CMK-389

结节病是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，目前仍存在重大的治疗难题。长期依赖皮质类固醇治疗虽然对急性炎症有效，但随着时间的推移会产生显著的不良反应。在解析结节病病理生物学方面的进展——包括异常的Janus激酶（JAK）-信号转导及转录激活因子（STAT）信号、机械靶点雷帕霉素（mTOR）驱动的代谢转变、Th1/Th17.1免疫偏移、效应T细胞耗竭以及以肉芽肿为中心的细胞因子回路——揭示了多个干预靶点。治疗选择正在迅速变化：SARCORT试验表明，低剂量泼尼松龙不劣于高剂量泼尼松龙；关键的PREDMETH试验验证了甲氨蝶呤作为可行的首选类固醇节减方案；efzofitimod（一种靶向神经纤毛蛋白-2的新型免疫调节剂）在II期试验中产生类固醇减少效应，但在III期试验中未达到主要终点；JAK抑制剂在皮肤和系统性表现中积累证据。2025年世界结节病及其他肉芽肿病协会（WASOG）声明支持向早期类固醇节减方法的转变。本综述系统地将结节病的分子和病理生理机制与新的靶向治疗联系起来，审视临床试验证据，并提出向生物标志物驱动的个体化护理的未来方向。1. 引言1.1. 流行病学与临床异质性结节病是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，最常见于20至50岁人群。发病率因地域和种族差异显著，范围约为每10万人年1至40例。结节病的标志性特征是非干酪样肉芽肿，可累及几乎所有器官，90%以上患者存在肺部受累，高达70%患者报告肺外疾病。表型研究已描绘出具有不同预后的离散临床聚类。这些数据驱动的聚类不同于传统Scadding胸部X线分期（0–IV），整合了受累器官的模式和数量、人口学因素及纵向疾病行为。代表性聚类包括急性L?fgren型表现（预后良好，常为自限性）、以胸内/肺为主聚类、多器官炎症聚类以及慢性纤维化聚类（预后最差）。眼部疾病影响约30-60%患者，心脏受累与显著死亡率相关，神经结节病发生率为5-10%。除了器官特异性发病率，患者常遭受严重疲劳和小纤维神经病变，显著降低生活质量。最近的全球负担评估强调结节病的持续但未被充分认识的影响，尤其在非洲裔人群中。1.2. 病理生理学基础结节病的确切始发机制尚未完全明确。具有遗传易感性的个体似乎对外部触发因素的免疫清除受损，导致肉芽肿形成、持续存在并最终纤维化。典型的非干酪样肉芽肿反映了由活化的巨噬细胞、上皮样细胞、多核巨细胞和CD4+ T淋巴细胞边缘组成的组织化免疫反应。当代致病框架强调几个核心过程的相互作用：调节性T细胞（Treg）减少/辅助性T细胞17.1（Th17.1）增加平衡、效应T细胞耗竭、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）驱动的巨噬细胞活化、机械靶点雷帕霉素复合物1（mTORC1）介导的代谢重编程、失调的Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）信号以及程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）+ CD4+ T细胞群的扩增。"炎症区"概念——结节病与其他慢性炎症性疾病共有的炎症通路——扩展了概念模型。遗传学研究已鉴定出增加疾病风险的易感位点。中性粒细胞胞外陷阱已被涉及在干酪样肉芽肿中，突出了额外的先天免疫贡献。描绘这些分子级联反应为本综述中审查的靶向治疗提供了机制基础（图1）。图2以单细胞分子分辨率显示了细胞内信号通路和确切的治疗靶点。1.3. 未满足的治疗需求尽管有广泛的临床经验，结节病的治疗策略在很大程度上仍是经验性的。主要未解决领域包括：确定最佳初始皮质类固醇剂量；皮质类固醇是否可作为一线治疗；适当治疗持续时间；预防纤维化进展的治疗；前期联合方案的适应症；开发结节病特异性生物制剂；以及将主要终点转向患者报告结局和类固醇节减指标。2016至2022年美国处方模式分析显示皮质类固醇持续使用。2025年世界结节病及其他肉芽肿病协会（WASOG）立场声明支持向早期类固醇节减方法的实践转变。三个相互关联的临床问题强化了靶向和个体化治疗的理由。首先，对现有治疗的反应高度异质：许多患者进入自发或治疗诱导的缓解，而其他患者在充分免疫抑制下发展为慢性、复发性或进行性纤维化疾病，同时皮质类固醇依从性本身也是变异来源。其次，在初诊时难以识别少数会进展并因此最受益于早期强化的患者，因为当前临床和影像学预测因子仅有中等判别价值。第三，尚无经过验证的预测性生物标志物指导治疗选择。这些差距共同解释了为何以皮质类固醇为中心的方法可能被认为不足，并推动了向基于机制的、生物标志物驱动的护理转变。2. 分子机制与治疗靶点描绘结节病的分子驱动因素是合理药物开发的核心（图1）。图2总结了当前和新兴疗法所靶向的细胞信号通路和特定分子节点。2.1. TNF-α信号 → 抗TNF治疗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在结节病肉芽肿的发生和维持中起关键作用，主要由病变内活化的巨噬细胞产生，较少程度由T淋巴细胞产生。它协调肉芽肿组装的多个非冗余步骤：上调内皮粘附分子和趋化因子以招募循环单核细胞和淋巴细胞到抗原持续存在部位，增强巨噬细胞抗原呈递，并放大更广泛的促炎级联反应——最显著的是与干扰素-γ（IFN-γ）协同作用，增强驱动上皮样转化和巨细胞形成的1型效应程序。TNF-α还维持已形成肉芽肿的慢性性，因此其中和可导致对皮质类固醇难治的长期疾病消退。较高的TNF-α活性，特别是肺泡巨噬细胞的自发释放，与更活动性和进行性疾病相关，且升高的TNF-α与预后不良的外周血淋巴细胞减少表型相关，该表型对常规治疗反应不佳。TNF-α通过两种不同的受体——肿瘤坏死因子受体1（TNFR1，p55）和肿瘤坏死因子受体2（TNFR2，p75）——传递信号，激活下游核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应，转录维持炎症基因表达，同时通过caspase依赖的凋亡途径调节肉芽肿内细胞更新。英夫利西单抗对肺和循环免疫群体影响的研究显示，TNF-α阻断对支气管肺泡灌洗液（BALF）和外周血免疫细胞有不同效应：它增加BALF中CD56+细胞百分比同时减少外周血中百分比，但不影响自然杀伤细胞百分比。TNF-α的中心致病作用得到英夫利西单抗和阿达木单抗临床获益的支持，一项综合荟萃分析综合了这些证据。2.2. 神经纤毛蛋白-2一种机制上不同的方法靶向神经纤毛蛋白-2（NRP2），使用efzofitimod，这是一种源自天然存在的、肺富集的组氨酰-tRNA合成酶（HARS）剪接变体与IgG1 Fc结构域融合的首创生物制剂。该剪接变体保留结构保守的WHEP结构域，折叠成螺旋-转角-螺旋基序，选择性结合NRP2，NRP2是在炎症部位活化的髓系细胞上上调并富集于结节病肉芽肿内的受体。NRP2的结合促进抗炎巨噬细胞程序，下调促炎细胞因子包括TNF-α、白介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）以及受体如CD14，从而在不引起广泛免疫抑制的情况下减轻炎症，并在多种间质性肺病啮齿动物模型中减少免疫细胞浸润和纤维化。2.3. Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）通路 → JAK抑制剂Janus激酶-信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）级联反应传递来自大量与结节病相关的细胞因子受体的信号，包括IL-2、IL-6、IL-12、IL-23以及关键性的IFN-γ，使其成为肉芽肿形成中多条独立证据链的下游汇聚点。配体结合诱导受体二聚化和受体相关JAKs（JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2））的激活，后者磷酸化STAT转录因子；磷酸化的STATs二聚化、转位到细胞核，并驱动促炎转录程序——主要是STAT1和STAT4依赖的1型反应——这是活动性疾病的特征。由于IFN-γ信号是STAT1依赖的，且多个肉芽肿维持细胞因子汇入此中枢，药理学JAK抑制可同时抑制多个效应臂。Damsky及其同事证明，托法替尼介导的1型免疫抑制在长期、治疗难治性结节病中产生显著的临床和组织学改善，提供了该通路不仅是相关因素而且是疾病驱动因素的概念验证。这与结节病中循环T细胞表现出异常活化表型的发现一致，该表型与疾病结局相关，并通过JAK-STAT依赖信号传播。药物之间不同的选择性——例如托法替尼（JAK1/3）、德卡伐替尼（TYK2）和阿布昔替尼（JAK1）——可能允许个体化治疗策略。2.4. IL-12/IL-23轴与Th1/Th17.1极化IL-12/IL-23细胞因子轴控制定义结节病免疫病理学的致病性T细胞群体的分化和稳定。IL-12通过STAT4促进Th1特化和IFN-γ产生，而IL-23稳定并扩增Th17以及IFN-γ/IL-17共产生的Th17.1亚群，后者现被认为是结节病中的主要致病效应细胞；这两种细胞因子共享p40亚基，即乌司奴单抗的靶点。M2样巨噬细胞与Th17.1细胞之间的相互相互作用促进早期疾病进展，建立了一个极化的巨噬细胞和效应T细胞相互维持的自增强循环。调节性和效应群体之间的平衡似乎对疾病轨迹起决定性作用：外周血和支气管肺泡灌洗液中失调的调节性T细胞（Treg）/Th17.1比率与疾病活动和纤维化影像学表型相关，且FOXP3+调节性T细胞与严重程度和临床结局相关。功能性Treg亚群丰度较高与更有利的预后相关，与其在抑制肉芽肿性炎症反应中的作用一致。治疗上，该轴可通过直接方式——抗p40（乌司奴单抗）和相关抗IL-23策略——以及间接方式——通过JAK抑制剂在STAT磷酸化水平中断IL-12/IL-23受体信号——来实现。2.5. mTOR信号 → mTOR抑制剂机械靶点雷帕霉素（mTOR）通路，特别是mTORC1复合体，通过控制巨噬细胞和T细胞活化、增殖、分化和效应功能所需的合成代谢程序，将免疫代谢与肉芽肿生物学联系起来。在巨噬细胞中，mTORC1驱动的代谢重编程——包括磷酸戊糖通路的激活——对于产生维持肉芽肿性炎症的生物合成前体和氧化还原辅因子至关重要，实验上中断这一代谢节点可减弱肉芽肿形成。失调的自噬与mTORC1过度活化已被涉及在疾病发病机制中，包括肺中血清淀粉样蛋白A（SAA）的积累，这是一种肉芽肿相关蛋白，可放大局部炎症信号，可能有助于维持病变。流行病学登记数据显示，使用mTOR抑制剂的移植受者结节病发生率低于使用钙调磷酸酶抑制剂的受者。然而，这种关系并非严格单调：肉芽肿性病变内高mTOR表达并不统一预测临床病程，表明mTOR活化对肉芽肿维持是必要的，但自身不足以作为进展的生物标志物，且可能与其他代谢、细胞因子和调节细胞决定因素共同作用。2.6. GM-CSF与新型通路粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在结节病的髓系轴中占据中心位置，驱动招募的单核细胞分化为活化的、呈递抗原的巨噬细胞和多核巨细胞，这些细胞构成肉芽肿并维持其存活和促炎极化。由于GM-CSF放大维持肉芽肿性炎症的效应群体本身，其中和是一个有吸引力的策略，并为抗GM-CSF单克隆抗体namilumab的评估提供了理论依据，该抗体在多国II期RESOLVE-Lung试验（NCT05314517）中进行评估。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）越来越被认为是肉芽肿性炎症的局部调节剂，而不仅仅是全身性血管调节剂：血管紧张素转换酶本身是结节病上皮样细胞的标志产物，而血管紧张素II可在病变内促进巨噬细胞活化和Th1极化。这一生物学与观察性证据一致，即血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）分别与结节病中降低的死亡率和改善的健康结局相关，尽管这些分析的回顾性设计留下了混淆的可能性，需要前瞻性确认。一系列汇聚的研究已经精炼了该疾病的细胞和分子分类学，并提出了额外的候选靶点。C-X-C趋化因子受体4阳性（CXCR4+）1型先天淋巴样细胞有助于区分结节病与其他肉芽肿性皮肤病，提供了诊断鉴别和肉芽肿组装中趋化因子驱动细胞运输的线索。在分化簇（CD）8+ T细胞区室中，Src同源2结构域含磷酸酶-2（SHP2）通过抑制SKP2介导的T-box转录因子T-bet（TBET）泛素化来促进疾病严重性；稳定的T-bet增强1型效应程序，加剧肉芽肿性损伤，暗示SHP2-SKP2-TBET轴是一个可操作节点。共刺激和调节回路同样失调：阻断OX40（肿瘤坏死因子受体超家族共刺激分子，CD134），一种活化T细胞上的TNF受体超家族共刺激分子，可恢复调节性T细胞（Treg）功能并抑制效应反应，与药理学抑制磷酸肌醇-3-激酶γ/δ（PI3Kγ/δ）在疾病模型中挽救Treg功能并改善肺肉芽肿的观察一致——共同指出有缺陷的Treg介导控制是一个反复出现且潜在可药用的主题。拮抗GM-CSF、IL-3和IL-5共享的共同β链（βc）受体通过同时中断炎症信号和纠正支持活化巨噬细胞的异常脂质代谢来减少肉芽肿形成，这种方法特别地作用于GM-CSF通路的受体水平。在传入的抗原识别方面，新鉴定的结节病相关表位增强抗原呈递细胞上主要组织相容性复合体（MHC）II类、CD80和CD86的表达，并可能驱动起始和维持疾病的抗原特异性T和B细胞反应。3. 当前治疗局限性3.1. 皮质类固醇负担皮质类固醇仍是结节病治疗的基石，但人群水平数据突显了显著的类固醇相关并发症。美国处方趋势表明全身性类固醇持续过度使用。一项比较甲基泼尼松龙冲击疗法与口服泼尼松治疗结节病肾小管间质性肾炎的随机研究发现冲击疗法无优势。历史上，皮质类固醇治疗与疾病持续和慢性化相关。2025年WASOG立场文件警告，延长皮质类固醇暴露可能造成比疾病本身更大的伤害。对吸入布地奈德作为轻度肺部疾病辅助治疗的兴趣重新浮现。3.2. 常规免疫抑制剂二线免疫抑制剂可以节省类固醇但仅显示中等疗效，甲氨蝶呤反应率约为60-70%。甲氨蝶呤多聚谷氨酸水平可能预测治疗反应。在非前部结节病葡萄膜炎中，甲氨蝶呤产生与其他常规疾病修饰抗风湿药（DMARDs）相当的结果，而皮质类固醇联合或不联合DMARDs在非前部葡萄膜炎中作为初始治疗进行了评估。羟氯喹在选定的轻度表现中仍保留作用。吗替麦考酚酯在神经结节病中显示出适度获益。起效缓慢、广泛的免疫抑制效应和毒性特征限制了这些药物的实用性。4. 新兴疗法：从分子靶点到临床证据以下药物按支持证据强度而非仅机制吸引力排序。可区分三个层次。第一层包括随机对照试验支持的疗法：皮质类固醇剂量优化（SARCORT）；甲氨蝶呤作为一线类固醇节减方案（PREDMETH）；抗TNF治疗——主要是英夫利西单抗——以及已完成阳性II期试验的efzofitimod。第二层主要包括登记研究、观察性队列或小型非对照系列支持的疗法，如JAK和mTOR抑制剂，目前大部分证据局限于皮肤和其他选定表型。第三层包括实验性、假设生成的方法，依赖于孤立病例报告、早期信号或临床前模型，包括抗TL1A策略、壳三糖苷酶（CHIT1）抑制以及下文讨论的几种额外新兴药物。这一层级反映在治疗算法中（图3）；通篇我们力图将已建立的临床证据与初步人体数据和纯粹机制理论依据区分开。4.1. 优化皮质类固醇方案：SARCORT试验SARCORT试验（NCT03265405）是首个直接比较低剂量泼尼松龙方案（20 mg/天）与常规高剂量方案（40 mg/天）的随机对照研究，纳入86名初治的症状性肺结节病患者。该试验设计为非劣效性研究，复合主要结局包括12个月减量过程中的治疗失败、疾病进展和临床显著复发，这一终点结构有意捕获了糖皮质激素相关临床事件的全谱而非任何单一生理学替代指标。主要结果是低剂量方案在复合终点方面不劣于高剂量方案：两组复发率相当（均在40-45%范围内），治疗失败数字上少见（低剂量约14% vs. 高剂量约9%，差异在预设非劣效界值内），疾病进展总体少于10%参与者。关键的是，用力肺活量（FVC）和其他生理学终点在两组间无有意义差异，而累积皮质类固醇暴露量在低剂量组大约减半，并伴有糖皮质激素相关性不良事件（如高血糖、体重增加和库欣样特征）的相应减少。总之，这些发现提供了首个强有力的随机证据，表明对于大多数有症状肺结节病患者，以20 mg/天启动治疗是合理的默认选择，并代表了与历史上经验性0.5-1.0 mg/kg/天起始剂量（源自较旧观察性实践）的重要偏离。该试验确实有影响普遍性的局限性——单中心、入组相对新诊断的肺主导疾病患者，没有足够效能检测较少见但临床重要的事件，如心脏或神经受累，其中较高初始剂量可能仍有理由——但它已成为影响向较低起始剂量转变的最有影响力的当代证据，现已反映在2025年WASOG关于皮质类固醇治疗的范式转变立场文件中。真实世界数据补充了这一随机证据：在日本全国性队列中，Sawahata等人描述了开始全身性类固醇治疗的肺结节病患者的临床特征，显示启动、剂量和持续时间随患者和疾病因素（包括年龄、影像学分期、肺外受累（特别是心脏）以及诊断时存在症状性呼吸功能损害）显著变化，且尽管有越来越多的累积危害证据，长期类固醇暴露在日常护理中仍然常见。这些观察强调需要超越一刀切皮质类固醇算法的个体化治疗策略：虽然SARCORT确立了20 mg/天作为大多数肺病患者的可辩护起始剂量，但Sawahata及其同事捕获的真实世界异质性强化了初始剂量、减量轨迹以及添加类固醇节减药物的阈值应根据主要器官受累、生理功能损害严重程度、患者合并症概况（特别是糖尿病、骨质疏松风险和肥胖，其中皮质类固醇毒性被放大）以及明确的、共同评估的复发可能性和后果来校准。这一个体化框架正是近期范式转变文献所指的方向，该文献主张更早整合类固醇节减治疗——特别是甲氨蝶呤，依据下文描述的PREDMETH/Kahlmann头对头数据——而不是将增加或延长皮质类固醇暴露作为不完全缓解或复发的默认反应。4.2. 甲氨蝶呤作为一线治疗：PREDMETH试验PREDMETH试验（NCT04314193）由Kahlmann及其同事报告，是首个多中心随机研究，直接比较口服泼尼松与甲氨蝶呤作为需要全身性治疗的初治症状性肺结节病患者的初始治疗。该试验设计为非劣效性研究，预设界值为5%用于组间24周时预测FVC百分比变化的差异，该终点因捕捉肺病中直接指导治疗决策的生理反应而被选用，并与国际Delphi共识最近优先考虑的肺结节病试验终点一致。患者随机分配至逐渐减量的泼尼松方案（起始40 mg/天，方案化减量）或每周口服甲氨蝶呤（逐步上调至15 mg/周，强制补充叶酸），并监测FVC、症状负担、生活质量和不良事件特征。甲氨蝶呤达到非劣效性标准，尽管早期FVC轨迹较慢：泼尼松在最初4-8周产生更大更快的FVC增益——与其更快的抗炎作用一致——但到24周时组间差异缩小到预设界值内，长期生理学终点相当。甲氨蝶呤治疗患者体重增加显著较少、库欣样特征较少、糖皮质激素归因代谢不良事件（高血糖、情绪障碍、睡眠中断）负担较低，而甲氨蝶呤相关毒性——主要是胃肠不耐受、轻度转氨酶升高和轻度血细胞减少——通常通过剂量调整可管理，未导致不成比例停药。患者报告结局，包括疲劳和健康相关生活质量，在较晚时间点也倾向于甲氨蝶呤组，这一发现具有特别相关性，因为疲劳和类固醇相关发病率驱动了结节病中大部分长期残疾，即使客观肺功能得以保留。这些结果被广泛解释为肺结节病一线治疗的真正范式转变。在随后的社论中，Baughman和Lower认为该试验确立了甲氨蝶呤作为许多有症状肺病患者的可接受无类固醇一线选择，且历史默认的泼尼松单药治疗——由熟悉度和快速起效推动，而非直接比较证据——现在应被重新考虑，特别是对于预期类固醇相关发病率特别沉重的患者（肥胖、糖尿病、骨质疏松风险或精神科合并症者）。在此框架中，甲氨蝶呤不再保留为二线类固醇节减药物，而是作为两个循证一线选择之一提前提供，选择依据患者表型、合并症、临床反应紧迫性以及关于不良效应特征的偏好个体化。肺结节病试验终点的Delphi共识通过认识到生理学、基于症状和生活质量结局在定义成功治疗反应中均值得重视，且没有单一终点能捕捉疾病的多维影响，强化了这一个体化框架。应考虑重要注意事项。PREDMETH入组了需要治疗的主要为肺病表型的患者，而非结节病全谱，且甲氨蝶呤起效较慢使其在需要快速控制的临床情况下不太适用——例如晚期呼吸功能不全、威胁视力的葡萄膜炎、活动性炎症的神经结节病或血流动力学显著的心脏病，其中泼尼松（通常更高剂量）或联合治疗仍适合作为一线治疗。该试验也未直接解决治疗停药后的长期缓解和复发轨迹问题，这是面对慢性、常复发性疾病的患者最相关的维度。在一项心脏结节病前瞻性队列研究中，Alipour及其同事报告了在已获得持续疾病控制的患者中停用甲氨蝶呤后可获得持久缓解，停药随访期间影像学持续无活动性炎症，心脏功能稳定。这一发现在临床上有两个原因重要。首先，它直接反驳了心脏结节病中免疫抑制必须无限期持续的长期假设，提高了在精心选择患者中进行结构化停药的可能性。其次，它与跨器官系统（包括肺）的新兴信号平行，即甲氨蝶呤可能修饰潜在的肉芽肿过程而不仅仅是抑制其表面表现，这种效应更符合疾病修饰而非皮质类固醇单独的症状性抗炎作用。4.3. TNF-α抑制剂在生物疗法中，TNF-α抑制剂在结节病中拥有最强证据基础。基础性随机数据来自两项II期试验。Baughman 2006年试验将138名慢性肺结节病患者随机分配至英夫利西单抗（3或5 mg/kg）或安慰剂24周，达到主要终点，平均预测FVC百分比改善2.5%对比安慰剂无变化（p=0.038），尽管次要终点——生活质量（SGRQ）、6分钟步行距离、Borg呼吸困难评分和冻疮样狼疮反应——与安慰剂无显著差异。2.5%的FVC变化被批评为小且临床意义不明确，一个关键局限性是皮质类固醇未被减量，留下类固醇节减效应（可谓最临床有意义的获益）未量化。伴随的Judson 2008年随机对照试验在92名对慢性糖皮质激素难治的肺外结节病患者中显示24周时适度改善但未在24个月随访期间维持，同样没有结构化类固醇减量。Bechman荟萃分析确认抗TNF治疗在肺和肺外疾病中具有适度但一致的FVC改善和可靠的类固醇节减效应，而大多数其他靶向药物的证据弱得多。疗效在不同表型间分布不均。在难治性肺结节病中，英夫利西单抗拥有最广泛的证据，真实世界多中心分析确认了试验环境之外的FVC和类固醇节减获益；反应在具有BAL活动性肺泡炎或PET持续18F-FDG摄取的患者中最可预测，机制数据显示英夫利西单抗重塑多个免疫区室——肺泡巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞、CD56+ T细胞和B细胞——而非通过单一谱系作用。在肺外疾病中，Judson 2008年随机对照试验和后续观察性数据表明患者可能从长期抗TNF治疗中获得最大的持续获益，与临床印象一致，即皮肤、眼、中枢神经系统和心脏肉芽肿对治疗反应比肺部更明显。在皮肤结节病中，包括冻疮样狼疮、溃疡性变种和难治性全身形式，英夫利西单抗是最有效的选择之一；Baughman等人随机对照试验中第24周冻疮样狼疮结果阴性反映了终点限制和皮肤肉芽肿消退缓慢，而非真正无效。在心脏结节病中，阿达木单抗是合理的替代选择，提供皮下注射和在病例系列中报告的有效性。在神经结节病中，尽管缺乏直接试验数据，抗TNF治疗越来越多地用于实质和脑膜疾病的一线治疗。然而，在结节病相关小纤维神经病变中，英夫利西单抗减少炎症活动但对神经病变症状无影响，表明该表型中的疼痛和自主神经功能障碍并非TNF驱动，需要不同策略——这是一个临床重要的阴性发现，应将此类患者的治疗转向其他方向。阿达木单抗是一种完全人源化抗体，具有比嵌合英夫利西单抗更低的固有免疫原性，且皮下给药，使其对初始和转换指征均有吸引力。在一个由18名因不耐受或进展从英夫利西单抗转换至阿达木单抗的荷兰队列中，7名FVC改善，6名稳定，5名恶化，出现1例狼疮样综合征、3例严重感染和7例轻度感染。因此，阿达木单抗在英夫利西单抗失败后可能是合理的挽救治疗，但通常肺部起效不那么显著和较慢。免疫原性是英夫利西单抗的局限性：抗药抗体导致反应丧失和输液反应，治疗性药物监测联合甲氨蝶呤（或不耐受时使用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯）可保持疗效。在选定的患者中，计划性抗TNF停药后已有无药缓解的描述。XTMAB-16是一种专门为结节病开发以解决重新利用生物制剂免疫原性和药代动力学限制的嵌合单克隆抗体，已通过I期并在肺结节病无缝Ib/II期试验（NCT05890729）中推进，设有开放标签扩展（NCT06169397），围绕皮质类固醇减量终点构建，并在美国和欧盟均获得孤儿药认定；如果为阳性，它将是首个结节病特异性抗TNF药物。4.4. Efzofitimod：靶向神经纤毛蛋白-2Efzofitimod [ATYR1923] 是一种静脉注射生物制剂，源自组氨酰-tRNA合成酶（HARS）剪接变体，结合NRP2，旨在调节早期肉芽肿性炎症。暴露-反应建模表明剂量依赖效应。在一项评估1、3和5 mg/kg每4周一次的II期双盲随机试验中，该药物耐受良好，无免疫原性；5 mg/kg剂量实现了无复发的类固醇减量，产生2.5%的FVC增益，并实现了超过最小临床重要差异（MCID）的生活质量改善。2025年底，在ERS大会上报告了称为EFZO-FIT试验的III期结果：主要终点是第48周时平均每日口服皮质类固醇剂量相对于基线的变化。入组标准为招募前超过6个月诊断肺结节病、稳定口服皮质类固醇剂量在每日7.5 mg至25 mg之间、允许使用一种免疫抑制剂。1:1:1随机分配至两种剂量的Efzofitimod（5 mg/kg和3 mg/kg）或安慰剂。随机化268名患者，使其成为最大规模的结节病研究。尽管主要终点未达到，因为药物与安慰剂在皮质类固醇减少方面无统计学显著差异，但在检查生活质量参数的几个次要终点中，如King's Sarcoidosis Questionnaire评分和疲劳评估量表，efzofitimod有显著阳性效应。尽管未达到主要终点，这些结果是有希望的，需要进一步评估，使efzofitimod成为一种专门针对结节病开发的先进生物制剂。4.5. JAK抑制剂JAK抑制剂直接靶向JAK-STAT信号中枢，IL-2、IL-6、IL-12、IL-23和IFN-γ——独立涉及肉芽肿性炎症的细胞因子——通过该中枢汇聚以驱动特征性慢性结节病的Th1/Th17.1效应程序。目前JAK抑制在结节病中的证据基础以皮肤疾病和小型、大多非对照病例系列及个体报告为主。尚无JAK抑制剂在结节病中的随机对照试验完成，因此尽管早期信号鼓舞人心，该类仍处于研究阶段；外推到肺、心脏和神经系统表型——其中肉芽肿生物学、药物渗透和疾病控制不充分的后果均与皮肤不同——应谨慎。迄今为止最具影响力的临床转化研究是Damsky及其同事在10名皮肤结节病（数名有皮肤外受累）患者中的开放标签经验，其中托法替尼（JAK1/3）产生显著的临床改善，伴随病变皮肤1型免疫的转录组学抑制，提供了人体疾病中罕见的作用机制确认而非仅依赖表型。随后的系统综述结合病例系列数据记录了JAK抑制在多种结节病表现中的反应，包括皮肤、肺、关节和淋巴结病变，尽管基础研究仍然小型且异质，存在可变伴随治疗、不一致结局测量和短期随访。来自丹麦难治性结节病患者登记处的真实世界药物存留数据显示托法替尼（和阿巴西普）的持续使用率良好，包括既往TNF抑制剂失败的患者——支持JAK抑制作为难治性疾病中挽救选择的实际作用，并强化免疫原性和对TNF治疗反应丧失是结节病中治疗转换的临床有意义驱动因素的印象。除泛JAK抑制外，较新药物不同的选择性特征可能允许更个体化的治疗策略，并部分将疗效与类毒性（如血细胞减少、感染和血栓风险）分开。德卡伐替尼是一种选择性TYK2抑制剂，独特靶向激酶调节域而非其ATP结合位点，在病例报告中已显示皮肤结节病消退，其机制——优先中断IL-12、IL-23和I型干扰素信号而不影响JAK1/2/3——在概念上与结节病中Th1/Th17.1轴匹配良好。阿布昔替尼，一种JAK1选择性抑制剂，在纹身相关皮肤结节病中有效，该表型具有特别特征性的抗原驱动发病机制，可能使其对上游细胞因子通路中断特别敏感。局部用鲁索替尼已用于皮肤疾病作为全身性暴露有限的非全身性选项，尽管局部治疗可实现的肉芽肿穿透深度不清楚，且反应持久性不确定。需要跨结节病表型进行对照试验。4.6. 乌司奴单抗与IL-12/IL-23轴由于IL-12和IL-23驱动的Th1/Th17.1极化是肉芽肿形成的核心，抗IL-12/IL-23 p40单克隆抗体乌司奴单抗是结节病中的有吸引力候选药物。这一理论依据在一项随机、双盲、安慰剂对照II期试验中进行了测试，该试验评估了乌司奴单抗和抗TNF-α抗体戈利木单抗与安慰剂在慢性肺和/或皮肤结节病患者中的疗效，皮质类固醇在第16至28周减量。该试验未达到主要终点：第16周时，乌司奴单抗（ΔFVC -0.15%，p=0.13）和戈利木单抗（ΔFVC +1.15%，p=0.54）均未改善预测FVC百分比相对于安慰剂（+2.02%），且两种药物均未达到任何主要次要肺终点——第28周FVC、六分钟步行距离或St George's呼吸问卷。唯一阳性信号是戈利木单抗在皮肤医生整体评估反应方面的非显著数值趋势（53% vs. 安慰剂30%），提示皮肤疾病中可能但未确认的活动性；乌司奴单抗无此类趋势。两种生物制剂耐受良好，严重不良事件率相当。值得注意的是，少数乌司奴单抗用于结节病的文献由矛盾性病例报告组成，其中乌司奴单抗（用于银屑病）诱导了结节病样肉芽肿反应，进一步削弱了其治疗用途的任何理论依据。4.7. mTOR抑制剂流行病学登记数据首先通过显示接受mTOR抑制剂的实体器官移植受者中新发结节病发病率低于接受钙调磷酸酶抑制剂的受者而提示临床相关性，表明mTOR活性在易感个体中贡献于疾病启动而非仅是已建立炎症的下游相关因素。病例系列报告了在选定的难治性患者中多器官改善——包括肺、皮肤、心脏和全身特征。迄今为止最严谨的临床证据来自维也纳医科大学的一项单中心随机试验，纳入16名持续性、糖皮质激素难治性皮肤结节病患者：局部西罗莫司无获益，但全身性西罗莫司在70%（7/10）治疗患者中产生临床改善，中位皮肤结节病活动性和形态学指数（CSAMI）降低-7.0分（p=0.018），3名应答者完全消退；值得注意的是，在4个月治疗疗程结束后效应持续长达两年，提示短程mTOR抑制可能对肉芽肿生物学发挥疾病修饰而非纯粹抑制性作用。这种持久性在概念上不同于结节病中皮质类固醇和大多数其他免疫抑制剂所见模式，后者停药后通常伴随复发。总体而言，mTOR抑制在结节病中的证据仍是初步的——立足于流行病学关联、非对照病例系列和一个小型单中心皮肤试验——且仍缺乏充分效力的对照研究在皮肤外疾病中。全身性西罗莫司的毒性特征——包括粘膜炎、血脂异常、血细胞减少、蛋白尿以及特发性非感染性肺炎风险（在肺结节病人群中需要特别警惕）——也对其更广泛部署施加了有意义的限制，并强调了仔细患者选择的必要性。4.8. 抗GM-CSF治疗：Namilumab由于GM-CSF放大了维持肉芽肿性炎症的效应群体本身，其中和是一个有吸引力的策略，并为抗GM-CSF单克隆抗体namilumab的评估提供了理论依据，该抗体在多国II期RESOLVE-Lung试验（NCT05314517）中进行评估。该试验入组需要持续免疫抑制的慢性活动性肺结节病患者，并围绕皮质类固醇减量主要终点和双盲期抢救事件作为失败标准进行设计——这种终点架构与后来Delphi共识关于肺结节病试验终点认可为临床有意义的架构紧密对齐。该试验未达到主要终点。Namilumab未能减少双盲期经历抢救事件的受试者比例，且预设次要终点——预测FVC百分比变化、皮质类固醇减量成功和King's Sarcoidosis Questionnaire——同样显示无治疗获益，导致结节病开发计划终止。这一结果在多个层面具有信息量。临床上，它抑制了对GM-CSF阻断作为慢性肺疾病独立策略的热情，并证明机制合理性，即使有强有力的临床前和转化理论依据支持，也不能预测在已建立的肉芽肿性炎症中的临床成功。机制上，它提出了可能性，即在成熟、慢性活动性肉芽肿中，GM-CSF信号与其他巨噬细胞活化通路（特别是IL-6、IL-15、IFN-γ和TNF-α）冗余或下游，因此上游单配体中和不能中断维持病变的自我增强细胞因子、代谢重编程和基质衍生信号网络。人群因素也可能有贡献：RESOLVE-Lung入组了病程长、治疗难治的慢性疾病患者，相同干预在疾病早期应用——在结构重塑和巨噬细胞转录特化根深蒂固之前——原则上可能产生不同结果。4.9. 额外新兴药物此处分组的药物跨越广泛不同发展阶段——从回顾性临床分析到纯粹临床前模型——并大约按证据成熟度降序列出；大多数应视为探索性。Sarilumab，一种IL-6受体阻断剂，在类风湿关节炎和巨细胞动脉炎中具有已建立疗效，在糖皮质激素依赖性结节病中进行了双盲、安慰剂对照、随机撤药试验，未能证明类固醇节减效应。在结节病相关肺动脉高压中——一种高死亡率并发症，专项试验证据仍稀缺——sotatercept，一种激活素信号抑制剂，已转变了肺动脉高压的治疗，在近期报告中与肺功能改善相关，而riociguat，一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，在16名结节病相关肺动脉高压患者的一年双盲、安慰剂对照试验中仅带来适度获益。在具有临床信号的老药和重新利用药物中，磷酸二酯酶（PDE）-4抑制剂——如罗氟司特——在回顾性单中心分析中显示出作为类固醇节减方案的潜力，对皮肤、肺和全身表现有反应，且安全性特征相对于全身性免疫抑制更为有利。贮存型促肾上腺皮质激素注射液（RCI），一种较老基于促肾上腺皮质激素（ACTH）的疗法，在IV期试验中显示适度结果。该试验因COVID-19大流行期间低入组而提前终止（n=55随机化；RCI n=27，安慰剂n=28），这排除了正式统计假设检验，但描述性分析显示RCI在多个终点上具有有利趋势：第24周新型结节病治疗评分（STS）平均改善更大（1.4 vs. 0.7）以及第48周（继续RCI 1.8 vs. 安慰剂转RCI者0.9），RCI组第24周更多糖皮质激素停药，以及肺功能和患者报告结局的类似模式，无新安全信号。除了仍然是假设生成而非确认性的疗效信号外，该试验通过验证STS和其他复合终点用于未来充分效力的结节病试验，做出了方法学上重要的贡献。因此，RCI在不能耐受或已失败标准免疫抑制的患者中保留一席之地，尽管仍缺乏前瞻性确认性证据。在一项TriNetX研究网络多中心分析中，处方ACEI的结节病患者与处方ARB的患者相比，5年死亡率增加，伴随更差的心脏和呼吸结局以及更高脓毒症率，提示ACEI和ARB尽管作用于相同通路，可能对疾病病程有不同效应。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂正被探索可能的死亡率获益。SGLT2抑制剂调节肾内RAAS活性；通过减少氧化应激、NLR家族含pyrin结构域3（NLRP3）炎症小体信号和促炎细胞因子产生来减弱全身和组织炎症；并发挥心肾保护作用，已改变了心力衰竭和慢性肾病的治疗——这种机制特征可能合理与结节病相关的炎症和终末器官通路相交。一项2026年再定位分析基于此提出SGLT2抑制作为结节病死亡率降低策略。CHIT1抑制是一种新策略，目前处于II期测试，作为潜在一线治疗。抗TNF样配体1A（TL1A）抗体在临床前工作中通过磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路调节减少肉芽肿形成。CMK389，一种全人源抗IL-18单克隆抗体，在慢性肺结节病的四盲、随机、安慰剂对照II期概念验证试验（NCT04064242，n=62；10 mg/kg IV每4周共4次）中进行评估。尽管有强有力的理论依据——IL-18与IL-12协同放大IFN-γ产生，且在肺结节病患者血清和支气管肺泡灌洗液中升高——该试验结果为阴性：第16周预测FVC百分比变化数字上有利于安慰剂（-0.48 vs. +1.02），贝叶斯治疗差异为-1.49（80%可信区间-3.56至0.60）。该计划随后终止。表1显示了结节病中新兴靶向治疗及其证据等级。5. 临床试验格局5.1. 已完成和正在进行的研究结节病临床试验组合已显著增长（表2）。标志性研究包括SARCORT、PREDMETH、III期efzofitimod试验和RESOLVE-Lung。Bechman及其同事总结了生物和靶向合成疗法的证据。阴性结果，结合失败的namilumab（抗GM-CSF）RESOLVE-Lung试验，强调生物学合理性本身不能保证临床获益：IL-6轴——及该情境下GM-CSF信号——在已建立的肉芽肿性炎症中似乎不如上游Th1/Th17.1和TNF驱动回路核心，这一区别可能为未来靶点的优先排序提供信息。5.2. 试验设计的进展结节病的治疗性试验长期以来受限于器官受累异质性、缺乏经过验证的活动生物标志物以及持续的招募挑战。最近关于肺结节病试验终点的Delphi共识直接解决了这些障碍，将皮质类固醇减量和患者报告结局优先作为临床有意义的治疗成功指标——终点框架已反映在当代生物制剂试验如RESOLVE-Lung和EFZO-FIT的设计中。展望未来，试验效率可能通过适应性设计和生物标志物富集入组策略得到提高，这些策略将研究人群集中在最可能反应的患者中，并辅以新兴分子工具——包括细胞外囊泡特征和尿液代谢组学分析——这些工具最终可能实现患者分层和客观反应监测。6. 未来方向6.1. 个体化医疗与生物标志物结节病治疗疗效可能取决于将治疗与分子患者特征相匹配。细胞外囊泡的靶向蛋白质组学分析已产生预测反应的生物标志物，例如较低丝氨酸蛋白酶抑制剂C1水平预测甲氨蝶呤反应性。生物标志物策略已从ACE和sIL-2R向整合多组学平台发展。联合转录组学和代谢组学分析揭示免疫代谢紊乱。升高的循环PD-1+ CD4+记忆T细胞已与良好泼尼松反应相关联。孟德尔随机化已研究短端粒长度作为结节病风险因素。机器学习方法可能实现预测性治疗选择。除分子特征外，疾病表达——以及可行地，治疗反应——受宿主因素影响，未来精准医学框架将需要整合这些因素。性别和性别影响结节病发病年龄、器官受累模式和生活质量负担，而祖先贡献于发病率、表型和结局的显著变异，其中非洲裔人群负担最高。不同的炎症表型——反映例如Th1和Th17.1反应之间的平衡以及巨噬细胞的极化——越来越被认识，并可能构成差异治疗反应的基础。在生物标志物空间中，与纤维化间质性肺病表型相关的标志物值得特别关注：血清Krebs von den Lungen-6（KL-6），一种由受损II型肺泡上皮细胞释放的MUC1衍生糖蛋白，在纤维化肺受累中升高，并可能具有指示肺结节病进展性纤维化疾病的翻译价值，尽管测定标准化仍是一个实际考虑。整合这些人口学、表型和生物标志物维度对于实现治疗选择的个体化至关重要。6.2. 联合疗法与新靶点策略性地联合靶向互补致病节点的药物是一种有吸引力的策略。抗纤维化药物（吡非尼酮和尼达尼布）在肺结节病治疗中的作用仍不充分确定，尽管存在临床需求。纵向肺功能轨迹可能帮助指导治疗选择。进展的临床和影像学预测因子已被表征。新兴管线候选药物包括抗TL1A、OX40抑制剂、CHIT1抑制剂、SGLT-2抑制剂、βc受体拮抗剂和PI3Kγ/δ抑制剂。6.3. 疾病修饰能改变自然史并诱导持续缓解的治疗仍是最终目标。抗TNF停药后持续无药缓解已被观察到，如同心脏结节病中甲氨蝶呤停药后缓解。纳入多样化人群的数据对于确保全球适用性将很重要。将机制发现整合到精准医学框架中有望从根本上改善结局。识别有高风险进展性疾病的患者，并将其匹配到靶向相关致病机制的疗法，对于改变结节病的轨迹至关重要。7. 结论结节病的治疗格局正在转变，推动力来自日益扩展的机制理解和不断增长的靶向药物库。汇聚的分子见解——JAK-STAT扰动；mTOR驱动的代谢重编程；Th1/Th17.1失衡；TNF-α依赖的肉芽肿维持；以及较新通路如NRP2和GM-CSF信号——已转化为多样化的治疗候选药物管线（图1和图2；表1）。临床上，实践已受到显著进展影响：SARCORT支持较低类固醇起始剂量；PREDMETH验证甲氨蝶呤作为一线选择；efzofitimod作为领先的结节病靶向生物制剂出现，尽管在III期试验中未达到口服皮质类固醇剂量减少的主要终点；以及WASOG 2025推荐偏向早期类固醇节减方法。JAK抑制剂、抗TNF药物和mTOR抑制剂增加了治疗库（图3；表1和表2）。这些疗法的精确排序和最优放置需要通过进一步研究阐明。未来可能聚焦于生物标志物指导的个体化治疗、合理的联合方案、分型和真正的疾病修饰。随着新兴策略经历严格评估，有理由乐观认为结节病护理将通过更精确、机制驱动的算法得到转变。