A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, 24-Week, Phase 2 Study of Two Doses of EVP-6124 Hydrochloride or Placebo in Subjects With Mild to Moderate Alzheimer's Disease Currently Receiving Memantine Medication With or Without Additional Acetylcholinesterase Inhibitor Co-Medication

The purpose of this study is to evaluate the safety of 2 fixed doses of EVP-6124 hydrochloride (HCl) compared to placebo for 24 weeks in subjects with mild to moderate Alzheimer's disease who are concurrently receiving stable treatment with memantine and currently receiving stable treatment or previously treated with an acetylcholinesterase inhibitor.

开始日期2015-07-01

申办/合作机构

FORUM Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

NCT02327182

/ Terminated临床3期

A Long-Term Safety Study of MT-4666 in Patients With Mild to Moderate Alzheimer's Disease (AD)

The objective of this study is to evaluate the safety and efficacy of 2 fixed dose of MT-4666 administered once daily for 52 weeks with or without receiving a concomitant acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs), in patients with mild to moderate Alzheimer's Disease (AD).

开始日期2014-12-01

申办/合作机构

Tanabe Pharma Corp.

NCT02004392

/ Terminated临床3期

A 26-Week Extension Study of the Safety and Clinical Effects of EVP-6124 in Subjects With Alzheimer's Disease Currently or Previously Receiving an Acetylcholinesterase Inhibitor Medication

This is a 26-week, randomized extension of the Phase 3 double-blind placebo-controlled studies, EVP-6124-024 and EVP-6124-025. In this extension study, subjects who complete study EVP-6124-024 or EVP-6124-025 and fulfill all entry criteria will be randomized to receive EVP-6124 for an additional 26 weeks.

开始日期2014-06-01

申办/合作机构

FORUM Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 Encenicline Hydrochloride 相关的临床结果

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项与 Encenicline Hydrochloride 相关的文献（医药）

2026-05-01·ACTA PSYCHIATRICA SCANDINAVICA

Pharmacological and Mechanistic Interventions for Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia: A Review of Registered Clinical Trials

Review

作者: Palaniyappan, Lena ; Kolivakis, Theodore T. ; Peyrovian, Bahareh ; Margolese, Howard C.

ABSTRACT:

Background:

Schizophrenia is characterized by positive, negative, and cognitive symptoms. Current pharmacological treatments often fail to address cognitive deficits. In this review of clinical trials, we aim to identify studies that explore neurobiological (non‐psychological) strategies to address Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia (CIAS).

Methods:

A search of clinical trial databases was conducted through US National Institutes of Health's ClinicalTrials.gov and the World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) on August 2, 2024, with complementary searches performed on July 4 and 10, 2025, for each respective database to update the results.

Results:

We identified 510 relevant interventional studies that objectively measured cognitive performance. Most trials were conducted in the United States (36.4%) and focused on treatment (79%), with randomized designs (88%), investigating drugs (56%), devices (33%), and dietary supplements (10%). Of these trials, 17% reported positive pro‐cognitive evidence. Glutamate modulators were the most studied drug category (63 trials), with positive results for sarcosine, BI425809 (Iclepertin), d ‐serine, d ‐cycloserine, and minocycline in small‐scale trials, although the results were not replicated in larger studies. Nicotinic receptor modulators like ABT‐126 and encenicline also showed some cognitive benefits. Device‐based interventions, particularly rTMS and iTBS, demonstrated improvements in global cognition, working memory, attention, and processing speed in a subset of trials.

Conclusion:

In this comprehensive overview of clinical trials on pro‐cognitive agents in schizophrenia, we identify emerging opportunities but also acknowledge a lack of replicated evidence. Despite extensive attempts to address CIAS, it remains an undertreated domain, and future trials should explore better ways to treat this important condition.

2024-09-01·PHARMACOPSYCHIATRY

Advancements in Non-Dopaminergic Treatments for Schizophrenia: A Systematic Review of Pipeline Developments

Review

作者: Hori, Satoko ; Hart, Xenia ; Takahashi, Yuna ; Komatsu, Yuki ; Takehara, Moe ; Ueno, Fumihiko ; Uchida, Hiroyuki

Abstract:

Introduction Conventional antipsychotic drugs that attenuate dopaminergic neural transmission are ineffective in approximately one-third of patients with schizophrenia. This necessitates the development of non-dopaminergic agents. Methods A systematic search was conducted for completed phase II and III trials of compounds for schizophrenia treatment using the US Clinical Trials Registry and the EU Clinical Trials Register. Compounds demonstrating significant superiority over placebo in the primary outcome measure in the latest phase II and III trials were identified. Collateral information on the included compounds was gathered through manual searches in PubMed and press releases. Results Sixteen compounds were identified; four compounds (ulotaront, xanomeline/trospium chloride, vabicaserin, and roluperidone) were investigated as monotherapy and the remaining 12 (pimavanserin, bitopertin, BI 425809, encenicline, tropisetron, pregnenolone, D-serine, estradiol, tolcapone, valacyclovir, cannabidiol, and rimonabant) were examined as add-on therapy. Compared to the placebo, ulotaront, xanomeline/trospium chloride, vabicaserin, bitopertin, estradiol, cannabidiol, rimonabant, and D-serine showed efficacy for positive symptoms; roluperidone and pimavanserin were effective for negative symptoms; and encenicline, tropisetron, pregnenolone, tolcapone, BI 425809, and valacyclovir improved cognitive function. Discussion Compounds that function differently from existing antipsychotics may offer novel symptom-specific therapeutic strategies for patients with schizophrenia.

2024-04-01·Neurotoxicity research

Molecular Docking Analysis at the Human α7-nAChR and Proliferative and Evoked-Calcium Changes in SH-SY5Y Cells by Imidacloprid and Acetamiprid Insecticides

Article

作者: Aguayo, Luis ; Guzman-Vallejos, Marcelo S ; Ballaz, Santiago J ; Ramirez-Cando, Lenin J

Acetamiprid (ACE) and Imidacloprid (IMI) are widely-used neonicotinoid insecticides (NNIs) with functional activity at human acetylcholine nicotinic receptors and, therefore, with putative toxic effects. The objective of this study was the evaluation of the interactions between NNIs and α7-nAChR, as this receptor keeps intracellular Ca2+ ([Ca2+]i) to an optimum for an adequate neuronal functioning. Possible interactions between NNIs and the cryo-EM structure of the human α-7 nAChR were identified by molecular docking. Additionally, NNI effects were analyzed in neuroblastoma SH-SY5Y cells, as they naturally express α-7 nAChRs. Functional studies included proliferative/cytotoxic effects (MTT test) in undifferentiated SH-SY-5Y cells and indirect measurements of [Ca2+]i transients in retinoic acid-differentiated SH-SY-5Y cells loaded with Fluo-4 AM. Docking analysis showed that the binding of IMI and ACE occurred at the same aromatic cage that the specific α-7 nAChR agonist EVP-6124. IMI showed a better docking strength than ACE. According to the MTT assays, low doses (10-50 µM) of IMI better than ACE stimulated neuroblastoma cell proliferation. At higher doses (250-500 µM), IMI also prevailed over ACE and dose-dependently triggered more abrupt fluorescence changes due to [Ca2+]i mobilization in differentiated SH-SY5Y neurons. Indeed, only IMI blunted nicotine-evoked intracellular fluorescence stimulation (i.e., nicotine cross-desensitization). Summarizing, IMI demonstrated a superior docking strength and more robust cellular responses compared to ACE, which were likely associated with a stronger activity at α-7nAChRs. Through the interaction with α-7nAChRs, IMI would demonstrate its high neurotoxic potential for humans. More research is needed for investigating the proliferative effects of IMI in neuroblastoma cells.

项与 Encenicline Hydrochloride 相关的新闻（医药）

2026-08-13

·今日头条

精神分裂症：创新药研发的"坟场"，2024年以来那些倒下的明星项目

健幸之目｜关注健康，关爱生命精神分裂症新药研发的"坟场"：2024年以来那些倒下的明星项目本内容属于「百年漂流·精神分裂」专题系列。我和团队耗费大量时间深耕该系列科普，收获了广大患者与家属的高度关注，私下收到大量读者来信。不少读者感谢这一系列深度科普文章，借此读懂药物临床应用与新药研发的完整历程；也有人理性谈及各类抗精神病药客观存在的副作用；也有少数极端声音感慨药物“是毒不是药”，留下了负面评价，这类声音虽占比不高，但同样引起了我们的高度关注。但更多读者真切体会到精神分裂症新药研发的重重艰难。基于这些真实的读者反馈，我们写下本篇文章。引言：一个令人窒息的90% 精神分裂症药物研发有一个令人绝望的数据：约90%的候选药物会在临床阶段倒下。这不是某个公司的运气不好，而是这个疾病本身的生物学复杂性决定的。从2024年1月到现在，短短两年半时间里，我们见证了又一轮惨烈的"临床试验大屠杀"——多个曾被寄予厚望的"突破性"项目相继折戟，涉及金额超过百亿美元。这些失败不是随机事件，它们背后隐藏着精神分裂症药物研发的系统性困境。本文以2024年以来的失败案例为主线，同时纳入2023年前后具有延续性影响的代表性项目，逐一归类，深挖它们倒下的科学原因。第一类：安慰剂效应陷阱——最大的隐形杀手如果要在所有失败原因中找一个"头号凶手"，那一定是安慰剂效应（placebo effect）。在精神分裂症临床试验中，安慰剂组的改善幅度正在逐年攀升，导致药物组与安慰剂组的差异越来越小，最终"淹没"了真实的药效信号。案例1：Iclepertin（BI 425809）——被练习效应"淹死"的认知希望研发公司：Boehringer Ingelheim 靶点：GlyT1（甘氨酸转运体1）抑制剂失败时间：2025年1月失败阶段：三期CONNEX项目（3项独立试验，41国338中心，1835名患者） Iclepertin曾是全球最先进的认知改善药物。它的二期数据非常漂亮：10mg和25mg剂量在MATRICS认知评估量表（MCCB）上均显示出统计学显著的认知改善，且安全性良好。FDA因此授予其突破性疗法认定（2021年5月）。然而，三期CONNEX试验的结果令人心碎： • 主要终点（26周MCCB总分变化）：Iclepertin组与安慰剂组无统计学显著差异 • 所有次要终点：包括SCoRS、VRFCAT等，全部未达统计学显著为什么二期成功、三期惨败？关键发现是安慰剂组的"练习效应"。在二期12周时，安慰剂组的认知改善与三期12周时相当；但到了三期26周时，安慰剂组出现了额外的持续改善——患者反复做认知测试，越练越熟，这种"学习效应"被计入了疗效。而Iclepertin本身在三期中的认知改善幅度反而比二期大幅缩小。教训：认知测试的量表本身存在"可练习性"，当试验周期拉长、患者反复接受测试时，安慰剂效应会膨胀到与真实药物效应相当的程度。案例2：Emraclidine（CVL-231）——35亿美元的M4幻梦研发公司：Cerevel / AbbVie（2023年12月宣布以87亿美元收购）靶点：M4毒蕈碱受体正性变构调节剂（PAM）失败时间：2024年11月失败阶段：二期EMPOWER-1和EMPOWER-2 Emraclidine曾被寄予厚望成为"下一代KarXT"——同样是毒蕈碱通路，但选择性更高（只调M4，不碰M1），理论上外周副作用更少。两项二期试验共入组急性精神分裂症加重患者，测试10mg、15mg、30mg剂量，主要终点为第6周PANSS总分变化。结果：所有剂量组均未达到主要终点，未与安慰剂产生统计学显著分离。后果：AbbVie在2024年财报中计提了35亿美元（3.5B）的税后无形资产减值，几乎腰斩了Cerevel收购案的价值。为什么失败？ Emraclidine的失败与Iclepertin有相似之处：急性期精神分裂症试验中的安慰剂效应正在变得越来越强。当患者知道自己可能在接受一种"新型非多巴胺药物"时，心理期待本身就能产生显著的PANSS评分改善。此外，M4 PAM的靶点机制可能过于"温和"——它调节的是受体对乙酰胆碱的敏感性，而不是直接激活受体，这种间接机制在急性精神症状面前可能力度不足。案例3：Ulotaront（SEP-363856）——TAAR1的安慰剂困局研发公司：Sumitomo Pharma / Otsuka / Sunovion 靶点：TAAR1（痕量胺相关受体1）激动剂 + 5‑HT1A激动剂失败时间：2023年失败阶段：三期DIAMOND 1和DIAMOND 2试验注：Ulotaront的DIAMOND试验虽在2023年失败，但其TAAR1靶点的安慰剂困局与2024年后项目高度一致，且后续发现的C182F突变为其失败提供了分子层面解释，故纳入本分析。 Ulotaront是另一款备受关注的非D2机制药物，机制与KarXT完全不同——它通过激活TAAR1受体来间接调节多巴胺和谷氨酸系统。二期数据曾显示积极信号，但两项III期DIAMOND试验均未能复制。共同模式：又是安慰剂效应过高，药物无法与安慰剂分离。值得注意的是，后续研究发现遗传性TAAR1 C182F突变可导致受体对包括ulotaront在内的化合物完全失去反应，这为部分患者无效提供了分子层面的解释。第二类：谷氨酸假说的集体滑铁卢如果说安慰剂效应是"外部杀手"，那么谷氨酸假说的内在缺陷则是"结构性杀手"。过去20年，基于"NMDA受体功能低下导致谷氨酸系统紊乱"这一假说，催生了大量候选药物，但它们在临床阶段几乎全军覆没。案例4：Iclepertin（再次出现）——GlyT1抑制剂的系统性失败 Iclepertin不仅是安慰剂效应的受害者，更是谷氨酸通路调控策略失败的最新代表。它的作用逻辑是：抑制GlyT1 → 增加突触间隙甘氨酸浓度 → 增强NMDA受体功能 → 改善认知。这个逻辑链在动物模型和早期人体试验中看似成立，但三期彻底证伪。值得注意的是，这不是GlyT1抑制剂第一次失败——十多年前，罗氏的Bitopertin（同样靶向GlyT1）就在大规模三期项目中惨败。FDA审评专家在回顾Bitopertin时直言："当你的二期研究只是勉强擦过p<0.05，且只有按方案分析才有效时，你没有任何缓冲空间，三期效应量一定会下降。" 案例5：Luvadaxistat（NBI‑1065844/TAK‑831）——DAAO抑制剂的"信号丢失" 研发公司：Neurocrine Biosciences 靶点：DAAO（D‑氨基酸氧化酶）抑制剂失败时间：2024年9月失败阶段：二期 Luvadaxistat的逻辑是：抑制DAAO → 减少D‑丝氨酸降解 → 增加D‑丝氨酸 → 增强NMDA受体功能。二期曾显示出认知改善的积极信号，但后续试验未能复制这一信号，项目被终止。案例6：Encenicline——α7烟碱受体的"空欢喜" 靶点：α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂失败阶段：三期失败时间：此前已失败，但属于同一时期谷氨酸/胆碱能认知改善失败浪潮 Encenicline在26周分析中未显示出与安慰剂的统计学差异，成为CIAS（精神分裂症相关认知障碍）领域的又一具"尸体"。补充案例：Inidascamine（RL‑007）——2025年谷氨酸/胆碱能/GABA通路的再失败研发公司：Atai Life Sciences / Recognify Life Sciences 靶点：胆碱能、谷氨酸能和GABA‑B受体调节剂失败时间：2025年7月失败阶段：IIb期 Inidascamine作用于胆碱能、谷氨酸能和GABA‑B受体，推测通过改变大脑兴奋/抑制平衡发挥促认知作用。IIb期研究纳入242名CIAS患者，主要终点为第6周MCCB评分变化，结果显示与安慰剂相比未达统计学显著性。尽管在处理速度和言语学习等领域显示出一定的改善趋势，但总体未能成功。这成为谷氨酸/胆碱能通路在认知领域失败的又一案例。深层反思：为什么谷氨酸假说在动物身上灵验，在人身上失灵？核心问题可能在于NMDA受体功能低下假说本身过于简化。精神分裂症患者的谷氨酸紊乱可能不是"总量不足"，而是时空分布异常——某些脑区过度、某些脑区不足，某些时期过度、某些时期不足。简单地"增强NMDA信号"可能就像在交响乐团里把所有乐器的音量都调大，结果不是和谐，而是噪音。此外，认知改善本身可能就是精分药物研发的"不可能三角"之一。现有抗精神病药对阳性症状有效，对阴性症状部分有效，但对认知症状几乎无能为力。认知涉及工作记忆、执行功能、注意力等多个维度，任何单一分子靶点可能都不足以撬动如此复杂的神经网络。第三类：靶点选择的"美丽误会" 有些靶点在科学论文中逻辑自洽，在细胞实验中表现完美，但在真实患者身上却找不到立足点。案例7：Ralmitaront（RO6889450）——TAAR1的选择性陷阱研发公司：Roche 靶点：TAAR1选择性激动剂失败阶段：二期 Ralmitaront是Ulotaront的"同类"，但更加"纯粹"——它是TAAR1选择性激动剂，不激活5‑HT1A。结果：疗效不及利培酮。这暗示TAAR1可能不是抗精神病效应的主要驱动力，Ulotaront二期看到的疗效可能更多来自其5‑HT1A激动活性，而非TAAR1。案例8：Pimavanserin——5‑HT2A反向激动的阴性症状之殇研发公司：Acadia Pharmaceuticals 靶点：5‑HT2A反向激动剂失败时间：2024年（三期）适应症：精神分裂症阴性症状 Pimavanserin已在帕金森病精神病领域获批，但扩展到精神分裂症阴性症状时遭遇滑铁卢。三期试验未能复制二期的发现。为什么？阴性症状（情感淡漠、意志减退、社交退缩）的生物学基础可能比阳性症状更复杂，涉及前额叶皮层多巴胺功能低下、默认模式网络过度活跃等多种机制。单纯拮抗5‑HT2A可能不足以逆转这些深层神经网络异常。案例9：F17464——D3优先拮抗的战略性放弃研发公司：Pierre Fabre 靶点：D3受体优先拮抗剂失败原因：战略/商业原因终止注：F17464于2019‑2020年终止开发，但其作为D3优先拮抗策略的代表性案例，对理解后续靶点选择风险仍有重要参照价值。 D3受体在边缘系统高表达，理论上优先拮抗D3可以减少中脑边缘通路多巴胺过度活动，同时保留纹状体D2功能（减少EPS）。但F17464在二期后因战略原因终止，暗示其疗效或商业前景未达预期。案例10：Roluperidone——σ2/5‑HT2A双靶点的又一次阴性症状碰壁与Pimavanserin类似，Roluperidone为σ2、5‑HT2A双拮抗剂，针对阴性症状，但三期未能重复二期信号，后续NDA被FDA发完全回应信（2024年2月27日），开发受挫。这进一步印证了阴性症状可能是当前药物研发最难攻克的堡垒。第四类：适应症错配——"药可能对，但用错了地方" 案例11：KarXT（Cobenfy）辅助治疗试验——成功者的"意外翻车" 这是最特殊的失败案例。KarXT作为单药治疗精神分裂症已于2024年9月获批（Cobenfy），是70年来首个非D2机制抗精神病药。但当BMS测试它作为附加治疗（add‑on）用于对现有非典型抗精神病药反应不足的患者时，三期ARISE试验却未能显示优于安慰剂+非典型抗精神病药的疗效。2025年4月22日，BMS公布ARISE III期试验顶线结果：Cobenfy联合治疗组PANSS总分较安慰剂组平均降低2.0分（P=0.11），未达统计学显著性阈值。为什么单药成功、辅助治疗失败？这揭示了一个深刻的临床现实：难治性患者（对现有药物反应不足者）的生物学机制可能与一般患者不同。当D2通路已经被现有药物"处理过"但仍有残留症状时，这些残留症状可能不是由M1/M4通路驱动的，或者毒蕈碱通路的调节在D2被阻断后的神经化学环境中失去了效力。值得注意的是，事后亚组分析显示了一个有趣的分化：在背景用药排除利培酮的患者中，KarXT显示出名义统计学显著性（PANSS降低3.4分，p=0.03）；但在以利培酮为背景用药的患者中，疗效完全消失（p=0.66）。这提示联合用药的药代动力学相互作用（如trospium与利培酮的潜在相互影响）或受体占据饱和，可能是辅助治疗失败的重要原因之一。此外，联合用药的复杂性——患者已经在服用多种药物，KarXT的加入可能面临药代动力学相互作用、受体占据饱和、或者外周trospium与原有药物的相互作用等问题。总结：精神分裂症临床试验失败的四大"死亡模式" 失败模式代表项目核心死因安慰剂陷阱 Iclepertin、Emraclidine、Ulotaront 安慰剂效应膨胀，药物信号被淹没谷氨酸假说溃败 Iclepertin、Luvadaxistat、Bitopertin、Encenicline、Inidascamine NMDA/谷氨酸通路调控策略在复杂人脑中失效靶点误选 Ralmitaront、Pimavanserin、F17464、Roluperidone 靶点与临床表型之间的因果链断裂适应症错配 KarXT辅助治疗正确的药放在了错误的患者群体/用药场景中启示：从"坟场"中走出的路这些失败并非毫无意义。它们共同指向几个关键启示： 1. 急性期试验的安慰剂效应正在失控，未来试验需要更创新的设计（如延迟启动、强化入组标准、生物标志物分层）。 2. 认知症状和阴性症状可能是"药物研发黑洞"，需要多靶点联合或完全不同的干预范式（如数字疗法、神经调控）。 3. 动物模型到人体的转化鸿沟在精神分裂症领域格外巨大，需要更依赖人源模型（如iPSC脑类器官）来筛选靶点。 4. "非D2"不等于"一定更好"——KarXT的成功证明了新机制的价值，但Emraclidine、Ulotaront的失败也说明，跳出D2只是第一步，找到真正驱动症状的通路才是核心。正如Nature那篇尖锐的评论所言："精神分裂症是一个巨大的分子坟场（huge graveyard of molecules）"。但正是在这片坟场中，每一次失败都在为下一次成功排除错误选项。KarXT能从这片坟场中走出来，恰恰是因为前人的尸体铺就了路。参考文献 [1] Boehringer Ingelheim. Phase III CONNEX program of iclepertin in schizophrenia did not meet primary and secondary endpoints. Company Announcement, January 16, 2025. [2] AbbVie. AbbVie Reports Fourth‑Quarter and Full‑Year 2024 Financial Results. SEC Filing, February 2025.（提及Emraclidine EMPOWER试验失败及35亿美元减值） [3] Bristol Myers Squibb. BMS Announces Topline Results from Phase III ARISE Trial Evaluating Cobenfy as Adjunctive Treatment in Schizophrenia. Company Announcement, April 22, 2025. [4] Atai Life Sciences. Atai Announces Topline Results from Phase IIb Study of RL‑007 for Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia. Company Announcement, July 2025. [5] Nature Reviews Drug Discovery. Why is schizophrenia a huge graveyard of molecules? Commentary, 2025. [6] FDA审评专家在Bitopertin项目内部评估中的评论（引自学术文献回顾）。 [7] PMC / National Library of Medicine. Placebo‑related effects in clinical trials of schizophrenia: a 15‑year meta‑analytic trend analysis. 2010–2025. [8] Koblan KS, Kent J, Hopkins SC, et al. A Novel, Non‑D2‑Receptor‑Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia. N Engl J Med. 2020;382(16):1497‑1506. [9] Boehringer Ingelheim. Iclepertin Phase III CONNEX program topline results. Company Announcement, January 16, 2025. 数据来源说明本文引用的临床试验结果、财务数据及公司公告，均来自各制药企业公开披露的新闻稿、SEC财务报告、FDA专家委员会会议简报及同行评议学术期刊。安慰剂效应趋势分析参考了PMC收录的2010‑2025年精神分裂症临床试验荟萃分析。文中关于TAAR1 C182F突变的机制解释引自2025年发表的受体药理学研究。所有数据截至2026年8月。免责声明本文为深度科普性质，旨在梳理2024年以来精神分裂症领域部分临床试验失败案例及相关科学讨论，内容仅供参考，不构成任何投资建议、临床用药指导或医学决策依据。文中引用的临床试验结果均来自各企业公开发布的信息，部分试验数据为顶线结果或初步分析，后续完整数据发布或详细亚组分析可能对结论产生补充或修正。药物研发具有高度不确定性，候选药物在临床试验中的表现不代表其最终获批可能性，也不代表同类机制药物的整体前景。精神分裂症患者请务必在专业精神科医师指导下接受规范化治疗，切勿依据本文内容自行调整用药方案。本文所提及的KarXT（Cobenfy）为美国FDA已获批药物，在中国境内的适应症及可及性请以国家药品监督管理局（NMPA）正式批准信息为准。作者与发布平台与文中提及的任何制药企业不存在利益关联，亦不构成对任何药物或投资标的的推荐或反对。搜索关键词：精神分裂症临床试验失败、Iclepertin CONNEX失败原因、Emraclidine EMPOWER失败、安慰剂效应精神分裂症、谷氨酸假说失败、TAAR1激动剂失败、阴性症状药物研发、认知改善精神分裂症、Bitopertin失败教训、精分药物研发坟场话题标签：#精神分裂症 #临床试验失败 #新药研发 #安慰剂效应 #谷氨酸假说 #Iclepertin #Emraclidine #KarXT #Cobenfy #认知症状 #阴性症状延伸阅读： 1. Nature Reviews: Why is schizophrenia a huge graveyard of molecules?（2025） 2. Boehringer Ingelheim Iclepertin III期CONNEX失败公告（2025年1月16日） 3. AbbVie Emraclidine EMPOWER二期失败及35亿美元减值公告（2024年11月） 4. BMS KarXT辅助治疗ARISE III期失败公告（2025年4月22日） 5. FDA专家研讨会：Evaluating the Negative Symptoms of Schizophrenia——Bitopertin十亿美元级失败的教训 6. PMC：Placebo‑related effects in clinical trials in schizophrenia（2010‑2025安慰剂效应趋势分析）

2025-12-03

·活到160岁

精准肠道菌群移植治疗阿尔茨海默症深度研究报告

山东临沂刘传富 1. 技术路径演进与突破 1.1 基于多组学技术的精准供体筛选体系精准肠道菌群移植治疗阿尔茨海默症的核心挑战在于如何实现供体与受体的最佳匹配。近年来，多组学技术的快速发展为解决这一难题提供了新的技术路径。基因组学技术在供体筛选中的应用已从传统的16S rRNA测序发展到全基因组测序（WGS）和宏基因组测序。通过对供体和受体的肠道微生物进行深度测序分析，研究人员能够识别出与阿尔茨海默症相关的关键菌群标志物。例如，在一项针对阿尔茨海默症患者的大规模研究中，研究人员发现患者肠道中Bacteroides、Alistipes、Odoribacter和Barnesiella等菌属的比例显著增加，而Lachnoclostridium等有益菌的比例则明显下降。这些差异菌群可以作为供体筛选的重要指标。代谢组学分析为供体筛选提供了功能层面的评估手段。研究表明，肠道微生物产生的短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、色氨酸代谢物等关键代谢产物能够通过肠-脑轴影响大脑功能。特别是丁酸盐等SCFAs具有抗炎和神经保护作用，而次级胆汁酸如脱氧胆酸与认知功能密切相关。通过代谢组学分析，研究人员能够评估供体菌群的代谢功能特征，选择具有最佳神经保护代谢谱的供体。免疫组学技术的应用使得供体-受体免疫相容性评估成为可能。一项创新性研究开发了基于受体免疫系统与潜在供体菌群功能相互作用的算法，用于识别IBD患者FMT治疗的最佳供体-受体匹配。该算法综合考虑了受体的免疫状态、炎症标志物水平以及供体菌群的抗炎特性，为精准匹配提供了新的思路。多组学整合分析已成为当前研究的前沿方向。通过整合基因组学、代谢组学、免疫组学等多维数据，研究人员能够构建更全面的供体评估体系。例如，WIMOAD（Weighted Integration of Multi-Omics Data with Meta Learning for Alzheimer's Disease Diagnosis）系统利用配对的基因表达和甲基化数据，结合元学习框架进行多认知阶段分类，为阿尔茨海默症患者的精准分型和供体匹配提供了技术支撑。 1.2 AI辅助的菌群图谱分析与个性化移植方案人工智能技术在肠道菌群分析中的应用正在革新传统的研究模式。机器学习算法能够处理海量的微生物组数据，识别复杂的菌群-疾病关联模式，为个性化治疗方案设计提供智能化支持。 AI在菌群-疾病关联分析中的应用取得了重要突破。研究人员开发了复杂的系统生物学方法，结合人工智能、遗传学和多组学分析，探索肠道细菌产生的代谢物如何影响阿尔茨海默症。该研究分析了超过一百万个潜在的代谢物-受体对，使用机器学习算法预测最可能影响疾病的相互作用。其中，苯乙胺和胍丁胺被发现对tau蛋白水平有显著影响，特别是胍丁胺通过减少有害的tau磷酸化显示出保护作用。预测性机器学习模型的开发为临床决策提供了新工具。一项针对溃疡性结肠炎患者的研究构建了基于机器学习的模型，用于预测清洗菌群移植（WMT）一个月后的临床反应。该模型基于临床指标和治疗方案，在内部验证中达到了0.769±0.019的曲线下面积（AUC），准确率为0.754，F1分数为0.845。这种预测模型的成功应用为阿尔茨海默症患者的疗效预测提供了借鉴。菌群功能预测与匹配算法的创新为个性化治疗开辟了新途径。通过机器学习模型，研究人员能够超越单纯的物种分类，深度解析供体菌群基因组所承载的功能潜能，并与特定疾病的病理机制进行匹配。AI算法能够综合供体的菌群功能谱与受体的临床特征、基线微生态状态，预测移植后的定植成功率与临床结局，从而实现"最优供-受体配对"，最大化疗效并最小化生态扰动风险。超算老化预测模型的建立展示了AI在认知老化评估中的潜力。研究人员利用肠道微生物组特征开发了机器学习方法来预测超算老化人群。该研究发现肠道微生物组的改变与认知老化标志物（如氧化应激和炎症）相关，通过分析超算老人独特的肠道微生物组模式，开发的预测模型能够区分超算老人和典型老年人。 1.3 新型递送系统与非侵入性移植方法创新传统的FMT递送方式主要依赖结肠镜或鼻十二指肠管等侵入性方法，患者依从性较差。近年来，新型递送系统的开发显著改善了这一状况，特别是口服胶囊制剂的技术突破为FMT的临床推广提供了便利。 Glyprotect胶囊递送系统代表了当前最先进的口服FMT技术。该系统使用甘油基胶囊来增加FMT的可及性，已成功用于超过2500例胶囊FMT治疗，并符合欧洲组织和细胞标准。Glyprotect协议通过去除碎片和水分来优化保存微生物并最小化捐赠菌群的调节，每个胶囊含有650μL微生物-甘油混合物，估计平均含有2.5×10^8个非特定细菌。该系统的优势在于可以在标准医院实验室环境中制备，大大降低了技术门槛。肠溶胶囊技术的改进解决了胃酸对微生物的破坏问题。研究人员开发了使用肠溶溶解壳的胶囊，适用于FMT的靶向递送。这些胶囊能够在胃酸环境中保持完整，直到到达肠道特定部位才释放内容物，从而提高了微生物的存活率和定植率。医疗机构合作开发新型胶囊正在加速推进。Curtin大学与Lifeblood的合作旨在设计和共同开发更患者友好的口服冷冻液体FMT胶囊，可用于严重胃肠道感染患者的大型临床试验，并研究FMT在一系列其他医疗条件中的应用。这种合作模式有助于将实验室技术转化为临床可用的标准化产品。纳米技术在FMT递送中的应用为突破血脑屏障提供了新的可能。研究人员开发了纳米酶增强的MOF-CRISPR平台（CMOPKP），该平台通过修饰靶向肽KLVFFAED，可以穿越血脑屏障并递送CRISPR激活系统，用于精确激活以氧化应激为特征的区域中的Nrf2信号通路和下游氧化还原蛋白。虽然该技术主要针对基因治疗，但其递送策略为FMT衍生的神经活性物质递送提供了启发。鼻脑递送策略结合纳米囊泡系统为天然产物递送提供了新途径。研究表明，这种策略专注于阿尔茨海默症的突触可塑性改善，为FMT衍生的神经保护物质直接递送到大脑提供了技术基础。 1.4 2024年技术突破与专利布局 2024年在精准肠道菌群移植治疗阿尔茨海默症领域取得了多项重要技术突破，专利申请和商业化进展显著加速。中国专利申请的快速增长反映了该领域的研究热度。一项专利申请公开了肠道菌群组合物在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用，该组合物能够通过脑-肠轴对相关疾病起到治疗作用。另一项专利提供了一种肠道罗斯拜瑞氏菌菌株，该菌株对宿主脑部海马组织以及前额叶皮层中Aβ有降低作用，能够减轻阿尔茨海默病小鼠的学习记忆和认知功能障碍。国际专利技术的创新突破为产业化奠定了基础。韩国HealthBiome公司的专利涉及肠道微生物Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株，该菌株在帕金森病和阿尔茨海默病等退行性脑疾病动物模型中具有抑制神经炎症、改善运动调节和认知记忆功能的作用。 AI辅助药物靶点发现技术取得重要进展。2024年4月，研究人员利用AI技术通过肠-脑轴改善阿尔茨海默病治疗，机器学习能够更轻松地发现受肠道微生物组影响的疾病的药物靶点。这一技术突破为基于肠道微生物的阿尔茨海默病药物开发提供了新的技术平台。商业化产品的监管突破标志着FMT技术的成熟。2022年11月，FDA批准了首个商业FMT产品RBX2660（Rebyota），用于预防成人复发性CDI，每次剂量通过直肠给药。2023年4月，FDA又批准了SER-109（Vowst），这是首个用于复发性CDI的商业口服FMT产品。这些产品的成功上市为阿尔茨海默症相关的FMT产品开发提供了监管路径参考。企业战略合作加速商业化进程。预计2024年到2030年间，中国FMT行业的年复合增长率有望达到15%以上。 2. 临床验证体系完善进展 2.1 大规模随机对照试验设计与实施尽管阿尔茨海默症的FMT治疗仍处于早期临床探索阶段，但相关的临床试验设计和实施正在逐步规范化。大规模随机对照试验的设计面临着独特的挑战，包括患者群体的异质性、疗效评估的复杂性以及长期随访的困难。国际临床试验注册情况显示了该领域的研究活跃度。截至2024年，多项与阿尔茨海默症相关的FMT临床试验正在进行中。中国临床试验注册中心登记了一项评估18F-AV45 PET/CT成像与阿尔茨海默病患者临床严重程度相关性的前瞻性、单中心临床队列研究（ChiCTR2400091472），该研究于2023年10月至2028年9月期间在北京大学深圳医院进行，计划招募284名受试者。临床试验设计的标准化正在逐步建立。一项针对轻度认知障碍和阿尔茨海默病痴呆患者的二甲富马酸疗效和安全性研究（NCT06850597）采用了双盲、随机、安慰剂对照设计，旨在评估每日服用480mg二甲富马酸的患者与服用安慰剂的患者在认知功能改善程度上的差异。该研究的主要终点是基于RBANS评分的认知改善程度变化，次要终点包括ADAS-Cog、MMSE等多个认知评估量表。剂量探索研究的设计考量反映了精准治疗的需求。一项重组人血清白蛋白治疗阿尔茨海默病的探索性临床试验（NCT06489015）采用开放标签、平行组设计，计划招募30名符合2011年NIA-AA标准的"可能AD痴呆"患者，按1:1:1比例随机分配接受20g、30g或40g剂量的研究药物。该设计有助于确定最佳治疗剂量，为后续大规模试验提供依据。安全性评估体系的建立至关重要。MT-4666在阿尔茨海默病患者中的安全性研究计划评估两种固定剂量的MT-4666每日一次给药52周的安全性和有效性，无论是否同时接受乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗。该研究的长期随访设计有助于评估FMT治疗的长期安全性。对照组设置的创新为疗效评估提供了更好的基准。在其他疾病的FMT临床试验中，如预防急性移植物抗宿主病的研究，通过剂量递增和供体选择改善了菌群植入，随机化阶段于2024年6月开始，使用来自供体3的FMT与安慰剂进行比较。这种设计确保了试验结果的可靠性和可重复性。 2.2 不同临床分期患者的疗效差异分析阿尔茨海默症的临床分期对FMT治疗效果具有重要影响，不同阶段患者的肠道菌群特征、病理机制以及治疗反应存在显著差异。轻度认知障碍（MCI）患者的治疗潜力值得关注。MCI作为阿尔茨海默症的前驱阶段，为早期干预提供了最佳时机。一项针对65岁以上患有轻度认知障碍或可能/可能轻度阿尔茨海默病的老年人的有氧运动临床试验（NCT05877196）计划测试6个月有氧运动的效果。虽然该研究主要关注运动干预，但其对MCI患者的关注为FMT治疗提供了目标人群参考。轻度至中度AD患者的治疗反应已有初步证据。2024年一项纳入12名患者的研究显示，患者接受FMT治疗3个月后肠道菌群多样性增加，促炎菌丰度下降，认知相关评分有所改善。该研究虽然样本量较小，但为不同严重程度患者的治疗反应提供了初步数据。重度AD患者的治疗挑战不容忽视。由于重度患者存在严重的认知功能障碍和肠道功能紊乱，FMT治疗的实施和评估都面临更大的困难。然而，早期的个案报告显示了一定的治疗潜力。2019年的案例显示，一名82岁AD患者因其他病症接受FMT后，认知评分从20分升至26分，这提示即使是重度患者也可能从治疗中获益。疾病分期对菌群特征的影响需要个体化考量。研究表明，阿尔茨海默症患者的肠道菌群紊乱存在个体差异，这种差异可能与疾病的严重程度相关。在一项研究中，与无痴呆的老年人相比，AD老年人的Bacteroides、Alistipes、Odoribacter和Barnesiella菌种比例增加，而Lachnoclostridium菌种比例降低，而其他类型痴呆的老年人则表现出不同的菌群变化模式。治疗时机的重要性在动物实验中得到了验证。给5xFAD转基因AD小鼠移植健康小鼠菌群后，其在水迷宫中找平台路径缩短40%，血清促炎因子大幅降低，肠道有益菌占比接近健康小鼠；而健康小鼠接受AD小鼠菌群后，会出现记忆损伤等AD样症状。这一发现强调了早期干预的重要性。 2.3 安全性评估与长期随访数据 FMT治疗阿尔茨海默症的安全性评估是临床应用的关键考量因素。随着临床试验的推进和长期随访数据的积累，对治疗安全性的认识正在不断深化。短期安全性评估显示FMT总体耐受性良好。在其他疾病的FMT治疗中，不良事件大多轻微且涉及胃肠道症状，如腹胀、便秘等，但也有严重并发症的报告，包括穿孔、菌血症、脓毒症、多器官衰竭和死亡。这些严重并发症虽然罕见，但提醒临床医生需要严格掌握适应症和禁忌症。长期安全性的复杂性正在引起重视。最新研究表明，FMT过程中可能出现区域微生物植入不匹配的情况，这会对宿主健康和代谢产生负面影响，改变肠道区域生态系统的本质和特性。移植后不匹配的微生物会改变肠道局部区域的代谢产物，可能影响肝脏代谢、饮食行为、活动量，产生能量消耗的差异。微生物组改变的潜在风险需要谨慎评估。FMT或活体生物治疗产品的施用可能导致微生物组的意外改变，FMT的施用可能导致病原菌或抗生素抗性基因的引入，所有这些改变都可能对宿主健康产生不利影响。特别是在阿尔茨海默症患者中，由于其免疫功能可能存在异常，这种风险可能更高。长期随访数据的积累为安全性评估提供了重要依据。在其他疾病的FMT治疗中，如慢性袋炎的研究显示，虽然FMT是慢性袋炎的有效治疗方法，但仍有高比例的轻度不良事件，FMT的高级别证据仍然稀少，限制了临床使用的建议。 AI辅助的安全性监测为风险评估提供了新工具。研究表明，在1000个不良事件样本中，基于AI的不良事件编码比传统临床医生编码实现了更高的准确性（准确率提高约20%）和更高的成本效益（成本降低约80%）。这种技术有望应用于阿尔茨海默症FMT治疗的安全性监测。病原体筛查的重要性在当前环境下更加突出。以猴痘为例，在2022年全球猴痘疫情爆发之前，FMT筛查协议并未包括这种病原体的检测。这提醒我们需要建立动态更新的病原体筛查体系，以应对新发传染病的挑战。 3. 产业化进程与商业化前景 3.1 主要企业布局与产品管线全球FMT产业化进程正在加速，多家企业在阿尔茨海默症相关的微生物组治疗领域进行了战略布局，形成了从技术研发到产品商业化的完整产业链。国际领先企业的产品突破为行业发展树立了标杆。美国Seres Therapeutics公司开发的SER-109（Vowst）于2023年4月获得FDA批准，成为首个用于复发性CDI的商业口服FMT产品。与传统的粪便制剂不同，SER-109只含有来源于供体的厚壁菌门细菌孢子，通过补充这些细菌来恢复对病原体的定植抗性。该产品的成功上市证明了定义明确的微生物制剂的商业可行性。中国企业的快速崛起展现了巨大的市场潜力。结合了技术创新与商业化能力，有望加速FMT治疗在中国的推广应用。产品管线的多元化发展反映了技术创新的活跃程度。除了传统的FMT产品外，企业还在开发基于特定菌株的定义明确的生物治疗产品。例如，韩国HealthBiome公司的专利产品Agathobaculum butyriciproducens SR79菌株在帕金森病和阿尔茨海默病等退行性脑疾病动物模型中显示出抑制神经炎症、改善运动调节和认知记忆功能的作用。技术平台的差异化竞争正在形成。不同企业采用了不同的技术路线，包括全菌群移植、特定菌株组合、孢子制剂等。美国Ferring公司的RBX2660（Rebyota）作为首个获得FDA批准的商业FMT产品，采用直肠给药方式，在III期试验中显著优于安慰剂。这些不同的技术路线为阿尔茨海默症的个性化治疗提供了多种选择。研发投入的持续增长推动了技术创新。随着对肠-脑轴机制认识的深入，越来越多的企业将目光投向神经系统疾病的微生物组治疗。特别是在阿尔茨海默症这一巨大的未满足医疗需求领域，企业正在加大研发投入，期望开发出有效的治疗产品。 3.2 融资动态与市场规模预测 FMT产业正处于快速发展期，资本市场的积极参与为行业发展提供了强劲动力。市场规模预测显示了该领域的巨大增长潜力。市场规模的快速增长反映了行业的蓬勃发展。

微生物疗法临床研究

2025-10-30

·CNSight

阿尔茨海默病新药研发的多靶点探索

阿尔茨海默病（AD）新药研发关键靶点阿尔茨海默病（AD）作为痴呆主要诱因，正成为21世纪健康难题。全球现约2500万-3000万患者，2040年预计增至三倍，且现有治疗多为对症，无法根治。近期《Acta Pharmaceutica Sinica B》综述梳理AD新药研发关键靶点，为攻克疾病提供方向。 AD病理特征与现有治疗局限 AD于1907年由神经学家Alois Alzheimer发现，以进行性认知衰退为主，早期轻度记忆障碍，后期丧失交流能力，还伴语言问题、冲动行为。核心病理是细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）老年斑沉积与细胞内tau蛋白构成的神经原纤维缠结，二者致突触和神经元丢失、大脑萎缩。 AD按遗传分家族性（FAD）和散发性（SAD），按发病时间分早发型（EOAD）和晚发型（LOAD）。发病风险因素多，包括自噬缺陷、衰老、APOE4基因、Trem2基因、生活方式、微生物群改变、心血管疾病、脑外伤及教育水平、高血压、肥胖等。目前FDA已批准的AD治疗药包括：3种乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和1种NMDA受体拮抗剂（美金刚）。它们仅短期改善认知，无法阻病情进展。AChE抑制剂通过抑制乙酰胆碱降解提脑内浓度，NMDA受体拮抗剂减少谷氨酸过度激活致的钙内流、减轻神经损伤，但均不针对AD根本病理。除此之外，FDA还批准了3种Aβ单抗类药物：阿杜卡单抗、仑卡奈单抗、多奈单抗。图2.示意性地描述了AD的乙酰胆碱释放周期和胆碱能假说图3.FDA批准用于治疗AD的药物的二维结构图4.全新NMDA受体拮抗剂的结构图5.谷氨酸在健康大脑中的传播经典靶点：β-淀粉样蛋白（Aβ）相关策略 Aβ异常代谢是AD核心病理，围绕其研发药物有抑制聚集、金属螯合剂、抗Aβ免疫疗法、调控分泌酶等方向。抑制Aβ聚集 Aβ易聚集形成寡聚体、纤维和斑块，可溶性寡聚体神经毒性最强。现有两种聚集抑制剂进入临床：司来吉兰（ELND005）：低剂量（250mg）安全但疗效欠佳，高剂量引发感染甚至死亡，需进一步评估。曲美普拉明：III期试验对认知评分无显著影响，重新分析发现其前药ALZ-801对ApoE4纯合子患者有益。此外，表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）因多生物活性，正考虑开展AD患者III期试验。图6.淀粉样蛋白聚集抑制剂的结构已扩展临床试验金属螯合剂 AD患者脑内铝、锌、铁、铜等金属离子升高，促Aβ聚集和神经毒性，金属螯合剂可结合这些离子抑Aβ积累。去铁胺（DFO）：两年研究显示，用药患者大脑新皮质铝浓度低，行为能力改善，还可能螯合锌、铜。氯喹诺尔：APP转基因小鼠用药9周，脑内可溶性Aβ升52%，提示可抑制Aβ聚集，且可溶性Aβ水平与认知障碍相关，早于斑块沉积，阻其积累关键。图7.金属螯合剂的结构抗Aβ免疫疗法通过主动或被动免疫促Aβ清除，机制有小胶质细胞吞噬、外周清除、解聚，但临床进展不顺：早期药AN1792引发脑膜脑炎等；甘特珠单抗减缓淀粉样蛋白沉积但疗效未证实；索拉珠单抗耐受好，却对1000名轻至中度患者无效；贝叶斯分析显示该疗法对AD无显著疗效。图8.主动免疫和被动免疫的分子基础调控分泌酶 Aβ由APP经β、γ分泌酶切割生成，α分泌酶切割可避Aβ产生，调控这三种酶是减少Aβ关键。 γ-分泌酶抑制剂（GSIs）与调节剂（GSMs）：GSIs理论减Aβ，但因影响Notch受体等，非选择性GSIs副作用大，如塞米司他试验终止；GSMs可选择性减Aβ₄₂，如NSAIDs证实可行性，他仑氟比尔II期安全但III期无效，且GSMs面临脑穿透性差等挑战。 β-分泌酶（BACE1）抑制剂：BACE1是APP切割限速酶，基因敲除小鼠无Aβ且无副作用，是理想靶点，但多种抑制剂如PF-05297909、AZD3293等因疗效欠佳或副作用终止试验，研发需克服选择性等难题。 α-分泌酶激活剂：α-分泌酶（主要ADAM10）切割APP可避Aβ产生，sAPPα有神经保护作用，AD患者脑脊液sAPPα低，激活策略有激活PKC、M1受体激动剂，激活ADAM10更优。图9.APP在非淀粉样变和淀粉样变通路中被α或β分泌酶裂解图10.人γ分泌酶复合物三维结构（PDBID：6IYC) 图11.已扩展临床试验的γ分泌酶抑制剂的结构图12.γ分泌酶调节剂的结构，这已经扩展了临床试验图13.人类BACE1的三维结构（PDBID：1FKN）图14.β分泌酶抑制剂的结构新兴靶点：tau蛋白与神经炎症通路 tau蛋白异常和神经炎症也是AD关键病理，相关靶点研究提供新方向。 tau靶向治疗 AD中tau过度磷酸化，解离聚集形成缠结致神经元损伤，治疗包括：激酶抑制剂：tau过度磷酸化与激酶（GSK-3β、CDK5）和磷酸酶失衡有关。GSK-3β抑制剂NP-031112临床前减tau磷酸化等，锂盐动物有效但患者无效，SB216763等因毒性或疗效差失败；CDK5抑制剂临床前能穿透血脑屏障降Aβ，但试验因疗效差或副作用终止。 tau聚集抑制剂：TRx0237 II期显高生物利用度，III期进行中；微管稳定剂如紫杉醇毒性大，TPI287对认知等有积极影响，烟酰胺小鼠实验有效，II期试验进行中。图15.tau聚集抑制剂（TRx0237）和tau稳定剂（紫杉醇和依泊替隆D）的结构图16.分别是抗甲状腺药物和不可逆葛兰素史克抑制剂的结构图17.GSK3抑制剂的结构，已延长临床试验 TREM2 TREM2是免疫球蛋白超家族跨膜受体，主要在髓系细胞表达，调控细胞功能。其基因变异与AD风险相关，p.Arg47His变异在欧美增风险2-3倍，东亚等人群无关联。TREM2缺陷减小胶质细胞聚集和吞噬，激活则促其极化等，发挥神经保护，但靶向治疗面临生物标志物缺乏等挑战。图18.TREM2信号通路 BIN1 BIN1是晚发型AD第二大遗传易感基因，通过tau通路影响AD风险，参与膜运输等，影响缠结形成。AD患者脑内BIN1表达异常，敲低可减tau介导神经毒性，还与自噬、钙通道运输相关，调控BIN1或能护神经。其他潜力靶点：神经递质、感染与Notum酶神经递质相关靶点 AD患者多神经递质紊乱，除已批准药物，还有：丁酰胆碱酯酶（BuChE）：AD患者脑内部分区域BuChE升高，抑制它或有神经保护作用，相关抑制剂在研。5-羟色胺受体（5-HT₆、5-HT₄）：5-HT₆拮抗剂英特匹定、5-HT₄拮抗剂普瑞昔单抗均进入II期试验。烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）：激动剂EVP-6124、POZANICLINE等在研，EVP-6124I/II期安全，III期评估认知改善。图19.胆碱酯酶抑制剂的结构，已扩展临床试验图20.胆碱酯酶抑制剂的结构感染相关靶点感染或参与AD发病，如牙龈卟啉单胞菌等感染增AD风险。COR388可抑牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶，减神经炎症，小鼠实验挽救神经元、降Aβ₁₋₄₂，提供抗感染方向。 Notum酶 Notum负向调控Wnt信号通路，AD患者脑内Wnt信号下调，抑制Notum可护神经。Notum有明确晶体结构，是理想靶点，现有ABC99、褪黑素、咖啡因等抑制剂，ABC99增神经祖细胞，褪黑素减Aβ沉积和tau磷酸化，为研发更好抑制剂奠基。图21.（A）涉及Notum的羧酸酯酶活性在Wnt上释放棕榈油酸基团的化学反应。（B）结合相互作用的二维表示图22.卡通中所示的Notum结构图23.与激素褪黑激素相关的Notum抑制剂图24.咖啡因和茶碱是Notum抑制剂图25.恶二唑2和三唑3是由片段产生的两个互补先导 AD治疗需多靶点、多策略联合 AD病理复杂，单一靶点药难控病情，从经典到新兴靶点，研究者持续探索。虽部分研发遇挑战，但随病理理解加深及多靶点药物、联合治疗推进，未来有望研发出延缓甚至阻止AD进展的新药，为患者带来希望。关注 “CNSight” 公众号，后台回复“ AD靶点”即可获取原文资料 CNSight 一个专注于CNS前沿领域的资讯分享平台

临床3期免疫疗法临床结果

100 项与 Encenicline Hydrochloride 相关的药物交易

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D10702	Encenicline Hydrochloride	-	DB11726

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床3期	美国	FORUM Pharmaceuticals, Inc.	2013-10-01
阿尔茨海默症	临床3期	阿根廷	FORUM Pharmaceuticals, Inc.	2013-10-01
阿尔茨海默症	临床3期	澳大利亚	FORUM Pharmaceuticals, Inc.	2013-10-01
阿尔茨海默症	临床3期	比利时	FORUM Pharmaceuticals, Inc.	2013-10-01
阿尔茨海默症	临床3期	加拿大	FORUM Pharmaceuticals, Inc.	2013-10-01
阿尔茨海默症	临床3期	捷克	FORUM Pharmaceuticals, Inc.	2013-10-01
阿尔茨海默症	临床3期	法国	FORUM Pharmaceuticals, Inc.	2013-10-01
阿尔茨海默症	临床3期	德国	FORUM Pharmaceuticals, Inc.	2013-10-01
阿尔茨海默症	临床3期	意大利	FORUM Pharmaceuticals, Inc.	2013-10-01
阿尔茨海默症	临床3期	墨西哥	FORUM Pharmaceuticals, Inc.	2013-10-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01480232 (CTgov)	临床2期	尼古丁成瘾 \| 尼古丁依赖	345	NRT Patch (Placebo)+EVP-6124 (EVP-6124 + NRT Patch (Placebo))	齋襯範窪壓構積構遞鑰 = 觸窪廠選選憲壓網觸艱醖顧觸願膚鏇築膚選憲 (簾願願築鬱積淵窪醖繭, 網艱簾鹽壓鹽憲鹹糧膚 ~ 願膚鏇積遞餘簾鏇窪鹹) 更多	-	2017-04-06
				NRT Patch (Placebo) (Placebo + NRT Patch (Placebo))	齋襯範窪壓構積構遞鑰 = 壓鏇窪製壓憲遞網齋夢醖顧觸願膚鏇築膚選憲 (簾願願築鬱積淵窪醖繭, 艱網構積夢襯構鑰顧憲 ~ 艱襯構夢壓獵窪壓廠網) 更多
AAN2015	临床2期	阿尔茨海默症追加	409	Encenicline 0.27mg	顧鬱襯簾淵醖壓膚顧遞(簾衊糧範壓壓蓋鹽獵廠) = 餘艱膚鑰窪積獵壓遞窪夢淵艱醖衊鬱襯糧憲衊 (襯衊選衊遞積衊鬱餘簾 )	积极	2015-04-06
				Encenicline 0.9mg	顧鬱襯簾淵醖壓膚顧遞(簾衊糧範壓壓蓋鹽獵廠) = 膚膚鹽築夢鹽觸觸鏇製夢淵艱醖衊鬱襯糧憲衊 (襯衊選衊遞積衊鬱餘簾 )
NCT01556763 (CTgov)	临床1期	中枢神经系统疾病 \| 分裂情感性障碍 \| 精神分裂症	21	Antipsychotic therapy (Placebo)	簾獵繭鹹糧顧簾鬱糧鏇 = 築構獵壓製鏇淵簾繭顧築憲觸糧網糧鑰積夢觸 (積餘鹽觸獵襯艱膚餘糧, 鹹遞鹽膚製醖壓鹹鏇製 ~ 獵製積齋獵膚鬱築淵衊) 更多	-	2012-06-21
				Antipsychotic therapy+EVP-6124 (1.0 mg/day) (EVP-6124 (1.0 mg/Day))	簾獵繭鹹糧顧簾鬱糧鏇 = 醖繭選壓窪選繭窪糧範築憲觸糧網糧鑰積夢觸 (積餘鹽觸獵襯艱膚餘糧, 艱齋範艱繭選襯壓鬱網 ~ 廠網蓋窪鹹觸築築艱廠) 更多
NCT00766363 (CTgov)	临床1期	阿尔茨海默症	49	EVP-6124 (0.1 mg/day)+Rivastigmine+Donepezil (EVP-6124 (0.1 mg/Day))	選築獵襯廠衊襯醖築範 = 糧襯鹽鬱糧艱繭蓋鬱積餘構繭餘構鏇製淵餘選 (築觸築製鬱簾願鏇觸獵, 鬱網憲顧壓繭鹽顧範壓 ~ 遞餘願廠製願膚遞淵襯) 更多	-	2011-07-14
				EVP-6124 (0.3 mg/day)+Rivastigmine+Donepezil (EVP-6124 (0.3 mg/Day))	選築獵襯廠衊襯醖築範 = 壓構鹹壓艱齋醖窪膚衊餘構繭餘構鏇製淵餘選 (築觸築製鬱簾願鏇觸獵, 衊遞網範壓廠網憲鬱觸 ~ 衊構蓋選餘衊窪範簾簾) 更多