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氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 沙晓威 从明星载体到药企“弃子”，AAV（腺相关病毒）正经历着前所未有的寒冬。 安全性问题频出，Sarepta的AAV基因疗法Elevidys因患者死亡事件被FDA勒令暂停销售，Capsida Biotherapeutics公司的AAV相关临床试验也因儿童患者死亡被迫中止。 加之“天价”问题，商业化局面迟迟难以打开，近一年来，AAV基因治疗领域退潮信号愈发强烈：今年2月，辉瑞宣布终止最后一个AAV项目Beqvez；5月，福泰制药明确表示不再将AAV用作基因治疗项目的递送机制；9月底，渤健更是宣布直接清空了全部AAV管线。 昔日炙手可热的AAV赛道，突然间弥漫着撤退、危险的气息，这与几年前的盛况形成了鲜明对比。 作为曾经的明星载体，AAV成功助推了一批划时代的基因疗法问世，也吸引着无数biotech与大药企的押注。 然而，随着临床深入与商业落地加速，AAV的隐患无处遁形：高剂量毒性、免疫应答失控、天价成本……AAV载体一步步滑落神坛，甚至被大药企纷纷“嫌弃”、抛弃。 困境，远比想象中更残酷。从被争相追逐的“黄金工具”，到被质疑甚至放弃的递送系统，AAV载体未来何去何从？ / 01 / 三大硬伤 基因治疗草莽初创之际，其他递送系统尚存在诸多不成熟因素，AAV以其特性——结构稳定、表达持久、较低的免疫原性——迅速脱颖而出，成为无可争议的明星载体。 然而，当行业迈入深水区，这些曾经的耀眼亮点，竟纷纷蜕变为难以逾越的“硬伤”。 首先，AAV载体存在容量过小的缺陷。天然AAV载体的容量仅能携带约4.7kb的遗传物质，面对许多疾病的治疗需求时，显得力不从心。 典型如杜氏肌营养不良症（DMD），相关致病基因较大，根本无法完整地装入AAV载体中。为了克服这一难题，研发人员不得不采用“分装+拼接”的策略，将目标基因分割成多个片段分别装入AAV载体，再通过体内拼接实现基因的完整表达。 目前获批用于治疗DMD的Elevidys，就是通过递送功能型micro-DMD基因达到治疗效果。然而这种方法的临床疗效并不理想：截断后的蛋白虽能部分恢复功能，但效果远无法替代全长蛋白。 今年5月，强生公司用于治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）的bota-vec3期临失败，这同样是其采用截断型RPGR蛋白面对复杂发病机制时功能不足的体现。 其次，免疫反应是AAV载体面临的另一大严峻挑战。 AAV进入人体后，可能激活先天免疫系统，引发由中性粒细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞介导的炎症反应，严重时甚至可能诱发细胞因子风暴；补体系统的参与则可能导致血栓性微血管病变。 此外，AAV还可能刺激B细胞产生抗体，这些抗体会抑制病毒载体的转染效率，同时加重炎症反应；而CD8⁺T细胞会直接杀伤被AAV转染的细胞，导致转基因表达丢失与组织损伤，进而引发致死性肝毒性、背根神经节毒性及心肌炎等严重不良事件。 更令人困扰的是，人群中广泛存在针对AAV的中和抗体，这一先天免疫特性给AAV基因疗法的应用带来了多重阻碍。 一方面，大批患者直接出局（无法入组），入组者也可能遭遇效果打折或失败；另一方面，由于中和抗体的存在，AAV基因疗法几乎无法实现重复给药。对于一些需要多次治疗才能维持疗效或病情出现反复的患者来说，一次治疗就必须“all in”。这导致需要注射更多的病毒载体才能将治疗基因有效递送至目标细胞并发挥作用。 一当患者面对单次AAV注射量1010vg（拷贝数）以上的高剂量，无疑大大增加了急性免疫反应的风险。 此外，高昂的价格也是AAV载体难以逾越的鸿沟。 AAV载体的生物学特性复杂，需要多步生产和纯化工艺，难以高效规模化生产。而批次间差异、载体产量低以及需要超纯产品以满足监管标准，这些都导致生产周期长且产品成本高昂。 最直观的结果就是，目前上市的AAV基因治疗药物定价都在百万美元级别，甚至Hemgenix、Upstaza和Elevidys均突破了300万美元。 即使有着“一针治愈”的罕见病治疗实力，但如此“天价”也极大限制了可及性。因为全世界没有一个国家的卫生系统可以负担起，包括美国也颇为头疼。 对于基因疗法企业来说，摸索工艺的过程就要花费大量资金，加之病毒生产的成本很高，这使得它们大都背负巨大的资金压力和经营风险。 / 02 / AAV撤退潮 如果说容量、免疫难题令人踌躇，那么接二连三的临床噩耗与商业化败局，共同构成了压垮行业信心的那根稻草。 Rocket Pharmaceuticals用于治疗达农病的药物RP-A501，在2期临床中，一名患者因遭受致命的急性全身感染而死亡；Neurogene公司针对雷特综合征的疗法NGN-40，也出现了一名患者因AAV过度暴露相关的罕见高炎症综合征并发症而死亡的案例；今年7月，Capsida Biotherapeutics公司的CAP-002在早期试验中同样出现死亡事件。 接连发生的安全事故，让整个AAV基因治疗行业陷入信任危机，人们开始重新审视AAV基因疗法的安全边界。 已经明确的是，一部分的安全事件源于脱靶。研究发现，AAV载体并非指哪儿打哪儿，肝脏等高风险的脱靶器官首当其冲。Elevidys获准上市后不久，三名患者死于急性肝衰竭，这不仅导致FDA叫停其销售，更让公众对AAV基因疗法的安全性产生极大担忧。 此前，诺华的Zolgensma、安斯泰来的AT132等AAV药物，也均因肝毒性问题暂停过临床试验。 基因疗法的困境，远比想象中更残酷。除了如影随形的“死亡危机”，商业化局面更是迟迟难以打开。自2012年首个AAV基因疗法Glybera获批以来，全球药企累计投入超千亿美元，但真正盈利的产品寥寥无几。 即使是拥有成熟商业化体系的MNC也无法给出明确的答案。辉瑞的Beqvez上市后无一人使用，罗氏的Luxturna销售额暴跌，公司也直言“子公司Spark的未来收入与协同效应均无法覆盖其账面价值”。 既看不到盈利曙光，又不断有安全性问题的拷问，直接引发了大规模的产业撤退：9月底，渤健宣布停止所有使用AAV衣壳的基因治疗项目，将资源转向更可能实现良好疗效的领域。 在此之前，罗氏、武田和福泰制药等行业巨头，也在一年内相继退出AAV研发行列；辉瑞更是彻底从基因疗法领域抽身，2月份清空相关管线。 与此同时，资本市场对AAV赛道的态度也从之前的狂热追逐回归理性，许多以AAV基因治疗为核心业务的Biotech面临融资困境，AAV寒冬凛冽刺骨。 这与2018年左右，大药企们一致“哄抢”基因治疗资产，形成了鲜明对比。 / 03 / 未来何去何从 在整个寒流涌动的赛道中，仍有点点星火顽强闪耀。 今年8月，Kriya Therapeutics在行业低谷期完成3.2亿美元D轮融资，用于推进其基因治疗产品线研发。自2019年10月成立以来，Kriya累计融资已突破9亿美元。 9月24日，uniQure公布其针对亨廷顿病的基因疗法AMT-130，在关键性1/2期临床试验中取得突破性成果：高剂量组患者在36个月时，疾病进展显著减缓75%，达到主要终点。受此利好数据推动，uniQure股价次日收盘大涨近248%。 10月7日，Affinia Therapeutics宣布完成4000万美元的C轮融资，用于开发新型AAV基因疗法，治疗毁灭性的心血管和神经系统疾病。 然而，面对现实桎梏，撤退还是坚守？AAV的十字路口已然展开。 行业正积极寻求“后AAV”时代的新路径：LNP（脂质纳米粒，经mRNA疫苗验证、支持重复给药）、聚合物纳米颗粒、VLP（病毒样颗粒）等新一代递送工具快速崛起。 其中，LNP递送系统已通过新冠mRNA疫苗的成功应用，证明了其递送能力；此外，LNP还能携带更大片段的核酸分子，且支持重复给药。纳米颗粒递送系统则凭借尺寸小、生物相容性好等特点，在基因递送领域取得显著进展。 从AAV赛道撤退的巨头，如福泰制药、武田等也先后加码新型非病毒载体。这或许意味着，未来几年，AAV在基因疗法研发管线中的占比将显著下降，而非病毒递送技术的占比则有望大幅提升。 当然，战略调整并非宣布AAV“过时”，它仍是临床验证最多、应用最广的载体。也有药企仍在积极探索多种策略，优化AAV载体性能，uniQure就是典型。其建立的基因治疗平台，专注肝脏与CNS疾病治疗。 uniQure的逻辑很明确：AAV能在非分裂细胞中实现持久的基因表达，在这些治疗领域，AAV仍具备显著优势。同时，其进行载体优化（核心衣壳），壳不仅影响载体的组织特异性，还与免疫原性直接相关。据uniQure官网介绍，其采用的AAV5衣壳安全性更优、耐受性更持久，能够克服中和抗体带来的安全隐患。 此外，给药方式的优化也能提升AAV载体的治疗效果：uniQure的AMT-130通过脑立体定位注射实现局部给药，最大化提升了载体的利用率。 国内也仍有企业在坚守探索，公开数据显示，当前国内AAV基因疗法研发呈现爆发态势，超50款AAV基因疗法IND申报获批。而uniQure的初步成功，以及国内外企业的坚守探索，也提示我们：优化载体（尤其是衣壳）、聚焦适用领域、创新给药方式，AAV或能在特定赛道重焕生机。 显然，无论是暴露出诸多问题的AAV载体，还是正在探索的非病毒载体，都在驱动着基因治疗的脚步向前。 这场变局中，有的公司选择离场规避基因治疗的脚步风险，有的则在冰层之下积蓄力量等待春天。行业的集体反思与突围，指向一个共识： 基因治疗的前景依然值得期待，但AAV，已不再是唯一的答案。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

关注并星标CPHI制药在线 9月25日，据报道，渤健将终止基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法研发。这家曾经重金押注AAV技术的药企巨头，最终加入了辉瑞、罗氏、武田和Vertex的撤退行列。 曾经备受追捧的AAV基因疗法赛道，如今却成了众多制药巨头急于剥离的“烫手山芋”。 AAV的现实瓶颈问题 AAV（腺相关病毒）作为基因治疗载体的核心优势在于其能够将功能性基因高效递送到特定细胞中，实现潜在的一次性治愈效果。理论上，这代表了遗传疾病治疗的终极目标。但是，现实中却面临着很多挑战和难题。 免疫原性问题是AAV技术面临的首要障碍。作为自然界存在的病毒，AAV在人群中普遍存在，许多患者体内已有预存抗体，这导致相当比例的患者无法从治疗中获益，因为他们的免疫系统会在药物到达靶细胞前就将其清除。 罗氏旗下Spark公司的研究显示，AAV2载体导致超过60%的患者产生新中和抗体。这一问题在需要全身给药的疾病中尤为突出。 递送效率与靶向性不足是另一大挑战。特别是对于需要跨越血脑屏障的神经系统疾病，AAV的“归巢”能力并不理想。以杜氏肌营养不良症（DMD）为例，由于AAV对肌肉靶向性差，只能通过超高剂量“覆盖”，其剂量是肝脏相关疾病疗法的数倍甚至数十倍。 高剂量给药带来的安全性问题已经导致多起严重事件，2025年，Sarepta Therapeutics的AAV基因疗法Elevidys在治疗DMD过程中导致三名患者因肝损伤死亡。据Norn Group统计，2021至2024年间，已有13例死亡与AAV基因疗法相关。 载荷容量限制同样制约了AAV的应用，AAV载体能携带的基因大小有限（<4.7kb），这对于治疗由大基因引起的疾病（如杜氏肌营养不良症）显得力不从心。虽然开发了重叠/反式剪接等双载体策略，但这些方法进一步增加了技术的复杂性和风险。 巨头的撤退路径 回过头看，渤健的AAV基因疗法撤退酝酿多时，2019年，公司以8.77亿美元溢价收购Nightstar Therapeutics，将两款AAV基因疗法纳入管线。但好景不长，2021年5月，其主打产品XIRIUS在II/III期临床中折，患者视力改善未达统计学显著差异。 紧随其后，另一款针对无脉络膜症的BIIB111疗法III期试验也宣告失败。两次关键临床失利直接导致渤健计提5.42亿美元资产减值，重创其战略布局。到2023年4月，渤健宣布终止三个临床项目，将基因治疗与眼科业务从核心管线中降级，全面削减高风险神经科学领域投入。 今年年初以来，AAV基因疗法领域迎来一波更为密集的巨头撤退潮。2月27日，Vertex终止与Verve Therapeutics价值4.66亿美元的肝病基因编辑合作。同期，辉瑞将用于治疗B型血友病的AAV基因疗法Beqvez撤市，这款2024年4月才获批的产品，因零患者使用而成为史上最快退市的基因治疗产品。 5月初，强生旗下潜在同类首创的AAV基因疗法bota-vec治疗X连锁视网膜色素变性的III期LUMEOS研究未能达到主要终点。这对强生无疑是一个沉重打击，2023年底，他们才以6500万美元首付款、4.15亿美元总价从MeiraGTx手中获得bota-vec的全球权益。 而罗氏最近正对旗下基因治疗部门Spark Therapeutics进行“根本性重组”，计提24亿美元商誉减值，裁撤337个岗位并将剩余310名员工并入母公司。曾经创下基因疗法领域最大金额并购案的Spark，如今已成为罗氏财务报表上的负担。 商业化困境 即便成功跨越研发障碍，AAV基因疗法面临的商业化困境同样令人望而却步。 天价定价，是首个门槛。目前上市的AAV基因疗法定价动辄在200万-300万美元之间。例如，诺华的Zolgensma定价高达212.5万美元，辉瑞的Beqvez定价350万美元。 信念医药的信玖凝®虽然单瓶价格只有9.3万元，但按体重算总价（比如70公斤患者需要44瓶，总价409.2万元），仍然是国内药品价格的前几名。 传统的B型血友病治疗需要终身注射凝血因子，一年花费大约40万元，七年累计费用就和基因疗法接近。虽然基因疗法一次静脉注射就可能长期有效，但高昂的初始成本还是让很多患者和医保系统难以承受。 商业保险覆盖不足也是AAV基因疗法难以大规模推广的原因之一。尽管诺华推出了按疗效付费等创新支付方式，但整体来看，医保机构对天价基因疗法的接受度仍然有限。 而对药企来说，投入高，市场空间却小。传统药物依赖长期用药创造持续收入，而基因疗法旨在“一劳永逸”，这要求企业在一个极短的时间窗口内回收巨额投资。辉瑞的Beqvez获批后根本没有患者接受商业化治疗，最后只能撤市。罗氏Spark的遗传性视网膜疾病基因疗法Luxturna在2023年销售额大跌59%，从2022年的5000万美元掉到大约2000万美元。许多基因疗法针对的是罕见病，患者基数小。即使单价再高，总市场天花板也可能有限。 AAV疗法真的没未来了吗？ 大药企退出，并不代表AAV基因治疗领域就没有前途了，更可能意味着行业分工进一步细化。以后，更敢冒险的生物技术公司会主导早期探索，大药企则通过合作、收购等方式在后期介入。 “高风险、高回报”的研发模式正在发生转移，大药企可能更愿意避开早期技术不确定性，把基础研究和概念验证留给规模小、更灵活的Biotech公司。同时，“平台型”公司和“产品型”公司开始分道扬镳。那些专注于优化AAV载体本身（比如衣壳改造、生产工艺）的“平台型”公司，可能更具备长期价值。2021年，渤健曾与Capsigen公司合作，设计能递送转化基因疗法的新型AAV衣壳，预付款只有1500万美元。这种合作模式让大药企能用较低成本获取新技术，同时把早期风险转移给专业平台。 巨头退出，其实给专业化公司留出了发展空间。和跨国药企撤退形成对比的是，一些区域性公司正在这一领域取得进展，2025年4月，中国信念医药的信玖凝®（BBM-H901）获国家药监局批准，用于治疗B型血友病，成为国内第一款AAV基因治疗产品。锦篮基因的GC101注射液也进入了Ⅲ期临床，适应症覆盖1-3型脊髓性肌萎缩症全谱系患者。 并购活动可能随之活跃。渤健等公司的退出，可能是在清理管线、回笼资金，为未来收购那些在AAV技术上取得关键突破的明星Biotech做准备。类似案例在医药行业并不罕见，大药企往往等待生物技术公司验证技术可行性后，再通过收购介入。 结语 尽管巨头们纷纷在AAV赛道遇阻，但全球范围内，越来越多的AAV基因疗法研发项目仍在持续推进，众多药企纷纷布局，投入大量资金开展相关研发项目。 技术瓶颈的突破只是时间问题。随着新型衣壳工程改造显著提升靶向性与转导效率，CRISPR/Cas等基因编辑工具与AAV的深度融合，生产工艺的优化持续攻克大规模量产与成本控制的瓶颈，AAV基因疗法有望迎来新一轮发展浪潮。 我们还是对AAV基因治疗抱有信心。未来，相信这个领域会进入更理性的发展阶段，从追“热点”转向做“价值”，真正发挥出它作为革命性医疗技术的潜力。  参考信息： [1]新药研发不易！礼来终止一项减重药临床试验，渤健终止AAV基因疗法研发. 药时代 [2]渤健终止AAV基因疗法研发；加科思董事长及一致行动人增持近1亿港币. 搜狐.  [3]AAV基因疗法遇信任危机：从Sarepta悲剧看技术十字路口.  [4]新一基因疗法III期临床研究结果失利. 智慧芽.  END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~