Semaglutide (Novo Nordisk)/Cagrilintide

▎药明康德行业媒体Evaluate发布了2025年生物医药产业趋势报告，列出了最新十项具有潜力的重磅研发项目。这些项目涵盖胃肠与内分泌、肿瘤、血液、呼吸等多个治疗领域，并涉及多种创新治疗模式。图片来源：123RF在这10款潜在重磅疗法中，小分子药物占据一半（5款，占比50%），多肽药物占3款（占比30%），抗体疗法占2款（占比20%）。这一分布不仅再次印证了小分子药物在生物医药领域的重要地位，也凸显了多肽疗法在该领域日益增长的影响力。研发项目：CagriSema研发公司：诺和诺德（Novo Nordisk）研发状态：REDEFINE-4临床3期试验的数据可能会在2025年下半年公布CagriSema是一款由长效胰淀素类似物cagrilintide（2.4 mg）和司美格鲁肽（2.4 mg）组成的固定剂量联合疗法，设计为每周一次皮下注射。今年6月，诺和诺德公布REDEFINE-2临床3期试验的结果，该研究评估了CagriSema联合生活方式干预对罹患2型糖尿病（T2D）成人肥胖患者的疗效与安全性。分析显示，在依从治疗方案的受试者群体中，治疗68周后，CagriSema组体重平均下降15.7%，而安慰剂组仅下降3.1%，两组间差异为12.6%。CagriSema组在体重下降超过5%、10%、15%和20%的患者比例方面，均显著优于安慰剂组（分别为83.6% vs 30.8%，65.6% vs 10.3%，43.9% vs 2.4%，22.9% vs 0.5%；p<0.001）。此结果与去年所公布的REDEFINE-1临床3期试验结果一致。另一项临床3期试验REDEFINE-4，则预计在2025年的下半年公布初步数据。研发项目：Orforglipron研发公司：礼来（Eli Lilly and Company）研发状态：ATTAIN-1与ATTAIN-2临床3期试验数据预计在2025年第三季度公布Orforglipron是礼来开发的一种每日一次的口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂。该药物是一种非肽分子，这使得它更容易被制造和包装成药片。这一特性还可能有助于提高其在患者中的可负担性和可及性。今年4月，礼来公布orforglipron的首个3期临床试验结果。数据显示，orforglipron可在不同剂量下将2型糖尿病成人患者的糖化血红蛋白（A1C）平均降低1.3至1.6个百分点；在最高剂量组中，患者平均体重减轻达16.0磅（7.9%）。根据新闻稿，orforglipron是首个完成3期临床试验的口服小分子GLP-1受体激动剂，标志着GLP-1药物开发的又一重要突破。而分别评估orforglipron在带有体重相关共病的肥胖或超重患者，以及在患有T2D的超重或肥胖患者中的临床3期试验ATTAIN-1与ATTAIN-2的初步结果，预计在今年第三季度公布。研发项目：Retatrutide研发公司：礼来研发状态：多项临床3期试验的数据预计在2026年上半年公布Retatrutide是礼来的在研靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、GLP-1和胰高血糖素受体的三重激动剂。在一项2期临床试验中，83%接受12 mg剂量retatrutide治疗的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降。目前，retatrutide正在多项3期试验当中接受检视，用于治疗肥胖或超重患者，以及患有心血管疾病、2型糖尿病或膝关节骨关节炎的肥胖或超重患者。这些试验的结果预定在2026年上半年公布。研发项目：MariTide研发公司：安进（Amgen）研发状态：临床3期试验预计于2025年启动MariTide是一款潜在“first-in-class”的在研抗体多肽偶联药物，在靶向胃抑制肽受体（GIPR）的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个GLP-1类似物，可在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR。安进在今年6月公布MariTide临床2期试验第一部分的完整结果。MariTide在无2型糖尿病的肥胖人群中实现了最高约20%的平均体重减轻，而安慰剂组为2.6%；在患有糖尿病的肥胖人群中，MariTide组的体重平均减轻最高可达约17%，而安慰剂组仅为1.4%。在第52周时，体重减轻仍未出现平台期，显示出进一步减重的潜力。除了显著的减重效果外，MariTide还在患有糖尿病的肥胖人群中实现了最高达2.2个百分点的糖化血红蛋白持续且显著下降。研发项目：MK-3475A研发公司：默沙东（MSD）研发状态：已向FDA递交上市申请，PDUFA日期为2025年9月23日默沙东在今年3月报告了关键性3期临床试验3475A‑D77的数据。该研究评估了皮下注射的Keytruda（pembrolizumab）制剂MK-3475A与化疗联用的效果和安全性。该研究达到了主要终点：与静脉输注（IV）pembrolizumab联合化疗相比，MK-3475A联合化疗在药代动力学（PK）方面显示出非劣效性，且中位注射时间仅为2分钟。客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）及安全性在两组之间保持一致。两组的中位总生存期均未达到。基于这些数据，美国FDA已接受为皮下给药pembrolizumab递交的生物制品许可申请（BLA），拟在pembrolizumab此前获批的所有实体瘤适应症中，新增皮下给药方式。研发项目：Ivonescimab研发公司：Summit Therapeutics、康方生物（Akesobio）研发状态：3期试验初步结果预计在2025年公布双特异性抗体ivonescimab是一款潜在“first-in-class”疗法，靶向PD-1和VEGF。今年5月，Summit Therapeutics宣布其全球3期临床试验HARMONi取得积极结果。盲态独立影像学审查委员会（BICR）评估的结果显示，ivonescimab联合化疗相比安慰剂联合化疗，显著延长了患者的PFS，风险比为0.52（95% CI：0.41–0.66，p<0.00001）。在总生存期（OS）方面，ivonescimab联合化疗组显示出风险比为0.79（95% CI：0.62–1.01，p=0.057）的积极趋势，进一步支持其在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（2L及以上）治疗中的潜力。研发项目：Relacorilant研发公司：Corcept Therapeutics研发状态：已向FDA递交上市申请，PDUFA日期为2025年9月23日Relacorilant是一种口服选择性糖皮质激素受体（GR）拮抗剂，通过与GR结合而非体内其他激素受体结合来调节皮质醇活性。今年3月，美国FDA已接受该公司为relacorilant递交的新药申请（NDA），用于治疗内源性高皮质醇症，又名库欣综合征（Cushing’s syndrome）。临床3期试验GRADIENT结果显示，有高血压的患者接受relacorilant治疗后，在22周时其平均收缩压较基线下降6.6 mm Hg（p=0.012），达到具有统计学显著性和临床意义的改善，而接受安慰剂的患者仅下降2.1 mm Hg。除了治疗内源性高皮质醇症，Corcept还在研究relacorilant在多种严重疾病中的应用。今年4月公布的关键3期试验ROSELLA结果显示，与单用紫杉醇的患者相比，接受relacorilant组合疗法的卵巢癌患者其疾病进展风险降低30%（HR=0.70；p=0.008）。联合治疗组的PFS为6.5个月，而紫杉醇单药组为5.5个月。在OS的中期评估中，联合治疗组患者的中位OS显著延长，为16.0个月，而紫杉醇单药组为11.5个月（HR=0.69；p=0.012）。基于这一积极结果，该公司计划向美国和欧盟的监管机构递交上市申请。研发项目：Milvexian研发公司：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）与强生（Johnson & Johnson）研发状态：多项3期试验进展中Milvexian是一款口服凝血因子XIa抑制剂，接受评估其用于房颤、急性冠状动脉综合征以及中风患者中的作用。在2期AXIOMATIC-TKR试验中，milvexian在预防全膝关节置换术（TKR）后静脉血栓栓塞（VT）方面显示出良好效果。使用milvexian（每日一次200毫克）组的VT发生率最低，为7%，而此数值在活性对照药物（每日40毫克皮下注射）组为21%，风险降低超过60%。两组的出血率相近，均为4%。研发项目：Daraxonrasib（RMC-6236）研发公司：Revolution Medicines研发状态：全球3期关键性临床试验进行中Daraxonrasib是一款口服选择性抑制剂，能够靶向处于GTP结合（激活、ON）状态的突变型及野生型RAS蛋白。该疗法在今年6月获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗既往接受治疗的、携带KRAS G12突变的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。该认定主要基于RMC-6236-001试验的积极数据。在37名携带RAS突变的PDAC患者中，Daraxonrasib作为二线疗法显示出显著的抗肿瘤活性。在KRAS G12X突变患者（n=22）中，患者的中位PFS为8.8个月（95% CI：8.5个月–不可估计[NE]），中位OS仍不可估计（95% CI：NE–NE）。而在携带任意RAS突变患者（n=37）中，中位PFS为8.5个月（95% CI：5.9个月–NE），中位OS仍不可估算（95% CI：8.5个月–NE）。此外，KRAS G12X突变患者6个月的生存率为100%，任意RAS突变患者则为97%。KRAS G12X突变患者的ORR为36%，任意RAS突变患者为27%。研发项目：Brensocatib研发公司：Insmed研发状态：已向FDA递交上市申请，PDUFA日期为2025年8月12日Brensocatib是一种口服、可逆性DPP1小分子抑制剂。DPP1是一种酶，负责激活中性粒细胞中的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）。Brensocatib可通过抑制DPP1降低NSPs的活化，从而降低炎症性疾病（如支气管扩张）的组织损伤。这款疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗非囊性纤维化支气管扩张。一项包含1680名成人和41名青少年非囊性纤维化支气管扩张症患者的临床试验结果显示，试验达到主要终点，10 mg和25 mg剂量的brensocatib分别将患者的年化肺部症状恶化（PE）率降低21.1%和19.4%，统计学显著并具有临床意义。以上这些极具潜力的创新疗法，不仅展示了生物医药领域前沿科技的突破与发展，也为患者带来了新的治疗希望。我们期待这些研发项目在不久的将来顺利实现临床转化和上市审批，早日惠及更多患者。参考资料：[1] 2025 World Preview: Pharma Growth Steady Amid Turbulent Seas and Rising China. Retrieved July 11, 2025 from https://www.evaluate.com/thought-leadership/2025-world-preview/[2] CagriSema 2.4 mg / 2.4 mg demonstrated 22.7% mean weight reduction in adults with overweight or obesity in REDEFINE 1, published in NEJM. Retrieved from https://www.prnewswire.com/news-releases/cagrisema-2-4-mg--2-4-mg-demonstrated-22-7-mean-weight-reduction-in-adults-with-overweight-or-obesity-in-redefine-1--published-in-nejm-302487770.html[3] Ivonescimab Plus Chemotherapy Demonstrates Statistically Significant and Clinically Meaningful Improvement in Progression-Free Survival in Patients with EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer after EGFR TKI Therapy in Glo. Retrieved July 11, 2025 from https://www.smmttx.com/wp-content/uploads/2025/05/2025_PR_0530-_-HARMONi-Data-_-FINAL.docx.pdf[4] Primary Endpoint Met in Corcept’s Pivotal Phase 3 ROSELLA Trial of Relacorilant in Patients with Platinum-Resistant Ovarian Cancer. Retrieved July 12, 2025 from https://www.businesswire.com/news/home/20250331748780/en/Primary-Endpoint-Met-in-Corcepts-Pivotal-Phase-3-ROSELLA-Trial-of-Relacorilant-in-Patients-with-Platinum-Resistant-Ovarian-Cancer[5] Weitz JI, Strony J, Ageno W, Gailani D, Hylek EM, Lassen MR, Mahaffey KW, Notani RS, Roberts R, Segers A, Raskob GE; AXIOMATIC-TKR Investigators. Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2021 Dec 2;385(23):2161-2172. doi: 10.1056/NEJMoa2113194. Epub 2021 Nov 15. PMID: 34780683; PMCID: PMC9540352.免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

点击“蓝字”关注我们编者按在当今肥胖症日益成为全球健康挑战的背景下，胰高血糖素样肽-1受体激动剂 (GLP-1 RA) 的问世，无疑是肥胖症治疗领域的一场深刻革命。凭借其显著的减重效果及对相关代谢指标的改善作用，GLP-1 RA已迅速成为临床实践中的重要治疗选择，受到了广泛关注。然而，随着其应用的日益广泛，临床医生在剂量选择方面也面临着新的挑战。特别是在部分追求极致疗效的观念驱动下，“唯高剂量论”的倾向悄然浮现，这可能掩盖了剂量-疗效关系的复杂性，并可能忽视了个体差异带来的影响。在第二十一届北大糖尿病论坛（PUDF 2025）中，北京大学人民医院罗樱樱教授以“基于GLP-1减重药物的剂量-疗效关系——千人一剂还是各有所需？”为题展开了精彩报告，深入探讨基于GLP-1减重药物的剂量-疗效关系，并分析影响其疗效的多种因素，以期为临床个体化治疗提供参考。剂量梯度下的疗效迷思：GLP-1减重并非“越高越好”长期以来，药理学的基本原则似乎暗示着剂量与效应间的正相关性。然而，在GLP-1 RA的减重领域，这一传统观念正受到一系列临床研究的挑战。当前，重新审视GLP-1 RA的剂量-疗效关系已显得尤为迫切。根据最新的临床研究数据，一个颠覆性的观点逐渐清晰——“最大耐受剂量疗效可能带来更优的疗效”。中国台湾一项在非糖尿病人群中开展的小规模回顾性研究[1]，评估了低剂量利拉鲁肽（0.6mg和1.2mg）用于体重控制的效果。结果显示，尽管两组基线特征相似，但在12周时，利拉鲁肽0.6mg组与1.2mg组患者的体重变化幅度相似，均表现出显著的体重下降，且早期（前4周）均观察到快速的体重减轻效应。司美格鲁肽作为新一代长效GLP-1 RA，其剂量-疗效关系同样引人关注。一项纳入40名非糖尿病肥胖患者的真实世界回顾性研究中，患者被处方司美格鲁肽至少3个月用于体重控制。惊人地发现，在6个月时，使用司美格鲁肽1mg剂量组的减重幅度反而高于2mg剂量组。此外，在2型糖尿病（T2DM）合并肥胖的人群中也观察到类似现象[3]。新型GLP-1药物CagriSema（司美格鲁肽和卡格列肽复方制剂）的III期REDEFINE 1研究进一步强化了这一观察。该研究显示，非最高剂量（最大耐受剂量）的CagriSema反而显示出更高的减重疗效，提示剂量与疗效之间可能存在非线性关系。无独有偶，SURMOUNT-5研究在肥胖/超重伴体重相关合并疾病的患者中评价替尔泊肽与司美格鲁肽头对头比较的3B期、72周、多中心、随机对照、开放标签的临床试验。结果显示，无论是比较两种药物的最大处方剂量还是最大耐受剂量，其所致的体重降幅、达到各减重阈值的患者比例，以及腰围和BMI的变化均相似[4]。这些研究结果进一步支持了GLP-1类药物剂量调整的个体化需求，共同指向了个体耐受性在剂量选择和最终疗效中的核心地位。精准施策的基石：影响GLP-1减重药物疗效的因素GLP-1 RA减重疗效的个体差异性日益受到关注。“千人一剂”的模式显然无法满足临床需求，深入理解并解码影响疗效的个体化因素，是实现精准治疗的关键。性别、年龄、副作用、基线肥胖程度等均可能在其中扮演重要角色。1.性别差异：雌激素或扮演关键角色一项纳入14项随机对照临床试验的荟萃分析显示[5]，GLP-1 RA的减重效果在女性中可能优于男性。更为有趣的是，随着体重下降幅度的增加，这种男女性别间的减重疗效差异似乎更为明显。这可能与雌激素和GLP-1信号通路的相互作用有关。雌激素能够增强胰腺和肠道中的GLP-1分泌，从而促进减重效果。此外，雌激素水平的波动还可能影响女性的摄食行为和能量代谢。这些发现提示，在女性患者中，尤其是在不同生理阶段（如育龄期、围绝经期、绝经后）的女性，GLP-1 RA的剂量选择、疗效预期以及副作用管理可能需要更为精细和个体化的考量。2.年龄因素：岁月对疗效的潜在调节年龄是影响药物代谢和效应的经典因素。在一项比较不同GLP-1 RA类药物减重效果及安全性的荟萃分析中[6]，发现利拉鲁肽/司美格鲁肽的减重效果随年龄增加而减弱。这可能与老年人体内激素水平变化、代谢率下降以及对药物的敏感性降低等因素有关。随着年龄的增长，人体的生理机能逐渐衰退，药物的代谢和排泄速度减慢，可能导致药物在体内的蓄积和副作用的发生，从而限制了药物剂量的上调和疗效的发挥。对于老年肥胖患者，GLP-1 RA的应用需更加审慎。除了潜在的疗效减弱外，老年人常合并多种慢性疾病、肾功能可能有所下降、肌少症（Sarcopenia）风险增加、营养状况也可能欠佳。因此，在老年患者中启动GLP-1 RA治疗时，起始剂量宜低，剂量滴定速度宜缓，并需密切监测肾功能、营养状态、肌肉质量变化以及药物耐受性。治疗目标应更侧重于改善代谢健康和生活质量，而不仅仅是追求最大程度的体重下降。3.副作用：影响耐受性的重要因素胃肠道副作用，如恶心、呕吐、腹泻、便秘等，是GLP-1 RA最为常见的“标签效应”，其发生率和严重程度通常与药物剂量密切相关[7]。在SURMOUNT-5研究中，78%的受试者使用到研究用药最高剂量，而在REDEFINE 1研究中，57%的受试者使用到CagriSema最高剂量。这表明部分患者由于药物副作用等原因无法耐受最高剂量。这些副作用可能会降低患者的用药依从性，进而影响药物的疗效。因此，在临床应用中，需要密切监测患者的副作用情况，并根据患者的耐受性及时调整药物剂量。4.基线肥胖程度：影响疗效的关键指标一项前瞻性研究对超重/肥胖的2型糖尿病患者起始利拉鲁肽治疗，探究影响其减重效果的因素。结果显示，肥胖程度与利拉鲁肽在该人群中减重幅度相关[7]。这可能是因为肥胖程度越高的患者，其体内激素水平、代谢状态以及对药物的敏感性等方面存在差异，从而影响了GLP-1药物的减重效果。此外，肥胖程度较高的患者可能需要更长的治疗时间和更高的药物剂量才能达到理想的减重效果，但同时也需要权衡药物副作用的风险。“各有所需”的延伸思考：GLP-1减重药物应个体化调整剂量肥胖与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病常相伴发生。脂肪肝的发生机制千人千面，其治疗也应各取所需。例如，同样具有改善脂肪肝作用的药物，对体重的影响不尽相同：SGLT2抑制剂和GLP-1 RA通常伴随体重下降，而某些PPAR激动剂（如吡格列酮）可能导致体重增加，另一些药物（如FGF21、THR-β受体激动剂）则对体重影响不大。这一现象启示我们，肥胖本身也可能具有高度的异质性，不同生理病理特征的肥胖亚型（如内脏型肥胖、食欲驱动型肥胖等）对GLP-1 RA的反应谱可能存在差异。基于对GLP-1 RA剂量-疗效关系复杂性以及个体化影响因素的深入理解，临床实践中亟需一套更为精细、更具个体化色彩的剂量调整策略。其核心理念应从传统的“标准化、目标剂量导向”转变为“个体化、疗效与耐受性平衡导向”。在临床实践中，医生应综合考虑患者的性别、年龄、肥胖程度、药物副作用耐受性以及合并疾病等因素，制定个性化的治疗方案。结语基于GLP-1减重药物的剂量与疗效之间并非简单的线性关系，多种因素如性别、年龄、药物副作用和肥胖程度等均可能影响其疗效。因此，GLP-1减重药物不应采用“千人一剂”的治疗模式，而应该采用“个体化、疗效与耐受性平衡导向”的策略。未来，研究会进一步深入探索影响GLP-1药物疗效的潜在机制，开发更为精准的个体化治疗预测模型，以指导临床合理用药，提高肥胖症的治疗效果。专家简介罗樱樱 教授北京大学人民医院主任医师，副教授，硕士研究生导师北京医学会内分泌学分会委员兼工作秘书北京围手术期医学研究会减重与代谢专业委员会副主任委员中国肥胖联盟常务理事兼秘书北京医师学会减重与代谢专科医师分会常务理事中华医学会内分泌学分会糖尿病与相关内分泌疾病学组委员中国生物物理学会肥胖症研究分会委员国际低血糖研究组成员曾作为访问学者在美国密歇根大学及德国耶拿大学访学研究方向：糖尿病及肥胖的干预研究及分子遗传学研究参考文献：（上下滑动可查看）1.J Diabetes Investig 2020; 11:1524–15312.Cureus 16(5):e59558.DOl 10.7759/cureus.595583.Front. Endocrinol. 15:1395651. doi: 10.3389/fendo.2024.13956514.N Engl J Med. 2025 May 11. doi: 10.1056/NEJMoa24163945.Journal of Diabetes, 2025; 17:e700636.Obesity Pillars 13 (2025) 100162Ther Adv Chronic Dis 2023, Vol. 14: 1–11 DOI: 10.1177/20406223231161516声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。