降低50%，其模拟物可通过靶向SREBP-1c改善脂代谢；lncRNA Gm15622作为“分子海绵”吸附miR-742-3p，上调SREBP-1c表达，其表达水平与肝脂肪含量呈正相关（r=0.68）。3. 关键转录因子的分子机制与调控网络3.1 SREBP-1c在脂质合成中的调控作用 SREBP-1c作为脂合成核心因子，在NAFLD患者肝中表达上调2.5-3倍。其激活依赖SCAP介导的高尔基体加工，胰岛素通过PI3K-Akt通路抑制GSK3β，稳定SREBP-1c mRNA，使FAS、ACC1等靶基因表达升高。多通路交叉调控SREBP-1c：FOXO3通过结合其启动子区域上调表达，db/db小鼠FOXO3敲除后SREBP-1c表达降低40%；lncRNA Gm15622通过ceRNA机制解除miR-742-3p对SREBP-1c的抑制；FXR通过直接结合SREBP-1c启动子发挥抑制作用，OCA可使NAFLD患者SREBP-1c表达降低35%。 SREBP-1c过度激活导致脂毒性，其靶基因DGAT2介导甘油三酯合成，使肝细胞脂质滴积累，同时激活JNK炎症通路，促进NASH进展。AMPK通过磷酸化SREBP-1c抑制其活性，二甲双胍可通过此通路使肝脂肪含量下降20%—25%。3.2 PPARα在脂肪酸氧化中的功能 PPARα在肝、肌组织高表达，通过与RXR形成异二聚体结合PPRE，调控MCAD、LCAD等β-氧化关键酶。禁食时PPARα活性升高3倍，促进脂肪酸分解供能；NAFLD患者PPARα表达降低40%—50%，导致脂肪酸氧化速率下降35%。 PPARα兼具抗炎抗纤维化作用：其激动剂非诺贝特可下调Saa、Fib-α等炎症因子表达，使NASH患者肝炎症评分降低30%；通过上调IL-1ra、IκBα抑制NF-κB通路，减少肝星状细胞活化。PPARα/δ双激动剂GFT505在动物模型中可同时改善脂肪变性、炎症及纤维化，目前处于IIb期临床。 PPARα功能受表观调控，APO-E2-KI小鼠中PPARα启动子H3K4me3降低50%，导致其表达下降，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂可逆转这一过程，恢复脂肪酸氧化功能。3.3 LXR在胆固醇代谢与炎症调控中的功能 LXRα（肝特异性）与LXRβ（全身表达）通过结合胆固醇激活，调控胆固醇稳态：上调CYP7A1促进胆汁酸合成，激活ABCA1/ABCG1介导胆固醇外流。但LXR激活同时诱导SREBP-1c，促进脂合成，呈现“双刃剑”效应。 LXR抗炎作用通过巨噬细胞极化实现：激活后促进M2型巨噬细胞标志物Arg-1表达，抑制TNF-α释放。LXR缺陷小鼠高脂饮食后肝胆固醇含量升高2倍，炎症因子表达升高1.8倍，证实其没有保护作用。选择性LXR调节剂熊果酸可竞争性结合LXRα，通过AMPK通路抑制SREBP-1c，使肝脂肪含量下降30%。3.4 转录因子间的相互作用网络 SREBP-1c与PPARα呈负向调控：PPARα通过上调Insig-1抑制SREBP-1c成熟，而SREBP-1c可直接结合PPARα启动子抑制其转录，形成反馈环路。LXR与SREBP-1c呈正向协同，LXR激活使SREBP-1c表达升高2倍，共同促进脂合成。其他转录因子参与网络调控：ChREBP在高糖时激活，与SREBP-1c协同上调FAS；HNF4α调控PPARα、SREBP-1c表达；FoxO1通过结合SREBP-1c启动子促进其表达，胰岛素通过PI3K-Akt通路抑制FoxO1，间接调控脂代谢。信号通路整合网络：AMPK磷酸化SREBP-1c、ACC抑制脂合成；mTOR通路通过调控蛋白质合成影响转录因子活性；胰岛素信号通过IRS-PI3K-Akt轴整合各转录因子功能，维持代谢稳态。4. NAFLD与代谢性疾病的关联机制4.1 NAFLD与2型糖尿病的双向关系 NAFLD与T2DM呈双向促进，T2DM患者NAFLD患病率达50%—70%，而NAFLD患者T2DM发病风险升高2.1倍。韩国队列研究（245,054人）显示，NAFLD患者T2DM风险在绝经前女性最高（HR=4.63），绝经后女性为2.65，男性为2.16，提示性激素调控作用。 NAFLD致T2DM的核心是肝胰岛素抵抗：肝脂肪堆积使糖异生增加40%，同时释放游离脂肪酸（FFA）激活肌组织JNK通路，降低胰岛素敏感性。T2DM通过高糖激活ChREBP，促进肝脂合成，使NAFLD进展风险升高2.5倍。炎症标志物MHR（单核细胞/HDL比值）在MAFLD患者中显著升高，ROC曲线下面积0.78，截断值0.388时敏感性61.74%、特异性56.54%，优于传统炎症指标。FGF21在NAFLD中升高但存在抵抗，其水平与NASH严重程度正相关（r=0.72）。降糖药物兼具护肝作用：GLP-1受体激动剂利拉鲁肽使NASH患者肝脂肪含量下降35%；SGLT2抑制剂恩格列净使T2DM患者脂肪肝风险降低47.3%，与依折麦布联用可降低49.1%。4.2 NAFLD与肥胖症的共同病理基础肥胖（尤其中心性肥胖）是NAFLD首要危险因素，超重人群MAFLD患病率70%，病态肥胖者超90%。内脏脂肪组织巨噬细胞浸润增加60%，M1型巨噬细胞释放的TNF-α、IL-6使肝星状细胞活化，促进纤维化。脂肪功能障碍驱动NAFLD：肥胖者脂肪分解增加，FFA水平升高2-3倍，超出肝处理能力导致堆积；瘦素水平升高但抵抗，脂联素降低40%，抗炎及胰岛素增敏作用减弱。腰围与肝脂肪含量相关性（r=0.76）强于BMI（r=0.62），证实中心性肥胖的主导作用。减重可逆转NAFLD：体重下降5%—10%使肝脂肪变性改善率达60%，下降超10%时炎症及纤维化改善率达45%。减重手术使重度肥胖患者NASH缓解率达70%，其机制与减少内脏脂肪、改善肠道菌群相关。4.3 共同的病理生理机制：胰岛素抵抗与慢性炎症胰岛素抵抗是核心纽带，NAFLD患者IRS-1丝氨酸磷酸化升高2倍，PI3K-Akt通路活性降低50%，导致肝糖异生增加、肌糖摄取减少。FFA激活IKKβ-NF-κB通路，使炎症因子表达升高，进一步加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。细胞焦亡与NETs放大炎症：NLRP3炎症小体激活使IL-1β释放增加2.5倍，NETs通过DNA-组蛋白复合物捕获细菌产物，激活肝巨噬细胞。内质网应激通过PERK通路促进炎症，同时抑制胰岛素信号，成为连接节点。氧化应激加剧病理进程：NAFLD患者肝ROS水平升高2倍，脂质过氧化产物MDA升高3倍，抗氧化酶SOD活性降低40%。ROS激活JNK、p38通路，促进炎症及细胞死亡，加速疾病进展。5. 动物模型验证与治疗靶点研发进展5.1 动物模型在机制验证中的应用饮食诱导模型应用广泛：C57BL/6J小鼠高脂饮食12周可复制NAFLD，肝TG升高3倍；HFHCD饮食（高脂+高胆固醇）8周诱导炎症及纤维化，接近人类NASH；MCD饮食4周通过胆碱缺乏致铁死亡，肝纤维化程度较HFD模型高2倍。基因工程模型精准模拟机制：db/db（瘦素受体缺陷）小鼠呈现肥胖、糖尿病及NAFLD，PPARα表达降低40%；ApoE-/-小鼠高脂饮食后肝胆固醇升高2.5倍，通过抑制AMPK/mTOR自噬通路促进NAFLD；NLRP3-/-小鼠高脂饮食后肝炎症评分降低60%，证实炎症小体作用。人源化模型突破物种限制：HIL小鼠（移植人免疫细胞）高脂高糖饮食后，人CD4+记忆T细胞增加2.3倍，IL-17A、IFNγ升高1.8倍，耗竭CD4+ T细胞可使肝纤维化降低50%，为免疫治疗提供依据。5.2 临床研究中的机制验证队列研究揭示流行病学特征：韩国24万人大队列证实NAFLD-T2DM性别差异；欧洲脂肪肝队列（1.2万人）发现中心性肥胖者NAFLD进展风险升高3.2倍。GWAS鉴定出PNPLA3、TM6SF2等易感基因，PNPLA3 I148M变异使NAFLD风险升高2.8倍。肝活检与无创技术互补：NASH患者肝组织NLRP3、GSDMD表达升高2.1-2.5倍；FibroScan-AST评分诊断显著NASH（NAS≥4）的AUC达0.90，敏感性82%，特异性78%；MRI-PDFF定量肝脂肪含量，误差率＜5%。多组学解析分子特征：NAFLD患者肝组织转录组显示脂代谢、炎症通路富集；代谢组学发现血清支链氨基酸升高30%，与胰岛素抵抗正相关；蛋白质组学鉴定出CRP、TNF-α等12种潜在生物标志物。5.3 创新药物研发进展与临床试验 FXR激动剂引领研发热潮：OCA在REGENERATE试验中，使F2-F3期纤维化患者改善率达23%（安慰剂12%），但瘙痒发生率51%；Tropifexor（选择性FXR激动剂）Ⅱ期试验使ALT下降40%，瘙痒发生率仅18%。 PPAR激动剂多靶点调控：Elafibranor（PPARα/δ激动剂）RESOLVE-IT试验显示，NASH缓解且纤维化不恶化率达26%；GFT505 IIb期试验使肝脂肪含量下降35%，ALT降低40%。代谢激素类似物潜力巨大：GLP-1受体激动剂司美格鲁肽Ⅲ期试验中，NASH缓解率达40%（安慰剂10%）；FGF19类似物（无促增殖活性）IIa期试验使肝脂肪下降30%；FGF21类似物改善胰岛素抵抗及纤维化，目前处于IIb期。 SGLT2抑制剂与ACC抑制剂：恩格列净使T2DM患者脂肪肝风险降低47.3%；ACC抑制剂GS-0976 Ⅱ期试验使肝脂肪含量下降40%，但部分患者出现转氨酶升高。联合治疗成为新方向：OCA+GLP-1激动剂使肝纤维化改善率达35%；SGLT2抑制剂+二甲双胍使NAFLD患者胰岛素敏感性提升30%，肝脂肪下降25%。6. 结论与展望 2020—2025年NAFLD研究实现从机制到转化的突破：细胞焦亡、铁死亡等新机制揭示疾病复杂性；SREBP-1c/PPARα/LXR调控网络明确脂代谢核心机制；NAFLD与代谢病的双向关联凸显系统性特征；OCA等药物获批标志治疗进入新时代。现存挑战包括：疾病异质性需精准分型；药物安全性待长期验证；无创诊断技术标准化不足。未来研究将聚焦：多组学指导的分子分型；多靶点联合治疗；AI辅助诊断；干细胞与基因治疗等新兴技术。随着研究深入，NAFLD将实现从“无药可医”到“精准可控”的转变，为全球公共卫生减负。

临床结果临床3期ASCO会议

2025-11-21

·TheInnovation创新

The Innovation Medicine | 过氧化物酶体对抗长新冠：肺泡巨噬细胞的抗炎细胞器可阻止慢性病毒性疾病

通过对一项前沿研究的深度解读，揭示过氧化物酶体在长新冠肺纤维化中的新机制，提出药物再利用（4-PBA）的治疗新策略，并推动该方向的基础与临床研究发展，为理解和治疗长新冠及其他病毒后慢性肺病提供新视角。导读严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染会引起急性症状和长期并发症。SARS-CoV-2感染后的长期症状（PASC），俗称“长新冠”，已影响全球超过6000万人。在其他呼吸道病毒感染（包括流感）后也观察到类似的慢性后遗症。尽管抗病毒和抗炎治疗取得了进展，我们仍缺乏有效干预措施，以促进严重病毒性损伤后的组织再生与功能恢复，从而最大限度减少慢性宿主疾病的发生。肺泡损伤后，上皮祖细胞的出现--包括高表达细胞角蛋白8（KRT8）的过渡祖细胞--是肺修复过程的标志。然而，这些细胞的失调持续会引起病理性组织重塑和纤维化，病毒感染后慢性肺后遗症的免疫学机制尚不完全清楚。文章揭示了过氧化物酶体在调节肺泡再生及控制病毒感染后长期肺纤维化中的关键作用，不仅加深了我们对PASC等病毒后遗症的理解，也提出了基于过氧化物酶体靶向治疗病毒感染后遗症的新策略。图1 图文摘要 2025年3月，弗吉尼亚大学孙杰团队在《Science》发表研究，揭示了肺巨噬细胞中的过氧化物酶体在肺泡再生及抑制肺纤维化中的关键作用。研究团队发现，健康肺组织中肺泡巨噬细胞的过氧化物酶体相关基因表达水平很高。然而，在重症COVID-19患者及病毒感染动物模型中，该细胞器的数量显著减少并出现异常聚集。机制研究表明，IFNγ信号过度激活是导致过氧化物酶体减少和降解（通过pexophagy）的关键原因。通过基因敲除小鼠实验，研究人员证实巨噬细胞中过氧化物酶体功能缺失虽不影响急性抗病毒免疫，但会严重阻碍感染后炎症消退和组织修复。其机制在于，过氧化物酶体缺陷导致炎症小体过度激活和IL-1β大量释放，进而抑制肺泡上皮干细胞（AT2细胞）的增殖与正常分化，造成过渡性祖细胞积累及肺纤维化。重要的是，研究团队使用小分子药物4-苯基丁酸（4-PBA）对慢性肺纤维化小鼠进行治疗，可有效恢复其过氧化物酶体功能，缓解肺部炎症与纤维化，并促进肺泡再生。该研究为病毒感染后肺损伤的治疗提供了新靶点。总结与展望总之，本研究阐明了过氧化物酶体在调节肺泡再生以及抑制病毒感染后进行性肺纤维化中的关键作用。这些发现加深了我们对病毒感染后遗症（PASC）的理解，并提出了以过氧化物酶体通路为靶点的新型治疗策略。值得注意的是，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物 4 - 苯丁酸（目前用于治疗高氨血症）在长期新冠管理中显示出潜在的再利用价值，可能会加速肺功能的恢复。此外，过氧化物酶体在调节炎症反应和促进肺泡修复方面的作用表明，其在解决流感和其他呼吸道病毒感染后的持续性并发症方面具有更广泛的意义。这一机制见解也可能为衰老、神经退行性疾病和代谢疾病的研究提供参考。未来的研究应侧重于精确调节过氧化物酶体活性、优化肺损伤的治疗干预措施以及开发靶向过氧化物酶体的疗法，最终旨在恢复呼吸功能并提高生活质量。责任编辑黄可中日友好医院 The Innovation Medicine 编辑部扫二维码丨阅读原文原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-med.2025.100169 本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Medicine 第3卷第4期发表的Commentary文章“Peroxisomes countering long-COVID: The anti-inflammatory organelles of alveolar macrophages halt chronic viral diseases” (投稿: 2025-09-06；接收: 2025-11-04；在线刊出: 2025-11-05)。 DOI：10.59717/j.xinn-med.2025.100169 引用格式：Jia P., Cao J., Wu M., et al. (2025). Peroxisomes countering long-COVID: The anti-inflammatory organelles of alveolar macrophages halt chronic viral diseases. The Innovation Medicine 3: 100169. 作者简介王可广西医科大学一附院呼吸与危重症医学科，主任医师，博士生导师，博士后导师，中国设备管理协会医疗行业分会呼吸与危重症学部，副主任委员，2022年首届广西医科大学创新团队和杏湖学者获得，2022年《医师报》全国第二届“中青年呼吸学者精英榜-临床创新”获得者，2024年首届国家医学高层次人才计划“国家优秀青年医师”获得者。留学新加坡和意大利。主持国家自然科学基金、国家科技重大专项子课题4项。文章被引用> 2500次（9篇：被引用>100次），第一/通讯作者23篇，H指数20。主编《支气管内超声临床应用》等2本专著，参编《ROSE in Diagnostic Interventional Pulmonology》等4本英文专著，担任 Frontiers 四本系列杂志的评审编辑兼审稿人。国家发明专利2项。2020年起，王可团队在国际会议进行英文口头报告/壁报交流14人次。 2010年首次在国际上提出BALF-GM用于诊断肺曲霉菌病的循证医学证据。2022年报道国内首例成人型的X连锁慢性肉芽肿疾病，2024年报道国内首例反复新冠病毒感染的Goods综合症。吴敏国科温州研究院特聘研究员，国家级人才，博士生导师，曾任美国大学终身正教授，系研究生部主任和医学院人体标本库主任。从事呼吸系统细菌感染免疫研究，发现一系列细菌致病因子及揭示了宿主免疫应答新机制。此外，研究CRISPR的生物学，譬如首次发现用于RNA精准编辑的anti-CRISPR蛋白，并用III型CRISPR-Cas创制新冠病毒基因药物。数个国际杂志的编委，副主编和主编。已在Nature、Nature Microbiology、Nature Communications、Science Signaling、Molecular Cell、Cell Host & Microbe、Cell Reports、Cell Research、PNAS和STTT等杂志上发表研究论文，综述和评论250余篇。创办新刊 April 27,2026 ▲点击图片阅读原文往期推荐那米司特打破肺纤维化药物研发十年空窗期僵局：已进入FDA优先评审通道 ► 点击阅读猪肺成功移植到脑死亡患者体内，功能维持216小时！终末期肺病迎来曙光？ ► 点击阅读空间多组学揭示马兜铃酸肾病损伤异质性、微环境重塑和代谢重编程 ► 点击阅读血必净注射液治疗脓毒症的国际疗效探索：真实世界数据揭示新证据 ► 点击阅读胶质瘤与肾病综合症：巧合共病还是因果相关？ ► 点击阅读生物医学AI：从数据、物理到生物智能的演进 ► 点击阅读帕金森病用“S1P”这根线，串联神经炎症放大与α-突触核蛋白聚集 ► 点击阅读从养殖替抗角度解析肠道菌群间的交流密码 ► 点击阅读肠道干细胞逆行：结直肠癌预防的新启发 ► 点击阅读泛血管医学时代，好医生的胜任力评价将走向何方？ ► 点击阅读单细胞多组学鉴定低免疫状态下肝移植患者术后免疫重塑的动态演变规律 ► 点击阅读 “代谢与免疫双刃剑”：胰腺癌细胞NPC1L1如何抑制抗肿瘤活性？ ► 点击阅读 “肿瘤代谢物”D-2-羟基戊二酸的生理功能和代谢相关酶应用的总结与展望 ► 点击阅读 H5N1疫苗设计：“亦步亦趋”不如“料敌机先” ► 点击阅读交互工程激发大语言模型潜能，助力个性化消化系统肿瘤诊疗策略的制定 ► 点击阅读一管血测多癌种：癌症早检新时代 ► 点击阅读期刊简介扫二维码 | 关注期刊官微 The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球79个国家；已被164个国家作者引用；每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有200位编委会成员，来自22个国家；50%编委来自海外(含39位各国院士)；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ, ADS, Scopus, PubMed, ESCI, INSPEC, EI, 中科院分区表(1区TOP), OARL等收录。2024年CiteScore为53.4；2024年影响因子为25.7(5 year lmpact Factor=40.2)。2023年6月25-28日，四本姊妹刊(The Innovation Life、The Innovation Geoscience、The Innovation Materials、The Innovation Medicine)联袂创刊；2024年2月26日，第五本姊妹刊The Innovation Energy出版创刊号。这五本姊妹刊已被Google Scholar, CAS, Scopus, DOAJ, OARL等数据库收录。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation刊群在海内外各平台推广作者文章。期刊官网： www.the-innovation.org www.cell.com/the-innovation 期刊投稿（Submission）： www.editorialmanager.com/the-innovation 商务合作（Marketing）： marketing@the-innovation.org Logo | 期刊标识 See the unseen & change the unchanged 创新是一扇门，我们探索未知；创新是一道光，我们脑洞大开；创新是一本书，我们期待惊喜；创新是一个“1”，我们一路同行。 The Innovation 姊妹刊信息科学第1卷第1期能源科学第2卷第4期能源科学第2卷第3期能源科学第2卷第2期能源科学第2卷第1期能源科学第1卷第4期能源科学第1卷第3期能源科学第1卷第2期能源科学第1卷第1期生命科学第3卷第3期地球科学第3卷第3期材料科学第3卷第3期医学第3卷第3期生命科学第3卷第2期地球科学第3卷第2期材料科学第3卷第2期医学第3卷第2期生命科学第3卷第1期地球科学第3卷第1期材料科学第3卷第1期医学第3卷第1期生命科学第2卷第4期地球科学第2卷第4期材料科学第2卷第4期医学第2卷第4期生命科学第2卷第3期地球科学第2卷第3期材料科学第2卷第3期医学第2卷第3期生命科学第2卷第2期地球科学第2卷第2期材料科学第2卷第2期医学第2卷第2期生命科学第2卷第1期地球科学第2卷第1期材料科学第2卷第1期医学第2卷第1期生命科学第1卷第3期地球科学第1卷第3期材料科学第1卷第3期医学第1卷第3期生命科学第1卷第2期地球科学第1卷第2期材料科学第1卷第2期医学第1卷第2期生命科学第1卷第1期地球科学第1卷第1期材料科学第1卷第1期医学第1卷第1期 The Innovation 第6卷第11期第6卷第10期第6卷第9期第6卷第8期第6卷第7期第6卷第6期第6卷第5期第6卷第4期第6卷第3期第6卷第2期第6卷第1期第5卷第6期第5卷第5期第5卷第4期第5卷第3期第5卷第2期第5卷第1期第4卷第6期第4卷第5期第4卷第4期第4卷第3期第4卷第2期第4卷第1期第3卷第6期第3卷第5期第3卷第4期第3卷第3期第3卷第2期第3卷第1期第2卷第4期第2卷第3期第2卷第2期第2卷第1期第1卷第3期第1卷第2期第1卷第1期赞助单位

100 项与 4-苯基丁酸酯相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB06819

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝内胆汁淤积	临床3期	-	复旦大学附属儿科医院	2023-02-08
遗传病	临床3期	-	复旦大学附属儿科医院	2023-02-08
α1-抗胰蛋白酶缺乏症	临床2期	美国	University of Florida	2001-11-01
阿尔茨海默症	临床2期	-	University of Navarra	-
阿尔茨海默症	临床2期	-	Digna Biotech SL	-
包涵体肌炎	临床1期	美国	University of Kansas	2020-08-20
炎症	临床前	德国	Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg	2025-07-07
急性肺损伤	临床前	中国	复旦大学	2025-05-16

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01698476 (Pubmed \| J Intern Med)	临床2期	肺结核	-	Vitamin D3 + Phenylbutyrate	艱繭醖積艱簾觸醖憲積(鬱選壓選齋選齋窪網糧): P-Value = 0.01 更多	-	2018-09-01
				Placebo