CMK-389

特应性皮炎（AD）作为一种常见的慢性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒、皮肤屏障功能障碍及免疫细胞浸润为核心特征，其发病机制复杂且尚未完全阐明。近期发表的文章《IL-18 in atopic dermatitis-A multifaceted driver of skin inflammation》，系统揭示白细胞介素-18（IL-18）在AD病理生理过程中的关键作用，为理解AD炎症调控机制及开发新型治疗策略提供了重要理论依据。 一、IL-18的生物学特性：激活、调控与功能多样性     IL-18作为IL-1细胞因子家族成员，其生物学活性的发挥依赖精准的激活调控与信号传导，且功能具有显著的组织和语境依赖性。 1.产生与激活：多途径调控的“炎症开关”     1）细胞来源与储备：生理状态下，IL-18以无活性前体（pro-IL-18）形式组成表达于上皮细胞（尤其是皮肤基底及棘层角质形成细胞）、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）等，皮肤是其最主要的储备组织；炎症刺激（如病原体入侵、组织损伤）可进一步诱导其表达上调。     2）pro-IL-18的激活途径需经蛋白酶切割方可激活，主要途径包括： 经典焦亡途径：模式识别受体（PRR）激活后组装炎症小体（如NLRP1、NLRP3、AIM2等），激活胱天蛋白酶-1（caspase-1），切割pro-IL-18生成成熟IL-18，同时释放的N端GasderminD（N-GSDMD）形成膜孔，介导IL-18选择性释放；     非经典途径：胞内脂多糖（LPS）直接激活人caspase-4/5，不依赖炎症小体即可切割pro-IL-18；     其他途径：Fas诱导的caspase-8激活、细菌蛋白酶（如链球菌致热外毒素B）、NK细胞/CD8⁺T细胞衍生颗粒酶等，也可在炎症小体非依赖模式下激活pro-IL-18。 2.信号传导与调控：精准平衡的“分子网络”     1）受体与信号通路：成熟IL-18需与异二聚体受体（IL-18Rα/IL-18RAP）结合，通过招募MyD88、TRAM等适配器分子，激活IRAK1/4-TRAF6信号轴，进而调控NF-κB、AP-1等转录因子，同时激活MAPK（ERK、JNK）、PI3K/Akt及STAT3通路，参与炎症反应、细胞存活及应激应答。     2）内源性抑制机制：IL-18活性受双重调控以维持免疫稳态：     IL-18结合蛋白（IL-18BP）：作为可溶性诱饵受体，与IL-18高亲和力结合使其失活，血清中IL-18BP浓度远超IL-18，约95%循环IL-18处于结合抑制状态，且IL-18诱导的IFN-γ可反向上调IL-18BP，形成负反馈；     IL-37：通过竞争结合IL-18Rα并招募IL-1R8/SIGIRR，阻断IL-18信号传导，同时触发抗炎反应，其表达可由LPS、TNF-α等炎症刺激诱导。 3.功能多样性：语境依赖的“炎症调节器”     IL-18的功能并非固定不变，而是受组织微环境、协同细胞因子及细胞类型影响：     1）经典功能：传统认知中，IL-18主要促进NK细胞、Th1细胞分泌IFN-γ，参与Th1型免疫应答；     2）AD中的特殊作用：在AD等过敏性疾病中，IL-18可转向促进Th2型炎症，通过激活致病性Th2（pTh2）细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2）等，诱导IL-4、IL-5、IL-13等Th2细胞因子分泌；     3) 组织特异性：在胃肠道中，IL-18支持黏膜免疫与屏障完整性，而在皮肤中则主要加剧allergic炎症，这种差异反映了其功能的语境依赖性。 二、IL-18在AD中的作用机制：从屏障破坏到炎症放大     在AD病理过程中，IL-18通过多维度调控，贯穿“屏障损伤-炎症激活-炎症放大”的全链条，成为连接皮肤屏障功能障碍与免疫紊乱的关键分子。 1.破坏皮肤屏障：形成“恶性循环”     直接抑制屏障相关蛋白：体外实验证实，IL-18可下调角质形成细胞中丝聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白（LOR）的表达，这两种蛋白是皮肤角质层的核心结构成分，其表达降低直接导致经表皮水分流失（TEWL）增加、天然保湿因子（NMF）减少，加剧屏障功能障碍；     反向促进自身释放：FLG或LOR敲低的角质形成细胞会进一步增加IL-18分泌，形成“IL-18破坏屏障→屏障受损促进IL-18释放”的恶性循环。临床研究显示，AD患者（尤其是携带FLG突变者）皮肤角质层IL-18水平显著升高，且与TEWL呈正相关，印证了这一机制的临床相关性。 2.驱动微生物相关炎症：链接菌群失调与免疫激活     AD皮肤常伴随金黄色葡萄球菌（S.aureus）定植增加，而IL-18是介导微生物刺激与炎症反应的关键桥梁：     S.aureus的直接诱导：S.aureus的毒力因子（如肠毒素B、蛋白A）可激活角质形成细胞NLRP1炎症小体，促进caspase-1依赖的IL-18释放；同时，S.aureus感染还可激活巨噬细胞炎症小体，进一步放大IL-18介导的炎症；     共生菌的间接影响：皮肤共生菌表皮葡萄球菌分泌的酚溶性调节蛋白，也可触发角质形成细胞caspase-1激活与IL-18释放，且FLG缺陷会增强这一响应，提示IL-18可能是结构屏障缺陷与菌群紊乱交互作用的“分子枢纽”。 3.调控免疫细胞：放大Th2型炎症     IL-18通过靶向多种免疫细胞，精准放大AD中的Th2型炎症反应，其作用具有细胞特异性：     致病性Th2（pTh2）细胞：pTh2细胞是AD中Th2炎症的核心效应细胞，与常规Th2细胞不同，其持续表达IL-18受体（IL-18R），IL-18可显著增强其IL-13、IL-22分泌；且IL-9可进一步上调pTh2细胞IL-18R表达，形成“IL-9-IL-18-pTh2”的正向放大环路；     2型固有淋巴细胞（ILC2）：皮肤ILC2高表达IL-18R，IL-18可直接激活其分泌IL-5、IL-13，且与IL-3协同作用时激活效应更强；IL-18敲除小鼠的AD模型中，ILC2浸润与细胞因子分泌显著减少，证实其对ILC2的调控作用；     NK细胞：AD患者存在NK细胞数量减少、细胞毒性受损的现象，IL-18通过激活诱导细胞死亡（AICD）、NK细胞fratricide（自相残杀）及TNF-α介导的细胞死亡，导致NK细胞耗竭；同时，IL-18还可使NK细胞从分泌IFN-γ转向分泌TNF-α，削弱其抑制Th2炎症的能力，进一步加剧免疫失衡。 三、IL-18与AD的临床关联：从生物标志物到治疗靶点     IL-18不仅是AD病理机制中的关键分子，还具有重要的临床转化价值，可作为AD的生物标志物及潜在治疗靶点。 1.AD生物标志物：评估病情与治疗响应     诊断与严重度评估：AD患者血清及皮肤IL-18水平均显著升高，且与疾病严重度评分（EASI/SCORAD）呈中等程度正相关（r≈0.35-0.60），其相关性优于胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。     预测与监测价值：非病变皮肤IL-18升高可在AD临床症状出现前预测疾病发生，提示其潜在的早期诊断价值；此外，皮肤IL-18水平可随局部治疗（如外用药物）正常化，血清IL-18则对系统性治疗（如度普利尤单抗）响应敏感，可用于监测治疗效果；     亚型区分：IL-18在外源性AD（高IgE、Th2主导）中水平显著高于内源性AD（正常IgE、Th1/Th17主导），为AD亚型分型提供了分子依据。 2.治疗靶点：新型干预策略的开发     基于IL-18在AD中的核心作用，多种靶向IL-18的治疗策略已进入临床开发阶段，主要包括：     抗IL-18抗体：AVTX007（IIa期）、GSK1070806（IIb期）、CMK389（II期已完成）等药物均显示出良好的短期安全性，且GSK1070806在早期临床试验中呈现剂量依赖性的EASI评分改善及瘙痒缓解，提示其临床潜力。     重组IL-18BP：IL-18BP作为内源性抑制剂，已在巨噬细胞活化综合征等疾病中验证疗效，其白蛋白结合修饰形式可延长半衰期，在小鼠AD模型中，该修饰形式的抗炎效果优于抗IL-18单克隆抗体。     上游炎症小体/焦亡抑制剂：抑制炎症小体组装（如NLRP1抑制剂）或焦亡关键分子（如GSDMD抑制剂），可减少IL-18激活释放，小鼠模型显示此类干预可缓解AD样皮炎。 四、总结思考：治疗机遇与挑战     IL-18作为AD炎症的多面驱动因子，其研究为AD病理机制解析及治疗突破提供了重要视角，但从基础研究到临床应用仍需解决多重关键问题。 1.安全性平衡：规避长期抑制的潜在风险     IL-18在正常免疫防御（如抗菌、抗肿瘤）中具有重要作用，长期抑制可能带来免疫功能受损风险：     短期安全性验证：目前临床研究显示抗IL-18药物短期安全性良好，但需长期随访评估其对感染（如皮肤细菌/病毒感染）、肿瘤发生的影响；     局部治疗优先：鉴于皮肤是IL-18的主要作用部位，开发局部IL-18抑制剂（如外用IL-18BP、局部炎症小体抑制剂）可能在增强疗效的同时降低全身毒性。 3.联合治疗：协同改善AD多维度病理     AD的复杂性决定了单一靶点治疗难以完全控制疾病，联合治疗具有广阔潜力：     与Th2细胞因子抑制剂联用：IL-18主要作用于pTh2细胞上游激活环节，与IL-4/IL-13抑制剂（如度普利尤单抗）联用，可从“上游激活-下游效应”双重阻断Th2炎症，增强疗效；     与JAK抑制剂联用：JAK抑制剂可抑制IL-18下游信号通路（如STAT3、NF-κB），与IL-18抑制剂联用可能产生协同抗炎效应，同时覆盖AD中的多种炎症通路；     与屏障修复剂联用：针对IL-18介导的屏障破坏，联合使用皮肤屏障修复剂（如神经酰胺、胆固醇），可打破“屏障受损-IL-18释放”的恶性循环，提升长期治疗效果。     IL-18作为AD病理中的关键分子，IL-18靶向疗法有望成为AD治疗的重要补充，为更多难治性AD患者带来新的治疗选择。但同时也需认识到，AD的异质性及IL-18功能的复杂性仍需进一步研究，只有通过多学科协作、基础与临床转化结合，才能真正实现IL-18靶向治疗的临床价值。     《IL-18 in atopic dermatitis - A multifaceted driver of skin inflammation》，The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2025

正文共：2434字 1图 预计阅读时间： 6分钟 在2024年第三季度，跨国药企对其新药管线进行了一系列的增加和删除调整，以适应不断变化的市场需求和科研进展。以下是对这些调整的详细总结。 Novartis（诺华） 2023年，诺华成功剥离山德士之后，完成了向“纯药企”定位的转型。诺华明确聚焦心血管-肾脏-代谢、免疫、神经科学和肿瘤业务四大核心治疗领域。 诺华在第三季度的管线调整中，增加了几个新药项目，包括FXX489和177Lu-NNS309 Radioligand therapy用于实体瘤治疗，GIZ943针对FOLR1的放射性配体疗法，ITU512作为HbF诱导剂（WIZ降解剂）用于镰状细胞病，以及VHB937作为TREM2稳定剂和激活剂（单克隆抗体）用于肌萎缩侧索硬化症治疗。 同时，诺华也从管线中删除了QGE031（ligelizumab），一种IgE抑制剂，用于食物过敏；PHE885（durcabtagene autoleucel），BCMA细胞疗法，用于4线多发性骨髓瘤；以及CMK389，IL-18抑制剂，用于肺结节病。 BMS（百时美施贵宝） 百时美施贵宝在第三季度增加了BMS-986460针对去势抵抗前列腺癌的治疗，BMS-986484针对实体瘤，以及RYZ801，GPC3-225Ac。 公司删除了MAGEA4/8 TCER (IMA401)，IMA401原研为Immatics，今年9月份Immatics在ESMO会议刚公布IMA401的初步临床验证数据，便遭退货。此外，还有一款TIGIT双特异性抗体以及抗IL8抗体BMS-986253均遭删除。 Roche（罗氏） 罗氏在第三季度的管线调整中增加了RG6434针对神经退行性疾病，LTBR激动剂针对实体瘤，以及CDK4/2i (RGT419B)针对HR+乳腺癌。 与此同时，罗氏从管线中删除了多个项目，包括tobemstomig PD1/LAG3双抗针对实体瘤，forimtamig GPRC5D/CD3双抗用于多发性骨髓瘤，RG6341 TRPA1拮抗剂用于慢性咳嗽，bepranemab抗Tau单抗用于阿尔茨海默病，ruzotolimod TLR7激动剂用于乙型肝炎病毒（HBV），xalnesiran RNAi用于HBV，PDL1 LNA用于HBV，以及HBsAg Mab用于慢性乙型肝炎。 Pfizer（辉瑞） 辉瑞在第三季度，宣布自愿从目前所有获批的市场中撤回所有批次的镰状细胞病（SCD）治疗药物Oxbryta，并停止所有正在进行的临床试验和全球扩展访问计划。 同时，公司还从管线中剔除了一种早期阶段的RSV和流感的组合疫苗PF-07941314；目前处在临床二期的CDK2抑制剂Tagtociclib ；下一代CDK4抑制剂PF-07220060联合内分泌治疗。 GSK（葛兰素史克） 葛兰素史克在第三季度将GSK4527363，一种B细胞调节剂，用于系统性红斑狼疮，新加入到I期临床研究。 公司从管线中删除了GSK5101956（肺炎球菌24价疫苗）用于成人肺炎球菌病；淋病疫苗GSK4348413，其疫苗类型显示为膜抗原（GMMA）；首款单纯疱疹病毒（HSV）疫苗GSK3943104；以及GSK3858279（抗CCL17单抗）用于骨关节炎疼痛。 Sanofi（赛诺菲） 赛诺菲在第三季度移除了三项研究，包括losmapimod（p38α/β MAPK抑制剂）用于治疗面肩肱型肌营养不良（FSHD）的III期临床研究，以及oditrasertib（RIPK1抑制剂）用于多发性硬化症（MS）的II期研究。 Merck（默沙东） 默克在第三季度从管线中删除了MK-8189，一种PDE10A抑制剂，用于精神分裂症，以及MK-7264（gefapixant），一种P2X3受体拮抗剂，用于咳嗽（美国）。 J&J（强生） 强生在第三季度管线中删除了一款IL-17抑制剂JNJ-1459，以及三款神经科学领域的临床研究项目：包括：seltorexant治疗阿尔兹海默病的II期临床研究、P2X7拮抗剂治疗双相障碍（Bipolar Depression）的II期临床研究，以及另一项JNJ-0376治疗帕金森病的I期临床研究。 其中，seltorexant是强生在研的OX2R拮抗剂，其在重度抑郁症和失眠症领域的开发已进入III期临床阶段。 Eli Lilly（礼来） 礼来在第三季度从管线中删除了APOC3 siRNA，用于心血管疾病的I期研究，DC-806，一种用于银屑病的IL-17A/IL-17F蛋白-蛋白相互作用抑制剂，以及PERESOLIMAB，一种用于类风湿性关节炎的抗PD1单抗。 小结 对于市场而言，管线的剔除多被市场认定为“失败”，多会影响投资界与研发界的判断。 当然，"砍管线”对于企业本身并非坏事，反映了药企在新药研发领域的动态变化，旨在优化管线，集中资源于最有前景的项目，并及时淘汰那些不符合预期的项目。 随着临床试验的进展和市场需求的变化，我们可以预期这些药企将继续调整其管线，以保持竞争力和创新能力。 封面图来源：123rf 欢迎参加进博会自身免疫、炎症和癌症首届创新药研发峰会暨JAK-STAT信号通路发现30周年庆典！ 2024-11-03 转机！FDA高级官员发话，CAR-T有望摘下 “黑框警告” 2024-11-02 复宏汉霖「地舒单抗」上市申请获FDA受理！ 2024-11-01 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击查看更多精彩！