GNC-039

关注并星标CPHI制药在线 2024年11月29日，南京维立志博生物科技股份有限公司 （以下简称“维立志博”）在港交所递交招股书，拟香港主板IPO上市。 维立志博成立于2012年，主要致力于肿瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病方面的研发需求。在持续了将近3年的资本寒冬下，IPO终止现象屡见不鲜，据公开数据显示，2023年IPO终止的企业数量达到39家，2024年现象持续恶化。如此背景下，维立志博无疑是一个可以参照的Biotech创新样本。我们从其管线出发，来看一看这家公司别样的生存之道。 01 聚焦高门槛靶点，持续输出FIC/BIC新药 维立志博从成立之初就将“解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求或临床空白”作为自身发展的使命，走在肿瘤免疫治疗的前沿，致力于开发使PD-1/PD-L1单抗或其他免疫疗法治疗无效的癌症患者重新获益的创新疗法，为患者带来全球领先的首创新药（First-In-Class，FIC）或同类最佳新药（Best-In-Class，BIC）。 目前，维立志博拥有12款创新候选药物的差异化管线，6款已进入临床阶段，其中4款临床进度全球领先：LBL-024、LBL-034、LBL-033、LBL-007。以LBL-024为例，我们来一窥维立志博精益求精的创新精神。 LBL-024是维立志博的核心产品，该创新药为一款PD-L1/4-1BB双抗。目前，LBL-024已进入肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的单臂关键性临床试验，一旦获批成功，将成为全球首款靶向4-1BB的药物。 4-1BB（又称CD137），是一种在免疫系统多种细胞上表达的共刺激受体，包括活化的CD4+和CD8+T细胞、自然杀伤T细胞（NKT）和自然杀伤细胞（NKs）、树突状细胞（DC）以及Treg细胞等。 由于其表达广泛，而且4-1BB能够增加T细胞存活和细胞因子的产生，从而增强免疫效应，因此4-1BB已成为癌症免疫治疗的明星靶点。 在4-1BB的布局上，BMS等较早入场，但是并未如愿上市。BMS的urelumab（BMS-663513）是第一个进入临床试验的靶向4-1BB治疗药物，是一种IgG4单克隆抗体。然而，由于Ⅰ期和Ⅱ期临床数据均显示出较高的肝脏毒性而使研发进展缓慢。 肝毒性也是其他靶向4-1BB的单抗药物进展缓慢的原因。为了克服这一挑战，LBL-024采用了维立志博的独创X-body平台，进行了独特设计。维立志博将LBL-024的结构调整为2:2，这样既能与肿瘤相关抗原PD-L1特异性地结合，将对4-1BB的共刺激定位在肿瘤环境内；还能降低对4-1BB的亲和力，大大减少了LBL-024与体内其他部位4-1BB的相互作用，从而降低了器官系统毒性的风险。 在单药治疗晚期肿瘤的Ⅰ/Ⅱ临床研究中，LBL-024耐受性良好，安全性可控，与当前已批准免疫治疗方案比较，未见新的安全性信号。截至目前的临床数据与现有治疗相比，LBL-024单药治疗晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）均提高了2倍以上。LBL-024于2024年10月9日获CDE突破性治疗药物认定。 在针对4-1BB药物开发领域，目前布局企业研发的产品有单抗，双抗以及多抗。鉴于MNC在4-1BB单抗临床开发和研究过程中已经观察到，单抗的疗效和安全性数据表现难以令人满意，目前入局的国内药企已将火力转向双抗或多抗领域。如天境生物与韩国ABL Bio合作开发的Claudin 18.2 &/4-1BB 双抗TJ-CD4B、基石药业靶向PD-L1/4-1BB/HSA的三抗产品CS2006、百利药业的四抗——GNC-038（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19，用于血液瘤）、GNC-039（PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRvⅢ，实体瘤）、GNC-035（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19/ROR）目前都已进入临床。  全球目前还有多款4-1BB药物进入临床研究阶段，尽管对4-1BB的探索由来已久，但受安全性制约，全球尚无一款4-1BB靶向药物获批上市。LBL-024是最早敲开监管大门的4-1BB双抗药物，如若获批上市，将在巨大的4-1BB市场占据重要地位。 维立志博的第二款核心产品LBL-034，是一款靶向GPRC5D/CD3的TCE，基于维立志博独有的LeadsBody平台开发而成，其采用2:1非对称结构，拥有2个靶向GPRC5D的高亲和力Fab以及1个靶向CD3的低亲和力scFc。临床前研究表明，LBL-034在多种细胞增殖抑制试验中和体内药效模型中表现出优于已获批GPRC5D/CD3双抗Talquetamab的疗效。2024年10月，LBL-034获FDA孤儿药资格认定，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者。目前，LBL-034是全球临床进度第二的GPRC5D/CD3双抗。 维立志博的第三款核心产品LBL-033，是目前全球仅有的两款已进入临床阶段的MUC16/CD3 TCE之一。MUC16（粘蛋白16）是一种高度糖基化的跨膜蛋白，在卵巢癌等多种恶性肿瘤细胞表面高度表达，并与生长因子相互作用，诱导肿瘤的发生和发展。LBL-033双抗同时靶向表达MUC16的肿瘤细胞和表达CD3的T细胞，介导T细胞对MUC16阳性肿瘤细胞的特异性杀伤，从而起到抗肿瘤作用。在结构设计上，公司对靶向MUC16的结合表位以及靶向CD3的亲和力等多个方面做了大量的优化，以期达到安全性和有效性的平衡。在临床前模型中，LBL-033表现出较强的抗肿瘤作用。 维立志博的第四款核心产品LBL-007 ，是一款靶向LAG-3的全人源IgG4单克隆抗体。其设计为LAG-3的独特表位，能以高亲和力与LAG-3结合，并阻断LAG-3与所有已识别免疫抑制配体结合，增强免疫应答。 在临床研究中，LBL-007结合PD-1抑制剂的联合疗法在各种肿瘤类型中均表现出良好的协同抗肿瘤效果及良好的安全性。2021年，百济神州以7.72亿美元引进LBL-007，目前该药在全球处于临床阶段的LAG3 靶向单克隆抗体中临床进度位居前三。 可以看出，维立志博一直在致力于具有极大潜力的高门槛靶点的研发。另外在11月7日，维立志博宣布，与Aditum Bio成立研发公司Oblenio Bio，并将CD3/CD19/BCMA三抗授权给Olenio Bio。通过此次运作，维立志博将收获3500万美元预付款和近期里程碑金额，以及5.79亿美元的开发、监管、销售里程碑金额。维立志博在专注于研发的同时，也在通过BD合作更好地反哺研发。 02 真创新，是维立志博的底气 除了TCE管线和多抗管线之外，维立志博还搭建了ADC技术平台。在招股书中，公司公开了两款处于IND准备阶段的ADC，分别为靶向PSMA的LBL-013和靶向FGFR2b的LBL-052。这两款药物系2023年4月，维立志博与百凯医药签订合作开发协议，共同开发而来，LBL-013主要针对前列腺癌，LBL-052的开发方向为乳腺癌及胃癌。 致力于开发FIC、BIC的真创新，是维立志博在寒冬下前行的底气。公司始终坚持创新研发和产品差异化，这也是国内生物医药企业深化发展的策略和方向。 当下，经济下行周期中投资者由于对风险的厌恶，造成了对创新药的避而不投。然而潮起潮落终有时，当投资者信心恢复，只有少数具有“真创新”能力的创新药企能够穿越市场周期，迎来新的发展阶段。 参考文献： 1.https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106941/documents/sehk24112901736_c.pdf. 2.www.leadsbiolabs.com. 3.Sharma P, Siddiqui B A, Anandhan S, et al.The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy[J].Cancer Discov,2021, 11 (4): 838-85. END 【智药研习社近期直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~