Ezogabine

2025 第四季度离子通道药物研发进展 2025年第四季度，离子通道药物研发领域取得了值得研究者高度关注的进展：从表现理想的部分药物中，我们可以观察到：从“以实验可行性为中心（proof-of-experiment）”向“以转化可行性与临床价值验证为中心（proof-of-translation / proof-of-value）”的思考变化。与此匹配的，资源投入也更加谨慎：资金更愿意投向风险边界更清晰的方向，比如运动障碍相关神经回路靶点（Cav3）以及基因证据明确的靶点（如选择性钠通道机制）；相反，对一些广谱精神病学假说驱动的方向（例如 Kv7非选择抑制机制），人们会更加理性和谨慎。 疼痛 “非阿片类镇痛药天然具备重磅潜力（blockbuster-by-default）”这一长期主导研发与投资的思路，在Nav1.8近几年波澜壮阔的叙事中，得到了市场数据实质性修正：Vertex 的 JOURNAVX（suzetrigine）获批具有明确的里程碑意义，而且并进一步验证了 Nav1.8 靶点在镇痛领域的成药性，但其商业端表现并未与市场预期匹配（2025 年第三季度营收约 1960 万美元）。这一结果提示了，当我们回到真实世界中，正直支持起产品溢价的还是在于 “临床体验与标准治疗的相对优势”而不仅仅是科学镜像中的“是否非阿片类药物”。对于起效速度相比羟考酮（generic oxycodone）等通用处方药物处于劣势的产品而言，在真实世界处方与支付体系中维持高定价与高渗透率，面临更为严苛的挑战。 Nav1.8：药代动力学（PK）的门槛和机会 Suzetrigine (JOURNAVX)：2025 年 1 月获批。 尽管该药物被认为可以覆盖全美三分之二的受保人群，但其相对迟缓的起效速度导致术后首个 2 小时内出现治疗空窗期，目前该缺口仍需依赖阿片类药物（rescue opioids）填补。 VX-993： Vertex 的 VX-993于 2025 年 8 月宣告 II 期急性疼痛临床试验失败。该药物在SPID48（48小时疼痛强度差之和）终点上未能优于安慰剂， 为Nav1.8 作为单药疗法的迭代投下了巨大阴影。 LTG-001：Latigo Biotherapeutics 的LTG-001凭借约 1.5 小时的达峰时间（Tmax），该药物已崛起为主要的竞争威胁。在急性疼痛治疗场景中，起效速度成为了决定投资回报率（ROI）的关键指标之一。 若无法突破“及时起效”的界限，意味着无法在医院临床用药规范（Hospital Protocol）中取代阿片类药物。在急性疼痛领域，“速度即质量（Speed is Quality）”。Vertex暴露出市场缺口，给了 Latigo等竞争者难得的机会。  Nav1.7：基因治疗的尝试和期待 Nav1.7在人类遗传学上获得良好的PoC，但是在过去十年，因无法解决“选择性”与“有效性”兼顾的难题而使得小分子研发屡屡碰壁。目前这对这一靶点，我们可以看到基因疗法与联合疗法两条在探索的路径。 Sangamo (ST-503)： 这款Nav1.7 表观遗传阻遏剂（Epigenetic Repressor--不改变 DNA 序列，而是通过化学修饰，如调节组蛋白或甲基化来关闭特定基因表达的技术。这里指关闭SCN9A基因以减少Nav1.7蛋白的产生） 于 2025 年 12 月获得了针对小纤维神经病变（SFN）的快速通道资格（Fast Track）。其机制是通过单次鞘内给药，直接从源头靶向SCN9A基因。 Dogwood Therapeutics (Halneuron)：Halneuron是一款基于TTX结构的传统药物， 于 2025 年第四季度完成了针对化疗诱导的神经病变性疼痛（CINP）的 IIb 期临床试验患者的入组（超过100名），顶线结果预计26年第三季度披露。面对具有“治愈潜力”的基因组治疗模式，该药物面临的挑战可想而知。Vertex： 推进联合疗法 II 期。其核心逻辑在于：同时阻断“阈值设定者”（Nav1.7）与“信号放大器”（Nav1.8),(注：Nav1.7 负责设定动作电位激发的阈值，Nav1.8 负责痛觉信号的持续与放大)。礼来（Lilly）/ SiteOne：斥资10 亿美元收购，旨在锁定高选择性钠离子通道抑制剂的化合物库，成为桌面的玩家。 Sangamo的进展是值得高度关注的。如果表观遗传阻遏机制被证实有效，它将从表型（phenotype）上彻底“治愈”小纤维神经病变（SFN），而非仅仅对症治疗。这种根治性疗效才是支撑200万美元天价疗法的依据，这一溢价是每日需服用的口服药所无法承载的。 TRP 通道：老兵不死，亦未凋零 TRPM8 (Kallyope公司)：Elismetrep（(MT-8554, K-304)）于 2025 年 12 月取得的偏头痛 IIb 期临床成功，确立了该靶点对于 CGRP 抑制剂难治性（Refractory to CGRPs）偏头痛的价值。安全性良好： 无中枢神经系统（CNS）相关的意识模糊或镇静副作用。 尽管偏头痛赛道已极度拥挤（CGRP 类药物林立），但针对 30% 的难治性群体，市场迫切需要一种非血管性、非血清素能（non-serotonergic） 的新机制药物。 TRPV1 (AlzeCure)：ACD440 外用凝胶在IIa期临床中显示，热致痛（Heat-induced pain）减轻了约 50%。这种局部给药（Topical delivery）方式成功规避了早期全身给药候选药物（如 AMG-517）所引发的致死性高热（Lethal Hyperthermia） 风险。 癫痫 2025年，我们看到了癫痫的进展， M型钾通道(KCNQ),TARP-γ8（AMPA的辅助亚基）展现出了令人兴奋的进展：生物学机制正在更高效率地转化为可验证的临床获益。相较于以往偏“广谱抑制”的研发路径，当前人们更聚焦于开发偏向具有明确人类遗传学证据支撑的“基因精准度（genetic precision）”策略。上述趋势在 2026 年是否会进一步固化，并形成更清晰的开发范式与估值框架，仍有待后续临床读出与商业化数据提供更具判别力的数据。 Kv7.2/7.3：Xenon 的统治地位 Xenon (Azetukalner/XEN1101)：Xenon在2025 年美国癫痫学会（AES）年会上展示了该药物在48 个月扩展的数据：38% 的患者实现了超过1 年的无癫痫发作（Seizure Freedom）。该药物III期临床试验X-TOLE2 的数据预计于2026 年3 月发布，而且其在MD也获得的优势的进展。 Biohaven (BHV-7000)：III 期临床正在进行中，但该资产已受到重度抑郁症（MDD）临床失败的冲击，转而聚在癫痫适应症上。这里，我们见证的所谓“选择性的困境”：Biohaven宣称的“无 GABA 活性”在生物学机制上虽然足够精巧，但在临床商业化层面，面对Xenon 确立的先发优势（First-mover advantage），这一点却使其处于相对劣势。 Jazz（SAN2355）：2025 年8 月，Jazz 制药支付了 4250 万美元预付款，获得了SAN2355的全球权益。SAN2355 选择性激活Kv7.2/Kv7.3 通道，同时阻断Kv7.5。Saniona 预测，这一设计将减少尿潴留及中枢神经系统（CNS）的不良反应。由于SAN2355 源自与Potiga（Ezogabine，瑞替加滨）完全不同的化学系列，该生物技术公司认为其导致皮肤和视网膜变色的风险极低。 SCN2A/8A：罕见病，这一高价值赛道的玩家 针对 DEEs（发育性癫痫性脑病）的精准医疗模式，有机会能够支撑起 10 万美元/年以上的溢价的，这是广谱局灶性癫痫药物所无法企及的商业高度。 Praxis (Relutrigine)：Paxis于 2025 年第四季度就 SCN2A/8A 突变相关的发育性癫痫性脑病（DEEs）的加速审批路径（Accelerated Path） 与监管机构达成一致（Regulatory Alignment）。中期数据显示，与安慰剂组相比，该药物使癫痫发作频率进一步降低了 58%。ASO 疗法（ASO Modality）：Stoke Therapeutics (STK-001),2025年美国癫痫学会（AES）年会上公布的四年长期数据显示，Dravet综合征患者的惊厥癫痫发作频率中位减少幅度达87%。 抑郁 2025年以来的多项数据提示，单纯以“降低整体脑网络兴奋性”（silencing the brain）为核心的干预思路，并不能稳定转化为具有临床意义的抗抑郁获益。行业讨论正因此回到更具机制解释力的框架，即将抑郁症理解为突触可塑性受损（deficit of synaptic plasticity）的状态，而非“情绪的癫痫样发作”（seizure of mood）。在这一视角下，通过诱导神经元超极化（hyperpolarization）来压低放电活动，例如激活/开放 Kv7 通道，更可能产生的是对神经环路的功能性钝化与抑制，而非促进网络层面的重塑（rewiring）与恢复。 Kv7通道开放剂 (Biohaven) 2025 年 12 月 24 日，BHV-7000 宣告 II 期重度抑郁症（MDD）临床试验失败。该药物未能达到 MADRS主要终点，迫使 Biohaven 彻底放弃所有精神科适应症的开发。 尽管Xenon 在X-NOVA 试验中未达到主要终点（MADRS），但之所以还可以“撑下去”，是因为其在关键次要终点上显示把握度较高的疗效信号，尤其是在快感缺失（以SHAPS 量表评估）方面，并且在汉密尔顿抑郁量表（HAM-D17）上也观察到了积极结果。20 mg 剂量组相较安慰剂在改善快感缺失方面呈现清晰且具有统计学显著性的下降（p=0.046）。基于这些较强的信号，尤其是对治疗难度较高的快感缺失维度的改善，Xenon 正推进其三期临床开发计划  NMDA/AMPA 正向变构调节剂 (Gate Neuro) NMDA受体正向变构调节剂（PAMs）有望成为 2026 年情感障碍领域更具资源配置价值的技术方向。相较于过去在精神类研发中对“抑制剂”或“通道开放剂”路径的过度依赖，当前更值得关注的是能够增强突触功能与突触密度、从而改善神经环路可塑性的调节类机制（modulators）：重点不再试单纯降低神经网络活动的“噪音”（silencing the noise），而是通过更精细的机制干预实现对关键信号通路的“调优”（tuning the signal）。 Gate Neurosciences的Zelquistinel (GATE-251)：II 期临床试验已于 2025 年 2 月启动。单次给药即可实现持续数周的突触密度（Synaptic Density）改善这意味着即单次给药诱导持续数周的长时程增强 LTP。 特发性震颤 几十年来，特发性震颤（ET）领域一直是CNS药物研发的“坟场”。然而，2025 年第四季度我们看到这一领域的突破。Praxis 目前已确立了其基于”小脑-丘脑-皮层（Cerebello-Thalamo-Cortical, CTC）”回路上的药物研发的领先地位。 靶点：Cav3（T型钙通道） Praxis (Ulixacaltamide/PRAX-944):Ulixacaltamide是一种差异化、高选择性T型钙通道小分子抑制剂，旨在阻断与震颤活动相关的小脑-丘脑-皮质(CTC)环路中异常神经元爆发放电。2025 年 10 月 16 日，Praxis 宣布ulixacaltamide 治疗特发性震颤 (ET) 的 3 期 Essential3 计划的积极顶线结果。 数据显示 mADL11（改良版日常生活活动能力量表）评分改善了 4.3 分。NDA（新药上市申请）提交在即（预计在2026 年 2 月）。 注： 该机制此前在广泛性癫痫（Generalized Epilepsy）试验中遭遇失败，这表明其应用范围严格受限于回路特异性疾病（Circuit-specific disorders）。 爱思益普电生理平台 电生理科学研究部成立于2010年，优化和验证了120＋离子通道表达的细胞系，并积累了15年利用膜片钳技术进行药物筛选的丰富经验。目前团队超过40人，硕博占比达30%以上，拥有15套手动膜片钳设备，1台Sophion Qpatch48X设备，一台FLIPR设备。可提供包括但不限于hERG assay，心脏安全性评价服务，体外成瘾性评价，Nav1.8 channel检测等多种技术服务，作为电生理实验方面的专家，爱思益普可以针对客户感兴趣的靶点提供方案设计和技术服务，凭借手动膜片钳、自动膜片钳Qpatch和基于荧光的高通量FLIPR系统为主的快速筛选平台，帮助加速离子通道相关靶点的潜在药物发现，检测过程中实现高效、高质量、专业判断与指导，助力离子通道为靶点的药物发现。 如您对电生理平台相关业务感兴趣 请长按扫描上方二维码联系我们 点击图片，查看更多精彩信息＞＞＞ ABOUT  ICE 关于爱思益普 北京爱思益普生物科技股份有限公司 2010年创建，致力于打造靶点驱动的药物发现生物学平台。作为创新型CRO+的探索者，爱思益普专注于以“新靶点、新方法、新技术”解决创新药从靶点发现到候选化合物确认阶段的生物学和成药性的挑战；同时，爱思益普融合临床医学和生物学的专业团队，基于对疾病生物学及药物研发逻辑的深入理解，建立药物发现“一体化”的生物学平台为客户提供综合解决方案。爱思益普关注新药研发企业对质量、效率和成本的需求，用专业的生物学技术和高效的沟通帮助客户提高新药研发的效率及成功率。 爱思益普建立的技术平台包括： 1、基于靶点的药物筛选平台：建立了超过1500种药物靶点，涵盖大多数离子通道，GPCR，激酶和非激酶靶点以及近万个实验方法，建立了从生物物理学、生物化学、细胞生物学、电生理学平台以及各种多平台和高通量筛选技术。 2、体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤、免疫、心血管、中枢神经系统、代谢基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。 3、早期成药性筛选评价平台：包括药物发现阶段ADME和PK研究，以及药物脱靶效应筛选（hERG，safety panel，激酶谱等） 4、新分子平台：专注于ADC、多肽、蛋白降解、小核酸、细胞治疗等多种新分子的药物发现研究。