Phase 3, open label, single arm study to evaluate efficacy and safety of FIX gene transfer with PF-06838435 (rAAV Spark100-hFIX-Padua) in adult male participants with moderately severe to severe hemophilia B (FIX:C =2%) (BeneGene 2)

开始日期2023-09-15

申办/合作机构

Kyung Hee University Hospital at Gangdong

NCT03861273

/ Active, not recruiting临床3期

Phase 3, Open-label, Single-arm Study to Evaluate Efficacy and Safety of FIX Gene Transfer With PF-06838435 (rAAV-Spark100-hFIX-R338L) in Adult Male Participants With Moderately Severe to Severe Hemophilia B (FIX:C =2%) (BeneGene-2)

This study will evaluate the efficacy and safety of PF-06838435 (a gene therapy drug) in adult male participants with moderately severe to severe hemophilia B (participants that have a Factor IX circulating activity of 2% or less). The gene therapy is designed to introduce genetic material into cells to compensate for missing or non-functioning Factor IX. Eligible study participants will have completed a minimum 6 months of routine Factor IX prophylaxis therapy during the lead in study (C0371004). Participants will be dosed once (intravenously) and will be evaluated over the course of 6 years. The main objective of the study will evaluate the annualized bleeding rate [ABR] for participants treated with gene therapy versus standard of care (SOC) therapy (FIX prophylaxis replacement regimen).

开始日期2019-07-29

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT03307980

/ Active, not recruiting临床2期

A FACTOR IX (FIX) GENE TRANSFER, MULTI CENTER EVALUATION OF THE LONG TERM SAFETY AND EFFICACY STUDY OF PF 06838435 AND A DOSE ESCALATION SUBSTUDY IN INDIVIDUALS WITH HEMOPHILIA B

Long-term safety and efficacy follow-up for participants with Hemophilia B who were previously treated in the C0371005 (formerly SPK-9001-101) study, and a dose-escalation sub-study evaluating safety, tolerability, and kinetics of a higher dose with long-term safety and efficacy follow-up. Participants in the substudy do not need to have participated in C0371005.

开始日期2017-06-22

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Fidanacogene elaparvovec 相关的临床结果

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100 项与 Fidanacogene elaparvovec 相关的转化医学

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100 项与 Fidanacogene elaparvovec 相关的专利（医药）

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项与 Fidanacogene elaparvovec 相关的文献（医药）

2025-05-01·MOLECULAR THERAPY

The deLIVERed promises of gene therapy: Past, present, and future of liver-directed gene therapy

Review

作者: Kay, Mark A ; Puzzo, Francesco

Gene therapy has revolutionized modern medicine by offering innovative treatments for genetic and acquired diseases. The liver has been and continues as a prime target for in vivo gene therapy due to its essential biological functions, vascular access to the major target cell (hepatocytes), and relatively immunotolerant environment. Adeno-associated virus (AAV) vectors have become the cornerstone of liver-directed therapies, demonstrating remarkable success in conditions such as hemophilia A and B, with US Food and Drug Administration (FDA)-approved therapies like etranacogene dezaparvovec, Beqvez, and Roctavian marking milestones in the field. Despite these advances, challenges persist, including vector immunogenicity, species-specific barriers, and high manufacturing costs. Innovative strategies, such as capsid engineering, immune modulation, and novel delivery systems, are continuing to address these issues in expanding the scope of therapeutic applications. Some of the challenges with many new therapies result in the discordance between preclinical success and translation into humans. The advent of various genome-editing tools to repair genomic mutations or insert therapeutic DNAs into precise locations in the genome further enhances the potential for a single-dose medicine that will offer durable life-long therapeutic treatments. As advancements accelerate, liver-targeted gene therapy is poised to continue to transform the treatment landscape for both genetic and acquired disorders, for which unmet challenges remain.

2025-04-17·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Fidanacogene Elaparvovec for Hemophilia B — A Multiyear Follow-up Study

Article

作者: Teitel, Jerome M. ; High, Katherine A. ; Rasko, John E.J. ; George, Lindsey A. ; Chhabra, Amit ; Winburn, Ian ; de Jong, Ype P. ; Rupon, Jeremy ; O’Brien, Amanda ; Giermasz, Adam ; Ducore, Jonathan M. ; Smith, Lynne M. ; McGuinn, Catherine E. ; Samelson-Jones, Benjamin J.

BACKGROUND:

Treatment with fidanacogene elaparvovec, a recombinant adeno-associated virus (AAV) vector developed for the treatment of hemophilia B, led to sustained expression of the high-activity factor IX variant (FIX-R338L, or FIX-Padua) in a phase 1-2a study. The long-term safety and efficacy of this treatment are not known.

METHODS:

In a 12-month study, 15 participants with severe or moderately severe hemophilia B (factor IX coagulant activity, ≤2% of the normal value) received fidanacogene elaparvovec at a dose of 5×10¹¹ vector genomes (vg) per kilogram of body weight; thereafter, participants could enroll in a 5-year follow-up study. Safety end points included adverse events and changes in laboratory measures. Efficacy end points included the annualized rate of treated bleeding events (annualized bleeding rate) and factor IX activity.

RESULTS:

A total of 14 participants provided consent and completed at least 3 years of follow-up (median, 5.5; range 3 to 6); participation was ongoing among 8 at the data cutoff. None of the participants reported treatment-related adverse events after year 1. Throughout follow-up, nine serious adverse events were noted in 4 participants; none were thrombotic or treatment-related. No factor IX inhibitors were detected. Throughout follow-up, mean factor IX activity was in the mild hemophilia range; the mean annualized bleeding rate was less than 1, and 10 participants had no treated bleeding episodes. Surveillance liver ultrasounds obtained from year 1 onward showed no evidence of cancer but showed steatosis in 4 participants who had weight gain and elevated aminotransferase levels (maximum alanine aminotransferase level, 77 U per liter). One participant with a history of hepatitis C, hepatitis B, human immunodeficiency virus infection, and an elevated body-mass index had progression of underlying advanced liver fibrosis. A total of 13 surgical procedures were performed in 8 participants; exogenous factor IX was administered for 10 procedures, and no associated unexpected bleeding complications occurred.

CONCLUSIONS:

Fidanacogene elaparvovec was associated with no or only low-grade adverse effects over a period of 3 to 6 years. Efficacy was maintained in the long term at 5×10¹¹ vg per kilogram, one of the lowest intravenous doses of AAV used for any indication. (Funded by Pfizer; ClinicalTrials.gov number, NCT03307980.).

2024-09-26·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Gene Therapy with Fidanacogene Elaparvovec in Adults with Hemophilia B

Article

作者: Hermans, Cédric ; Cuker, Adam ; Kavakli, Kaan ; Teitel, Jerome ; Sun, Pengling ; Oldenburg, Johannes B ; Rasko, John E J ; Rupon, Jeremy ; Biondo, Francesca ; Iorio, Alfonso ; Leavitt, Andrew D ; Cerqueira, Monica H ; Shapiro, Amy D ; Katsarou-Fasouli, Olga ; Klamroth, Robert ; Fuiman, Joanne ; Fang, Annie ; Wang, Jiaan-Der ; Frenzel, Laurent ; McKay, John ; Astermark, Jan ; Ozelo, Margareth C ; Ishiguro, Akira

BACKGROUND:

Fidanacogene elaparvovec, an adeno-associated virus (AAV) gene-therapy vector for hemophilia B containing a high-activity human factor IX variant (FIX-R338L/FIX-Padua), was associated with sustained factor IX activity in a phase 1-2a study.

METHODS:

We conducted a phase 3 open-label study of fidanacogene elaparvovec at a dose of 5×10¹¹ vector genome copies per kilogram of body weight. Men 18 to 65 years of age with hemophilia B and a factor IX level of 2% or less were eligible for screening if they had received at least 6 months of therapy with prophylactic factor IX concentrate. The primary end point, tested for noninferiority, was the annualized bleeding rate (treated and untreated bleeding episodes) from week 12 to month 15 after treatment with fidanacogene elaparvovec as compared with the prophylaxis lead-in period. Superiority, additional efficacy end points, and safety were also assessed.

RESULTS:

Of 316 men who underwent screening for the lead-in study, 204 (64.6%) were not eligible; 188 (59.5%) of those were ineligible owing to the presence of anti-AAV neutralizing antibodies. Of the 45 participants who received fidanacogene elaparvovec, 44 completed at least 15 months of follow-up. The annualized rate of bleeding for all bleeding episodes decreased by 71%, from 4.42 (95% confidence interval [CI], 1.80 to 7.05) at baseline to 1.28 (95% CI, 0.57 to 1.98) after gene therapy, a treatment difference of -3.15 episodes (95% CI, -5.46 to -0.83; P = 0.008). This result shows the noninferiority and superiority of fidanacogene elaparvovec to prophylaxis. At 15 months, the mean factor IX activity was 26.9% (median, 22.9%; range, 1.9 to 119.0) by one-stage SynthASil assay. A total of 28 participants (62%) received glucocorticoids for increased aminotransferase levels or decreased factor IX levels (or both) starting between 11 and 123 days. No infusion-related serious adverse events, thrombotic events, development of factor IX inhibitors, or malignant conditions were observed.

CONCLUSIONS:

Fidanacogene elaparvovec was superior to prophylaxis for the treatment of participants with hemophilia B, leading to reduced bleeding and stable factor IX expression. (Funded by Pfizer; BENEGENE-2 ClinicalTrials.gov number, NCT03861273.).

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项与 Fidanacogene elaparvovec 相关的新闻（医药）

2025-05-30

·派真生物PackGene

AAV载体进化简史（2）：从顺式调控到衣壳互作：重构AAV表达控制的逻辑

近期，Richard Jude Samulski在《Molecular Therapy》杂志（影响因子为12.1）上发表了一篇极具影响力的综述文章。该文系统性地回顾了AAV技术在过去40年间的演变历程，并深入探讨了人工智能驱动的衣壳工程、精准递送以及rAAV药物临床试验与商业化等未来发展方向[1]。这篇文章无疑是深入了解AAV行业过去与未来趋势的权威读物。此前，我们我们介绍了AAV药物临床试验进展与现实挑战，本期我们将重点聚焦于AAV载体设计这一关键领域。这篇文章篇幅较长，但内容丰富且极具价值，相信您读完后一定会有所收获。前面，本期我们将重点介绍AAV载体设计。在过去的几十年中，AAV的载体设计持续围绕三个核心维度展开（图1）：1. 顺式元件（cis-acting elements）优化：如 ITR、启动子、增强子、剪接元件、多聚腺苷酸化序列等；2. 转基因盒（transgene cassette）设计优化：如密码子优化、移除潜在ORF、去除CpG岛、构建mini或truncated版本；3. 蛋白修饰策略：如去除FVIII B区、使用Padua突变型FIX等，提升蛋白功能活性与表达效率。图1 用于优化转基因表达的rAAV表达盒设计与工程化策略及创新。rAAV：重组腺相关病毒；SV40p：SV40 （猿空泡病毒）衍生启动子；Neor：新霉素抗性基因；B19p6：B19 细小病毒启动子；CMVp：巨细胞病毒衍生启动子；LacZ：β‑半乳糖苷酶基因；pMCK：肌酸激酶肌肉特异启动子；ITR：反向末端重复序列；MBP：髓磷脂碱性蛋白启动子；NSE：神经元特异性烯醇化酶启动子；PDGF‑β：血小板源生长因子 β 链启动子；hSYN：人突触素启动子；Cistronic cassettes：单顺反子表达盒；cceAAV：共价闭合末端双链 AAV。然而，AAV包装容量仅为4.7kb，远小于人类基因组中蛋白编码基因的平均长度（>60kb），这意味着，AAV治疗几乎不可能使用天然基因结构，而只能采用cDNA表达盒进行递送。通常一个cDNA片段大小在0.5~2.5kb之间，适合AAV包装，但现实中处于临床阶段的基因治疗反而多为超大转基因（如DMD：14kb，FVIII：8kb，CFTR：4.4kb），这也推动了设计策略向更极致的方向演化。表达盒的演进主轴：从强启动子到智能调控早期AAV载体多使用高表达病毒启动子（如CMV）来提升蛋白表达水平。但这类“全能型”设计在需要组织特异性表达的场景下存在显著副作用。于是，载体设计进入精准调控时代：引入组织/细胞特异性启动子，增强靶向性；引入可调控启动子系统（inducible promoter）实现“按需表达”；利用miRNA元件（如miR-122）在3′UTR实现组织特异性表达沉默；精选内含子结构与剪接位点提高表达效率；加入WPRE等元件增强mRNA稳定性与转导表达；执行密码子优化（包括去除免疫相关CpG位点）提升跨种属表达稳定性。结构设计与表达控制正从“并行”走向“耦合”传统AAV优化路径通常是衣壳工程与表达盒设计各自独立进行，但近期研究发现，衣壳结构会直接影响基因表达效率与染色质状态，具体表现为：不同衣壳与表达盒之间存在协同增强效应；某些衣壳与启动子组合可调控基因沉默、DNA甲基化、染色质可及性；启动子-衣壳匹配性已成为新一代载体设计的重要考量。目前已有8款AAV药物获得EMA或FDA批准，国内NMPA也于今年批准了1款AAV药物，但挑战仍存：HEMGENIX表达水平在5年内逐渐下降；某些病例中出现血栓性微血管病（TMA）等严重副反应；DMD患者中有不幸的死亡报告，表明载体设计仍有待改善。这些事件说明，AAV载体即使已商业化，仍需要在表达控制、剂量调节、安全性设计方面持续进化。AAV载体中的启动子工具箱1. 合成型启动子在AAV表达盒中，启动子是控制转基因表达起点的关键元件，决定了：基因在哪种细胞中被激活（组织/细胞特异性）；在什么时间启动转录（应激/炎症响应）；以及表达水平是否稳定可控（量效关联性）。过去数十年间，启动子种类从最初的几种病毒启动子，扩展至：强效/广谱的病毒或非病毒启动子；各类组织特异性启动子；结构优化的合成启动子；可调控表达系统。越来越多研究也通过剪接、截短、增强子添加、顺式元件替换/组合等策略，构建功能更优的合成启动子，甚至应用计算机辅助设计来开发新型表达调控元件。第一个AAV表达载体由Nick Muzyczka实验室构建，使用SV40 p40启动子驱动新霉素抗性基因表达。CMV（人类巨细胞病毒启动子）是经典高效启动子代表，被广泛用于体外/体内/外植组织实验、临床试验以及多个AAV商业化药物中（图2）。如首个EMA批准AAV药物Glybera，使用了AAV1衣壳、LPL S447X基因、CMV启动子与WPRE增强元件；Upstaza/Kebilidi（hAADC表达）也使用了CMV启动子。然而，CMV启动子表达活性会受到多种生理刺激调节（如细胞应激、炎症、细胞因子等），这对于需要稳定表达的治疗场景极为不利。图2 基因治疗获批药物。美国 FDA 和 EMA 已批准的 AAV 基因药物所采用的启动子。CMV：人类巨细胞病毒启动子；CβA：鸡 β‑肌动蛋白启动子；MHCK7：α‑MHC 增强子 + 2RS5 增强子 + 近端 MCK 启动子；LP1：肝特异启动子 1；HLP：混合型肝启动子；hRPE65：人视网膜色素上皮 65 蛋白基因；SMN1：存活运动神经元蛋白 1 基因；hDDC：人多巴脱羧酶基因；hFIX‑Padua：含 R338L 点突变的人凝血因子 IX（Padua 变体），最早发现于帕多瓦大学；hFVIII‑SQ：去 B 区的人凝血因子 VIII‑SQ 变体。为实现更稳定、更强效的表达，研究者开发了多个稳定性优于CMV的合成启动子，如CBA（鸡β-肌动蛋白启动子），CAG（CMV增强子 + CBA启动子 + 兔β-globin剪接受体），EF1α（真核延伸因子1α启动子），这些启动子均经过结构删减、增强子嵌合、剪接受体调整等改造，具备高表达、跨组织、高保真性等优势，并已应用于多项临床研究与已上市产品。例如：FDA批准的首款AAV基因治疗药物Luxturna，使用了AAV2衣壳 + CMV增强子 + CBA启动子来表达人RPE65；Zolgensma，首个静脉注射AAV药物，使用了scAAV9 + CMV增强子 + CBA启动子来表达SMN蛋白（图2）。尽管这些启动子临床上获得成功，但仍存在如下挑战：（1）易受DNA甲基化影响：启动子可被甲基化失活，导致转基因表达降低或丢失；（2）表达“过强”可能干扰细胞功能：某些研究认为，高水平转基因表达可能扰乱内源基因表达网络，诱导代谢失衡或免疫应答；（3）最大的问题：组织/细胞非特异性，强启动子普遍缺乏靶向性，难以应用于对表达位置有严格要求的治疗策略。回顾AAV表达载体发展的第一个十年（1984–1995）（图1），病毒启动子是当时研究得最清楚的顺式元件，且表现出色，自然成为首选。但随着对表达调控复杂性的认识加深，组织特异性与表达稳定性正成为启动子选择的新标准。2. 靶向表达的利器：AAV中的组织特异性启动子在AAV基因治疗设计中，如何避免脱靶表达是一个亟需解决的问题。而最直接有效的策略之一，就是使用组织/细胞特异性启动子来精准调控转基因的表达范围（表1）。相比强启动子带来的广谱表达与潜在毒性，组织特异性启动子可在目标组织中实现高效表达，从而降低免疫激活、非靶器官毒性以及对内源基因网络的干扰，提高安全性与长期表达稳定性。注：TTR：转甲状腺素蛋白启动子；TBG：甲状腺素结合球蛋白启动子；LSP：肝特异性启动子，由α1‑微球蛋白/bikunin增强子 + TBG 启动子构成；hAAT：人α‑1‑抗胰蛋白酶基因启动子；HCR/hAAT：载脂蛋白E基因的肝脏调控区 + 人α‑1‑抗胰蛋白酶启动子；HCB：肝脏组合型启动子，由HNF1转录因子结合位点 + 缩短的Abp序列增强子 + 合成核心启动子（SynO）组成；Albp：白蛋白启动子；EalbAAT：人白蛋白增强子 + 人α‑1‑抗胰蛋白酶启动子；LP1：肝启动子1（截短的HCR/hAAT混合型启动子）；HLP：混合型肝启动子（截短的HCR/hAAT混合型启动子）；CK6：肌酸激酶启动子 + 2RS5增强子；dMCK：含双MCK增强子的肌酸激酶启动子；SK‑CRM4：MYLPF基因启动子中的转录因子结合位点簇；CK8：肌酸激酶增强子 + 启动子；hCK：人肌酸激酶启动子；tMCK：三串联MCK增强子的肌酸激酶启动子；eMCK：肌酸激酶启动子；Des：解聚素启动子；Spc5‑12：由4个肌肉特异性转录因子结合位点（TEF1、SRE、MEF1、MEF2）+ 鸡骨骼肌α-肌动蛋白核心启动子组成；MHCK7：α‑MHC增强子 + 2RS5增强子 + MCK近端启动子；RLBP1：视黄醛结合蛋白1启动子；RPE：视网膜色素上皮细胞；hGRM6：人GRM6基因启动子；Ple345：来源于神经丝轻链的合成启动子；RPE65：视网膜色素上皮细胞特异性启动子（65 kDa蛋白），约1.4 kb；hRS1：人网膜分裂素启动子；NA65p：优化版人RPE65启动子（约750 bp）；hGRK1：人视紫红质激酶启动子；GRK1：G蛋白偶联受体激酶1；hRK：视紫红质激酶启动子；PR1.7：1.7 kb的L‑视蛋白启动子；NSE：神经元特异性烯醇化酶启动子；MeCP2：甲基‑CpG结合蛋白2启动子；hSYN1：人突触素1基因启动子；mPGK：小鼠磷酸甘油酸激酶启动子；P546：截短的MeCP2启动子；MeP426：MeCP2核心启动子 + 调控元件；RGCs：视网膜神经节细胞。例如，在杜氏肌营养不良症（DMD）、肢带型肌营养不良症和庞贝病的临床试验中，已经采用了多种肌肉特异性启动子（如在NCT03368742中使用了CK8，在NCT05881408中使用了MHCK7，在NCT04281485中使用了tMCK）；神经元特异性启动子（如UniQure在颞叶癫痫的1/2期临床试验中采用了hSyn1启动子，AviadoBio在额颞叶痴呆的临床试验中也使用了hSyn1启动子）；以及肝脏特异性启动子（例如TBG启动子，已用于MPS VI和晚发型OTC缺陷的1/2期临床试验，LSP启动子则被用于庞贝病的1/2期临床试验）。此外，肝特异性启动子的变体如LP1（来源于载脂蛋白E/C-I基因位点的肝脏调控区与人α-1抗胰蛋白酶的紧凑型嵌合启动子）和HCR/hAAT，作为驱动FIX转基因表达的重要顺式作用元件，已被应用于Hemgenix（etranacogene dezaparvovec-drlb）中。Roctavian（Valoctocogene roxaparvovec-rvox），一种基于AAV5的载体，旨在引入编码去B区人凝血因子VIII（hFVIII‑SQ）功能性拷贝的转基因，使用了肝特异性启动子。针对FIX缺乏症，BEQVEZ（Fidanacogene elaparvovec）使用Rh74var衣壳，载体中含有人FIX Padua cDNA，并由改良的肝特异性启动子驱动表达。Elevidys则采用AAV rh74型衣壳，载体基因组编码微型肌营养不良蛋白（micro-dystrophin），其表达受MHCK7启动子（α‑心肌重链/肌酸激酶嵌合型启动子）调控，从而将表达限定在骨骼肌和心肌细胞中。3. 调控型启动子：实现基因表达的“开关”控制尽管AAV基因治疗已取得商业化成果，目前所有已上市AAV药物（如图2A所示），无一使用可诱导/可抑制（inducible/repressible）启动子设计。调控型表达系统，虽然早在20年前已在动物模型中验证有效，但至今仍未进入人体临床试验阶段。在以下场景中，持续表达反而成为安全隐患：CRISPR等基因编辑系统：表达时间长可能导致脱靶、毒性；癫痫等神经疾病：仅在发作时需要短时表达；毒性蛋白表达/免疫干预：需可控、限时开启。因此，实现“按需表达”的可调控启动子系统，正逐渐成为AAV领域下一步的重要方向。当前已开发的调控型启动子系统包括：最近Samulski团队报道了一个小巧、表达强效、药物可控（对FDA已批准药物敏感）的新型肝脏启动子，该启动子经AAV8/AAV9递送后在小鼠体内的表达诱导倍数 > 5,000倍，表达峰值为CMV启动子的10倍，创下目前已知诱导型启动子最高活性记录。4. AAV ITR作为启动子/增强子的研究进展在AAV载体设计中，载体包装容量受限（约4.7kb）始终是一项核心挑战。尤其在递送大基因（如CFTR、CRISPR系统、DMD基因）时，如何“挤出”更多空间用于转基因成为设计优化的重点。早在AAV治疗囊性纤维化（CF）的探索阶段，Flotte等人发现：AAV2的ITR本身具有启动子活性，能够驱动基因表达（体内+体外）。第一项人体AAV临床试验中，就采用了“ITR-CFTR表达盒”，即用ITR驱动CFTR表达。Rubenstein 等在兔肺中验证了ITR-CFTR可实现CFTR mRNA及蛋白表达。后续研究将这一表达活性定位于A/D区域的37个核苷酸序列。虽然未发现经典TATA盒，但多个研究报告ITR序列中存在多个转录起始位点（TSS）。其它血清型的ITR也被报道有活性，如AAV5 的ITR也被证实具有启动子功能。Kay等团队比较了AAV1–6的ITR对CMV-GFP表达的影响，结果显示：在强启动子背景下，ITR差异对转导效率影响不大；Lauriel 等在体外和floxed-luciferase小鼠模型中使用无启动子载体系统分析了ITR1、2、3、4、7，结果表明：ITR本身可驱动表达，且不依赖于TATA盒结构。Chai等报道了两个微型启动子（仅84bp和135bp），其表达水平可媲美CAG启动子。然而，这种表达依赖于其邻近的AAV2 ITR序列，提示：ITR可能作为“顺式增强子”，协同微型启动子提升表达活性。值得注意的是，若对左侧ITR的RBE区域进行12bp缺失改造，会显著降低其增强活性，这提示在设计AAV表达盒时，对ITR序列的完整性要格外谨慎。最后，有研究报道指出，ITR可与宿主蛋白，包括转录因子，发生相互作用。基于软件的转录因子结合位点分析显示，ITR序列中存在大量潜在的转录因子结合位点，提示其可能具备一定的调控功能。Dong-Soon 等人鉴定并解析了涉及 ITR 的DNA-蛋白复合物，证实ITR序列具备与宿主调控因子结合的能力。此外，研究还发现宿主蛋白如 FKBP2 和 RFX 转录因子家族成员可与 ITR 的 D 元件结合，并参与 AAV 第二链合成及转录过程。因此，深入探索 AAV ITR 的结构特征、与蛋白的互作关系以及其潜在的转录调控位点，对于优化AAV载体的整体设计具有重要意义。5. 如何管理ITR的转录活性？AAV载体设计中容易被忽视的重要细节虽然已有大量研究证明AAV ITR具备启动子/增强子功能，但这一特性在实际载体设计中仍未受到足够重视。尤其在大基因载体（如CFTR、DMD、CRISPR等）设计中，利用ITR的表达调控能力反而成为一个“节省空间、提升表达”的潜在策略。然而，ITR序列的双向启动子活性也可能带来潜在问题。例如，Shao 等人观察到，AAV感染可能激活MDA5这一双链RNA（dsRNA）感应蛋白，而该蛋白主要识别长度超过2000个核苷酸的dsRNA产物。这一现象被认为与ITR在环状外源表达状态下的启动子活性有关，可能导致负链RNA的积累，并与正链RNA形成双链RNA结构，从而通过dsRNA通路触发先天免疫反应，可能引发不良效应。令人遗憾的是，已有多起AAV基因治疗相关死亡案例被报道，其原因可能包括源自病毒衣壳的先天免疫应答，或因高剂量而导致的其他机制。尽管目前尚无明确证据将这些事件与dsRNA诱导的先天免疫反应直接关联，但这一现象凸显了降低先天免疫反应对于保障AAV基因治疗安全性与有效性的关键性。6. 未来的发展方向与挑战：挖掘载体遗传元件与衣壳-启动子/ITR互作的潜力治疗性基因载体的设计通常涉及将启动子、增强子、UTR（非翻译区）、polyA尾以及其他调控元件等多个模块组装在一起。要实现高效的载体工程化，深入理解这些调控元件之间的相互作用至关重要。此外，除了调控元件外，蛋白编码区在人体细胞中也可能成为转录因子的结合位点。因此，尽管编码序列优化已成为常规操作，但它同时也引入了影响载体性能的新变量。近年来，去除CpG二核苷酸的策略逐渐被采纳，但实际上，这往往只是另一种形式的密码子优化，对CpG在AAV生物学中作用的改变微乎其微。值得注意的是，与其他细小病毒相比，AAV的基因组结构本身就呈现出类似CpG岛的特征。野生型AAV通常具有较高的GC含量（>50%）和较高的CpG出现频率（观测值/期望值比率 >70%）。因此，简单地去除CpG序列可能违背了AAV进化过程中对这些元素的保留，这种策略是否合理仍值得商榷。未来，有关去除与否的临床试验将有助于厘清这一争议。不论如何，必须全面考量各类遗传元件的组合效应，以尽可能降低潜在的非预期后果。除了遗传元件之间的互作外，过去十年的研究也加深了我们对启动子与衣壳之间复杂互作关系的理解。传统上，AAV的细胞趋向性被认为主要由VP3衣壳蛋白决定，因此早期的衣壳工程主要集中在VP3。然而，已有研究表明，VP1和VP2也具有独特的N端结构（VP3中不存在），这些结构同样对细胞特异性表达产生影响。传统观点认为，当AAV衣壳将携带的基因成功递送进入细胞并完成解包后，其使命即告完成，接下来的转基因表达主要由细胞特异性的启动子或增强子来决定。然而，已有研究发现，一些AAV衣壳突变体尽管完成了感染的所有步骤（包括解包），但其mRNA表达水平却明显低于野生型衣壳，这提示AAV衣壳可能在顺式调控基因组转录中发挥一定作用。近期，科学家首次明确证实并描述了AAV衣壳与载体基因组之间的相互作用。研究表明，衣壳、启动子及二者之间的互作共同决定了载体在细胞中的特异性转导能力。例如，在2002年的一项研究中，研究人员使用CMV启动子驱动基因表达，通过AAV载体递送以治疗癫痫，结果取得了显著的细胞特异性表达效果和良好的治疗效果。然而，当他们在最小CMV启动子前添加一个调控元件（类似“开关”）时，结果却截然相反，不但未能改善癫痫，反而加重了症状。进一步分析发现，尽管使用的是相同的衣壳和基因，仅仅在启动子序列中加入一个小的顺式调控元件，就导致了基因在抑制性神经元中高表达，而不是预期中的兴奋性神经元。这一发现再次强调了衣壳与启动子之间复杂而关键的互作关系，对AAV载体的精确设计具有重要启示意义。这些出人意料的结果表明，虽然衣壳对两种细胞类型都具有趋向性，但转基因的表达选择性依赖于载体基因组中的顺式作用元件。过去20年来，启动子序列中微小差异为何会导致不同的表达模式，以及这种差异如何影响AAV在体内的治疗适用性，一直是未解之谜。不过，一项在大鼠中开展的实验提供了新的线索。在该研究中，研究人员发现，当AAV2衣壳携带CBA或CBh启动子时，均可在神经元中实现转导。然而，当换成AAV9衣壳时，表达模式却出现了显著差异：CBA启动子依然主要在神经元中表达，而CBh启动子则在少突胶质细胞中高表达。进一步研究表明，这种表达差异并非由单一的衣壳或启动子决定，而是由两者之间的互作所致。为了深入探究这种互作机制，研究人员在AAV9的VP1/VP2区段插入了6个丙氨酸，构建出AAV9AU变体。当AAV9AU与CBA启动子结合使用时，仍能在神经元中表达；但与CBh启动子结合时，表达则从原本的少突胶质细胞重新转回神经元。这种表达转变并不是因为CBh启动子或AAV9AU衣壳对某一细胞类型具有限制性，因为两者本身对两种细胞类型都是兼容的。该结果表明，改变衣壳特定区域（本例中为VP1/VP2的N端）即可显著影响其与启动子的互作，进而改变转基因的表达谱。在更近期的大鼠和非人灵长类动物研究中，这一现象被进一步验证并扩展至CBA、CBh以外的其他启动子（如Jet 1启动子）。研究发现，虽然衣壳本身具有逆向转运能力，但真正决定基因表达位置的，是衣壳与不同启动子之间的互作关系。这些研究不仅揭示了衣壳与启动子之间的互作在决定细胞特异性表达中的关键作用，也为我们理解AAV在不同细胞类型或物种中可能存在的潜伏现象提供了新的视角。研究指出，衣壳上的特定位点（例如AAV9衣壳中VP1/VP2的N端区域，或可能存在于所有中枢神经系统适用型衣壳中的关键区域）可能在这种互作中发挥重要作用。鉴于ITR本身具有启动子活性，且通常位于启动子附近，研究其是否参与了这种互作，以及具体以何种方式参与，是一个亟待解决的问题。同时，进一步识别在这一过程中的宿主细胞因子也非常关键。目前，全球只有极少数研究团队致力于揭示ITR的生物学功能及其与宿主因子的潜在互作关系。这一知识空白可能正是导致AAV在体内治疗中需要高剂量、从而影响其安全性和疗效的核心原因之一。破解这些谜题，或将为AAV载体的优化设计和临床治疗效果带来实质性突破。参考资料：1. Lester Suarez-Amaran, Liujiang Song, Anna P. Tretiakova, et al. AAV Vector Development, Back to the Future. Molecular Therapy. 2025; 33(5): 1903 – 1936. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.03.064关于派真生物

临床研究基因疗法

2025-05-29

·药时代

2期临床失败、暴跌60%，AVV基因疗法如何走出Blue时刻？

2025年5月27日，生物医药领域传来一则令人痛心的消息：Rocket Pharmaceuticals公司在其实验性基因治疗RP-A501的2期关键临床试验中，1例患者在接受治疗后死亡。受此负面消息影响，Rocket公司的股价在周二暴跌超过60%，市值蒸发了数亿美元。图片来源：雪球网面对这一危机，Rocket主动暂停了试验给药。正与FDA、独立数据监测委员会以及研究调查人员紧密合作，在确保所有已入组患者安全的前提下，“尽可能迅速地”推进试验重启工作。C3、AVV谁之过？目前，Rocket将“罪魁祸首”归为近期在预处理方案中引入的一种新型免疫抑制剂C3。据悉，这种药物是专门用于Danon病（一种溶酶体糖原贮积病）项目，目的是为了预防血栓性微血管病（TMA）、抑制补体系统的激活，为基因治疗的导入做准备。此前使用原预处理方案的患者曾出现补体激活和TMA，但后续状况稳定且可能显示疗效。然而，此次接受C3抑制剂的一位患者虽未出现TMA，但在治疗过程中因毛细血管渗漏综合征相关并发症导致急性感染后不幸离世。此外，也有业内人士指出， RP-A501试验采用的重组腺相关病毒（AAV9）载体剂量高达6.7×10¹³ GC/kg，这一剂量水平此前已被证实可能引发全身毒性。结合未经充分验证的新型免疫抑制剂方案，这可能进一步增加了治疗风险。图片来源：Rocket官网RP-A501是首个针对Danon病的基因疗法，通过AAV9载体递送功能性LAMP2B基因，旨在恢复患者的心脏功能。2024年11月，Rocket公司在《新英格兰医学杂志》上发布了RP-A501的一期研究结果，数据表明该疗法对心脏功能有积极改善作用，并显示出整体良好的临床安全性。值得注意的是，目前Danon病唯一有效的治疗方法是心脏移植，但这种方法受限于供体稀缺及术后可能出现的并发症等问题。若RP-A501成功开发，它有可能成为首个针对Danon病的、单次给药、一次性治愈的基因疗法。然而，这次患者死亡事件不仅给Danon患者的治愈希望与Rocket公司的研发进程蒙上阴影，更引发了业界对基因治疗领域安全性及投资前景的广泛讨论。基因疗法的Blue时刻今年，各家MNC和biotech接连传来基因疗法或临床失败、或管线被弃的消息，Blue（沮丧）的情绪弥漫在空中。今年2月是基因疗法的Blue时刻，祸不单行。基因疗法先驱蓝鸟生物（Bluebird Bio）被全球投资公司凯雷（Carlyle）和SK Capital以“白菜价”收购，估值仅为2900万美元。Bluebird 真Blue（沮丧）了。要知道，蓝鸟生物的巅峰时期市值逼近300亿美元大关。同月，辉瑞宣布停止其B型血友病基因疗法Beqvez的开发和商业化，主要原因是获批近1年，未有患者接受商业化治疗。面对350 万美元的高价，这个结局也不令人意外。至此，辉瑞曾经丰富的基因治疗管线库全部清空；此外。罕见病巨头Vertex终止了与单碱基基因编辑公司Verve的一项总额高达4.66亿美元的合作。并于5月宣布将停止对腺相关病毒（AAV）的研究。最令人唏嘘的是今年3月18日，全球首个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的AAV基因疗法Elevidys出现了首例与治疗相关的死亡病例。经Sarepta调查发现，该患者在死亡前感染了巨细胞病毒（CMV）。CMV感染可能引发肝炎，或与基因治疗产生协同毒性效应，导致急性肝损伤迅速恶化为肝衰竭。试验失败的不仅是Sarepta。2025年5月，强生宣布其4.15亿美元购买的基因疗法bota-vec，在用于XLRP（X连锁视网膜色素变性）的III期临床试验中未能达到改善视觉导航能力的主要终点，宣告失败。值得一提的是，早在2021年，百健（Biogen）的一款同适应症基因疗法cotoretigene toliparvovec因Ⅲ期试验失败而被终止。Blue的风也吹到了罗氏。今年3月，罗氏对旗下基因治疗部门Spark Therapeutics进行了“根本性重组”，裁撤了超过一半的员工（共337名），还计提了高达24亿美元的商誉减值损失。如今，Rockets的患者死亡事件再次为基因疗法热潮敲响警钟，病毒载体技术的突破性潜力与安全性风险并存。成也AVV、败也AVV工艺优化急不可待自20世纪60年代被发现以来，腺相关病毒（AAV）凭借其低致病性、可实现长期基因表达以及良好的组织靶向性等优势，逐渐成为基因治疗领域最主流的载体工具。2012年，全球首个AAV基因疗法Glybera在欧盟获批上市，标志着这一技术正式从实验室走向临床应用。截至2025年，全球已有9款AAV疗法获批，覆盖罕见遗传病、血液系统疾病及眼科疾病等多个治疗领域，展现出其广泛的临床潜力。然而，随着临床试验规模的扩大，AAV技术的一些固有局限也日益显现。例如，其最大载荷仅为约4.7 kb，限制了对较大基因的递送能力；免疫原性问题导致部分患者因存在预存抗体而无法接受治疗；此外，病毒载体的生产成本高昂，也成为制约其商业化应用的重要因素。为克服这些挑战，科研界正积极探索多种策略来优化AAV载体性能，并已取得多项进展。例如，通过增强目的基因的表达效率，显著降低所需的病毒注射剂量且不影响疗效，从而提升治疗的安全性和可行性。与此同时，AAV的局限性也为新型非病毒递送系统的发展提供了契机。以脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物载体和外泌体为代表的非病毒递送平台，因其具备较低的免疫原性、更高的载荷容量以及支持重复给药等优势，正在迅速获得学术界和产业界的广泛关注。这些新兴技术不仅有望与AAV形成互补，也可能在未来开辟基因治疗的新路径。结语“一次性治愈”的愿景令人向往，但现实却异常严峻。高昂的研发成本、复杂的生产工艺、潜在的安全性风险以及市场接受度的不确定性，如同一座座巨石，压在基因疗法的发展道路上。近期一系列临床试验的失败和项目终止，不仅让行业陷入反思，也揭示了基因治疗面临的终极之问：拯救生命的医学野心，必须经得起生命的拷问。在追求医学突破的过程中，患者安全必须始终置于首位。唯有不断完善安全性评估体系，强化风险管控机制，才能确保患者在接受基因治疗时真正获得益处。技术的进步不能脱离伦理与责任的底线，每一次失败都应成为推动科学严谨性和管理规范化的契机。唯有如此，基因疗法才能真正走出当前的“Blue时刻”，成为照亮罕见病患者未来的治愈曙光。参考资料：1.https://rocketpharma.com/2.雪球网3.其他公开资料图片来源：豆包AI从0%到42%，中国创新药创造了历史！2025-05-283期临床失败，原研药企股价大跌11%，AAV基因疗法何去何从？2025-05-0616岁患者死亡，320万美元天价基因疗法致肝衰竭！2025-03-19基因疗法先驱蓝鸟生物陨落记：从300亿美金独角兽到2900万"贱卖"背后的行业警示2025-03-11版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里查看喜讯，快看看是否有贵公司！~

基因疗法并购

2025-05-26

·深蓝观

MNC集体“清算”基因治疗

李昀 | 撰文王晨 | 编辑2025年对于基因治疗领域而言，即将接近大洗牌的尾声。曾经被寄予厚望、被看做领域内样板般存在的蓝鸟生物，于2月份被私募公司凯雷集团收购。这家曾经总市值高达300亿美元的独角兽，最终作价1亿美元：几年间，随着产品商业化不顺、被怀疑有安全问题、账面连年亏损，蓝鸟的价值也缩到了退市边缘。可以说，蓝鸟这家在基因治疗上起步最早的企业，也最早把这片新天地里埋的雷都蹚了一遍。最近几个月，各家MNC和biotech又连续传来“放弃“基因治疗管线的消息。2月，辉瑞宣布终止其B型血友病基因疗法Beqvez的全球开发和商业化，这款已经上市的产品将被下架，因为“患者和医生的兴趣有限”。至此，辉瑞曾经丰富的基因治疗管线库变得空荡荡；3月，罗氏宣布对其基因疗法子公司Spark Therapeutics进行“根本性重组”，反映出其对该领域的战略调整。5月，Vertex宣布停止对腺相关病毒（AAV）载体的研究，尽管该技术曾被视为基因疗法的关键递送平台。一名基因治疗相关CRO的工作人员提到，从去年下半年到刚刚过去的这一季度，行业的情况都几乎跌入谷底。“两年前，公司都是把这一块儿当做未来增长点来运营的，但现在开始出现亏损的情况。有些专做这一块的企业已经开始搞医美和化妆品了。“其实，在过去一段时间里，基因治疗领域也曾出现过一些曙光。即使不算CAR-T这种比较特殊的门类，只靠传统的基因疗法也撑起了半个罕见病领域：比如治疗镰刀型细胞贫血和输血依赖性β地中海贫血的Casgevy，治疗重度A型血友病的Roctavian，治疗早发型异染性脑白质营养不良的Lenmeldy等等。然而，可惜的是，这些曙光虽然照亮了不少曾经无药可医的病人，却没能照亮整个技术领域。其实早在2022-2024年间，一些MNC如罗氏、诺华就经常放出暂停某条基因治疗管线的消息，原因基本可以归结为临床安全性问题；但在那个阶段，这些MNC在该领域基本上还保持着“有进有出”的习惯：一边叫停不合预期的管线，一边收购或合作更有潜力的技术平台。但在2024年后，关于MNC投入基因治疗的消息就基本绝迹。这也意味着：曾经风靡全球的基因治疗热，已经正式宣告结束。-01-困在罕见病里在2020年左右，基因治疗几乎被资本市场宠上了天。根据再生医学联盟的数据，2020年前三季度，基因治疗融资总额为120亿美元，同比增长114%。“基因治疗当年之所以会火，在于各方势力达到了一种奇妙的共振。”一名投资人回忆道，“当时有几个节点都赶在了一起：比如基因检测、基因编辑的落地，FDA对新疗法的鼓励政策，还有递送技术的成熟等等，都带火了基因治疗的概念。”但这种火带有偶然的因素，其背后是与热度并不匹配的技术成熟度。首先就是递送系统的问题。目前比较主流的递送技术是AAV病毒，但问题在于，这种病毒容量小，难以精准递送到复杂系统。而其他递送方式：比如慢病毒、LNP等则或多或少在安全和效率上无法达到标准。其次是基因修复的复杂度。大部分常见疾病，比如糖尿病、高血压都是多基因疾病，且与环境、生活方式密切相关，癌症的生态系统更是多变：要面临基因突变、免疫逃逸等高度异质性的情况。在这种情况下，基因治疗能有效解决的适应症很少：那就是单基因缺陷引起的疾病，只需纠正一个已知突变就能带来显著疗效。这也就有了和罕见病深度绑定的现象。但即使如此，还是有企业和资本趋之若鹜。“主要因为‘一次性治愈’的愿景太美了。”上述CRO从业者说到。“因此企业高估了患者的支付意愿。”大部分的基因治疗产品，因为针对的是罕见病，患者基数有限；为了收回成本，药品定价极高，单剂几百万美元成了常态。以蓝鸟生物的Lyfgenia为例：这款药物用来治疗12岁及以上伴有血管闭塞事件史的镰状细胞病患者，于2023年12月上市。上市时单剂售价高达惊人的310万美元。不出所料，这款药物在推出伊始无人问津，直到次年5月份才迎来首位商业患者。一直到去年8月，一共只有4名患者接受了Lyfgenia疗法。这种营收模式导致蓝鸟一直处于巨额亏损的状态中，带动其股价走向崩盘。“传统的治疗可能要终生服药，但就算每年要花10万元治疗，比起来一下子掏出几百万元更可行。很多罕见病都是慢病，不会急性发展，致死率也不高，因此患者对于维稳疗法的接受度也很高。”上述投资人分析道。在没有保险产品愿意买单的情况下，这种价格的阴影几乎抹消了基因治疗的最大优势，让其变得可望而不可即。-02-MNC的集体表态商业化模式没跑通，对于专注基因治疗的biotech而言，几乎意味着必死局；但对实力雄厚、管线层次丰富的MNC而言，并不能看成是放弃开发的主要理由。“MNC和biotech的入局方式其实特别不一样。”上述CRO从业者分析到。“很多MNC对于类似基因治疗这种新技术，基本的态度就是摸底。你看到他不做了，其实就是底摸得差不多了。他最后形成了一个判断：在自己并没有技术落后的情况下，现在的前沿就到这条线为止了。”说白了，MNC的集体撤退其实代表的正是这一阶段摸索期的完成。在技术发展到达瓶颈后，MNC能做的事情并不多。上述CRO从业者还提到，虽然MNC和biotech对于前沿科学的态度不同，但在一定程度上，两者也会受彼此影响。其中之一就是人才储备问题。“在基因治疗的biotech纷纷失败后，很多做这一块临床转化的科学家都转方向了。我认识的很多人，要么是回到了学术环境里，要么是去做更可控的研发方向，比如mRNA药物。”2021年以后，基因治疗开始经历由盛而衰的滑落；彼时，受疫情中mRNA疫苗的大火影响，这一核算疗法赛道开始进入资本视线。mRNA药物开发周期更短、风险更可控、应用场景更多、商业化前景更明确，这些都是基因治疗比不了的地方。同时，两个赛道都涉及基因表达机制、核酸递送技术、免疫反应调控、药代动力学等问题，因此技术迁移起来并不算麻烦。从这个意义上来说，一些MNC即使看上去已经放弃了基因治疗，但其在其它领域的继续探索，也算是“曲线救国”的一种表现。比如mRNA疫苗的LNP平台在全球临床上大获成功，递送的安全性、精准性、规模化能力都大幅提升，使得LNP如今也被更多地用于基因治疗的递送模式开发之中。如果仔细研究MNC在基因治疗上的撤退，就会发现他们放弃的，并不是整个赛道，而是赛道中的“老办法”。-03-在撤退中更新作为一家罕见病业务庞大的企业，武田制药对于基因治疗的态度，在MNC中较为典型。在资本黄金期间，公司对该领域的投入极为大方，累计潜在投入超过100亿美元；而在近几年的退潮期，公司也砍掉了不少相关管线，其中就包括所有采用AAV载体的基因疗法。比如辉瑞：虽然公司正在退出AAV基因疗法领域，包括终止与Sangamo Therapeutics的合作，并将早期基因疗法项目出售给阿斯利康的Alexion部门，但它依然保留了与Beam Therapeutics合作，探索mRNA递送的碱基编辑技术。比如诺华，公司拥有多条处于不同阶段的基因治疗管线，近几年公司宣布停止开发的则是眼科AAV基因疗法GT005。可以看到，绝大部分MNC对于基因治疗的“不满”，其实都集中在AAV这一递送技术上。2012年，全球首个AAV基因疗法Glybera在欧盟获批，标志着这一技术从实验室走向临床应用。截至2025年，全球已有9款AAV疗法获批上市。随着商用案例的增加，这一传统技术的短板被越来越多得暴露出来。首先就是AAV载体存在包装容量限制、免疫原性高等问题，影响药物的疗效和安全性；其次在生产成本上，AAV基因治疗的生产成本高，纯化难度高，难以实现大规模商业化。因此，早在几年前，大部分MNC开始将手里的AAV类基因疗法“出清”，将研发重心转向非病毒载体技术，如外泌体、LNP等，今年辉瑞和Vertex的行为，只能被看成是一种收尾工作。但新的递送技术虽然在实验室阶段体现出比AAV更好的潜力，但由于目前还处于验证阶段，种种不成熟必将引发各种阵痛。这一青黄不接的局面，对于行业中不少企业确实造成了实实在在的打击。首当其冲的就是CRO企业。从AAV到非病毒载体，改变的不仅涉及到技术路线，还牵涉到工艺、法规、客户定位等方面。“公司花了很大的心血，才把AAV这块的质量做好，在临床上求一个稳定的口碑是多么难的事情。”上述CRO从业者说到，“但现在不可否认的是，AAV这块的客户就是越来越少，公司必须做多元化的转型。”和蓝鸟一样，2020年左右的资本风潮带起了一批以细胞与基因治疗为卖点的CXO企业。五年过去了，“这些企业几乎是十不存一。”当这个领域已经进入清算的尾声，留给这些企业转身的时间也已经进入倒计时。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820

基因疗法细胞疗法并购免疫疗法

100 项与 Fidanacogene elaparvovec 相关的药物交易

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研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
血友病B	加拿大	Pfizer Canada ULC	2023-12-27

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03861273 (BENEGENE-2, Literature \| Pubmed \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	血友病B	45	Fidanacogene elaparvovec	積膚糧窪顧廠選鹹鏇鹹(窪蓋觸鏇齋壓積糧憲廠) = 範鹹糧製憲齋醖網糧餘膚窪鹹觸網願鬱願廠網 (壓餘鹹齋齋遞膚選鬱繭, 0.57 ~ 1.98)	优效	2024-09-25
	临床3期	血友病B	45	Prophylactic factor IX concentrate	積膚糧窪顧廠選鹹鏇鹹(窪蓋觸鏇齋壓積糧憲廠) = 構製鬱築觸鹹艱齋鹽鹽膚窪鹹觸網願鬱願廠網 (壓餘鹹齋齋遞膚選鬱繭, 1.80 ~ 7.05)	优效	2024-09-25
NCT03861273 (BENEGENE-2, CTgov)	临床3期	血友病B	51	PF-06838435 (FIX Prophylaxis)	鑰選積網簾餘遞鏇鬱壓(窪鏇簾窪構衊範廠築蓋) = 積蓋顧衊鏇齋繭艱構膚網醖襯鹽範選鏇壓窪獵 (鏇鹹齋憲餘鏇繭襯築窪, 選餘夢遞襯膚襯選淵繭 ~ 鏇獵觸蓋鏇夢淵齋糧鬱) 更多	-	2024-03-27
NCT03861273 (BENEGENE-2, CTgov)	临床3期	血友病B	51	PF-06838435 (PF-06838435)	鑰選積網簾餘遞鏇鬱壓(窪鏇簾窪構衊範廠築蓋) = 鬱簾鏇鬱醖觸獵製醖願網醖襯鹽範選鏇壓窪獵 (鏇鹹齋憲餘鏇繭襯築窪, 選衊選遞餘簾簾構憲獵 ~ 淵憲憲壓壓積選壓餘獵) 更多	-	2024-03-27
NCT03861273 (BENEGENE-2, ASH2023)	临床3期	血友病B	45	Fidanacogene elaparvovec	觸膚顧餘鹹淵廠顧憲夢(鏇範築衊構鹹繭糧鏇願) = 淵獵夢遞衊艱積鬱壓鑰選鏇憲淵壓醖憲範鹽壓 (壓獵簾鹽積網壓鏇選夢 )	-	2023-12-09
NCT03861273 (BENEGENE-2, Corporate Publications) 人工标引	临床3期	血友病B	-	fidanacogene elaparvovec	鏇齋淵鹽觸衊獵鬱憲範(襯顧淵遞廠獵範鏇繭觸) = 鏇願壓醖積衊艱醖鬱選齋鹹壓鏇鏇襯艱繭窪觸 (餘夢窪壓糧選製製襯艱 ) 达到更多	积极	2022-12-29
ISTH2020	临床1/2期	-	-	Fidanacogene elaparvovec	鹹蓋衊夢構網簾艱獵膚(膚蓋鏇積壓憲鹹繭壓簾) = Two patients had non-related SAEs of appendicitis and emergent lumbar discectomy. Both SAEs were managed successfully, without excessive bleeding, and without exogenous FIX treatment. 獵顧淵蓋鑰選鑰鏇繭鬱 (淵夢衊獵壓範繭繭襯襯 )	-	2020-07-12
NCT02484092 (CTgov)	临床2期	血友病B	15	SPK-9001 (SPK-9001 (5 x 10^11 vg/kg))	憲繭齋鹹鬱構廠餘鏇壓 = 鹹選觸鹹鹽淵齋廠夢範觸鏇壓願鬱糧鏇壓夢壓 (顧蓋醖壓鑰簾餘網淵鏇, 衊選鑰製觸艱淵衊醖蓋 ~ 齋衊獵餘鹹構獵糧鹽繭) 更多	-	2020-05-19
NCT02484092 (CTgov)	临床2期	血友病B	15	SPK-9001 (SPK-9001 (5 x 10^11 vg/kg) IV Infusion)	窪鬱餘鹽蓋窪構遞築製(壓糧願鬱襯蓋築膚廠製) = 網餘鬱糧鏇製積構繭淵憲齋鹽襯衊鏇夢範齋構 (顧齋壓積鑰齋糧憲鬱壓, 淵窪鬱選顧簾獵鹽積艱 ~ 選觸艱選夢積醖築鏇襯) 更多	-	2020-05-19
SPK-9001 (ASGCT2018)	N/A	血友病B	12	SPK-9001 (5x10^11 vg/kg)	遞遞鏇簾範艱夢壓醖蓋(獵範簾製艱願餘積鬱蓋) = FIX:C in the five subjects with a history of HCV and stage 1-2 liver fibrosis or with combined HIV and HCV exposure did not differ significantly from other participants 壓餘壓獵繭鹹簾鑰簾構 (簾鹹襯膚簾鬱獵鬱選願 ) 更多	积极	2018-05-01
NCT02484092 (Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床2期	血友病B	10	Haemophilia B gene therapy	鏇膚糧網齋鑰糧鹹膚壓(鑰網齋蓋衊鏇鑰繭願糧) = 鹹鬱鹽醖鏇淵選鹽膚艱鏇廠蓋壓艱膚繭糧觸鹽 (築醖壓選簾積糧窪簾範 )	积极	2017-12-07
SPK-9001 (ASGCT2017)	N/A	血友病B	9	SPK-9001 at a dose of 5x10^11 vg/kg	夢簾遞糧鬱餘鏇淵築繭(簾醖夢範願範齋積繭鬱) = Two out of 9 infused participants observed an asymptomatic increase in hepatic transaminases resulting in a tapering course of prednisolone treatment, starting at 60 mg/day. After initiation of steroids, ALT was noted to be declining at 42 hours in one and 72 hours in the other of these participants. 糧積廠鹹齋鏇醖鏇衊衊 (醖窪構鏇觸廠膚獵醖築 ) 更多	积极	2017-05-01