VY-AADC(University of California)

药时代创新药BD高阶研讨会火热报名中！帕金森病（PD）是一种古老的神经退行性疾病。20世纪下半叶，伴随对帕金森病病理机制的深入理解，多款治疗药物相继问世，特别是基于多巴胺能系统的新药研发。然而，针对帕金森病的新药研发始终是一块难啃的“硬骨头”。直到今日，左旋多巴仍是治疗帕金森病的核心药物。而且，现有的治疗帕金森病药物，并不能延缓或改变疾病进程。也正因为如此，有志之士们正致力于推动帕金森病的疾病研究和新药开发，解开帕金森病的诸多谜团。作者基于ClinicalTrials.gov、公司官网以及公开资料的检索整理发现，目前共有约50个针对帕金森病在研新药。令人欣喜的是，除了作用于多巴胺能系统的新药研发，还涌现出了新型的治疗机制，使得新疗法开发成为可能。1、α-突触核蛋白靶向疗法细胞内错误折叠的α-突触核蛋白，在中枢神经系统及外周神经系统的沉积导致了帕金森病、路易体痴呆及多系统萎缩等突触核蛋白病的发生，抑制α-突触核蛋白有可能减缓帕金森病的进展。现阶段，针对α-突触核蛋白的药物作用机制，主要包括抑制α-突触核蛋白寡聚体的形成、促进α-突触核蛋白降解和清除、降低α-突触核蛋白所致的细胞毒性等。据作者整理发现，目前全球以α-突触核蛋白为靶点开发的抗帕金森病药物已有7个进入临床试验阶段。表1 帕金森病α-突触核蛋白靶向疗法在研药物情况资料来源：ClinicalTrials.gov，作者整理2、基因治疗近年来，针对中枢神经系统类疾病的基因治疗方案开始兴起，虽然帕金森病的发病机制尚不清楚，但环境、遗传等因素都可能与其发病有着密切的联系。已发现一些基因与PD发病有关，帕金森病基因治疗药物受到重视，多项基因治疗药物进入临床研究阶段。根据作者的检索整理，目前共涉及5种基因治疗药物，根据作用机制可以分为三大类：营养因子类、多巴胺合成关键基因或疾病代谢途径关键酶基因替代治疗、基因表达调控。营养因子类，通过表达神经营养和再生因子，以提高神经元存活率。例如AAV2-GDNF，神经胶质细胞系衍生的神经营养因子GDNF，有利于支持多巴胺能中脑神经元的存活，通过营养多巴胺神经元细胞从而缓解症状，改善疾病进程。多巴胺合成关键基因或疾病代谢途径关键酶基因替代治疗，例如VY-AADC02、VY-AADC01、PR001。芳香L-氨基酸脱羧酶(AADC)是多巴胺合成的关键酶，其活性随着帕金森病患者黑质变性而不断降低，导致多巴胺内源性生成减少，外源性转化下降。VY-AADC01和VY-AADC02两款在研药物由编码AADC转基因的腺相关病毒-2（AAV2）组成，通过一次性的壳核注射，旨在将AADC基因直接传递到多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元并使得壳核的神经元表达AADC，该疗法可能持久地增强内源性和外源性左旋多巴向多巴胺的转化。在人体中，葡萄糖脑苷脂酶(GBA)基因负责编码生成葡糖脑苷脂酶(GCase)蛋白，这种蛋白质在溶酶体中的作用对清除细胞中的垃圾至关重要。当GBA基因发生突变时，GCase的蛋白活性就会下降，由它负责降解的糖脂以及一些错误折叠的蛋白水平就会升高，诱使产生多巴胺的细胞死亡，让患者出现帕金森病症状。Prevail Therapeutics和礼来公司共同研发的新药PR001，是一款针对溶酶体功能障碍相关的特定基因变异引起的神经退行性疾病的创新疗法，它以AAV9为载体，携带GBA1基因，除了帕金森外，PR001也是戈谢病的潜在疗法，目前正在开展临床试验。基因表达调控目前发现，编码α突触核蛋白基因（SNCA）、富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因突变导致蛋白表达增加和帕金森病发病相关，基于反义寡核苷酸（ASOs）技术的基因疗法，通过阻断异常蛋白的翻译或诱导其降解来降低突变基因的表达。Biogen在研药物BIIB094，是LRRK2基因的反义寡核苷酸药物，阻断LRRK2突变基因蛋白质翻译，从而控制疾病。表2 帕金森病基因疗法在研药物情况资料来源：ClinicalTrials.gov，作者整理3、氨基酸系统：NMDAR、mGluRs、AMPAR神经递质系统负责大脑和中枢神经系统复杂回路的信息流。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，在大脑中广泛分布。谷氨酸受体分为离子型受体和代谢型受体，前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR），α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体（AMPAR）等；代谢型谷氨酸受体（mGLuRs）共三型八个亚型，参与整个中枢神经系统中突触传递和神经元兴奋性的调节。根据作者整理，目前共有3款NMDA受体拮抗剂，1款mGluR5变构调节剂和1款AMPA受体拮抗剂处于临床研究阶段。表3 氨基酸系统在研药物情况资料来源：ClinicalTrials.gov，作者整理4、激酶抑制剂：c-Abl激酶抑制剂相关研究发现，帕金森病患者脑部多巴胺能神经元中的非受体酪氨酸激酶Abelson（c-Abl）的水平和活性增加。c-AbI具有蛋白质底物磷酸化活性，可使α-突触核蛋白磷酸化，这将影响α-突触核蛋白的结构和聚集行为。而c-Abl激酶抑制剂能够起到神经保护作用，为治疗帕金森病患者提供了良好的应用前景。表4 激酶抑制剂在研药物情况资料来源：ClinicalTrials.gov，作者整理5、GLP1受体激动剂目前，GLP1（Glucagon-Like Peptide 1，胰高血糖素样肽1）在临床上主要被用于治疗2型糖尿病。相关研究表明，GLP-1激动剂具有神经保护作用，可以减少大脑内多巴胺的分解，是帕金森病的潜力治疗选手。Neuraly公司的NLY01、Peptron公司的PT320均是GLP1受体激动剂，目前均处于临床2期研究阶段。6、脑肠轴机制相关研究发现，肠道中产生的α突触蛋白沿着末梢神经向上直达中枢神经系统，并引发炎症和部分大脑组织破坏，最终导致帕金森病。基于这一发病机制，Enterin公司的在研产品ENT-01旨在通过渗入并黏附在肠神经细胞内膜上，竞争性使α-突触核蛋白从内膜上脱落游离，进而抑制α-突触蛋白积聚。目前，ENT-01已完成帕金森相关便秘的临床2期试验，未来还将开展帕金森相关的精神错乱、帕金森痴呆，甚至自闭症相关的临床试验。图1 ENT-01正在进行的临床试验资料来源：公司官网7、其他作用机制：免疫治疗，Sigma-1受体激动剂…除了上述的新疗法外，免疫治疗，细胞疗法，Sigma-1受体激动剂，胆碱能系统等研究领域也涌现了许多潜在的帕金森病新药。表5 其他作用机制的帕金森病在研新药情况资料来源：ClinicalTrials.gov，作者整理除了针对新机制的探索，还有研发策略的创新。例如，B&A Therapeutics公司正在进行一项关于Bumetanide（布美他尼）的2期临床试验。布美他尼是一种利尿剂，在过去几十年中用于减少因为心力衰竭、肝脏或肾脏疾病造成的水肿。布美他尼可以调节细胞吸收钠离子和氯离子的能力，在调节身体的水平衡之外，它对大脑中神经细胞传递电信号也有重要作用。“老药新用”，无疑是发现帕金森病更好疗法的一种高度有效的研发策略。小结展望未来，帕金森病药物的研发面临着诸多挑战，研究人员对疾病的遗传学基础、病因学和病理过程的了解还远远不够。但是，针对帕金森病的探索仍在继续，道阻且长，行则将至！相信改善、甚至是治愈帕金森病的治疗方法终将面世。参考资料1.ClinicalTrials.gov2.各个公司官网3.《帕金森病基因治疗临床注册研究进展》，《中华神经科杂志》，2020年第12期4.《葡糖脑苷脂酶基因与帕金森病》，《中华老年医学杂志》2018年第1期5.《抗帕金森病药物及其作用靶点研究进展》，《国际药学研究杂志》2016年第1期6.《2家成立仅2年的新锐，要上市了，拟募资总额1.86亿美元》，药明康德，创鉴汇，2019年5月7.《阻止帕金森病进展新药研发艰难前行》，新药前沿，2021年8.《神经系统变性疾病治疗进展：基因治疗大盘点》，医脉通神经科，2021年声明：如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请您留言，我们将在第一时间删除。版权声明/免责声明本文为授权转载文章，不代表药时代的观点，版权归作者/拥有者所有。本文非商用，不具有任何商用、医用、投资用等方面的参考价值。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！万字好文分享：靶向蛋白降解药物（TPD)，一个全新的小分子药物时代即将来临！（上）药时代创新药BD高阶研讨会 | 上海，2023年1月7-8日头对头挑战获胜，但是以毒攻毒。临床数据优秀能让迷幻药翻身吗？这家「只有6名全职员工」的biotech要IPO了，还能更「小而美」吗？推荐阅读万字好文分享：靶向蛋白降解药物（TPD)，一个全新的小分子药物时代即将来临！（上）药时代BD-038项目 | VEGF靶向单抗III期眼病蓝海项目药时代创新药BD高阶研讨会 | 上海，2023年1月7-8日是他们最终摘得桂冠！诺和诺德X飞镖创新中心「星起点」2022完美收官一支小小的「预充针」，生物药包装很常见，灌装它却要12道工序头对头挑战获胜，但是以毒攻毒。临床数据优秀能让迷幻药获胜吗？「印度药神」坐上被告席，难不成是被病人倒打一耙了？这家「只有6名全职员工」的biotech要IPO了，还能更「小而美」吗？默沙东的小「赌」怡情全球首款T1DM新药获批！公司股价却绿了，重要的问题是：去哪找病人？FDA想让癌症药物绕过伴随诊断，24年“捆绑销售”干不动了？新药出海正当时，如何劈波斩浪直抵彼岸？——张江生命科学国际创新峰会上，这场“高考”非常火爆，就像冬天里的一把火！股价过山车，FDA发了CRL，但专家咨询委员会支持，事情又回到了原点产品疗效太好也会引发股价大跌？小公司经不起折腾了...高血压「降准」这日，罗斯福逝世后的第28340天MNC对「法案」的反击：礼来终止小分子药管线，AZ可能再也不在美国推出新抗癌药了...谢雨礼博士 | 未来十年新药研发，我们要做什么？前赛诺菲CEO上任渤健，曾被董事会一致票走，二者能否重振雄风？药时代创新药BD高阶研讨会火热报名中！

帕金森病（PD）是一种古老的神经退行性疾病。20世纪下半叶，伴随对帕金森病病理机制的深入理解，多款治疗药物相继问世，特别是基于多巴胺能系统的新药研发。然而，针对帕金森病的新药研发始终是一块难啃的“硬骨头”。直到今日，左旋多巴仍是治疗帕金森病的核心药物。而且，现有的治疗帕金森病药物，并不能延缓或改变疾病进程。也正因为如此，有志之士们正致力于推动帕金森病的疾病研究和新药开发，解开帕金森病的诸多谜团。作者基于ClinicalTrials.gov、公司官网以及公开资料的检索整理发现，目前共有约50个针对帕金森病在研新药。令人欣喜的是，除了作用于多巴胺能系统的新药研发，还涌现出了新型的治疗机制，使得新疗法开发成为可能。1、α-突触核蛋白靶向疗法细胞内错误折叠的α-突触核蛋白，在中枢神经系统及外周神经系统的沉积导致了帕金森病、路易体痴呆及多系统萎缩等突触核蛋白病的发生，抑制α-突触核蛋白有可能减缓帕金森病的进展。现阶段，针对α-突触核蛋白的药物作用机制，主要包括抑制α-突触核蛋白寡聚体的形成、促进α-突触核蛋白降解和清除、降低α-突触核蛋白所致的细胞毒性等。据作者整理发现，目前全球以α-突触核蛋白为靶点开发的抗帕金森病药物已有7个进入临床试验阶段。表1 帕金森病α-突触核蛋白靶向疗法在研药物情况资料来源：ClinicalTrials.gov，作者整理2、基因治疗近年来，针对中枢神经系统类疾病的基因治疗方案开始兴起，虽然帕金森病的发病机制尚不清楚，但环境、遗传等因素都可能与其发病有着密切的联系。已发现一些基因与PD发病有关，帕金森病基因治疗药物受到重视，多项基因治疗药物进入临床研究阶段。根据作者的检索整理，目前共涉及5种基因治疗药物，根据作用机制可以分为三大类：营养因子类、多巴胺合成关键基因或疾病代谢途径关键酶基因替代治疗、基因表达调控。营养因子类，通过表达神经营养和再生因子，以提高神经元存活率。例如AAV2-GDNF，神经胶质细胞系衍生的神经营养因子GDNF，有利于支持多巴胺能中脑神经元的存活，通过营养多巴胺神经元细胞从而缓解症状，改善疾病进程。多巴胺合成关键基因或疾病代谢途径关键酶基因替代治疗，例如VY-AADC02、VY-AADC01、PR001。芳香L-氨基酸脱羧酶(AADC)是多巴胺合成的关键酶，其活性随着帕金森病患者黑质变性而不断降低，导致多巴胺内源性生成减少，外源性转化下降。VY-AADC01和VY-AADC02两款在研药物由编码AADC转基因的腺相关病毒-2（AAV2）组成，通过一次性的壳核注射，旨在将AADC基因直接传递到多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元并使得壳核的神经元表达AADC，该疗法可能持久地增强内源性和外源性左旋多巴向多巴胺的转化。在人体中，葡萄糖脑苷脂酶(GBA)基因负责编码生成葡糖脑苷脂酶(GCase)蛋白，这种蛋白质在溶酶体中的作用对清除细胞中的垃圾至关重要。当GBA基因发生突变时，GCase的蛋白活性就会下降，由它负责降解的糖脂以及一些错误折叠的蛋白水平就会升高，诱使产生多巴胺的细胞死亡，让患者出现帕金森病症状。Prevail Therapeutics和礼来公司共同研发的新药PR001，是一款针对溶酶体功能障碍相关的特定基因变异引起的神经退行性疾病的创新疗法，它以AAV9为载体，携带GBA1基因，除了帕金森外，PR001也是戈谢病的潜在疗法，目前正在开展临床试验。基因表达调控目前发现，编码α突触核蛋白基因（SNCA）、富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因突变导致蛋白表达增加和帕金森病发病相关，基于反义寡核苷酸（ASOs）技术的基因疗法，通过阻断异常蛋白的翻译或诱导其降解来降低突变基因的表达。Biogen在研药物BIIB094，是LRRK2基因的反义寡核苷酸药物，阻断LRRK2突变基因蛋白质翻译，从而控制疾病。表2 帕金森病基因疗法在研药物情况资料来源：ClinicalTrials.gov，作者整理3、氨基酸系统：NMDAR、mGluRs、AMPAR神经递质系统负责大脑和中枢神经系统复杂回路的信息流。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，在大脑中广泛分布。谷氨酸受体分为离子型受体和代谢型受体，前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR），α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体（AMPAR）等；代谢型谷氨酸受体（mGLuRs）共三型八个亚型，参与整个中枢神经系统中突触传递和神经元兴奋性的调节。根据作者整理，目前共有3款NMDA受体拮抗剂，1款mGluR5变构调节剂和1款AMPA受体拮抗剂处于临床研究阶段。表3 氨基酸系统在研药物情况资料来源：ClinicalTrials.gov，作者整理4、激酶抑制剂：c-Abl激酶抑制剂相关研究发现，帕金森病患者脑部多巴胺能神经元中的非受体酪氨酸激酶Abelson（c-Abl）的水平和活性增加。c-AbI具有蛋白质底物磷酸化活性，可使α-突触核蛋白磷酸化，这将影响α-突触核蛋白的结构和聚集行为。而c-Abl激酶抑制剂能够起到神经保护作用，为治疗帕金森病患者提供了良好的应用前景。表4 激酶抑制剂在研药物情况资料来源：ClinicalTrials.gov，作者整理5、GLP1受体激动剂目前，GLP1（Glucagon-Like Peptide 1，胰高血糖素样肽1）在临床上主要被用于治疗2型糖尿病。相关研究表明，GLP-1激动剂具有神经保护作用，可以减少大脑内多巴胺的分解，是帕金森病的潜力治疗选手。Neuraly公司的NLY01、Peptron公司的PT320均是GLP1受体激动剂，目前均处于临床2期研究阶段。6、脑肠轴机制相关研究发现，肠道中产生的α突触蛋白沿着末梢神经向上直达中枢神经系统，并引发炎症和部分大脑组织破坏，最终导致帕金森病。基于这一发病机制，Enterin公司的在研产品ENT-01旨在通过渗入并黏附在肠神经细胞内膜上，竞争性使α-突触核蛋白从内膜上脱落游离，进而抑制α-突触蛋白积聚。目前，ENT-01已完成帕金森相关便秘的临床2期试验，未来还将开展帕金森相关的精神错乱、帕金森痴呆，甚至自闭症相关的临床试验。图1 ENT-01正在进行的临床试验资料来源：公司官网7、其他作用机制：免疫治疗，Sigma-1受体激动剂…除了上述的新疗法外，免疫治疗，细胞疗法，Sigma-1受体激动剂，胆碱能系统等研究领域也涌现了许多潜在的帕金森病新药。表5 其他作用机制的帕金森病在研新药情况资料来源：ClinicalTrials.gov，作者整理除了针对新机制的探索，还有研发策略的创新。例如，B&A Therapeutics公司正在进行一项关于Bumetanide（布美他尼）的2期临床试验。布美他尼是一种利尿剂，在过去几十年中用于减少因为心力衰竭、肝脏或肾脏疾病造成的水肿。布美他尼可以调节细胞吸收钠离子和氯离子的能力，在调节身体的水平衡之外，它对大脑中神经细胞传递电信号也有重要作用。“老药新用”，无疑是发现帕金森病更好疗法的一种高度有效的研发策略。小结展望未来，帕金森病药物的研发面临着诸多挑战，研究人员对疾病的遗传学基础、病因学和病理过程的了解还远远不够。但是，针对帕金森病的探索仍在继续，道阻且长，行则将至！相信改善、甚至是治愈帕金森病的治疗方法终将面世。参考资料1.ClinicalTrials.gov2.各个公司官网3.《帕金森病基因治疗临床注册研究进展》，《中华神经科杂志》，2020年第12期4.《葡糖脑苷脂酶基因与帕金森病》，《中华老年医学杂志》2018年第1期5.《抗帕金森病药物及其作用靶点研究进展》，《国际药学研究杂志》2016年第1期6.《2家成立仅2年的新锐，要上市了，拟募资总额1.86亿美元》，药明康德，创鉴汇，2019年5月7.《阻止帕金森病进展新药研发艰难前行》，新药前沿，2021年8.《神经系统变性疾病治疗进展：基因治疗大盘点》，医脉通神经科，2021年声明：如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请您留言，我们将在第一时间删除。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）药智网原创作品 | 尽情分享朋友圈 | 转载请联系授权— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、行业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦