Rivastigmine Tartrate

痴呆症（dementia）是与年龄相关的进行性、不可逆的神经退行性疾病，其特征是认知和记忆功能障碍、执行功能受损以及日常生活困难。据世界卫生组织2022年痴呆症研究统计，全球已约有5 520万人受到影响，预计到2030年，痴呆症患者人数将激增至7 800万，并且与痴呆症患者医疗保健、社会服务和非正式照护相关的全球经济负担将超过2.8万亿美元。这为全球公共卫生健康带来了严峻挑战，为患者个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆症的主要类型，迄今为止，全球有超过5 000万人患有AD或AD相关痴呆症（AD related dementia，ADRD），而我国是AD或ADRD患者最多的国家。根据《中国阿尔茨海默病报告2025》流行病学数据：2021年，我国AD或ADRD患者总数近1 700万，相比于1990年，患者数量激增，粗患病率增长了249.1%；患者存在显著的性别差异，女性患病率（1 558.9/100 000）是男性（846.3/100 000）的约1.8倍，发病率、死亡率、健康寿命损失等年指标均显著高于男性；随着社会老龄化的加剧，疾病负担急剧攀升，我国80岁以上老人的患病率已高达42 044.9/100 000（男性16 517.7/100 000，女性25 527.2/100 000），截至2021年，AD或ADRD已导致我国损失了约1 008万健康寿命年，这为我国患者家庭、社会和整个医疗体系的发展带来了巨大的经济压力。 AD患者脑内会出现大量的淀粉样蛋白-β（amyloid β-protein，Aβ）沉积和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），并伴随有胶质细胞增生、营养不良性神经突、神经元丢失、神经炎症、突触功能障碍、线粒体和生物能量紊乱以及脑血管淀粉样变性等一系列病理过程。目前，研究者们认为Aβ沉积和微管相关蛋白tau过度磷酸化导致的NFTs是AD的两个主要病理特征，也是这两个主要的病理特征导致了下游神经元丢失、胶质细胞增生、神经炎症等一系列复杂病理过程的发生，从而进一步加剧AD疾病进程。所以，AD药物治疗靶点除胆碱酯酶（加兰他敏、利斯的明、多奈哌齐、他克林）、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid, NMDA）受体（美金刚）、肠道菌群（GV-971，国内研发上市，但其未通过FDA认证）外，依然主要聚焦于Aβ沉积和tau过度磷酸化（至今，尚无靶向tau蛋白的药物正式获批）。抗Aβ抗体阿杜那单抗（Aducanumab）于2021年通过美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）加速审批获得批准，由于该抗体药物的疗效一直存在较大争议，且伴随有脑水肿等副作用风险，其研发公司已于2024年停止该药物的开发和商业化，并将重心转向另一种抗Aβ抗体仑卡奈单抗（Lecanemab），该药物主要靶向可溶性Aβ聚集体，并于2024年1月在中国获批上市，用于由早期AD引起的轻度认知障碍和轻度痴呆。此外，礼来公司开发的多奈单抗（Donanemab）是一种与Aβ亚型N3pG结合的单克隆抗体，在2024年获得FDA批准，并于2025年3月在我国首都医科大学宣武医院暨国家神经疾病医学中心成功开出全国首方，该抗体用于“有限疗程”治疗，且依赖于淀粉样蛋白斑块的影像学检测。尽管目前已有的药物治疗可以一定程度上缓解AD患者的认知和行为症状，但仍然不能阻止疾病进展，更不能治愈AD。此外，AD药物还面临价格昂贵、长期服用导致疗效减弱、可能引发不同程度的毒副作用等问题。因此，找寻价格亲民、无毒副作用、疗效显著的治疗手段是AD研究的重难点。 近年来，光生物调节作用（photobiomodulation，PBM）疗法作为一种通过调节细胞代谢、抗炎、促修复等机制治疗多种疾病的新兴无创干预策略，被越来越多的研究证明其在促进组织再生、伤口愈合、缓解慢性疼痛、增强认知功能、抗衰老、调控代谢方面效果显著，且具有良好的安全性。PBM疗法应用领域包括神经科学、眼科、皮肤与医美、运动医学、代谢与减脂等，其在神经科学领域神经退行性疾病治疗中的调控机制和作用效果备受关注。本文详细总结了PBM在AD病理条件下对各种细胞类型的调控机制及目前PBM治疗AD的临床试验进展，为PBM在AD治疗中的深入研究和临床转化应用提供理论依据。 1 PBM概述及治疗方式 自1967年Endre Mester发现低能量激光能诱导背部剃毛小鼠的毛发再生，促进皮肤溃疡患者创面修复之后，研究者们便开启了低能量激光在皮肤创面修复、骨骼再生等领域的基础和临床应用研究。在过去的近50年里，PBM疗法曾被称为低强度激光（low-level laser，LLL）/低强度光（lowlevel light，LLL）疗法、低功率激光（low-dose laser，LDL）疗法等。在2014年9月召开的北美光疗协会和世界激光治疗协会联席会议上，研究者们达成共识，将“PBM”作为统一名称。PBM是指利用激光器或发光二极管（light emitting diode，LED）发出的红光至近红外光（near-infrared，NIR），通常处于600～1 100 nm的“光学窗口”内，激活内源性靶色基团，如线粒体细胞色素c氧化酶（cytochrome c oxidase，CcO），吸收低能量光源（功率密度为1～5 W/cm2，能量密度为1～10 J/cm2），在分子水平上，CcO吸收光子后启动线粒体内的电子传递，增强三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的生成，控制活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，改变线粒体氧化还原平衡，释放结合的一氧化氮（nitric oxide，NO），并增加线粒体膜电位和耗氧量。这一系列的生理学变化调控细胞信号转导通路，从而影响细胞的基因表达、增殖分化、免疫反应等过程（图1a）。PBM的频率分为连续波和脉冲波，脉冲频率通常在1～2 000 Hz，不同脉冲频率会触发差异化的生物反应。因此，特定频率的PBM治疗也是近年研究的重点，其核心作用是通过“频率匹配”来增强光与生物组织的相互作用，以达到良好的治疗效果。根据PBM的治疗靶点位置，PBM治疗神经系统疾病的干预方式被分为局部体表照射和腔内治疗两种。其中局部体表照射是直接将光源作用于目标组织表面，是当前应用最广的治疗方式，该方式的特点是操作无创、便捷。按照治疗场景，局部体表照射又被细分为经皮照射（针对皮肤、肌肉、关节、外周神经等体表/浅部组织）、经颅光生物调节（transcranial PBM，tPBM）、眼部照射（图1b）。其中，tPBM是光源通过颅骨穿透至大脑皮层，而眼部治疗是光源对视神经进行调控，将光的特定频率或能量传入大脑，从而达到治疗的效果，tPBM和眼部照射已在认知增强、神经退行性疾病（AD、帕金森病）辅助治疗中得到广泛应用。腔内治疗则是借助内镜等器械将光纤导入体内腔道，作用于腔内组织细胞，达到治疗腔内病变（如口腔溃疡、牙周炎等）的效果。也有研究证实，PBM可通过鼻内照射达到缓解AD病理和认知功能障碍的效果。当前PBM在神经系统疾病中的干预方式主要是tPBM和眼部照射。 图1 PBM的作用机制及干预方式Fig.1 Mechanism of action and intervention methods of PBM （a）PBM的分子作用机制模式图；（b）PBM的干预方式。此图像使用BioRender.com生成。(a) A schematic diagram of the molecular mechanism of action of PBM; (b) Intervention methods of PBM. This image was generated by BioRender.com. 2 PBM对AD脑内不同神经细胞功能的调控机制 2.1 神经元细胞 淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的变性水解切割和tau的过度磷酸化是导致AD认知功能障碍的主要病理因素。APP的切割涉及α-分泌酶（a distegrinin and a metalloprotease 9，ADAM9；a distegrinin and a metalloprotease 10，ADAM10；a distegrinin and a metalloprotease 17，ADAM17）、β-分泌酶（beta-secretase 1，BACE1；betasecretase 2，BACE2）和γ-分泌酶三种蛋白水解酶，其中γ-分泌酶至少由四个核心成分组成：包括早老素1和2（presenilins 1，PS1；presenilins 2，PS2）、尼卡斯特林（nicastrin，NCSTN）、前咽缺陷蛋白1（anterior pharynx defective 1，Aph-1）和早老素增强蛋白2（presenilin enhancer 2，PSEN2）。在淀粉样变性途径中，APP首先被BACE1切割，释放出sAPPβ胞外结构域，APP的99个氨基酸C端（C99）进一步被γ-分泌酶在多个位点切割，产生不同长度的Aβ肽（包括Aβ37-43），这些肽倾向于在AD患者的大脑中积累。Aβ40和Aβ42是两种主要的Aβ亚型，其中具有神经毒性的Aβ42是淀粉样斑块的主要成分。在NFTs形成之前，tau蛋白会经历包括过度磷酸化、乙酰化、羧基末端截短等一系列翻译后修饰。在AD中，tau蛋白的早期过度磷酸化会破坏tau蛋白与微管的结合，促使tau蛋白从轴突错误定位到胞体树突区，导致胞体中tau蛋白水平升高，其中磷酸化微管相关蛋白tau（p-tau）422表位变为阳性，而其他表位（如p-tau396）则在疾病后期才变得更加显著，这一过程主要由糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK3β）、周期素依赖性激酶5（cyclin-dependent kinase 5, CDK5）等多种蛋白激酶参与调控。 目前的研究大多认为APP的水解途径主要发生在神经元细胞中，但最新的研究证明，少突胶质细胞也可能会发生这一过程，产生有毒性的Aβ，并促进Aβ斑块形成。当前PBM对AD病理下神经元细胞功能的调控研究分为两方面：一方面是对Aβ引起神经毒性的保护作用；另一方面是对APP切割途径的调控作用（图2a）。在对Aβ引起神经毒性的保护作用方面，研究者们发现，使用808 nm LED对原代海马神经元进行100 mW/cm2、5 min的处理，可减少近一半的Aβ负荷，恢复膜脂的有序性和刚性，减少脂筏数量，调节胆固醇合成，通过激活内吞作用使Ca2+内流正常化，并减少神经元死亡。这种NIR-tPBM诱导的Ca2+内流不会引起兴奋性毒性，但会调节参与AD机制和细胞活力的Ca2+/钙调蛋白信号通路，同时还可通过激活未折叠蛋白反应的转录因子来增强神经元对内质网应激的抵抗力。对胆固醇代谢紊乱的载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）模型小鼠进行1 h/d的照射，持续3个月后，发现tPBM可降低Aβ负荷，并恢复AD期间Aβ的产生、双层膜的有序性、脂筏、脂质含量以及钙通道等神经元质膜的特性。对暴露于Aβ1-42中的原代培养皮层神经元进行808 nm LED、30 J/cm2的低剂量激光照射，发现PBM治疗显著改善了突触损伤和突触后致密区蛋白-95（postsynaptic dense protein-95，PSD-95）接触数量减少的情况，降低了Aβ负荷和p-tau的积累，并有效抑制Aβ1-42诱导的坏死性凋亡关键蛋白受体相互作用蛋白激酶3（receptor-interacting protein kinase 3, RIPK3）和混合谱系激酶结构域样蛋白（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL）的磷酸化。先前的研究也证实，632.8 nm、2 J/cm2的低强度激光治疗可通过激活细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）/环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）效应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）通路上调脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达水平，减轻Aβ诱导的神经元丢失和树突萎缩。随后，研究者们在635 nm、2 J/cm2低剂量激光辐照Aβ1-42处理后的原代神经元或APP/PS1小鼠原代神经元的研究中发现，PBM可激活ERK，ERK随后磷酸化并稳定丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶7（mitogen-activated protein kinase phosphatase 7，MKP7），导致c-Jun N-端激酶（c-Jun N-terminal kinase 3，JNK3）失活，提高α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA）受体亚基谷氨酸受体1（glutamate receptor 1，GluR1）的磷酸化水平，从而减弱AD病理模型中的AMPA受体内吞作用，缓解AD病程。将tau K369I和APP/PS1两种转基因AD模型小鼠进行670 nm LED、80 J/cm2、四周内20次的NIR照射后，发现PBM可能通过恢复神经元中线粒体标志物CcO的表达，显著减少tau K369I小鼠新皮层和海马中过度磷酸化的tau蛋白、NFTs、氧化应激标志物4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）、8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine，8-OHdG）。在APP/PS1模型小鼠中，NIR治疗则与新皮层和海马中Aβ斑块的大小和数量的减少相关。PBM调控APP切割途径的研究表明，PBM通过提高CcO的活性，进一步激活APP/PS1原代神经元和稳定表达人APP瑞典突变体（APPswe）SH-SY5Y细胞中的蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/沉默信息调节因子1（sirtuin1，SIRT1）信号通路，特异性地上调ADAM10并下调BACE1，进而将APP的蛋白水解过程转向非淀粉样蛋白生成途径，从而减少Aβ的产生和斑块形成，改善AD模型小鼠的学习记忆能力。 图2 PBM对AD脑内不同神经细胞的分子调控机制Fig.2 Molecular regulatory mechanism of PBM on different neural cells in AD brain PBM对AD脑内神经元（a）、小胶质细胞（b）、星形胶质细胞（c）、神经干细胞（d）的分子调控机制。此图像使用BioRender.com生成。Molecular regulatory mechanisms of PBM on neuron (a), microglia (b), astrocyte (c), and neural stem cell (d) in the AD brain. This image was generated by BioRender.com. 除连续波PBM在AD中的应用研究外，研究者们还发现使用特定频率的光或声音刺激来恢复神经元功能也可以对AD病理起到显著的治疗效果。通过对五转家族性阿尔茨海默病（five familial Alzheimer’s disease mutations，5×FAD）基因模型小鼠施加不同频率的视觉刺激，发现所有刺激频率均能在0.5 h内快速激活视觉皮层中的一组免疫相关基因，并在4 h后缓慢抑制突触基因的表达。而在海马体中，20 Hz的视听闪烁刺激可激活与线粒体功能、代谢和突触翻译相关的基因模块，10 Hz的闪烁刺激则迅速抑制了一个与神经递质活性相关的基因模块。因此，视听闪烁刺激的频率和持续时间控制着受AD影响的多个脑区中的免疫、神经元和代谢基因。γ频率（40 Hz）635 nm LED闪烁光对Aβ负荷调控的研究表明，γ频率光闪烁一方面诱导了APP丝氨酸残基的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）依赖性磷酸化，从而维持了全长APP在质膜上的水平，导致其向内体转运减少，并抑制BACE1切割途径；另一方面，γ频率光闪烁激活的PKC随后磷酸化钾氯共转运体2（K+-Cl-cotransporter 2，KCC2）的丝氨酸残基，并使其稳定在细胞表面，这一过程促进了细胞表面γ-氨基丁酸A型（gamma-aminobutyric acid type A，GABAA）受体α1水平的上调。以上研究表明，PBM可通过调控神经元抵抗Aβ毒性和下调Aβ生成水平来缓解AD病理下的神经元突触功能障碍。 2.2 小胶质细胞 小胶质细胞起源于中胚层的单核吞噬细胞，在胚胎发育早期迁移至中枢神经系统（central nervous system，CNS），进入CNS后，它们会增殖并终生保持自我更新能力，数量占脑实质细胞总数的5%～12%，是脑内免疫防御、组织稳态维持和神经功能调控的重要细胞类型。其功能具有双重性：在生理状态下，它能够实时监测神经元、星形胶质细胞及细胞外基质状态；同时，它也能清除脑内代谢废物（如异常聚集的蛋白质、凋亡细胞碎片），维持CNS微环境稳定。在胚胎和幼年脑发育阶段，小胶质细胞通过识别并吞噬多余、功能不成熟的突触连接参与突触修剪，对学习记忆、神经环路的形成至关重要。此外，小胶质细胞还可调节神经递质与离子平衡，维持神经元膜电位稳定，保障神经信号正常传导。在AD病理条件的刺激下，小胶质细胞会在促炎型（M1型）和抗炎修复型（M2型）之间发生表型转换，发挥组织修复和神经保护作用，但异常激活的小胶质细胞将无法有效清除Aβ斑块，反而引发慢性炎症，加速神经元死亡。 当前PBM对AD病理下小胶质细胞的功能调控主要聚焦于增加其对Aβ斑块的吞噬作用（图2b）。研究人员使用4 J/cm2、10 Hz频率的1 070 nm光可促使M1型炎症小胶质细胞向M2型抗炎小胶质细胞转变，诱导M2型小胶质细胞分泌含有miR-7670-3p的外泌体，随后降低激活转录因子6（activating transcription factor 6，ATF6）的表达，从而进一步缓解内质网应激，减轻炎症反应，保护5×FAD小鼠皮层和海马神经元的树突棘完整性，最终改善认知功能。在小胶质细胞与神经元的共培养体系中发现，使用808 nm和1 064 nm激光（功率密度为50 mW/cm2，剂量为10 J/cm2）照射SH-SY5Y和BV2小胶质细胞，会有效抑制纤维化Aβ（fibrosis Aβ，fAβ）诱导的神经毒性，促进SH-SY5Y细胞的存活，并下调小胶质细胞内Ca2+水平，促进小胶质细胞极化为M2表型，从而增加小胶质细胞对fAβ的吞噬作用，上调抗炎因子的表达并下调炎症因子水平。为进一步探究PBM的细胞分子机制，研究者将健康小鼠海马体中的小胶质细胞进行分离后，使用寡聚体Aβ1-42处理，然后使用808 nm LED对细胞进行干预（30 mW/cm2，持续5 min，剂量为10 J/cm2），发现PBM通过降低Aβ诱导的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶［（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）是一种调节磷酸戊糖途径速率的酶，该途径可激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX），进而产生ROS］活性来增加小胶质细胞的线粒体活性、升高抗炎性小胶质细胞水平、降低促炎性细胞因子水平并增强其吞噬作用。在体试验结果表明，10 Hz脉冲频率的1 070 nm光能够触发AD小鼠脑内小胶质细胞形态的改变，通过增加其与Aβ的共定位来降低AD小鼠脑内的Aβ沉积，此外还会减少血管周围的小胶质细胞，促进血管生成，从而进一步增强Aβ清除的能力。先前的研究还表明，对5×FAD小鼠使用γ频率感觉刺激或视觉与听觉联合刺激可诱导小胶质细胞聚集，并减少大脑内侧前额叶皮层的淀粉样蛋白，从而改善认知功能。以上研究证实了PBM在小胶质细胞功能方面的重要调控作用，为未来开发AD新型治疗方法提供了理论框架。2.3 星形胶质细胞 在哺乳动物中，神经胶质细胞与神经元数量相当，其中星形胶质细胞占所有神经胶质细胞的19%～40%。在生理条件下，星形胶质细胞合成并分泌神经营养因子（如BDNF），为神经元提供结构与营养支持，促进神经元存活；星形胶质细胞的突起包裹突触，形成“三联体”结构，调控突触前膜递质释放与突触后膜受体活性，快速摄取突触间隙的谷氨酸、γ-氨基丁酸等神经递质，终止其信号作用，防止因谷氨酸过量堆积而引发的神经元损伤；星形胶质细胞的终足包裹脑毛细血管内皮细胞，分泌因子诱导内皮细胞形成紧密连接，维持血脑屏障的完整性；此外，星形胶质细胞还可作为CNS的“免疫哨兵”，能在识别病原体或损伤信号后激活，分泌细胞因子、趋化因子，招募小胶质细胞参与免疫应答，在脑损伤后，星形胶质细胞还可隔离损伤区域，防止炎症扩散，为神经元修复提供支架。在AD病理条件下，Aβ沉积和tau过度磷酸化产生的NFTs诱导星形胶质细胞发生从稳态型到反应性的表型转换，并且反应性星形胶质细胞的Aβ摄取受体低密度脂蛋白受体相关蛋白1（lowdensity lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）表达下调，导致Aβ清除能力下降，进一步促进Aβ斑块形成，最终导致星形胶质细胞功能失衡，成为AD病理进展的重要推手。 PBM在星形胶质细胞功能调控方面的应用主要是对其活性的调控（图2c）。近年来，研究者们发现，用825 nm的NIR-PBM（70 mW/cm2、2 min）对东莨菪碱诱导后的小鼠进行处理后，小鼠海马区（AD影响区域之一）丝裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路发生变化，且星形胶质细胞活化的标志物神经胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表达水平降低。在TgF344-AD大鼠中的研究结果表明，PBM（808 nm、25 mW/cm2）通过提高小胶质细胞白细胞介素-3受体α链（interleukin-3 receptor alpha chain，IL-3Rα）和星形胶质细胞IL-3的表达，增强淀粉样斑块周围小胶质细胞的募集，促进Aβ清除。将原代大鼠星形胶质细胞暴露于氦氖激光（632.8 nm）下，随后用寡聚体Aβ进行处理，发现632.8 nm激光照射可抑制原代星形胶质细胞中Aβ诱导的超氧阴离子生成、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶gp91（phox）亚基与p47（phox）亚基的共定位、胞质磷脂酶A2（cytosolic phospholipase A2，cPLA2）的磷酸化，及IL-1β和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric-oxide synthase，iNOS）的表达，进而达到抑制AD发病机制中关键氧化应激和炎症反应细胞通路的效果。以上工作为进一步探索PBM通过干预星形胶质细胞功能来治疗AD提供了潜在理论基础。2.4 干细胞 神经干细胞（neural stem cells，NSCs）主要存在于哺乳动物大脑海马中亚颗粒区（subgranular zone，SGZ）和侧脑室中的脑室下区（subventricular zone，SVZ）的两个神经元性生态位（neurogenic niches，NN）中，NSCs分化产生的新生神经元是大脑维持动态平衡所必需的，且该过程还对学习/记忆和情感行为产生影响。NSCs增殖并经历对称和不对称分裂成为定向祖细胞，逐渐向功能区域迁移、不断发生可塑性变化并与其他神经元建立突触联系，从而形成完整神经功能的过程，称为神经发生（neurogenesis，NG）。一些神经退行性疾病（包括AD，帕金森病和亨廷顿氏病等）患者大脑中神经发生过程的正常进行受到阻碍。研究表明，通过NSCs/诱导多能性干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）的外源途径和同种异体移植可以增加神经退行性疾病小鼠大脑中的神经再生，从而挽救由神经发生减少而引起的学习/记忆缺陷。因此，促进神经发生可能会为减缓神经退行性疾病的进展提供可行的治疗方法。近些年的研究发现，PBM可通过促进AD脑内成体海马神经发生来缓解认知障碍（图2d）。将体外培养的APP/PS1小鼠海马区NSCs经PBM（635 nm、2 J/cm2）处理后，可通过激活TGFβ/Smad信号通路，增强转录因子Smad2/3与Smad4的相互作用，竞争性抑制Smad1/5/9与Smad4的结合，从而显著上调双皮质素（doublecortin，Dcx）/神经元III类β-微管蛋白（neuronal class-III β-tubulin，Tuj1）的表达，并下调GFAP的表达，进而促进NSCs向神经元分化，改善AD模型小鼠海马神经功能损伤。用PBM（635 nm、10 J/cm2）辐照3×Tg-AD和APP/PS1小鼠淋巴结，可激活CD4+T细胞中Janus激酶2 (Janus kinase 2，JAK2) 介导的信号转导及转录激活因子4（signal transducer and activator of transcription 4，STAT4）/STAT5信号通路，上调AD模型小鼠脑组织中干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和IL-10的表达，改善脑内免疫微环境，减少Aβ沉积，促进成体海马神经发生，改善AD认知缺陷。除PBM对NSCs增殖分化的研究之外，研究者们还发现，低强度激光疗法可促进野生型小鼠骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）向单核细胞谱系分化，并增强其对可溶性Aβ的吞噬活性。此外，对5×FAD小鼠骨髓进行PBM（2个月，6次）干预可显著性降低5×FAD小鼠脑内的Aβ负荷，并缓解AD小鼠的空间学习/记忆认知障碍。以上研究提示了PBM介导干细胞增殖分化用于治疗神经退行性疾病的潜在价值。 3 PBM治疗AD的临床研究进展 在PBM治疗AD患者的临床研究进展数据统计中，我们通过在临床研究信息网站（https://clinicaltrials.gov/）输入“Alzheimer’s disease”和“photobiomodulation”，截至2026年1月12日，共搜索到14项临床试验，其中有4项已完成，剩余10项状态处于还在招募、正在开展、状态未知或已被终止阶段（表1）（表格中未展示已终止的临床试验），以下内容主要对状态为已完成的临床试验展开总结。在“1 072 nm红外刺激对痴呆症患者执行功能的疗效”的临床试验（治疗组：n=6，全部完成研究；安慰剂组：n=5，2名退出。2.6 J/cm2，治疗时间：每次6 min，治疗期：28 d，方式：经颅光刺激）中，采用双盲、安慰剂对照的方法，评估1 072 nm红外光疗对早中期痴呆相关行为和认知症状的影响，最终结果显示，受试者的时钟绘画、即时回忆、实践记忆、视觉注意力和任务切换（连线测试A和B）执行功能有所改善，同时，脑电图振幅和连接性指标也呈现改善趋势（ClinicalTrials.gov identifier:NCT01059877）。该研究虽然存在小样本、基数不平等方法学局限，但其安全性数据和初步有效性信号为该治疗领域的发展提供了宝贵的早期证据。Saltmarche等在2017年的临床报告中发现，5名轻度至中度认知障碍患者在接受12周PBM（810 nm、10 Hz脉冲式LED，结合经颅和鼻内PBM）治疗后，简易精神状态检查量表（mini-mental state exam, MMSE，P＜0.003）和AD评估量表认知子量表（AD assessment scale-cognitive，ADAS-Cog，P＜0.03）的评分均有所提高，提示有必要开展更大规模的研究，用以明确PBM在痴呆症和AD患者居家治疗方面的潜在治疗效果。随后，加州大学旧金山分校于2017年5月基于Saltmarche等的前期结果，开始了“PBM用于改善痴呆症患者的脑功能（PBM痴呆症）”的临床试验（入组人数n=20，其中10名为AD患者，10名为护理人员，设备：Vielight Neuro Gamma，治疗方式：经颅+鼻内PBM，参数：40 Hz脉冲、每次20 min、每2天1次、持续12周），结果表明，PBM在多项指标包括ADAS-Cog评分、默认模式网络连接强度、治疗区域血流灌注、家庭照料压力、安全性指标方面取得积极结果，为PBM治疗痴呆症提供了初步证据（ClinicalTrials.gov identifier: NCT03160027）。尽管该研究存在方法学局限性，但其积极的结果支持进一步开展大样本、双盲随机对照试验。在2018年1月，加州大学旧金山分校继续开展“PBM对AD生物标志物影响（PBM biomarker）”的临床试验，此次依然采取双盲、安慰剂对照、随机试验（n=23，其中9名人员因MMSE过低或缺乏AD生物标志物不符合入组标准，最终随机化人数为n=14，治疗组：n=7，安慰剂组：n=7，设备：Vielight Neuro Gamma，治疗方式：经颅+鼻内PBM，参数：40 Hz脉冲，每次20 min，频率：每2天1次，持续16周），治疗结果显示，治疗组相比于安慰剂组，认知功能相对稳定，血浆Aβ42水平轻微下降、血浆tau蛋白水平下降30%、脑脊液Aβ42水平下降60%、脑脊液tau蛋白水平下降30%、脑脊液神经丝轻链（neurofilament light chain，NFL）下降40%（ClinicalTrials.gov identifier: NCT03405662）。该研究虽然同样存在样本量少，基线不平衡等局限性，但首次提供了PBM对AD核心生物标志物影响的直接证据，特别是在分子水平上观察到的有益变化。2024年4月，为探究tPBM对脑血管健康指标和神经认知功能的急性和慢性的影响，德克萨斯大学阿灵顿分校开展了一项关于“脑血管与神经认知健康”的临床试验。该研究使用设备为Neuradiant 1070 Plus tPBM头盔，并采用了先进的交叉设计和脑血管功能评估方法，有24名参与者（18～80岁健康志愿者和认知功能下降人群）。该研究已于2025年9月17日完成（ClinicalTrials.gov identifier: NCT06497413），虽然研究结果尚未发布，但其研究设计和假设表明可能为PBM治疗认知功能和脑血管健康领域提供重要的科学证据。 表1 PBM治疗AD患者的临床试验（详细内容见https://clinicaltrials.gov/）Tab.1 Clinical trials of PBM therapy for AD patients (for detailed information, see https://clinicaltrials.gov/) 4 总结与展望 迄今为止，虽然已在AD药物研发方面投入了大量资金，但尚无可治愈或逆转病理症状的有效药物，而且现有的抗Aβ类药物依然存在着不同程度的毒副作用。PBM作为一种新型的物理治疗手段，其对AD显著的治疗效果和使用安全性已在预临床或临床试验中得到证实。在细胞机制调节层面，PBM可通过对不同神经细胞功能的调控（包括保护神经元免受Aβ毒性并促进其突触可塑性、在AD病理下促进小胶质细胞对Aβ斑块的吞噬、降低星形胶质细胞的反应性激活、促进干细胞向神经元分化、调控神经网络完整性等），达到减缓AD病程并改善认知功能障碍的效果。目前已发表的大量关于PBM的潜在机制和对AD治疗效果的评价研究为将来大批量的临床试验开展提供了有力的理论依据，再结合其无毒无创的治疗优势，PBM未来发展成为有效的治疗手段或预防性物理治疗方式的潜力巨大。虽然近20多年来，PBM已在多种疾病中广泛应用，但对其上游的分子机制研究仍然是聚焦于线粒体能量调控，缺乏对PBM精确的机制导向和量效关系的探究。尤其是在AD临床治疗过程中，最佳治疗窗口、PBM辐照剂量参数及治疗模式等方面的关键问题仍有待进一步完善。此外，还需考虑治疗设备的便携性和价格亲民性，这在一定程度上能解决患者疾病护理困难、医疗负担重的问题，为AD治疗提供高可行性治疗方案。 参考文献 王荣, 吴晓蕾. 光生物调节神经细胞功能治疗阿尔茨海默病研究进展[J]. 激光生物学报, 2026, 35(2):pp.130-140. 如有侵权，请联系相关工作人员删除 扫码关注我们 点分享 点收藏 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VANCOUVER, British Columbia & GRAPEVINE, Texas--(BUSINESS WIRE)-- Alpha Cognition Inc. (NASDAQ: ACOG) ("Alpha Cognition" or the "Company"), a biopharmaceutical company developing and commercializing novel therapeutics for debilitating neurodegenerative disorders, today announced that the United States Patent and Trademark Office (USPTO) published U.S. Patent Application No. 19/090,242, titled “Process for Preparing Benzgalantamine and Salts Thereof,” on October 1, 2026, as U.S. Patent Application Publication No. US 2026/0297103 A1. The published patent application covers Alpha Cognition's proprietary manufacturing technology for benzgalantamine, the active ingredient in ZUNVEYL®. The application includes innovations designed to improve manufacturing efficiency, product quality, impurity control and production scalability, while also covering the preparation of benzgalantamine salts and related pharmaceutical compositions. The disclosed technology is intended to support the consistent production of high-purity benzgalantamine at commercial scale. The application further describes methods for controlling critical product characteristics, which are important for manufacturing reliability and product stability of the ZUNVEYL® franchise. “The publication of this U.S. patent application represents another step in our strategy to build broad intellectual property protection around benzgalantamine and ZUNVEYL®,” said Michael McFadden, Chief Executive Officer of Alpha Cognition. “The application is focused on manufacturing innovations designed to support consistent product quality, impurity control and scalable production. We believe these capabilities are important to the long-term commercial potential of ZUNVEYL® and our broader benzgalantamine development programs.” About Alpha Cognition Inc. Alpha Cognition Inc. is a commercial stage, biopharmaceutical company dedicated to developing treatments for patients with neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease and Cognitive Impairment with mild Traumatic Brain Injury (“mTBI”), for which there are limited or no approved treatment options. ZUNVEYL is a patented drug approved as a new generation acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer’s disease, with expected minimal gastrointestinal side effects. ZUNVEYL’s active metabolite is differentiated from donepezil and rivastigmine in that it binds neuronal nicotinic receptors, most notably the alpha-7 subtype, which is known to have a positive effect on cognition. ALPHA-1062 is also being developed in combination with memantine to treat moderate to severe Alzheimer’s dementia, and as an intranasal formulation for Cognitive Impairment with mTBI. Forward-Looking Statements This news release contains forward-looking statements within the meaning of applicable securities laws. Forward-looking statements are neither historical facts nor assurances of future performance and are based on the Company's current expectations, estimates, assumptions and projections. Forward-looking statements in this news release include, but are not limited to, statements regarding the prosecution and potential issuance of patents arising from U.S. Patent Application No. 19/090,242; the potential scope, validity, enforceability and commercial value of any resulting patent rights; the ability of the disclosed manufacturing processes to support product quality, reproducibility, impurity control, scalability and commercial manufacturing; and the Company's ability to protect and expand its intellectual property portfolio relating to benzgalantamine and ZUNVEYL®. In some cases, forward-looking statements can be identified by words such as "may," "might," "will," "could," "would," "should," "expect," "intend," "plan," "anticipate," "believe," "estimate," "predict," "project," "potential," "target," "seek," "continue," or similar expressions. Although the Company believes it has a reasonable basis for these forward-looking statements, they are subject to significant risks and uncertainties that could cause actual results to differ materially, including risks that patent applications may not result in issued patents; that any issued claims may be narrower than claims currently pending; that issued patents may be challenged, invalidated, narrowed, circumvented or held unenforceable; that the disclosed manufacturing processes may not achieve the anticipated benefits; and other risks described in the Company's filings with the U.S. Securities and Exchange Commission and Canadian securities regulatory authorities. No assurance can be given that U.S. Patent Application No. 19/090,242 or any related application will result in an issued patent, that any patent granted will provide commercially meaningful protection, or that any resulting patent will remain valid or enforceable for its full term. Further information regarding these and other risks can be found under "Risk Factors" in the Company's most recent Annual Report on Form 10-K and subsequent filings with the SEC and Canadian securities regulatory authorities. The forward-looking statements contained in this news release speak only as of the date hereof. Except as required by applicable law, the Company undertakes no obligation to update or revise any forward-looking statements to reflect subsequent events or circumstances. Contacts For further Information: LifeSci Advisors, PJ Kelleher pkelleher@lifesciadvisors.com