Raludotatug deruxtecan

点击蓝字 关注我们 杨洁，向阳（中国医学科学院 北京协和医院 妇产科 国家妇产疾病临床医学研究中心，北京 100730） 基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2704202）；中央高水平医院临床科研业务费（2022-PUMCH-B-083） 通信作者：向阳 E-mail：xiangy@pumch.cn 通讯作者 向阳 教授 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇科肿瘤中心主任、教授、博士研究生导师、首批协和学者特聘教授，享受政府特殊津贴 第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家 国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第18届执行主席 中华医学会妇科肿瘤学分会候任主委 国家卫健委“一带一路”医学人才培养联盟内镜（妇科）专业委员会主任委员 中国医师协会微无创医学分会会长 中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员 中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会子宫肿瘤专业委员副主任委员 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）常委 中国初级卫生保健基金会妇科肿瘤专委会主任委员 北京医学会妇科肿瘤分会前任主任委员 北京医学会妇产科分会主任委员 北京医师协会妇产科分会副会长 主要致力于妇科肿瘤的临床及基础研究 【摘要】卵巢癌是恶性程度最高的妇科恶性肿瘤之一，通常患者确诊时已为晚期，严重威胁着女性健康和生命安全，其治疗也一直是妇科肿瘤领域的重点和难点。卵巢上皮性癌是卵巢恶性肿瘤中最常见的一类，本文旨在回顾2024年度卵巢癌相关的重要临床研究，重点对2024年度卵巢上皮性癌研究结果进行盘点，包括免疫治疗、抗体药物偶联治疗、手术治疗等，以期为卵巢癌的治疗和长期管理提供参考。 【关键词】卵巢癌；卵巢上皮性癌；免疫治疗；抗体药物偶联物 卵巢癌是恶性程度最高的妇科恶性肿瘤之一，其具有恶性程度高、侵袭性强、易复发等特点，长期以来一直是妇科肿瘤治疗中的重点和难点[1]。尽管卵巢癌不是女性生殖道肿瘤中发病率最高的，但其复发率和病死率在女性生殖系统恶性肿瘤中居首位。肿瘤细胞减灭术及铂类为基础的联合化疗是晚期卵巢癌治疗的基石，多数患者一线治疗后可获得缓解，但约70%的患者仍会在2～3年复发，严重威胁女性健康和生命安全[2]。 随着相关研究的不断深入与发展，卵巢癌的治疗已经从传统的手术联合化疗模式，转变为包含手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗的多模式治疗[3]。其中靶向治疗是指应用某些特定的抗体或小分子药物对肿瘤发生、发展过程中的靶点进行干扰以达到抗肿瘤的目的。目前卵巢癌靶向治疗主要包括抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate ribose polymerase，PARP）抑制剂及其他类药物[4]。目前卵巢癌治疗的目标为维持更长时间的带瘤生存或有质量的生存时间，延长患者总生存（overall survival，OS）时间，同时提高生活质量，这标志着卵巢癌治疗逐渐进入慢病化时代[5]。 2024年，PRIMA试验的最终OS时间尤为引人注目，该研究为卵巢癌的维持治疗树立了新的里程碑。在免疫治疗领域，ATHENA-COMBO研究和DUO-O研究取得了突破性进展。特别是DUO-O研究，首次证实了免疫治疗在卵巢癌一线维持治疗中的切实获益，且奥拉帕利的获益人群突破了BRCA、同源重组缺陷（Homologous recombination deficiency，HRD）等生物标志物的限制，扩展至HRD阴性的全人群。在抗体药物偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）领域，MIRASOL研究和PICCOLO研究为卵巢癌治疗提供了新的选择。MIRASOL研究中，索米妥昔单抗（mirvetuximab Soravtansine，MIRV）作为全球首个获批用于卵巢癌治疗的ADC，通过特异性识别叶酸受体α（folate receptorα，FRα）阳性的肿瘤细胞实现精准打击，为ADC治疗卵巢癌治疗奠定了理论基础。手术研究方面，CARACO研究探讨了新辅助化疗后的中间细胞减灭术中是否同时腹膜后淋巴结切除的问题[6]。2024年的新研究不仅在理论上推动了卵巢癌治疗的进展，而且在临床实践中也具有重要的价值，本文旨在对2024年度国际肿瘤会议中卵巢癌研究相关的进展进行总结回顾，针对临床诊疗过程中重点关注的问题，选取2024年内发布的几项具有里程碑意义的临床试验进行深入分析与综合盘点，以方便广大临床工作者了解目前卵巢癌研究最新进展，为上皮性卵巢癌患者的管理提供参考。 1 多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂： PRIMA试验 PRIMA试验是一项双盲、安慰剂对照、Ⅲ期试验，评估PARP抑制剂尼拉帕利作为一线维持治疗新诊断晚期卵巢癌患者的疗效和安全性的[7]。该研究按一线治疗的反应、新辅助化疗的接受情况和肿瘤HRD状态进行分层，主要研究终点为无进展生存（progression-free survival，PFS）时间，次要研究终点包括OS时间、PFS2时间（从随机分组开始至第2次疾病进展或死亡的时间）和TFST时间（至首次后续治疗的时间）。2019年有研究报道了尼拉帕利显著延长了HRD患者和总体人群的PFS时间[8]，PRIMA试验的最终OS时间研究结果已成熟，中位随访时间为73.9个月。最终OS时间显示，尼拉帕利组与安慰剂组比较在总体人群中无显著差异，但最终OS结果可能受到多种因素的影响，包括后线治疗，两组患者中有相当比例的患者接受了治疗。对调整后的OS时间进行分析表明，安慰剂组中复发后使用的PARP抑制剂可能影响了OS时间结果。更新的5年PFS率在总人群和HRD人群中均显示尼拉帕利有益。虽然最终OS无统计学差异，但尼拉帕利维持治疗在改善PFS方面仍具有重要的临床意义，对于改善患者的健康相关生活质量有积极的作用。不良反应方面，PRIMA试验报道最常见的≥3级治疗相关不良事件主要是血液系统的副反应。使用个体化起始剂量可以有效改善尼拉帕利的治疗依从性。 PRIMA试验的结果仍应认为是阳性的，无论HRD状态如何，均可以考虑应用尼拉帕利作为晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。最终OS时间虽然无统计学差异，但也提示在复发性卵巢癌管理中应进一步研究后续治疗的对象选取和药物选择。 2 免疫检查点抑制剂组合疗法 在卵巢癌的治疗中，免疫检查点抑制剂与其他药物的联合使用已成为研究的新趋势。免疫检查点抑制剂通过阻断肿瘤细胞逃避免疫系统监控的机制，增强机体对肿瘤的免疫反应。目前，研究主要集中在程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂与化疗、靶向治疗以及PARP抑制剂的联合应用。这些联合治疗方案旨在通过不同机制的协同作用，提高治疗效果，尤其是在铂耐药或难治性卵巢癌患者中。免疫检查点抑制剂与PARP抑制剂的联合治疗在临床前研究中显示出潜在的协同活性，特别是在不适合铂类再治疗的卵巢癌患者中。这些联合治疗策略的探索，为卵巢癌的综合治疗提供了新的思路和希望。2024年，各研究组相继报道了相关临床研究的生存情况。 2.1 ATHENA COMBO研究 ATHENA COMBO研究是一项Ⅲ期、随机试验，研究rucaparib单药（rucaparib单药组）和rucaparib联合纳武利尤单抗（nivolumab）（联合治疗组）作为新诊断卵巢癌患者维持治疗的疗效和安全性[9]。主要研究终点为意向性治疗分析（intention to treatment，ITT）人群的PFS时间，次要终点包括HRD亚组和PD-L1亚组的PFS时间。在2024年欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）年会上报道的数据显示，截止至2024年5月17日，ITT人群中，联合治疗组的中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）比rucaparib单药组更短（15.0个月∶20.2个月，HR＝1.3，95%CI为1.1～1.5）。然而，联合治疗组的治疗疗程也比rucaparib单药组少（口服药物为8.4个月∶14.7个月，静脉药物为4.6个月∶11.1个月）。联合治疗组的安全性与2种药物的已知安全性一致，未观察到新的安全问题。然而，与rucaparib单药组相比，联合治疗组的常见≥3级治疗相关不良事件相对更高（25.4%∶15.4%，主要为中性粒细胞减少/中性粒细胞计数减少）[10]。 基于ATHENA COMBO研究的结果，不支持将rucaparib和纳武利尤单抗的联合治疗作为超过rucaparib单药治疗的维持治疗。此外，该研究尚未达到其主要终点，这可能影响结果的判读，但探索其他组合疗法或治疗序列可能提供更好的结果。 2.2 DUO-O研究 另一项与PARP抑制剂联合的免疫治疗研究为DUO-O研究（NCT 03737643）。该研究评估了在在非BRCA突变晚期卵巢癌患者中，一线治疗中使用紫杉醇＋卡铂化疗＋贝伐珠单抗治疗，以及应用贝伐珠单抗、度伐利尤单抗和奥拉帕利作为维持治疗的效果[11]。2024年ESMO妇科癌症年会上报告了最终PFS时间和中期OS时间的更新结果[12]。DUO-O是一项Ⅲ期临床试验，该试验招募了新确诊为Ⅲ～Ⅳ期的高分化上皮性卵巢癌、BRCA1/2基因未被检测出突变的患者，并通过1∶1∶1随机分配，分别接受不同的治疗方案。第1组患者接受化疗和贝伐珠单抗，然后进行贝伐珠单抗的维持治疗（对照组）；第2组患者则在化疗期间加入度伐利尤单抗，维持期同时使用度伐利尤单抗和贝伐珠单抗（CP＋B＋D组）；第3组患者则是在第2组基础上增加了奥拉帕利维持性治疗（CP＋B＋D＋O组）。主要研究终点是比较对照组和CP＋B＋D＋O组的PFS时间。结果表明，在ITT人群中，CP+B+D+O组的PFS时间显著长于对照组（25.1个月∶19.3个月，HR＝0.61，95%CI为0.51～0.73），CP＋B＋D组与对照组的PFS时间相当（20.6个月∶19.3个月，HR＝0.87，95%CI为0.74～1.03）。此外，在HRD阳性疾病患者中，CP＋B＋D＋O组的PFS时间显著长于CP+B组（45.1个月∶23.3个月，HR＝0.6，95%CI为0.33～0.65），且OS时间中期分析中预后更佳（HR＝0.84，95%CI为0.51～1.37），但在ITT人群中两组无明显差异（HR＝0.95，95%CI为0.76～1.20）。治疗安全性方面，在CP＋B＋D＋O组中，联合化疗阶段（35%∶22%）和维持阶段（27%∶15%）导致治疗中断的不良事件率均低于对照组。 然而，目前DUO-O研究结果受到质疑，主要为对照组未设置PARP抑制剂维持治疗组，而PARP抑制剂已成为HRD阳性卵巢癌的标准治疗，因而该研究无法确定免疫治疗对PARP抑制剂在研究方案中的附加贡献。此外，初治5种药物联合使用也值得深思，因不良事件导致的治疗中断率较高，而复发后的用药也会成为新的问题。 3 抗体药物偶联药物 近年来，ADC在治疗铂耐药性上皮性卵巢癌方面显示出了有希望的效果。ADC由肿瘤细胞膜上抗原结合的单抗、细胞毒性药物载荷和链接器3个部分组成。这种设计使得ADC能将高剂量的细胞毒性药物直接输送到表达特定抗原的肿瘤细胞中，同时减少对正常细胞的损害，降低系统毒性。2023年，MYRASOL研究在铂耐药复发的治疗中获得了较好的结果[13]，该研究是一项在FR α 高表达的铂耐药卵巢癌患者中对比MIRV和研究者选择的化疗方案的开放标签Ⅲ期临床研究。2023年美国临床肿瘤学会年会上报道了该研究的初步结果，结果显示，与选择化疗（choice chemotherapy，ICC）相比，MIRV是第1个在铂耐药卵巢癌患者中证明PFS和OS获益的治疗方法。其他药物如raludotatug deruxtecan，以及将ADC应用于铂敏感复发、甚至是一线方案的研究正在进行[14]。这些研究结果不仅证实了ADC在铂耐药卵巢癌治疗中的有效性，也为患者提供了新的治疗选择。随着更多ADC药物的研究和开发，预计未来卵巢癌的治疗将更加精准和个性化，从而提高治疗效果和患者生活质量。2024年，MIRASOL更新了该研究的生存数据，另一项关于针对铂敏感复发的Ⅱ期研究也显示了ADC在治疗方面的优势。 3.1 MIRASOL研究 FRα是上皮性卵巢癌一个较理想的靶点。MIRV是针对FRα的ADC。在Ⅲ期临床试验MIRASOL研究中，MIRV在治疗多线化疗后的铂耐药复发卵巢癌时显示出优于研究者选择化疗的PFS时间、客观反应率和OS时间[13]。2024年ESMO年会上报告了更新的生存结果，数据截止日期为2023年10月27日。453例患者随机分为MIRV组（n＝227）和化疗组（n＝226）。MIRV组的mPFS时间显著长于化疗组（5.62个月∶3.98个月，P＜0.001）。MIRV组的客观缓解率（objective response rate，ORR）显著高于化疗组（42.3%∶15.9%，OR＝3.81，95%CI为2.44～5.94，P＜0.001）。MIRV组的mOS时间显著长于化疗组（16.46∶12.75个月，HR＝0.67，95%CI为0.50～0.89，P＝0.005）。治疗期间，与化疗组相比，MIRV组发生≥3级不良事件更低（41.7%∶54.1%），任何级别的严重不良事件（23.9%∶32.9%）和导致停药的事件（9.2%∶15.9%）也更少。MIRASOL研究中还表明，＞65岁老年患者人群中，MIRV在总体反应率、PFS时间和OS时间方面，与化疗组相比，改善更显著。老年患者亚群中MIRV组患者≥3级治疗相关不良事件的发生率低于化疗组（45%∶58%）。MIRV组的不良事件情况与之前研究一致，包括视力模糊、角膜炎、腹痛、疲劳和腹泻[15]。 3.2 PICCOLO研究 PICCOLO研究是一项单臂Ⅱ期临床试验，评估MIRV在高FRα表达、≥3线铂类化疗和铂敏感卵巢癌（platinum-sensitive ovarian cancer，PSOC）患者中的疗效和安全性。主要研究终点为ORR，关键次要研究终点包括缓解持续时间（duration of response，DOR）、安全性、PFS时间和OS时间。截止2024年1月17日，共79例患者入组，ORR为51.9%。中位DOR为8.3个月，mPFS时间为6.9个月。OS数据在数据截止时未成熟。最常见的治疗相关不良事件为视力模糊、干眼、恶心、角膜炎和腹泻。这些不良反应导致相当一部分患者剂量调整甚至停药[16]。该研究结果支持MIRV在PSOC患者中使用，未来将进一步探索MIRV在更早线治疗，以及与化疗药等联合使用的效果。 4 肿瘤细胞减灭术中的淋巴结切除： CARACO研究 LION研究是一项前瞻性随机对照试验，其专注于完全切除肉眼可见病灶的原发性卵巢癌患者行系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术的效果[17]。该研究的重要发现为在那些已经完全切除肉眼可见肿瘤且术前和术中评估淋巴结无明显异常的晚期卵巢癌患者中，系统性淋巴结清扫术并未延长患者的OS时间或PFS时间，反而增加了术后并发症的发生率。这一结果对于卵巢癌的手术治疗策略具有重要意义，因为其提供了关于淋巴结切除术在卵巢癌治疗中作用的高级别证据，并提示在特定情况下省略淋巴结切除可能是一个合理的选择。 CARACO研究是一项多中心、随机Ⅲ期试验，研究在新辅助化疗后接受初始或中间型肿瘤细胞减灭术后的晚期上皮性卵巢癌患者中系统性淋巴切除的必要性[18]。主要研究终点为PFS时间，次要研究终点包括OS时间、安全性和严重术后并发症发生率。379例患者随机分配腹膜后盆腔和腹主动脉旁淋巴切除（retroperitoneal pelvic and paraaortic lymphadenectomy，RPPL）组（n＝181）或无RPPL组（n＝187）。RPPL组中位切除的淋巴结数为27个。75%的患者接受了新辅助化疗。经过9年的中位随访，无RPPL组和RPPL组的mPFS时间（14.8个月∶18.5个月，HR＝0.98，95%CI为0.78～1.22，P＝0.86）和mOS时间（48.9个月∶58.0个月，HR＝0.96，95%CI为0.75～1.22，P=0.72）比较差异均无统计学意义。RPPL组中严重术后并发症显著高于无RPPL组（再次剖腹手术率为8.3%∶3.2%，P＝0.03；输血率为34%∶25%，P＝0.05）。两组在术后60 d内的死亡率相当（1.1%∶0.5%，P＝0.54）。 CARACO是首个研究中间型肿瘤细胞减灭术中系统淋巴结切除意义的前瞻性随机对照试验，该结果表明，在临床淋巴结阴性的患者中，接受新辅助化疗和中间型肿瘤细胞减灭手术中可以不进行系统性淋巴切除。这种模式可以减少手术的时长，降低患者手术并发症发生率，且并不影响生存结果。通过CARACO研究，能帮助研究者更好地理解在卵巢癌肿瘤细胞减灭术中淋巴结切除的作用，并为临床决策提供指导。 5 总结与展望 2024年度卵巢癌治疗领域迎来了显著的进展。在靶向治疗方面，抗血管生成药物和PARP抑制剂的应用已经成为卵巢癌治疗的重要组成部分。这些靶向治疗的优势在于其专一性和特效性，能够减少对正常组织的毒害，降低副作用。免疫疗法作为卵巢癌治疗的新方向，通过增强抗肿瘤免疫反应，利用人体免疫系统控制和杀灭肿瘤细胞。虽然卵巢癌对单纯免疫治疗效果一般，但正在进行的临床试验旨在将免疫疗法与其他抗血管生成药物和化疗药物相结合，以提高治疗效果。未来的研究将持续聚焦于如何将这些新疗法更好地应用于临床实践，以实现卵巢癌治疗的最佳效果，进而延长患者生存期，提高患者生活质量。 参考文献 [1] CLASSE JM, CAMPION L, LECURU F, et al. 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