Semaglutide (Novo Nordisk)/Cagrilintide

减重药物在心血管-肾脏-代谢综合征中的研究进展 张源1，张忠洋2，孙琴2，余征航2，梁钿苑2，谢思军2，任亦星1, 2 1. 川北医学院附属医院胃肠外一科（四川南充 637000） 2. 川北医学院肝胆胰肠疾病研究所（四川南充 637000） 共同第一作者：张源、张忠洋 引用本文：张源, 张忠洋, 孙琴, 余征航, 梁钿苑, 谢思军, 任亦星. 减重药物在心血管-肾脏-代谢综合征中的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2025, 32(9): 1130-1140. doi: 10.7507/1007-9424.202506092 摘  要 目的　探讨新型减重药物在肥胖合并心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）综合征患者中的治疗机制与临床应用前景，为CKM综合征的个体化精准管理提供理论支持和治疗策略。方法　综述近年来国内外关于胰高血糖素样肽-1受体激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素肽/胰高血糖素样肽-1双重激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素肽/胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素三重激动剂、胰淀素类似物等新型减重药物的作用机制、临床研究数据和应用进展，聚焦这些新型减重药物对CKM指标的综合改善效果。结果　新型减重药物通过精准调控中枢食欲通路、胰岛素敏感性及脂肪代谢，显示出显著的减重效果和多系统获益。其中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（如司美格鲁肽）和双重激动剂（如替尔泊肽）已在Ⅲ期临床试验中证实能够有效降低肥胖合并CKM综合征患者的心血管事件风险、延缓肾功能恶化并显著改善血糖控制。三重受体激动剂（如瑞他鲁肽）及联合药物方案（如CagriSema方案）进一步提高了减重效果，并为肥胖相关疾病的治疗开辟了新途径。此外，这些药物通常需与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂等传统慢病药物联合应用，以实现对CKM综合征患者更全面的治疗效果。然而，这些创新药物在真实世界中的长期安全性、剂型优化及精准医疗应用仍需进一步研究。结论　新型减重药物因其显著减重及多系统协同作用，为肥胖合并CKM综合征的个体化精准治疗提供了新策略。尽管当前临床试验显示出其巨大潜力，但由于CKM综合征的复杂性和患者个体差异，仍需开展更多深入研究，以推动这些减重药物在临床实践中的广泛应用与疗效优化。 心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）综合征是近年提出的全新概念，强调心血管疾病、慢性肾病和代谢紊乱 ［如2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）及肥胖］之间存在密切的病理生理相互作用[1]。肥胖是这一复杂网络的核心驱动因素之一，不健康的脂肪组织导致全身慢性炎症、胰岛素抵抗和代谢失调，从而增加心血管和肾病风险[2]。美国心脏协会发布的主席顾问报告将CKM综合征定义为由肥胖、糖尿病、慢性肾病和心血管疾病相互作用导致的全身性健康紊乱，并据此对患者进行0～4期分期管理[1]。在CKM综合征各期患者中，预防和处理肥胖具有重要意义，因为肥胖与T2DM、高血压、高脂血症等危险因素密切相关[3-4]。针对肥胖的积极干预被认为是联防联控CKM疾病的关键举措。近年来，随着对肥胖病理生理认识的加深及药物研发的突破，一系列新型减重药物问世，为CKM综合征患者的综合管理带来新机遇。这些药物不仅能显著降低体质量，还对心血管、肾脏和代谢指标产生有利影响，可望同时改善CKM疾病患者的健康。本综述将围绕胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂（GLP-1 receptor agonist，GLP-1RA）等新型减重药物的作用机制、在CKM患者中的研究证据，以及对心血管、肾脏、代谢结局的影响展开讨论，结合不同亚组患者的循证医学依据，探讨与其他药物联合应用的策略，并展望新剂型和精准治疗的前沿进展。 1　减重药物机制及在CKM患者中的研究进展 1.1   GLP-1RA的机制及研究进展 1.1.1   GLP-1RA在减重、控糖与心肾保护过程中的多机制协同作用 GLP-1RA是近年来肥胖与T2DM治疗领域的重大突破。其可能机制（图1），GLP-1RA通过模拟内源性GLP-1发挥作用，激动中枢神经系统（特别是下丘脑弓状核）中的GLP-1受体，显著降低食欲，同时延缓胃排空、减缓胃肠蠕动以增强餐后饱腹感，从而有效减少能量摄入并实现体质量下降[5-7]；同时，在胰腺水平，GLP-1RA通过激活胰岛β细胞的GLP-1受体，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并抑制胰岛α细胞胰高血糖素（glucagon，GCG）的释放，从而明显改善血糖控制效果[8]；在心血管方面，GLP-1RA通过改善血管内皮功能、降低炎症与氧化应激水平，延缓动脉粥样硬化进程；在肾脏中，它通过促进轻度利钠利尿作用及抑制肾小管细胞的炎症与纤维化，协同延缓CKM疾病的进展[9]。可见，GLP-1RA同时发挥减重、控糖、心血管和肾脏保护的多重作用[10]。 图1　目前减重药物在CKM综合征中的作用机制示意图 1.1.2   GLP-1RA在肥胖与CKM综合征管理中的研究进展 1.1.2.1   显著的减重优势 与传统减重手段如单纯生活方式干预、经典减重药物等相比，GLP-1RA所致体质量下降更为可观。比如新型减重药物司美格鲁肽（semaglutide）2.4 mg皮下注射（1次/周）治疗肥胖，在第68周时平均减轻初始体质量的9.6%～17.4%[11]，这一幅度接近甚至部分超越了传统减重药物如奥利司他（5%～10%），甚至接近减重手术的疗效（减肥手术在1～2年后大约可达25%～30%的减重）[12]。但是也发现，该效应在肥胖合并T2DM患者中的减重幅度低于不合并T2DM肥胖患者，可能与糖尿病患者的基础代谢状态等因素有关[13-14]。这一差异结果提示，需针对人群特征优化治疗方案。 1.1.2.2   GLP-1RA的心血管与肾脏保护 GLP-1RA最初用于T2DM治疗，但大量心血管结局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT）意外发现它有心肾保护作用[15]，使它逐步成为CKM综合征患者的重点干预手段。① 在心血管不良事件方面。例如，在LEADER试验中，利拉鲁肽（liraglutide）将T2DM合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件风险降低了13%[16]；在SUSTAIN-6试验中显示司美格鲁肽将心血管事件风险降低26%[17]。一项荟萃分析[18]表明，GLP-1RA将超重或肥胖非糖尿病患者的主要心血管事件风险整体降低约20% ［风险比（95%CI）=0.80（0.72，0.89）］。② 在肾脏方面，GLP-1RA同样展现出有益信号：上述CVOTs中GLP-1RA治疗显著降低了新发大量蛋白尿的风险，并减缓肾功能下降[19]。AWARD-7研究[20]针对T2DM合并中重度慢性肾病患者，发现杜拉鲁肽（dulaglutide）不仅降糖效果不劣于胰岛素，还在52周时使估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降更少（与胰岛素相比差异有统计学意义），提示GLP-1RA在糖尿病肾病患者中可能延缓肾功能减退。此外，GLP-1RA的利钠利尿、降压及减重作用进一步促进了心肾获益[21]。基于不断积累的循证证据，权威指南（如KDIGO 2022糖尿病肾病管理指南）已将GLP-1RA列为糖尿病合并CKM疾病患者优先推荐的降糖药物，旨在兼顾降糖与心肾保护[22]。 1.1.2.3   代谢综合征的综合调控与糖尿病预防潜力 GLP-1RA对糖脂代谢的改善尤为突出，可显著降低糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）1%～1.5%，减少胰岛素抵抗，并适度改善血压和血脂[23]。更重要的是，大剂量GLP-1RA在肥胖前期人群中甚至可以预防或延缓T2DM发生。例如在SURMOUNT-1试验[24]中，替尔泊肽（tirzepatide）使肥胖合并前糖尿病患者的糖代谢异常显著逆转，部分患者恢复正常血糖耐量。 1.1.2.4   GLP-1RA在非糖尿病肥胖患者中的应用 GLP-1RA在肥胖症治疗领域的成功，也推动了它在非糖尿病肥胖（纯肥胖症）患者中的应用研究。2023年SELECT试验[25]首次证实，司美格鲁肽2.4 mg（1次/周）可使单纯肥胖合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者的主要心血管不良事件风险降低20%，明确证实GLP-1RA在无糖尿病的肥胖患者中同样具有心血管保护作用。研究[26]提示，司美格鲁肽对心血管的保护作用可能部分独立于减重效应，提示GLP-1RA可能通过抗动脉粥样硬化、抗炎等直接作用改善心血管预后。基于这一突破，中国国家药品监督管理局于2025年4月批准更新司美格鲁肽2.4 mg（诺和盈）说明书，将其适应证拓展至非糖尿病超重或肥胖合并心血管疾病患者，其心血管风险降低。这一里程碑举措标志着GLP-1RA在CKM综合征管理中的地位进一步提升。 总体而言，GLP-1RA通过多重机制实现减重、控糖、心血管及肾脏保护，在肥胖相关CKM综合征患者中已展现“降糖-减重-心肾保护”多重获益。相信随着循证证据的不断积累，其应用范围从糖尿病肥胖患者拓展至非糖尿病肥胖患者，展现出广阔的临床前景。 1.2   双重和三重受体激动剂（ “多肽类”联合激动剂）的机制及研究进展 在GLP-1RA成功经验的启发下，研究者开始探索“多肽类”联合激动的新型减重药物，即同时作用于2种或3种肠促胰和相关受体，以期产生协同的减重和代谢改善效应。 1.2.1   双重和三重受体激动剂作用的机制 双重受体激动剂通过同时激活GLP-1受体和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）受体，发挥更加显著的代谢综合改善作用[27]。中枢神经系统中的GLP-1和GIP双重作用协同抑制食欲，延长饱腹感，使体质量下降更加显著。在胰腺层面，这两种激素协同增强胰岛β细胞功能，促进胰岛素的葡萄糖依赖性分泌，并进一步抑制GCG分泌，从而明显改善胰岛素敏感性与血糖稳态[8]。GIP受体激动可直接作用于脂肪组织，提高胰岛素敏感性、促进脂质的动员和利用，有效改善血脂异常状态[28]。GLP-1与GIP双受体的协同效应使其在代谢改善、减重和降低CKM综合征风险方面更具优势。三重（GLP-1、GIP和GCG）受体激动剂在双重受体激动剂基础上，进一步加入GCG受体的激动作用，除了GLP-1与GIP激动剂的中枢抑制食欲、促进胰岛素分泌及改善脂质代谢作用外，GCG受体激动剂还能够显著提高全身能量消耗、促进脂肪组织脂解代谢，增加产热作用，显著提升基础代谢率，从而实现更大幅度、更快速的体质量下降效果[29]。多激素协同激动作用使三重激动剂具备极强的减重及代谢改善潜力，从而更有效地缓解肥胖相关的心血管和肾脏负担，代表了未来CKM综合征治疗的一种新兴方向。 1.2.2   双重和三重受体激动剂的研究进展 ① 双重受体激动剂的典型代表是GLP-1/GIP双重受体激动剂替尔泊肽。替尔泊肽能够同时激活GLP-1和GIP受体，GLP-1成分抑制食欲、延缓胃排空及GIP成分增强胰岛素分泌、可能促进脂肪利用的结合，实现了比单纯GLP-1RA更显著的体质量下降。在T2DM患者的SURPASS系列试验[30]中，替尔泊肽降糖幅度和减重效果均优于司美格鲁肽等GLP-1RA；而在肥胖症患者的SURMOUNT-1试验[24]中，每周1次替尔泊肽（15 mg），在72周时平均减重高达20.9%，约91%的患者减重≥5%，超过50%的患者减重幅度≥20%，远胜安慰剂组的3.1%。这一减重疗效已接近减重代谢手术的水平[12]，被视作肥胖药物治疗的重大飞跃。此外，替尔泊肽在肥胖合并代谢异常患者中显示出广泛的代谢获益，能改善血压和血脂，72周时空腹胰岛素下降，约95.3%合并前糖尿病的患者恢复正常血糖状态[24]。由此可见，双重受体激动剂不仅减重更彻底，而且在改善代谢及潜在降低心血管风险方面表现出强大潜力。目前替尔泊肽已经在多国获批用于T2DM，肥胖适应证的审批亦在进行中。随着庞大CVOTs等的推进，有望获得对CKM硬终点（如心肾事件）的直接证据。② 在双重激动剂取得成功后，三重激动剂也已研发，即同时激活GLP-1、GIP和GCG受体。GCG具有增加能量消耗、促进脂肪分解的作用，但单独使用会升高血糖。将GCG受体激动作用与GLP-1、GIP协同，可能在控制血糖的同时进一步提高代谢率，实现更大幅度减重。瑞特鲁肽（retatrutide）是目前三重激动剂的代表，在肥胖成年人中开展的2期试验结果令人瞩目，在48周时最高剂量组（12 mg/周）平均体质量减少达24.2%，其中约75%的受试者减重≥15%，相当部分患者体质量下降幅度接近30%，尽管试验中部分患者出现了轻中度胃肠道反应、一过性心率增快等不良反应，但总体耐受性尚可[31]。三重激动剂的问世，使医学减重效果首次逼近甚至达到手术减重水平（减肥手术在1～2年的体质量减轻约25%～30%[12]），被N Engl J Med评论为肥胖药物治疗的“全胜法宝”[32]。对于CKM综合征患者而言，如果能够通过药物实现25%+的体质量下降，其代谢、心肾负担的改善前景极为可观。目前瑞特鲁肽已进入3期研究阶段，期待它在更多患者中验证对体质量和代谢或心肾结局的益处。 1.3   胰淀素类似物及“多肽类”联合激动剂治疗法 胰淀素是胰岛β细胞分泌的另一种激素，其生理作用包括延缓胃排空、增加饱腹感和抑制餐后GCG分泌。肥胖和糖尿病患者常存在胰淀素分泌相对不足，因此补充胰淀素类似物成为潜在减重策略之一。早期研发的胰淀素类似物如普兰林肽（pramlintide）可辅助降糖并略有减重效果，但需要餐时多次注射，临床应用受限。近年来出现了长效胰淀素类似物如卡格列肽（cagrilintide），其半衰期显著延长，可每周给药1次，从而更适合作为慢性体质量管理药物。卡格列肽单药在肥胖患者的2期研究[33]中的结果显示，在26周时体质量下降6%～10%，疗效与中等剂量GLP-1RA相近。此外，胰淀素类似物与GLP-1RA的联合应用，其作用机制互补，一个侧重中枢神经抑制食欲，一个主要延缓胃排空，二者联用有望产生协同减重效应。在2023年报道的一项2期试验[34]评估了每周司美格鲁肽2.4 mg+卡格列肽2.4 mg（即CagriSema方案）在肥胖合并T2DM患者中的效果，在32周时CagriSema方案的平均体质量降低15.6%，显著优于单用司美格鲁肽（减重5.1%）或单用卡格列肽（减重8.1%），而且该方案在HbA1c降低方面也较单用药物有额外轻度优势（HbA1c降幅2.2%比1.8%），其不良反应方面如胃肠道反应发生率与单药相当，未见低血糖等严重事件。此证据提示，通过联合不同作用途径的肠促胰/相关激素类似物，可以获得更大程度的体质量及代谢改善且安全性尚可。胰淀素类似物是通过多重机制发挥减重和代谢改善作用的，如延缓胃排空，减缓食物进入小肠的速度，从而明显延长饱腹感并减少进食量[35]；作用于脑干孤束核食欲调节区域，强化中枢抑制食欲效应，从而显著降低总能量摄入[36]；还能有效抑制餐后胰岛α细胞的GCG分泌，从而降低肝脏糖原分解和糖异生，有效改善餐后血糖波动。这种药物带来的显著减重和血糖控制改善，相应促进脂质代谢的改善，进而间接减少心血管和肾脏的代谢负担，体现出它在CKM综合征综合治疗中的潜在应用前景[37]，这为难治性肥胖合并代谢紊乱患者带来了新的希望。目前CagriSema方案已进入3期临床，有望进一步验证它在更多CKM综合征患者中的疗效。 除了GLP-1、GIP、GCG、胰淀素等肠道激素途径，新型减重药物研发还包括其他创新机制，如生长分化因子15受体激动剂、黑色素皮质素4受体激动剂等，但这些多在早期试验阶段[6]。总体而言，以GLP-1RA为主体的多肽类药物组合，正在引领肥胖药物治疗进入“多激素协同”的新纪元。这种策略对于合并多系统风险的CKM综合征患者尤为具有吸引力，因为其潜在获益不仅限于减重本身，更可能带来心血管和肾脏结局的同步改善。 2　新型减重药物对CKM三系统指标的影响及循证证据 新型减重药物（尤其是上述基于肠促胰激素途径的药物）在肥胖患者中表现出远超传统减重药物的疗效，不但如此，减重所带来的连锁反应，使CKM三大系统的多项指标均有正向改善。大量研究和循证证据支持这些药物对CKM综合征相关结局的积极影响。 2.1   心血管系统 新型减重药物通过多重机制改善心血管健康。首先，大幅减重本身可降低心脏负荷、改善血压和血脂水平，从而减轻动脉粥样硬化进程和心衰风险[38]。其次，一些药物具有直接的心血管保护作用。GLP-1RA类药物在高危人群的大型试验中证实能降低主要心血管不良事件发生率，如司美格鲁肽在SELECT试验降低20%心血管事件风险[39]；杜拉鲁肽在REWIND试验中将心血管事件风险降低12%[40]，其机制可能涉及改善内皮功能、抗炎、降低氧化应激等。此外，新型药物对心衰的影响也备受关注。虽然GLP-1RA在心衰住院风险方面影响中等或略有降低，但钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2）抑制剂能明确降低心衰风险，因此，在有心衰或心衰高危的肥胖患者中常考虑联合用药（后述）[41]。总之，CKM综合征患者的心血管病变呈“多靶点、进行性”特征：从早期内皮功能障碍、冠状动脉微血管病变，到加速的动脉粥样硬化、左心室肥厚与弥漫性心肌纤维化，最终演变为冠心病、心衰、房颤及心脏性猝死，且随肾功能和代谢恶化呈阶梯式升级。 新型减重药物（GLP-1RA与SGLT2抑制剂）通过大幅减重降压、抗炎抗纤维化及直接心肌-血管保护，可在上述每一环节产生干预：遏制动脉粥样硬化、逆转心肌重塑、降低心衰住院和主要不良心血管事件风险，使CKM相关心血管病变成为可药物主动干预的靶点。 2.2   肾脏系统 肥胖和代谢紊乱对肾脏的损害表现在高血压、肾小球高滤过、糖尿病肾病等方面。有效减重可降低血压和肾小球压力，并控制血糖，从根本上减缓肾脏损害进展。GLP-1RA等新型减重药物在临床试验中显示肾脏获益信号，如LEADER试验中，利拉鲁肽将新发大量蛋白尿风险降低39%[42]；AWARD-7试验[20]中，杜拉鲁肽在1年内将eGFR下降且显著低于胰岛素对照。2024年一项大型回顾性队列研究[41]进一步支持了GLP-1RA对肾脏的保护作用，与单用SGLT2抑制剂相比，GLP-1RA和SGLT2抑制剂联合治疗可将严重肾脏不良事件风险再降低约30%（HR=0.70），联合治疗组1年内终末期肾病或eGFR急剧下降风险显著降低，肾脏结局获益超出任何单药。此结果提示，以GLP-1RA为代表的新型减重药物，通过减轻肥胖和代谢负荷，延缓了慢性肾病的进展，伴随心肾疾病的常见危险因素（高血压、高糖、高尿酸等）的改善，患者肾功能衰退的速率降低及时间推迟，透析时间也可能推迟，这对于CKM综合征中后期（合并慢性肾病者）意义重大。从机制角度分析，肾脏近端小管存在GLP-1受体的表达，受GLP-1激动剂激动后促进钠排泄和利尿，有助于降低肾小球高压；同时减轻炎症和纤维化，从而保护肾小管细胞[43]。双重或三重激动剂由于显著的减重和代谢改善，理论上对肾脏也有类似甚至更强的保护，但尚需专门研究验证。 2.3   代谢系统 新型减重药物最直接的作用即在于改善代谢来达到减肥效果。首先，体质量的显著下降本身对代谢综合征各组分（血糖、血压、血脂）均有良好影响。以替尔泊肽为例，肥胖患者使用15 mg后收缩压平均下降约6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），甘油三酯和胆固醇水平也有所降低，这些改变有助于纠正代谢异常状态[24]。在血糖控制方面，GLP-1RA类和双重激动剂由于兼具胰岛素促分泌和GCG抑制作用，可显著降低HbA1c并降低血糖波动[44]；在SURPASS-2试验[45]中显示，替尔泊肽在T2DM中将HbA1c降低2.0%以上，优于高剂量司美格鲁肽。除了控制血糖，新型减重药物还可能实现T2DM的缓解或预防。比如在SURMOUNT-1试验[24]的3年随访报告中指出，替尔泊肽治疗肥胖合并前糖尿病患者，不仅体质量持续下降（平均–22.9%），而且3年内新发T2DM的风险降低近94%（HR=0.06），提示了它具有强大的预防糖尿病作用；在已确诊T2DM患者中，大幅减重也可能改善胰岛β细胞功能，实现糖尿病缓解，通过GLP-1RA等药物减重10%以上，可使早期T2DM的缓解率大为提升[6]。此外，新型减重药物还对脂肪肝这一代谢领域难题展现疗效。代谢相关脂肪性肝病在肥胖人群高发，而GLP-1RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）已被证明可显著减少肝脏脂肪含量、改善肝脏炎症纤维化指标，有些患者甚至实现代谢相关脂肪性肝炎的缓解[46]。总之，通过体质量管理和直接代谢效应，新型减重药物使肥胖患者的糖脂代谢状况得到整体性改善，不仅控制当前指标，更可能改变疾病进程，减少未来发生糖尿病、动脉粥样硬化等的风险。 综上，新型减重药物对于CKM三大系统指标均有多层次积极影响。从风险因素控制（降糖、降压、调脂）到硬终点改善（降低心血管事件、减缓肾功能下降），一系列循证证据展示了令人鼓舞的临床应用前景，这也进一步奠定了将肥胖作为干预靶点来综合防治心肾代谢疾病的理念基础。 3　新型减重药物在肥胖合并不同合并症患者中的获益 CKM综合征涵盖了多种组合的患者，其中最具有代表性的是，肥胖合并T2DM、肥胖合并慢性肾病以及肥胖合并ASCVD这3类。针对这3类人群，新型减重药物的临床证据和应用考量各有侧重。 3.1   肥胖合并T2DM患者 肥胖合并T2DM是研究证据最为充足的人群之一，因为多数GLP-1RA类药物最初即用于T2DM治疗。在肥胖合并T2DM患者中，GLP-1RA、替尔泊肽等不仅有效降低HbA1c，还带来显著的减重和心血管获益[47-48]。国际糖尿病管理指南近年发生转变，强调以患者合并症为中心选择降糖药物。对于超重/肥胖的T2DM，如果合并心血管高危因素，首选GLP-1RA或SGLT2抑制剂作为改善预后的降糖方案[49-50]。美国糖尿病协会[51]和欧洲糖尿病研究协会[52]的共识指出，在肥胖T2DM患者中GLP-1RA可作为早期强化治疗手段，以实现减重和控糖的双重目标。多项T2DM亚组分析结果显示，基线BMI较高（肥胖）的患者在使用GLP-1RA后，心血管风险降低的幅度甚至比正常体质量者更大，提示肥胖的T2DM患者从中获益尤为明显[41, 53]。比如在LEADER试验[16]中的事后分析发现，BMI≥30 kg/m2的患者使用利拉鲁肽后主要心血管不良事件风险下降更多。鉴于此，肥胖合并T2DM被视为新型减重药物优先受益的人群。在中国，随着司美格鲁肽、替尔泊肽等进入临床，肥胖合并T2DM的治疗方式正从过去以胰岛素为中心转向以“减重控糖”为核心，在改善血糖的同时有效降低患者的血压、腰围和脂肪肝指标，提高了患者的生活质量，并显著减少心肌梗死、中风等并发症风险[24]。需要注意的是，肥胖合并T2DM患者使用GLP-1RA时应关注糖尿病相关并发症，如有严重胃轻瘫者则应慎用（因药物本身延缓胃排空），有胰腺炎病史者也需谨慎评估风险。 3.2   肥胖合并慢性肾病患者 肥胖加重慢性肾病进展的风险，是慢性肾病的独立危险因素之一。传统上，由于较多降糖药物在肾功能不全时禁忌或需减量，肥胖的糖尿病肾病患者治疗选择有限。新型减重药物GLP-1RA类由于不经肾脏清除且低血糖风险低，在慢性肾病中具有优势。在AWARD-7试验[20]中证实，杜拉鲁肽在eGFR为15～59 mL/（min·1.73 m2）的患者中安全有效。由此，美国肾病学会等[54-55]推荐，在应用SGLT2抑制剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）阻滞剂基础上，将GLP-1RA作为糖尿病合并慢性肾病患者的二线优选。对于非糖尿病肥胖引起的慢性肾病，目前尚无特定药物可直接逆转。此外，减重对降低高滤过和蛋白尿有益处。既往通过胃旁路手术等大幅减重使严重肥胖相关肾小球病变得到改善，现在可部分通过减重药物实现。但是有研究者[20]提出，GLP-1RA的肾脏保护作用在一定程度上独立于血糖变化，即使体质量和血糖控制不变，使用GLP-1RA仍可带来eGFR下降变缓。此结果提示，肥胖慢性肾病患者即便无糖尿病，也可能从GLP-1RA中获益。目前司美格鲁肽针对非糖尿病慢性肾病合并肥胖进行的FLOW研究正在进行中，有望明确它对肾脏硬终点（如进入透析）有无影响。在临床实践中，对于肥胖合并慢性肾病患者，应根据肾功能调整剂量，如利拉鲁肽和杜拉鲁肽在eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）时仍可用，但需要密切监测；同时应警惕潜在不良反应如胃肠道反应、电解质失衡等。 3.3   肥胖合并ASCVD患者 肥胖与ASCVD常相伴相生。过往证据支持减重对已有冠心病或中风患者有益，但高强度生活方式干预往往难以长期坚持。GLP-1RA类新型减重药物的出现为这类患者提供了新的选择。对于已有ASCVD的T2DM患者，GLP-1RA已被各大指南列为一线治疗，它降低二级心血管事件的作用毋庸置疑[56]。如前所述，SELECT试验将这一证据拓展至无糖尿病的肥胖ASCVD患者[57]，即对于心肌梗死、卒中后合并肥胖的患者，即使无糖尿病，也可考虑采用GLP-1RA来降低再次发生事件的风险，这为因传统减肥药物副作用大、心血管安全性存疑的患者提供了循证支撑。对于需要进一步减重的ASCVD患者，如果GLP-1RA效果不理想，可以考虑替尔泊肽等双重激动剂（待获批后）以求更大幅度的体质量下降。需要注意的是，较多ASCVD患者年龄偏大，可能合并心功能减退或冠状动脉严重狭窄，启用减重药物时应渐进滴定剂量，避免因短期食欲下降过度而导致营养不良或心衰恶化[58]；此外，使用时要监测心率，因为GLP-1RA类药物可使静息心率略有增加，对于有心动过速或房颤倾向的患者要权衡利弊[59]。 综上，新型减重药物在肥胖的不同合并症亚组患者中均显示了显著益处，但具体应用时仍应结合患者个体情况调整策略。对肥胖合并T2DM，降糖和减重并举，早期引入GLP-1RA或替尔泊肽可改善综合结局；对肥胖合并慢性肾病，在标准肾脏保护治疗基础上加入GLP-1RA有望延缓肾衰进展；对肥胖合并ASCVD，减重药物可作为二级预防的新利器，降低复发风险。同时，各亚组患者使用此类药物均需注意逐步增加剂量、管理胃肠道不适，并定期评价体质量和代谢指标调整方案。 4   新型减重药物与其他药物联合多靶点综合干预 CKM综合征的复杂性决定了单一药物难以达到理想效果。因此，在应用新型减重药物的同时，如何与其他心肾代谢药物协同增效是当前实践和研究的热点。特别是GLP-1RA与SGLT2抑制剂、RAAS阻滞剂等的联合，可望实现对CKM综合征危险因素的全方位控制。 4.1   GLP-1RA与SGLT2抑制剂联合 SGLT2抑制剂能降低心衰住院和肾衰风险，然而其减重和降糖作用相对有限。GLP-1RA与SGLT2抑制剂机制互补，一个主要通过利糖利水改善心衰和肾压，一个主要通过中枢减重和抗粥样硬化降低心血管事件[60]，二者联合有协同作用。英国一项数据库研究[41]发现，在T2DM患者中，GLP-1RA联合SGLT2抑制剂相比任一单药，显著减少了主要心血管不良事件发生率（相比SGLT2单药，HR=0.71）并降低严重肾脏事件风险。从生理机制角度分析，GLP-1RA主要针对动脉粥样硬化病变，SGLT2抑制剂主要缓解心脏前后负荷、减轻肾小球高压，二者作用路径不同，联合后实现了“心血管+心衰+肾脏”三重保护。对于CKM综合征患者，若已存在动脉硬化和心衰或慢性肾病双重风险因素时则适合这两类药物联合。在临床中，GLP-1RA与SGLT2抑制剂联合耐受性良好，并无药代动力学冲突，且均不会致严重低血糖。需要注意的是，这两类药物均可引起脱水，联用时应注意患者水化状态，防止低血压或肾前性氮质血症[61-62]。总的来说，GLP-1RA联合SGLT2抑制剂正逐渐成为肥胖T2DM合并心肾高危患者的标准组合策略，有望最大程度降低患者心肌梗死、中风、心衰和肾衰的综合风险。 4.2   新型减重药物与RAAS抑制剂联合 肥胖相关的高血压和肾损害中，RAS系统激活是关键环节。因此，CKM综合征患者几乎都可从血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等RAAS抑制剂中受益。减重药物本身不替代降压药物，二者更多体现为基础治疗+强化治疗的关系。对于肥胖合并高血压或蛋白尿患者，RAAS抑制剂应作为基础用药以控制血压、减少蛋白尿，在此基础上加用GLP-1RA等减重药物，可进一步降低体质量和血糖，从而减轻RAS系统负担，形成良性循环[63]。有研究[64]表明，GLP-1RA在发挥心肾保护时，患者大多已接受血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗，提示二者的协同作用。另外，RAAS抑制剂改善动脉顺应性、减轻心室重构的作用，可与减重药物降低心血管代谢负荷的作用互补。对于肥胖合并顽固性高血压的患者，减重本身往往可显著降低血压，有时甚至减少降压药物需求。但仍应继续RAAS抑制剂以维持对肾脏的长期保护。需要关注的是，替尔泊肽等降糖效力强的药物在快速改善血糖后，可使渗透性利尿减少，从而一过性降低血压，这与RAAS抑制剂合用时偶尔需调整降压药物剂量以防低血压。另外，双重/三重激动剂尚无与RAAS抑制剂联合使用的大量数据，但推测安全性问题不大，因为其作用路径并不冲突。在CKM综合征患者中，减重药物+RAAS阻滞剂+SGLT2抑制剂的三联方案可能成为未来心肾代谢保护的黄金组合，这样可同时作用于代谢紊乱、高血压、心衰、肾病等多个环节，实现对CKM综合征的全方位管理。 4.3   新型减重药物与其他药物联合 除上述重点组合外，还需综合管理患者的其他问题。如肥胖合并血脂异常者应联合他汀等调脂药物以达标控制胆固醇；合并高凝状态者可根据风险加用小剂量阿司匹林预防血栓等[65]。GLP-1RA类药物与调脂、抗血小板药物并无明显相互作用，可安全联合使用。此外，对于正在接受胰岛素等降糖药物的肥胖T2DM患者，加用GLP-1RA后常可逐渐减少胰岛素用量甚至停用，从而降低体质量增加和低血糖风险，实现治疗优化[66]。总之，在CKM综合征的综合管理中，应根据患者具体情况，减重风险控制并重，将减重新药与传统心血管、肾脏药物有机结合，制定个体化多靶点方案，以期最大化患者的临床获益。 5   新型减重药物的创新剂型和精准治疗前沿 随着减重药物疗效的显著提升，临床应用中也出现一些新的问题和挑战，如长期皮下给药的依从性、个体反应的差异等。为此，研究者正从剂型创新和精准医疗努力，不断拓展减重药物的应用前沿。 5.1   创新剂型 目前上市的GLP-1RA和多肽类减重药物多为皮下制剂，一定程度上限制了患者依从性。为提高便利性，开发口服制剂成为热点。比如研发口服小分子激动剂，如orforglipron，它并非肽类而是小分子，但能够口服激活GLP-1受体。2023年发表的2期研究[67]结果显示，每日口服orforglipron，在36周时可使肥胖患者体质量降低9.4%～14.7%，效果接近皮下制剂中等剂量水平。这是首个被证实的口服非肽类GLP-1RA，预示未来患者有望摆脱注射而改用口服药物减重。同时，诺和诺德公司利用吸收促进技术，已推出口服司美格鲁肽片剂，用于T2DM且取得良好控糖和减重效果，后续正在研究用于肥胖适应证。再就是长效制剂的研发。例如有月剂型的GLP-1RA处于开发中，可每月注射1次，进一步减少给药频率[68]。此外，还有经皮给药系统、胃肠可溶性微针等创新给药途径正在研究，可无针注射递送药物[69-70]。智能给药装置也是一大方向，比如植入式泵精准释放GLP-1RA、闭环控制剂量等，以更好模仿生理调节[71]。剂型创新的目标在于，提高患者依从性、减少不良反应（缓释减轻胃肠道刺激）、优化药代动力学（持续平稳浓度），从而使减重治疗更“贴心”高效。 5.2   精准治疗前沿 不同患者对减重药物的反应差异明显，多数患者减重效果显著，而少数患者响应不佳。提示，当前已进入精准肥胖医学时代，即通过患者分型和生物标志物来指导用药选择。有研究[72]发现，胃排空较快的肥胖患者对GLP-1RA的减重反应更好，因为药物显著延缓胃排空从而增加饱腹感，提示胃排空率可作为预测疗效的指标之一。又如，某些基因多态性（如原间隔序列邻近基序变异）可能影响个体的内源性GLP-1水平及对GLP-1RA的反应，未来通过基因检测，有望提前筛选出最适合GLP-1RA或双重激动剂治疗的患者[73]。一项对司韦度肽（survodutide）剂量探索的2期临床研究（12个国家43个中心）[74]中提出了初步的个体化用药决策支持。此外，根据《肥胖症诊疗指南（2024年版）》[75]，肥胖症可基于病理生理特征分为胃肠饥饿型、情绪饥饿型、低代谢型及脑饥饿型，又可基于代谢状态特征分为代谢健康体质量正常、代谢不健康体质量正常、代谢健康肥胖症、代谢不健康肥胖症及肌少性肥胖症，针对不同分型可匹配GLP-1RA延缓胃肠动力、双重激动剂改善胰岛素敏感性或中枢食欲调控药物等治疗策略。未来的精准治疗还包括，根据患者合并症和风险谱精准制定组合方案，比如心衰风险高者重点联合SGLT2抑制剂，动脉粥样硬化风险高者联合他汀、抗炎治疗等，真正实现个体化。此外，人工智能将发挥重要作用，通过分析海量临床数据，找出影响减重疗效的关键因素，指导个体化干预。另外，新兴的生物标志物（如特定的肠道菌群谱、血液代谢物）也可能用于预测优应答者以及需要其他干预者。这些前沿探索有助于最大程度发挥减重药物在CKM综合征管理中的作用，让每例患者都能获得最佳疗效。 6   总结与展望 肥胖作为CKM综征的源头风险因素，长期以来缺乏有效、安全的药物干预。近5年来，以GLP-1RA及其衍生的双重、三重激动剂为代表的新型减重药物的出现，填补了该领域的空白，它们不仅达到了前所未有的减重疗效，更展现出改善“三高”危险因素、降低心血管事件和保护肾功能的多重获益，预示着新型减重药物正在促成CKM综合征治疗方式的革新，即从单纯围绕糖尿病、高血压等各自为战，转向以减重为核心的综合干预，打破心-肾-代谢学科壁垒，实施一体化管理。目前，该领域的循证证据仍在快速积累中，大型临床试验（如替尔泊肽SURPASS-CVOT、GLP-1RA肾脏结局试验FLOW等）将进一步明确此对硬终点的影响，但一些挑战如长期安全性也需持续监测评估。总体而言，新型减重药物为肥胖合并CKM综合征患者带来了希望，期待未来更多跨学科协作，将减重药物与生活方式干预、手术治疗等手段相结合，并通过新剂型和精准医学提高疗效和依从性，真正实现对CKM综合征的全面防治。在以患者为中心的慢病管理框架下，体质量管理和代谢干预将成为心血管和肾脏保护的重要支柱。可以预见，随着科学的进步，肥胖不再是CKM综合征中难以撼动的基石风险，而将成为可控可治的靶点，为无数患者的长远健康保驾护航。 重要声明和参考文献略。 推荐阅读： 1.单吻合口胃回肠旁路术治疗肥胖症及代谢性疾病的临床疗效与安全性研究 2.杨宁琍 | 减重代谢手术青少年生活质量轨迹探究及影响因素分析 3.陈亿 | 单孔加一与常规多孔腹腔镜袖状胃切除术治疗肥胖患者的近期疗效对比 长按或扫描二维码关注我们！ 版权声明：本文为《中国普外基础与临床杂志》首载文章，其他公众号等传播媒体如需转载，需联系本刊编辑部获取授权，并将“本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，卷（期）：起止页或本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，优先出版”标注于醒目位置，谢谢合作！ 点击下方 “ 阅读原文” 可查看我刊当期其他文章