Fidanacogene elaparvovec

关注并星标CPHI制药在线 9月25日，据报道，渤健将终止基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法研发。这家曾经重金押注AAV技术的药企巨头，最终加入了辉瑞、罗氏、武田和Vertex的撤退行列。 曾经备受追捧的AAV基因疗法赛道，如今却成了众多制药巨头急于剥离的“烫手山芋”。 AAV的现实瓶颈问题 AAV（腺相关病毒）作为基因治疗载体的核心优势在于其能够将功能性基因高效递送到特定细胞中，实现潜在的一次性治愈效果。理论上，这代表了遗传疾病治疗的终极目标。但是，现实中却面临着很多挑战和难题。 免疫原性问题是AAV技术面临的首要障碍。作为自然界存在的病毒，AAV在人群中普遍存在，许多患者体内已有预存抗体，这导致相当比例的患者无法从治疗中获益，因为他们的免疫系统会在药物到达靶细胞前就将其清除。 罗氏旗下Spark公司的研究显示，AAV2载体导致超过60%的患者产生新中和抗体。这一问题在需要全身给药的疾病中尤为突出。 递送效率与靶向性不足是另一大挑战。特别是对于需要跨越血脑屏障的神经系统疾病，AAV的“归巢”能力并不理想。以杜氏肌营养不良症（DMD）为例，由于AAV对肌肉靶向性差，只能通过超高剂量“覆盖”，其剂量是肝脏相关疾病疗法的数倍甚至数十倍。 高剂量给药带来的安全性问题已经导致多起严重事件，2025年，Sarepta Therapeutics的AAV基因疗法Elevidys在治疗DMD过程中导致三名患者因肝损伤死亡。据Norn Group统计，2021至2024年间，已有13例死亡与AAV基因疗法相关。 载荷容量限制同样制约了AAV的应用，AAV载体能携带的基因大小有限（<4.7kb），这对于治疗由大基因引起的疾病（如杜氏肌营养不良症）显得力不从心。虽然开发了重叠/反式剪接等双载体策略，但这些方法进一步增加了技术的复杂性和风险。 巨头的撤退路径 回过头看，渤健的AAV基因疗法撤退酝酿多时，2019年，公司以8.77亿美元溢价收购Nightstar Therapeutics，将两款AAV基因疗法纳入管线。但好景不长，2021年5月，其主打产品XIRIUS在II/III期临床中折，患者视力改善未达统计学显著差异。 紧随其后，另一款针对无脉络膜症的BIIB111疗法III期试验也宣告失败。两次关键临床失利直接导致渤健计提5.42亿美元资产减值，重创其战略布局。到2023年4月，渤健宣布终止三个临床项目，将基因治疗与眼科业务从核心管线中降级，全面削减高风险神经科学领域投入。 今年年初以来，AAV基因疗法领域迎来一波更为密集的巨头撤退潮。2月27日，Vertex终止与Verve Therapeutics价值4.66亿美元的肝病基因编辑合作。同期，辉瑞将用于治疗B型血友病的AAV基因疗法Beqvez撤市，这款2024年4月才获批的产品，因零患者使用而成为史上最快退市的基因治疗产品。 5月初，强生旗下潜在同类首创的AAV基因疗法bota-vec治疗X连锁视网膜色素变性的III期LUMEOS研究未能达到主要终点。这对强生无疑是一个沉重打击，2023年底，他们才以6500万美元首付款、4.15亿美元总价从MeiraGTx手中获得bota-vec的全球权益。 而罗氏最近正对旗下基因治疗部门Spark Therapeutics进行“根本性重组”，计提24亿美元商誉减值，裁撤337个岗位并将剩余310名员工并入母公司。曾经创下基因疗法领域最大金额并购案的Spark，如今已成为罗氏财务报表上的负担。 商业化困境 即便成功跨越研发障碍，AAV基因疗法面临的商业化困境同样令人望而却步。 天价定价，是首个门槛。目前上市的AAV基因疗法定价动辄在200万-300万美元之间。例如，诺华的Zolgensma定价高达212.5万美元，辉瑞的Beqvez定价350万美元。 信念医药的信玖凝®虽然单瓶价格只有9.3万元，但按体重算总价（比如70公斤患者需要44瓶，总价409.2万元），仍然是国内药品价格的前几名。 传统的B型血友病治疗需要终身注射凝血因子，一年花费大约40万元，七年累计费用就和基因疗法接近。虽然基因疗法一次静脉注射就可能长期有效，但高昂的初始成本还是让很多患者和医保系统难以承受。 商业保险覆盖不足也是AAV基因疗法难以大规模推广的原因之一。尽管诺华推出了按疗效付费等创新支付方式，但整体来看，医保机构对天价基因疗法的接受度仍然有限。 而对药企来说，投入高，市场空间却小。传统药物依赖长期用药创造持续收入，而基因疗法旨在“一劳永逸”，这要求企业在一个极短的时间窗口内回收巨额投资。辉瑞的Beqvez获批后根本没有患者接受商业化治疗，最后只能撤市。罗氏Spark的遗传性视网膜疾病基因疗法Luxturna在2023年销售额大跌59%，从2022年的5000万美元掉到大约2000万美元。许多基因疗法针对的是罕见病，患者基数小。即使单价再高，总市场天花板也可能有限。 AAV疗法真的没未来了吗？ 大药企退出，并不代表AAV基因治疗领域就没有前途了，更可能意味着行业分工进一步细化。以后，更敢冒险的生物技术公司会主导早期探索，大药企则通过合作、收购等方式在后期介入。 “高风险、高回报”的研发模式正在发生转移，大药企可能更愿意避开早期技术不确定性，把基础研究和概念验证留给规模小、更灵活的Biotech公司。同时，“平台型”公司和“产品型”公司开始分道扬镳。那些专注于优化AAV载体本身（比如衣壳改造、生产工艺）的“平台型”公司，可能更具备长期价值。2021年，渤健曾与Capsigen公司合作，设计能递送转化基因疗法的新型AAV衣壳，预付款只有1500万美元。这种合作模式让大药企能用较低成本获取新技术，同时把早期风险转移给专业平台。 巨头退出，其实给专业化公司留出了发展空间。和跨国药企撤退形成对比的是，一些区域性公司正在这一领域取得进展，2025年4月，中国信念医药的信玖凝®（BBM-H901）获国家药监局批准，用于治疗B型血友病，成为国内第一款AAV基因治疗产品。锦篮基因的GC101注射液也进入了Ⅲ期临床，适应症覆盖1-3型脊髓性肌萎缩症全谱系患者。 并购活动可能随之活跃。渤健等公司的退出，可能是在清理管线、回笼资金，为未来收购那些在AAV技术上取得关键突破的明星Biotech做准备。类似案例在医药行业并不罕见，大药企往往等待生物技术公司验证技术可行性后，再通过收购介入。 结语 尽管巨头们纷纷在AAV赛道遇阻，但全球范围内，越来越多的AAV基因疗法研发项目仍在持续推进，众多药企纷纷布局，投入大量资金开展相关研发项目。 技术瓶颈的突破只是时间问题。随着新型衣壳工程改造显著提升靶向性与转导效率，CRISPR/Cas等基因编辑工具与AAV的深度融合，生产工艺的优化持续攻克大规模量产与成本控制的瓶颈，AAV基因疗法有望迎来新一轮发展浪潮。 我们还是对AAV基因治疗抱有信心。未来，相信这个领域会进入更理性的发展阶段，从追“热点”转向做“价值”，真正发挥出它作为革命性医疗技术的潜力。  参考信息： [1]新药研发不易！礼来终止一项减重药临床试验，渤健终止AAV基因疗法研发. 药时代 [2]渤健终止AAV基因疗法研发；加科思董事长及一致行动人增持近1亿港币. 搜狐.  [3]AAV基因疗法遇信任危机：从Sarepta悲剧看技术十字路口.  [4]新一基因疗法III期临床研究结果失利. 智慧芽.  END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

摘要：全球约有 8000 种遗传性疾病，累计影响近 10% 的人口，其中仅 5% 的患者有治疗方案，且多数疗法仅能缓解症状而非根治病因。腺相关病毒（AAV）载体凭借高效的体内 DNA 递送能力、良好的安全性及长期基因表达特性，成为基因治疗领域的核心工具。目前已有 7 种 AAV 载体获美国 FDA 批准，覆盖视网膜 dystrophy、脊髓性肌萎缩（SMA）、血友病等疾病，另有超 70 种候选疗法处于临床研发阶段。本文系统梳理 AAV 基因治疗的临床进展，涵盖神经肌肉疾病、凝血障碍、心脏疾病、溶酶体贮积症、中枢神经系统疾病及眼部疾病等领域，解析现有疗法的疗效与安全性，探讨载体容量限制、免疫毒性等关键挑战，并展望下一代技术的发展方向，为读者全面呈现这一革命性疗法的现状与未来。 一、AAV 载体：基因治疗的 “黄金工具” 在基因治疗的众多递送系统中，重组腺相关病毒（rAAV）载体脱颖而出，成为体内基因递送的首选方案。这一优势源于其独特的生物学特性：野生型 AAV 属于细小病毒科，本身无致病性且无法自主复制，经过基因工程改造后，rAAV 删除了病毒自身的蛋白编码序列，仅保留反向末端重复序列（ITRs）（用于病毒生产和稳定附加体 DNA 形成）和携带治疗基因的表达盒，安全性大幅提升。 更关键的是，AAV 载体能在细胞核内形成非整合型附加体，避免因随机整合引发的基因组毒性风险，同时实现长达数年的稳定基因表达 —— 这对需要长期治疗的遗传病至关重要。此外，AAV 载体可转导多种细胞类型，包括肌肉、肝脏、视网膜、神经细胞等，且已有成熟的生产工艺和监管框架支持临床转化。 不过，AAV 载体也存在不可忽视的局限：其一，4.7kb 的包装容量限制，使得超过这一长度的基因（如杜氏肌营养不良的 dystrophin 基因）无法完整装入，需设计微型化基因（如微型 dystrophin）；其二，高剂量（通常以 vg/kg 为单位）下可能引发免疫毒性，如针对载体衣壳的细胞免疫反应导致肝脏损伤；其三，极低概率的随机整合仍存在理论上的致癌风险，但目前尚未在临床中观察到相关案例。 截至 2024 年，已有 7 种 AAV 载体获 FDA 批准（表 1），涵盖眼部、神经肌肉、凝血等多个治疗领域，另有超 10 倍的候选疗法处于早期或晚期临床阶段，AAV 已成为名副其实的 “治疗性药物类别”。 表 1：FDA 批准的 AAV 载体 注：2024 年 delandistrogene moxeparvovec 获非卧床患者全面批准及卧床患者加速批准；其余载体均为 FDA 全面批准；voretigene neparvovec 和 eladocagene exuparvovec 剂量分别以 “每眼 vg” 和 “总剂量” 计算，其余以 “vg/kg” 计算。二、静脉注射 AAV 疗法：攻克全身及多器官疾病的主力方案 静脉注射是目前 AAV 疗法最常用的给药途径，可实现肝脏、肌肉、心脏等全身多器官的转导，尤其适用于神经肌肉疾病、血友病、心脏疾病等系统性疾病。2000 年初，首项静脉注射 AAV 治疗血友病 B 的临床试验虽未实现持续疗效，却首次证实了其安全性，并揭示了预存中和抗体（影响疗效）、免疫反应（限制安全性）等关键挑战 —— 这些发现为后续研究奠定了基础。目前，7 种获批 AAV 疗法中有 5 种采用静脉注射，覆盖 SMA、血友病 A/B、DMD 等疾病。（一）先天性神经肌肉疾病：从 “无药可医” 到 “单次治愈” 神经肌肉疾病主要影响运动单位（外周神经、神经肌肉接头、骨骼肌），多数无根治疗法，且进展迅速、致死率高。目前已有 2 种 AAV 疗法获批用于此类疾病，另有多个候选疗法处于临床阶段，核心挑战在于靶组织高效递送—— 需使用极高剂量的 AAV 载体，这也增加了剂量限制性毒性风险。1. 杜氏肌营养不良（DMD）：微型 dystrophin 带来的突破 DMD 是儿童最常见的遗传性神经肌肉疾病，由 X 连锁 DMD 基因突变导致dystrophin 蛋白缺失引起。Dystrophin 是骨骼肌和心肌细胞膜上的关键连接蛋白，缺失会导致肌肉炎症、纤维化、脂肪替代，患者通常 10-13 岁丧失行走能力，20-30 岁因心力衰竭或呼吸衰竭死亡，全球发病率约 1/5000 男性新生儿。 由于完整 dystrophin 基因（编码 427kD 蛋白）远超 AAV 的 4.7kb 包装容量，临床研发聚焦于微型 dystrophin 构建体—— 灵感来源于贝克型肌营养不良患者（携带 dystrophin 大片段缺失却仍能行走至 60 岁）。目前已有 5 种不同微型 dystrophin 设计进入临床，均需在给药前后使用糖皮质激素减轻免疫副作用。 图 1. 现有微型肌营养不良蛋白构建体及功能结构域与全长肌营养不良蛋白的对比 2023 年 6 月，Sarepta 的delandistrogene moxeparvovec（Elevidys） 成为首个获批的微型 dystrophin 疗法，获 FDA 加速批准用于 4-5 岁 DMD 患儿；2024 年 6 月，其适应症扩展至所有非卧床患者及卧床患者（加速批准）。该疗法采用 AAVrh74 衣壳和 MHCK7 肌肉特异性启动子，在 2 期临床试验（Study 102）中，4-5 岁亚组患者显示出运动功能改善，但整体试验未达到主要终点（52 周 NSAA 评分变化）。 后续 3 期临床试验（Study 301，EMBARK）纳入 125 名 4-8 岁患儿，结果显示治疗组 NSAA 评分提升 2.6 分（安慰剂组无提升，p=0.24），未达到主要终点，但在 10 米跑走时间、起身时间（TTR）等次要终点中观察到获益。肌肉活检显示微型 dystrophin 平均表达率 34.3%（中位数 19.1%），但 FDA 分析未发现表达量与功能改善的相关性。安全性方面，7 例患者（11.1%）出现严重不良事件（SAE），包括 5 例肝脏相关事件、1 例横纹肌溶解症、1 例心肌炎（给药后 6 小时出现发热、恶心，肌钙蛋白 I 峰值达正常上限 140 倍，21 天后恢复），无血栓性微血管病（TMA）案例。 截至 2025 年 1 月，约 800 名患者接受 Elevidys 治疗，但安全性隐忧仍存：2025 年 3 月报告首例 16 岁卧床患者因给药后 9 周急性肝功能衰竭死亡；另有 3 例给药后 2-5 年的心脏相关死亡，其与疗法的关联性仍在评估中。此外，疗效持续性也需长期数据支持 —— 目前仅 4 例早期患者（平均 5.1 岁给药）的 4 年随访显示 NSAA 评分提升 7 分，微型 dystrophin 表达率达 74.3%，但更大样本的长期随访（NCT05967351）仍在进行中。 其他企业的 DMD 基因治疗进展各异：Pfizer 的 fordadistrogene movaparvovec（AAV9 衣壳）因 3 期试验（CIFFREO）未达主要终点，且报告 4 例心肌炎、3 例 TMA 及 2 例死亡（包括 1 例 16 岁患者因心肌炎症死亡），于 2024 年 6 月终止研发；Solid Biosciences 的第二代疗法 SGT-003（新型 AAV-SLB101 衣壳）采用低剂量（1×10¹⁴ vg/kg），动物实验显示肌肉递送效率提升且肝脏靶向性降低，目前 1/2 期试验（INSPIRE DMD）正在招募患者；REGENXBIO 的 RGX-202（AAV8 衣壳）在早期试验中，7 例患者微型 dystrophin 表达率 11%-83%，肌酸激酶（CK）降低 43%-90%，无严重治疗相关不良事件。2. 脊髓性肌萎缩（SMA）：首个实现 “治愈性” 效果的神经疾病疗法 SMA 是一种常染色体隐性神经肌肉疾病，由 SMN1 基因突变导致SMN 蛋白缺失引起 ——SMN 蛋白对运动神经元存活至关重要。最严重的 1 型 SMA 患儿出生后 6 个月内发病，无法独坐，自然生存期通常不足 2 年；SMN2 是 SMN1 的同源基因，可部分代偿 SMN 蛋白合成，其拷贝数越多，病情越轻。 2019 年，Novartis 的onasemnogene abeparvovec（Zolgensma） 获 FDA 批准，成为首个治疗 SMA 的 AAV 疗法，采用 AAV9 衣壳（可穿透血脑屏障）和 CBA 启动子，单次静脉注射（1.1×10¹⁴ vg/kg）即可实现全身及中枢神经系统的 SMN1 基因递送。 关键临床试验（START）显示，12 例高剂量（2×10¹⁴ vg/kg）治疗的 1 型 SMA 患儿中，11 例存活至 5 年以上，且多数实现自主独坐、行走等运动功能突破；预处理糖皮质激素（1mg/kg/ 天，持续 1 个月后减量）可显著降低给药后转氨酶升高风险（早期患者曾出现严重肝损伤）。真实世界数据显示，截至 2024 年，全球超 4000 名患者接受治疗，98% 患者耐受良好，仅约 10%-50% 出现需住院的 SAE（如转氨酶升高、血小板减少）。 值得注意的是，新生儿筛查（目前美国已普及）使 SMA 患儿能在症状出现前接受治疗 ——3 期 SPR1NT 试验显示，2 拷贝 SMN2 的预症状患儿治疗后，多数可实现正常生长发育；3 拷贝 SMN2 患儿甚至能达到同龄儿童的运动水平。不过，Zolgensma 也存在罕见但严重的副作用，如血栓性微血管病（TMA） 和肝衰竭，需长期监测肝功能和血小板水平。（二）先天性凝血障碍：血友病的 “一次性治疗” 革命 血友病是最常见的 X 连锁隐性凝血障碍，分为 A 型（凝血因子 VIII 缺失）和 B 型（凝血因子 IX 缺失），患者易出现自发性出血，尤其关节出血可导致永久性残疾。传统治疗需终身输注凝血因子，年费用超 20 万美元，且 40% 患者存在依从性问题；AAV 疗法通过单次注射实现凝血因子的长期表达，彻底改变了治疗范式。1. 血友病 B：FIX-Padua 变体提升疗效 血友病 B 的治疗突破源于FIX-Padua（R338L）变体的发现 —— 该变体的凝血活性是野生型 FIX 的 8 倍，可在较低表达水平下实现治疗效果，降低 AAV 载体剂量及毒性风险。目前已有 2 种 AAV 疗法获批用于血友病 B。 Etranacogene dezaparvovec（Hemgenix，CSL Behring）：2022 年获批，采用 AAV5 衣壳，剂量 2×10¹³ vg/kg。3 期试验显示，患者 FIX 活性平均达正常水平的 39%（进入轻度血友病范围），年出血率降低 84%，65%-70% 患者治疗后 1 年无出血；仅 17% 患者因衣壳免疫反应需使用糖皮质激素。 Fidanacogene elaparvovec（Beqvez，Pfizer）：2024 年获批后因商业原因撤市，采用 rh74 变体衣壳，剂量仅 5×10¹¹ vg/kg（为 Hemgenix 的 1/40）。临床数据显示，患者 FIX 活性达正常水平的 36%，年出血率降低 89%，但 67% 患者需使用糖皮质激素控制免疫反应。 图 2. AAV 基因治疗后的因子活性纵向变化 两者的关键差异在于预存中和抗体的影响：Hemgenix 是唯一不限制 AAV5 中和抗体状态的疗法，即使抗体滴度 > 1:300 仍可给药（但滴度 > 1:3000 时无表达）；而 Beqvez 需抗体阴性，导致 60% 筛查患者不符合入组条件。长期随访显示，Hemgenix 治疗后 2 年仍有 20% 患者出现转氨酶升高，原因尚不明确；Beqvez 未观察到类似现象，但撤市后其长期数据中断。2. 血友病 A：克服 FVIII 基因容量限制 血友病 A 的挑战在于FVIII 基因（7kb）远超 AAV 包装容量，临床需使用B 结构域缺失型 FVIII（如 FVIII-SQ，4.4kb）——B 结构域无凝血功能，缺失后不影响 FVIII 活性，但可能降低蛋白分泌效率。2023 年，Biomarin 的valoctocogene roxaparvovec（Roctavian） 成为首个获批的血友病 A AAV 疗法，采用 AAV5 衣壳和 FVIII-SQ 构建体，剂量 6×10¹³ vg/kg。 3 期试验显示，患者 FVIII 活性中位数达正常水平的 40%，年出血率降低 84%，但疗效持续性存在隐忧 —— 随访 3 年时，FVIII 活性较峰值下降约 50%，部分患者需恢复预防性凝血因子输注。此外，Pfizer 的 giroctocogene fitelparvovec（AAV6 衣壳）虽在 3 期试验中实现更高的 FVIII 活性（部分患者超正常水平），但因未达预设疗效阈值，于 2024 年终止研发并退回原研企业 Sangamo。 目前血友病 A AAV 疗法的核心方向是增强型 FVIII 变体，如 Spark Therapeutics 的 FVIII-QQ（R336Q/R562Q），通过减少蛋白降解提升活性，有望在低表达水平下实现持久疗效，相关临床试验已启动。表 2. 血友病 A 和血友病 B 的腺相关病毒（AAV）基因添加疗法临床试验 （三）心脏疾病：从心力衰竭到单基因心肌病 AAV 疗法在心脏疾病中的应用最初聚焦于心力衰竭—— 通过递送 SERCA2a 基因（调节心肌钙平衡）改善心脏功能，但早期 CUPID 2b 试验因基因递送效率不足未达终点。目前研发重心转向单基因心肌病，如丹农病（Danon disease）、致心律失常性心肌病（ACM）等，这些疾病由明确基因突变引起，更易通过基因替代实现治疗。1. 丹农病（Danon disease）：LAMP2B 基因恢复溶酶体功能 丹农病是 X 连锁溶酶体贮积症，由 LAMP2 基因突变导致LAMP2 蛋白缺失，溶酶体清除功能障碍，引发心肌肥厚、心力衰竭，男性患者中位生存期仅 19 年。Rocket Pharmaceuticals 的 RP-A501（AAV9.LAMP2B）是首个进入临床的丹农病 AAV 疗法，采用 AAV9 衣壳实现心脏靶向递送。 1 期试验显示，患者接受 6.7×10¹³ vg/kg 或 1.3×10¹⁴ vg/kg 治疗后，心肌活检显示 LAMP2B 蛋白表达恢复，溶酶体空泡减少，脑钠肽（BNP，心脏损伤标志物）和肌钙蛋白 I 水平降低；仅 1 例高剂量患者出现补体介导的 TMA，经免疫抑制治疗后恢复。2 期试验（NCT06092034）目前正在招募患者，聚焦低剂量的长期疗效。2. 致心律失常性心肌病（ACM）：PKP2 基因预防心肌纤维化 ACM 由桥粒蛋白基因突变引起，最常见的是 PKP2 突变，导致心肌细胞连接异常、纤维脂肪替代，易引发恶性心律失常和猝死。目前有 3 种 AAV-PKP2 疗法进入 1 期试验：Tenaya 的 TN-401（AAV9 衣壳）、Lexeo 的 LX2020（AAVrh10 衣壳）、Rocket 的 RP-A601（AAVrh74 衣壳），均通过静脉注射递送 PKP2 基因，剂量 2-8×10¹³ vg/kg。动物实验显示，AAV 介导的 PKP2 过表达可减少心肌纤维化，改善心脏电生理稳定性，临床疗效需等待试验数据验证。三、中枢神经系统（CNS）定向 AAV 疗法：突破血脑屏障的挑战 CNS 疾病（如神经退行性疾病、代谢性脑病）的基因治疗面临血脑屏障（BBB） 的巨大阻碍 —— 全身给药的 AAV 载体仅极少量能进入脑内，且难以靶向深部脑区（如苍白球、丘脑）。目前 CNS 定向 AAV 疗法主要采用直接给药途径，如鞘内注射、脑实质注射、脑室注射，或通过衣壳工程（如 AAV9、AAVrh10）增强 BBB 穿透能力。已有 1 种疗法获批用于 CNS 疾病，另有多个候选疗法处于临床阶段，核心挑战在于局部递送的安全性和靶区域覆盖效率。（一）芳香族 L - 氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症：苍白球内输注实现多巴胺合成 AADC 缺乏症是罕见的常染色体隐性神经代谢病，由 DDC 基因突变导致AADC 酶缺失，无法将 L - 多巴转化为多巴胺和 5 - 羟色氨酸转化为血清素，患者出现运动障碍（如肌张力低下、眼动危象）、发育迟缓，台湾地区发病率较高，患者平均死亡年龄 3.9 岁。 2024 年，PTC Therapeutics 的eladocagene exuparvovec（Kebildi/Upstaza）获 FDA 批准，成为首个 CNS 定向 AAV 疗法，采用双侧苍白球内输注—— 苍白球是基底节区的关键运动调节核团，直接递送 AAV2-hAADC 可恢复局部多巴胺合成。 关键临床试验显示，26 例患者接受 1.8×10¹¹-2.4×10¹¹ GC/人的剂量后，12 个月内运动功能（如抬头、独坐）和认知能力显著改善，正电子发射断层扫描（PET）显示苍白球多巴胺合成增加；5 年随访显示疗效持续，且 younger 患者（<3 岁）改善更显著。安全性方面，术后并发症主要为脑脊液漏，多数患者出现短暂运动障碍（如运动障碍），无需特殊治疗即可缓解。 Upstaza 的获批验证了脑内局部递送的可行性，为帕金森病、亨廷顿病等 CNS 疾病的 AAV 疗法提供了参考 —— 例如，帕金森病的 AAV 疗法可通过苍白球或黑质内输注递送酪氨酸羟化酶（TH）基因，恢复多巴胺合成，相关临床试验已进入晚期阶段。（二）巨轴索神经病（GAN）：鞘内注射覆盖中枢与外周神经 GAN 是超罕见的常染色体隐性神经退行性疾病，由 GAN 基因突变导致gigaxonin 蛋白缺失，中间丝蛋白代谢异常，引发外周神经、视神经和中枢神经损伤，患者通常 20-30 岁因呼吸衰竭死亡。由于病变累及中枢和外周神经，需通过鞘内注射实现全脊髓和脑的 AAV 递送 ——AAV9 衣壳可通过鞘内注射扩散至脊髓和脑实质，转导神经元和胶质细胞。 首个 GAN AAV 疗法的 1 期试验（NCT03767165）纳入 14 例 6-14 岁患者，采用 scAAV9/JeT-GAN 构建体，剂量 3.5×10¹³-3.5×10¹⁴ vg。结果显示，治疗后 1 年，患者运动功能评分（MFM-32）下降速率较自然病史（年下降 7.17 分）显著减缓（高剂量组年提升 3.23-5.32 分）；更令人振奋的是，6 例患者恢复了已丧失的上肢感觉神经动作电位（SNAP）—— 这在 GAN 自然病史中从未出现，证明基因治疗可逆转神经损伤。安全性方面，多数患者出现脑脊液淋巴细胞增多（3-6 个月达峰，1 年恢复），仅 1 例出现发热和呕吐，无严重肝损伤或神经毒性。（三）卡纳万病（Canavan disease）：双途径给药改善脑白质病变 卡纳万病是常染色体隐性脑白质营养不良，由 ASPA 基因突变导致天冬氨酸酰基转移酶缺失，N - 乙酰天冬氨酸（NAA）在脑内蓄积，引发脑白质海绵样变性、发育迟缓、癫痫，患者通常 3-5 岁死亡。由于病变累及全脑，需结合静脉注射和脑室注射实现广泛转导。表 3. 卡纳万病的腺相关病毒（AAV）临床试验 2017 年，首例卡纳万病患者接受 rAAV9-ASPA 双途径治疗（静脉 + 脑室，总剂量 4×10¹⁴ vg），随访 2 年显示：脑 NAA 水平降低 86%，MRI 显示髓鞘形成改善，认知发育从 4 个月水平提升至 8 个月水平；仅出现轻度脑室扩大，无严重免疫反应。目前有 2 项 2 期试验正在进行：Myrtelle 的 Olig001（脑室注射，3.7×10¹³ vg）和 ASPA Therapeutics 的 rAAV9-ASPA（静脉注射，1.32×10¹⁴ vg/kg）， interim 数据显示两者均能降低脑 NAA 水平，改善运动功能，且安全性良好。四、眼部 AAV 疗法：小器官的 “大突破” 眼睛是基因治疗的 “理想靶点”—— 体积小、结构封闭，局部给药（如视网膜下注射、玻璃体注射）可避免全身暴露，降低毒性；免疫赦免特性减少载体免疫反应；且可通过光学相干断层扫描（OCT）、眼底照相、电生理检查等无创手段评估疗效，这些优势使眼部成为首个 AAV 疗法获批的领域。 目前眼部 AAV 疗法主要聚焦于遗传性视网膜疾病（IRD），如 Leber 先天性黑矇（LCA）、脉络膜视网膜病变（CHM）、X 连锁视网膜劈裂症（XLRS）等，已有 1 种疗法获批，另有多个候选疗法处于临床阶段，核心挑战在于感光细胞或视网膜色素上皮（RPE）细胞的高效转导和避免治疗相关的视网膜损伤。（一）Leber 先天性黑矇（LCA）：RPE65 基因恢复视觉循环 LCA 是最严重的先天性 IRD，由 20 多种基因突变引起，其中 RPE65 突变导致的 LCA2 最为常见 ——RPE65 是 RPE 细胞中的关键酶，负责将全反式视黄酯转化为 11 - 顺式视黄醇，缺失会导致视觉循环中断，患者出生后即出现严重视力丧失，甚至失明。 2017 年，Spark Therapeutics 的voretigene neparvovec（Luxturna） 获 FDA 批准，成为全球首个 AAV 疗法，采用视网膜下注射（0.15 vg / 眼）递送 AAV2-RPE65，直接转导 RPE 细胞。3 期试验显示，31 例患者治疗后 1 年，视网膜敏感性显著提升，功能性视力（如暗适应、行走导航）改善，且疗效持续 5 年以上；长期随访发现，约 30% 患者出现注射区域的脉络膜视网膜萎缩，可能与 RPE65 过表达有关，但未影响整体视力获益。 其他 LCA 亚型的 AAV 疗法也在推进：例如，GUCY2D 突变导致的 LCA1（占 LCA 的 20%），Sanofi 的 ATSN-101（AAV5-GUCY2D）在 1/2 期试验中，患者视网膜敏感性提升，无严重不良反应；CEP290 突变导致的 LCA10（占 LCA 的 30%），因 CEP290 基因（7.5kb）超 AAV 容量，Editas Medicine 的 EDIT-101 采用 CRISPR 编辑修复突变，1/2 期试验显示 4/14 患者最佳矫正视力提升≥15 个字母。（二）其他眼部疾病：从脉络膜病变到视神经疾病 X 连锁脉络膜视网膜病变（CHM）：由 CHM 基因突变导致 REP-1 蛋白缺失，RPE 和脉络膜细胞功能异常，患者 20-30 岁出现进行性视野缩小。多个 AAV2-REP1 疗法的 1/2 期试验显示，视网膜下注射可恢复 REP-1 表达，但最佳矫正视力改善不显著，Biogen 和 Spark 已终止相关研发；4DMT 的 R100-REP1 采用玻璃体注射，目前 1/2 期试验正在进行。 Leber 遗传性视神经病变（LHON）：由线粒体 ND4 基因突变导致视网膜神经节细胞（RGC）死亡，患者青年时期突发视力丧失。GenSight 的 AAV2-ND4 采用玻璃体注射，3 期试验显示双侧治疗后患者视力改善率达 40%，目前正在法国申请早期 access 资格。 年龄相关性黄斑变性（AMD）：AMD 是老年人失明的首要原因，分为干性（地图样萎缩）和湿性（脉络膜新生血管）。AAV 疗法主要通过递送抗 VEGF 基因（如 aflibercept）实现长期抗新生血管效果 ——Regenxbio 的 AAV8-antiVEGFfab 在 2/3 期试验中，患者注射后 92 周无需额外抗 VEGF 治疗，视力稳定，目前 3 期试验正在进行。五、挑战与未来方向 AAV 基因治疗已取得革命性进展，但仍面临多重挑战，这些问题的解决将决定其能否从 “罕见病” 走向 “常见病”，惠及更多患者。（一）当前核心挑战 载体容量限制：4.7kb 的容量使大型基因（如 dystrophin、ABCA4）无法完整装入，需设计微型基因或采用双载体策略（如拆分 intein 介导的蛋白反式剪接）—— 例如，Chamberlain 团队开发的双 AAV 载体可表达全长 dystrophin，动物实验显示肌肉功能改善，但临床转化需解决载体协同递送效率问题。 免疫毒性：高剂量 AAV 可引发衣壳特异性 CD8+ T 细胞反应，导致肝细胞损伤（如 Zolgensma 的肝衰竭、Elevidys 的肝功能异常）；此外，抗 AAV 预存中和抗体（全球约 30%-60% 人群存在）会阻断载体转导，限制患者入组 —— 解决方案包括衣壳工程（如 AAVrh74、AAV.SLB101）降低免疫原性，或使用免疫抑制剂（如利妥昔单抗、西罗莫司）清除抗体阳性细胞。 疗效持续性：部分疗法（如血友病 A 的 Roctavian）出现基因表达随时间下降，可能与载体附加体丢失（分裂细胞中）或表观遗传沉默有关 —— 增强型基因构建体（如 FIX-Padua、FVIII-QQ）可在低表达水平下维持疗效，有望改善持续性。 递送效率：CNS 和肌肉等组织的高效转导仍需优化，如通过衣壳定向进化（如 AAV.MyoAAV 增强肌肉靶向）、给药途径改进（如鞘内注射联合静脉注射）提升靶组织覆盖。（二）未来发展方向 下一代载体工程：通过定向进化或计算机设计开发新型衣壳，如 AAV.CAP-B10 可高效转导心肌细胞，AAV.7m8 增强视网膜靶向，这些载体已进入临床前或早期临床阶段。 基因编辑疗法：AAV 介导的 CRISPR/Cas9 编辑可实现基因校正（如修复 DMD 基因突变），而非仅“补充”基因——Editas Medicine 的 EDIT-101 已用于 LCA10，Intellia 的 CRISPR 疗法用于血友病 B，有望实现 “一次性治愈”。 适应症扩展：从罕见病向常见病（如心力衰竭、糖尿病、神经退行性疾病）延伸，例如，AAV 介导的胰岛素基因递送用于 1 型糖尿病，AAV-siRNA 用于阿尔茨海默病的 tau 蛋白沉默。 全球可及性：当前 AAV 疗法价格极高（如 Zolgensma 约 210 万美元 / 次），需通过生产工艺优化（如悬浮培养、无血清培养基）降低成本，同时推动新兴市场的本地化生产和医保谈判。六、总结 AAV 基因治疗历经 30 年发展，已从实验室走向临床，7 种获批疗法改写了 8000 种遗传性疾病中部分患者的命运 ——SMA 患儿从 “无法独坐”到 “正常行走”，血友病患者从“终身输液”到 “一次性治疗”，失明患者从 “黑暗” 到 “重见光明”。这些突破不仅验证了 AAV 载体的安全性和有效性，更奠定了 “基因医学” 的基础。 然而，挑战依然存在：载体容量、免疫毒性、疗效持续性等问题需通过下一代技术解决；全球可及性和成本控制将决定其能否惠及更多患者。随着载体工程、基因编辑、递送技术的不断进步，AAV 基因治疗有望在未来 10 年实现更大突破，为更多遗传病患者带来 “治愈” 的希望。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。