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一针即可治愈，长期以来构成了基因疗法的一条叙事主线。药企通过把遗传密码装入改造后的病毒中，再将之注射到患者体内，诱使细胞产生所需的蛋白，从而解决原本需要反复给药的麻烦——这一度成为业界的期望。COVID-19之前，基因疗法眼看走到新时代的大门下了，千帆竞发。根据DealForma的资料，MNC在该技术上投入了数百亿美元：2018年，涉及收购基因疗法公司的交易额总计高达220亿美元，2019年这一数字也有近百亿美元。然而，五年过去了，这种热情大多已消散。包括辉瑞在内的制药巨头陆续退出，这片过去看似拥有无限可能的领域，眼下充斥着安全风险、商业失败。近期的临床试验死亡事件，再次加剧了业界的担忧。而FDA堪称动荡的人员调整，让未来变得不甚明朗。需要指出，基因疗法并非没有成功突围者。可这并不能阻止产业之问：2025年以后，基因疗法还会好吗？TONACEA01“阿喀琉斯之踵”最新的失败案例，发生在6月中旬，一名患者参加Sarepta Therapeutics的基因疗法试验时不幸出现死亡。消息一出，Sarepta股价暴跌42%。涉事的是一款已上市的治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的产品Elevidys。简单来说，其原理旨在诱导患者自身细胞制造一种改良的肌肉构建蛋白，从而治疗这种疾病。不过，这种基因疗法的疗效一直备受争议。Sarepta采取积极的监管策略，在III期临床试验完成之前就获得针对某些患者的批准。2023年底结果公布时，Elevidys错过了主要终点，FDA却仍在继续扩大适用患者的范围。2024年6月，无法行走的DMD患者被允许使用Elevidys，而这类人群参与的试验仍在进行中。Elevidys没有等来完全批准，而是意外死亡。今年3月，一名16岁男性患者在接受Elevidys治疗后因急性肝衰竭死亡。三个月后，第二例死亡患者也急性肝衰竭有关。近期电话会议上，Sarepta高管承认，这两例患者情况有相似之处。尽管Elevidys的标签警告存在“急性严重肝损伤”风险，在接受Elevidys治疗的900多名患者中，却从未发生像这两起安全性事件的情况。Sarepta并未唯一的受挫者。5月，另一家Biotech Rocket Pharmaceuticals也宣布，其正在进行的一项II期临床中，一名受试者在给药RP-A1501后离世。消息披露当天，Rocket股价下跌近60%，几天后FDA叫停相关试验。Rocket称，正在调查具体的死亡原因，重点是最近加入到治疗方案中的一种新的免疫抑制剂——这原本是为了提高治疗的安全性。分析师曾对RP-A1501的试验成功抱有相当的信心：2月，Jefferies发布的文章预计，该疗法有65%至75%的可能获得阳性结果。如今受到安全性事件的影响，RP-A1501能否重启临床开发都成问题。Rocket一方面仍相信，RP-A501还有“前进的道路”，但另一方面也宣布保留现金余额的计划。截至2025年第一季度，其现金余额为3.182亿美元。该公司透露，随着此番管线的优先级调整，公司运转所需现金可以维持到2027年。对于一只脚已经跨进商业化市场的Sarepta，两起负面案例也影响颇大。HC Wainwright分析师认为，除非获得可靠的长期安全数据，特别是证明治疗相关死亡风险接近于零，否则越来越多的患者和医生将不会接受Elevidys。援引FactSet的数据，3月Sarepta报告患者死亡之前，分析师设想，今年Elevidys的销售额将超过20亿美元，占该公司当时估计31亿美元年度总收入的绝大部分。可想而知，目前，这笔收入以及公司的未来都成了一个大问号。TONACEA02爆款，难以复制2025年由Elevidys开启的安全性质疑，是影响深远的。Jefferies分析师称，自那以来，投资者的幻想越来越破灭，如此观点得到越来越多共鸣：基因疗法整体上来说不值得投资，为什么还要费心关注？这与五年前的热情形成鲜明对比。2019年，诺华推出脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma，并很大程度这一疾病领域的治疗范式。表达SMN蛋白的正常基因借助AAV9病毒载体进行静脉给药，只需注射一次即可长期获益。上市首年的七个月内，定价212.5万美元的Zolgensma的销售额就有3.61亿美元；2020年，销售额同比增长增加150%，达到9.2亿美元；2021年继续卖出13.51亿美元，成为基因疗法领域的首款“重磅炸弹”。业界一度以为，这样的传奇还会继续发生。但很可惜，Zolgensma的成功难以复制。按照Leerink Partners分析师的讲法，在很多方面，SMA都是AAV技术的“杀手级应用”，正如每个在iPhone之后开发手机的人可能都不会有iPhone那样的销量，后续的基因疗法商业表现也基本不会更加出色。现阶段，美国市场上的AAV基因疗法不足10种，其中三种用于治疗血友病，但它们也未能从罗氏旗下的Hemlibra等高效的非基因疗法方案中，抢夺大量患者市场。值得注意的是，就连Zolgensma也开始出现瓶颈。2023年财报公布之际，诺华首席执行官Vas Narasimhan甚至对Zolgensma只字未提。2022年这款天价基因疗法的全球销售额仅增长1%，2023年则下降了11%，降至12.1亿美元。在其最大的单一市场美国，2023年Zolgensma销售额则下降14%——这已经是连续第二年下降了。不可否认，Zolgensma仍然是一款“重磅炸弹，分析师预计2025年的销售额将达到13亿美元，但其中的曲折与乏力，凸显了基因疗法的普遍困境。更多大公司正在放弃这个领域，辉瑞就是典型之一。2月，辉瑞以患者接受度低为由，将一款上市不到一年的血友病基因疗法Beqvez撤出市场。这意味着，作为“宇宙大药厂”的辉瑞几乎完全退出基因疗法赛道。随后的3月，罗氏宣布，对其基因疗法子公司Spark Therapeutics进行“根本性重组”。约六年前，罗氏将之收购以增强自身基因治疗业务。而据报道，今年有超过300个岗位面临裁员，这引发人们对Spark能否继续存在的质疑。Biotech股票同样在走低：过去十二个月，Solid Biosciences和Regenxbio都下跌了近30%。Leerink Partners分析师表示，很多投资者对基因疗法的情绪，“介于不感兴趣和厌恶之间”。意料之中，项目交易几乎枯竭。DealForma数据显示，2024年基因疗法方面的并购总额仅为12亿美元，2025年迄今为止更是没有。至于基因疗法研究合作，预付款已从2017年17亿美元峰值降至2024年的1.55亿美元。TONACEA03未来在“余震”中显然，基因疗法在华尔街仍拥有支持者。高盛分析师就认为，业界只是需要解决一些问题，而不必将整个方案抛弃。Cantor Fitzgerald分析师也呼吁对基因疗法的安全性风险加以更多关注，因为“我们还没有很好的可行替代方案”。问题在于，当前的美国环境是否提供足够的试错空间。近期FDA最新的人员调整中，弥散出一股越加浓厚的担忧。STAT报道称，6月18日，FDA负责审查细胞和基因疗法的产品办公室（OTP）主任Nicole Verdun及其副手Rachael Anatol，“暂时被解除职务”并“被护送离开”。自2012年以来，Verdun一直在FDA工作。2023年，她被提拔至OTP主任一职。HHS发言人回应说，生物制品审评与研究中心（CBER）主任“应该得到那些有着积极目标的管理人员的支持，他们要利用科学的黄金标准，迅速推进罕见病的治疗”。换言之，Verdun和5月新上任的CBER主任Vinay Prasad存在分歧。被后者替代的CBER前主任Peter Marks曾表示，新任HHS部长RFK Jr.只希望“得到对他错误信息和谎言的卑躬屈膝的证实”。Marks致力于以科学方法推动基因疗法的开发。如今深陷安全性危机的Elevidys，就是在Marks的主导下获得加速批准的。这也成为其被攻击之处：进入FDA前，Prasad就公开批评Marks的一些做法。然而，FDA新的领导层似乎没有更好的监管方案。FDA资深人士大批离开后，新药评审所需的专业能力是在减弱而非得到加强。因此，行业的观察是，FDA对新的IND、BLA以及NDA的审批速度将大大减慢，许多产品和公司可能要“面临漫长而昂贵的停滞期，迟迟得不到任何进展”。一些担心指出，部分FDA视为优先事项的产品，在看似数据较少的情况下突然获得批准，这与其说是对科学的包容，不如看作是这个机构新领导层“意识形态和政治高于数据”的注脚。在FDA前局长Scott Gottlieb看来，Verdun的离职对细胞和基因疗法而言是一次“重大挫折”，因为Verdun和其他最近离职的FDA员工“知道如何让这些细胞和基因疗法的研发途径更加可行”。公开数据显示，2025年，将有五项细胞和基因疗法的监管决策有待FDA做出，而全球正在进行的细胞和基因疗法临床试验数量将近2000项，因此，CBER和OTP的效率、科学性至关重要。因此，也就不难理解Sarepta为代表的基因疗法公司目前遭受华尔街冷遇。面对行业的震荡、安全性问题，Elevidys销售额预期下滑，Piper Sandler将Sarepta股票评级从“增持”下调至“中性”，HC Wainwright则将其评级从“中性”下调至“卖出”。参考资料：1.Gene Therapy Stocks Fall Amid More Turmoil at FDA2.Gene Therapy Was the Biggest Idea in Biotech. Now It Has Lost Support on Wall Street.3.Sarepta Stock Plunges After Death of Second Patient Receiving Its Gene Therapy4.As Gene Therapy Endures ‘Cold Winter,’ FDA Leaders Promise Support5.史上最贵的天价药怎样了？声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

同写意年度巨献！！大会特设“基因治疗”分会，7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！一针即可治愈，长期以来构成了基因疗法的一条叙事主线。药企通过把遗传密码装入改造后的病毒中，再将之注射到患者体内，诱使细胞产生所需的蛋白，从而解决原本需要反复给药的麻烦——这一度成为业界的期望。COVID-19之前，基因疗法眼看走到新时代的大门下了，千帆竞发。根据DealForma的资料，MNC在该技术上投入了数百亿美元：2018年，涉及收购基因疗法公司的交易额总计高达220亿美元，2019年这一数字也有近百亿美元。然而，五年过去了，这种热情大多已消散。包括辉瑞在内的制药巨头陆续退出，这片过去看似拥有无限可能的领域，眼下充斥着安全风险、商业失败。近期的临床试验死亡事件，再次加剧了业界的担忧。而FDA堪称动荡的人员调整，让未来变得不甚明朗。需要指出，基因疗法并非没有成功突围者。可这并不能阻止产业之问：2025年以后，基因疗法还会好吗？TONACEA01“阿喀琉斯之踵”最新的失败案例，发生在6月中旬，一名患者参加Sarepta Therapeutics的基因疗法试验时不幸出现死亡。消息一出，Sarepta股价暴跌42%。涉事的是一款已上市的治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的产品Elevidys。简单来说，其原理旨在诱导患者自身细胞制造一种改良的肌肉构建蛋白，从而治疗这种疾病。不过，这种基因疗法的疗效一直备受争议。Sarepta采取积极的监管策略，在III期临床试验完成之前就获得针对某些患者的批准。2023年底结果公布时，Elevidys错过了主要终点，FDA却仍在继续扩大适用患者的范围。2024年6月，无法行走的DMD患者被允许使用Elevidys，而这类人群参与的试验仍在进行中。Elevidys没有等来完全批准，而是意外死亡。今年3月，一名16岁男性患者在接受Elevidys治疗后因急性肝衰竭死亡。三个月后，第二例死亡患者也急性肝衰竭有关。近期电话会议上，Sarepta高管承认，这两例患者情况有相似之处。尽管Elevidys的标签警告存在“急性严重肝损伤”风险，在接受Elevidys治疗的900多名患者中，却从未发生像这两起安全性事件的情况。Sarepta并未唯一的受挫者。5月，另一家Biotech Rocket Pharmaceuticals也宣布，其正在进行的一项II期临床中，一名受试者在给药RP-A1501后离世。消息披露当天，Rocket股价下跌近60%，几天后FDA叫停相关试验。Rocket称，正在调查具体的死亡原因，重点是最近加入到治疗方案中的一种新的免疫抑制剂——这原本是为了提高治疗的安全性。分析师曾对RP-A1501的试验成功抱有相当的信心：2月，Jefferies发布的文章预计，该疗法有65%至75%的可能获得阳性结果。如今受到安全性事件的影响，RP-A1501能否重启临床开发都成问题。Rocket一方面仍相信，RP-A501还有“前进的道路”，但另一方面也宣布保留现金余额的计划。截至2025年第一季度，其现金余额为3.182亿美元。该公司透露，随着此番管线的优先级调整，公司运转所需现金可以维持到2027年。对于一只脚已经跨进商业化市场的Sarepta，两起负面案例也影响颇大。HC Wainwright分析师认为，除非获得可靠的长期安全数据，特别是证明治疗相关死亡风险接近于零，否则越来越多的患者和医生将不会接受Elevidys。援引FactSet的数据，3月Sarepta报告患者死亡之前，分析师设想，今年Elevidys的销售额将超过20亿美元，占该公司当时估计31亿美元年度总收入的绝大部分。可想而知，目前，这笔收入以及公司的未来都成了一个大问号。TONACEA02爆款，难以复制2025年由Elevidys开启的安全性质疑，是影响深远的。Jefferies分析师称，自那以来，投资者的幻想越来越破灭，如此观点得到越来越多共鸣：基因疗法整体上来说不值得投资，为什么还要费心关注？这与五年前的热情形成鲜明对比。2019年，诺华推出脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma，并很大程度这一疾病领域的治疗范式。表达SMN蛋白的正常基因借助AAV9病毒载体进行静脉给药，只需注射一次即可长期获益。上市首年的七个月内，定价212.5万美元的Zolgensma的销售额就有3.61亿美元；2020年，销售额同比增长增加150%，达到9.2亿美元；2021年继续卖出13.51亿美元，成为基因疗法领域的首款“重磅炸弹”。业界一度以为，这样的传奇还会继续发生。但很可惜，Zolgensma的成功难以复制。按照Leerink Partners分析师的讲法，在很多方面，SMA都是AAV技术的“杀手级应用”，正如每个在iPhone之后开发手机的人可能都不会有iPhone那样的销量，后续的基因疗法商业表现也基本不会更加出色。现阶段，美国市场上的AAV基因疗法不足10种，其中三种用于治疗血友病，但它们也未能从罗氏旗下的Hemlibra等高效的非基因疗法方案中，抢夺大量患者市场。值得注意的是，就连Zolgensma也开始出现瓶颈。2023年财报公布之际，诺华首席执行官Vas Narasimhan甚至对Zolgensma只字未提。2022年这款天价基因疗法的全球销售额仅增长1%，2023年则下降了11%，降至12.1亿美元。在其最大的单一市场美国，2023年Zolgensma销售额则下降14%——这已经是连续第二年下降了。不可否认，Zolgensma仍然是一款“重磅炸弹，分析师预计2025年的销售额将达到13亿美元，但其中的曲折与乏力，凸显了基因疗法的普遍困境。更多大公司正在放弃这个领域，辉瑞就是典型之一。2月，辉瑞以患者接受度低为由，将一款上市不到一年的血友病基因疗法Beqvez撤出市场。这意味着，作为“宇宙大药厂”的辉瑞几乎完全退出基因疗法赛道。随后的3月，罗氏宣布，对其基因疗法子公司Spark Therapeutics进行“根本性重组”。约六年前，罗氏将之收购以增强自身基因治疗业务。而据报道，今年有超过300个岗位面临裁员，这引发人们对Spark能否继续存在的质疑。Biotech股票同样在走低：过去十二个月，Solid Biosciences和Regenxbio都下跌了近30%。Leerink Partners分析师表示，很多投资者对基因疗法的情绪，“介于不感兴趣和厌恶之间”。意料之中，项目交易几乎枯竭。DealForma数据显示，2024年基因疗法方面的并购总额仅为12亿美元，2025年迄今为止更是没有。至于基因疗法研究合作，预付款已从2017年17亿美元峰值降至2024年的1.55亿美元。TONACEA03未来在“余震”中显然，基因疗法在华尔街仍拥有支持者。高盛分析师就认为，业界只是需要解决一些问题，而不必将整个方案抛弃。Cantor Fitzgerald分析师也呼吁对基因疗法的安全性风险加以更多关注，因为“我们还没有很好的可行替代方案”。问题在于，当前的美国环境是否提供足够的试错空间。近期FDA最新的人员调整中，弥散出一股越加浓厚的担忧。STAT报道称，6月18日，FDA负责审查细胞和基因疗法的产品办公室（OTP）主任Nicole Verdun及其副手Rachael Anatol，“暂时被解除职务”并“被护送离开”。自2012年以来，Verdun一直在FDA工作。2023年，她被提拔至OTP主任一职。HHS发言人回应说，生物制品审评与研究中心（CBER）主任“应该得到那些有着积极目标的管理人员的支持，他们要利用科学的黄金标准，迅速推进罕见病的治疗”。换言之，Verdun和5月新上任的CBER主任Vinay Prasad存在分歧。被后者替代的CBER前主任Peter Marks曾表示，新任HHS部长RFK Jr.只希望“得到对他错误信息和谎言的卑躬屈膝的证实”。Marks致力于以科学方法推动基因疗法的开发。如今深陷安全性危机的Elevidys，就是在Marks的主导下获得加速批准的。这也成为其被攻击之处：进入FDA前，Prasad就公开批评Marks的一些做法。然而，FDA新的领导层似乎没有更好的监管方案。FDA资深人士大批离开后，新药评审所需的专业能力是在减弱而非得到加强。因此，行业的观察是，FDA对新的IND、BLA以及NDA的审批速度将大大减慢，许多产品和公司可能要“面临漫长而昂贵的停滞期，迟迟得不到任何进展”。一些担心指出，部分FDA视为优先事项的产品，在看似数据较少的情况下突然获得批准，这与其说是对科学的包容，不如看作是这个机构新领导层“意识形态和政治高于数据”的注脚。在FDA前局长Scott Gottlieb看来，Verdun的离职对细胞和基因疗法而言是一次“重大挫折”，因为Verdun和其他最近离职的FDA员工“知道如何让这些细胞和基因疗法的研发途径更加可行”。公开数据显示，2025年，将有五项细胞和基因疗法的监管决策有待FDA做出，而全球正在进行的细胞和基因疗法临床试验数量将近2000项，因此，CBER和OTP的效率、科学性至关重要。因此，也就不难理解Sarepta为代表的基因疗法公司目前遭受华尔街冷遇。面对行业的震荡、安全性问题，Elevidys销售额预期下滑，Piper Sandler将Sarepta股票评级从“增持”下调至“中性”，HC Wainwright则将其评级从“中性”下调至“卖出”。参考资料：1.Gene Therapy Stocks Fall Amid More Turmoil at FDA2.Gene Therapy Was the Biggest Idea in Biotech. Now It Has Lost Support on Wall Street.3.Sarepta Stock Plunges After Death of Second Patient Receiving Its Gene Therapy4.As Gene Therapy Endures ‘Cold Winter,’ FDA Leaders Promise Support5.史上最贵的天价药怎样了？