Talquetamab

2024年9月《CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS》发表《双特异性T细胞衔接器在肿瘤治疗开发中的给药策略与定量临床药理学》 双特异性T细胞衔接器（Bispecific T-cell Engagers , TCEs）是一类有前景的抗癌治疗方法，它们能同时结合T细胞上的CD3受体和肿瘤细胞表面的抗原，形成免疫突触，从而杀伤恶性细胞。这些新型疗法具有独特的开发挑战，特别是细胞因子释放综合征 ( Cytokine Release Syndrome ) 的特定安全风险。幸运的是，这些靶向性不良事件可以通过创新的给药策略得到缓解，并将其与疗效区分开来，这使得临床药理学成为这些疗法开发的关键。 本综述评估了首批八种获批TCEs的剂量选择以及定量临床药理学在其开发中的作用。模型引导的药物开发（MIDD）策略可用于指导TCE开发的各个阶段。机制性建模方法允许：（1）与体外最小预期生物效应水平（MABEL）方法相比，能够选择有效且安全的首次人体剂量；（2）通过基于模型的自适应设计，实现快速剂量递增并减少接受亚治疗剂量患者的人数；（3）对临床上可能难以评估的不同阶梯剂量给药方案进行虚拟测试；（4）选择并论证最佳的临床阶梯剂量和全治疗剂量。随着围绕TCEs的知识体系不断增长，MIDD策略在支持这些分子的开发和剂量优化方面的相关性和应用预计将不断进步，从而优化癌症患者的获益-风险特征。 双特异性T细胞衔接器（TCEs）代表了一种有前景的癌症治疗模式。TCEs需要同时结合T细胞上的表面分子（分化簇3，CD3）和肿瘤细胞表面的抗原[1]。这种相互作用激活T细胞，刺激释放细胞毒性物质，如颗粒酶B、穿孔素和细胞因子，发起免疫攻击，通过人体的自然防御机制导致恶性细胞被破坏[1]。 首个TCE于21世纪初开发出来[2]。自那时起，蛋白质工程、分子结构的精炼以及对人体免疫反应更深入的理解推动了下一代TCEs的发展，使其具有更好的疗效、更方便的给药方法和更少的副作用[1]。与自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法相比，TCEs提供了“现货型”治疗选择，从而在癌症治疗中具有广泛的可及性和及时的实施性。然而，与TCEs的作用机制相关的神经毒性和细胞因子释放综合征（CRS）仍然是令人担忧的问题。这些安全性问题源于免疫激活级联反应以及T细胞激活后随之而来的细胞因子释放。这些毒性通常随时间推移表现出可逆性，主要在首次给药时出现，但在后续给药时显著减少[1]。正在进行的研究旨在优化给药策略并解决这些安全问题，以优化TCEs的治疗获益[3]。 随着我们对TCEs作用机制和给药方法学理解的加深，模型引导的药物开发（MIDD）在药物开发不同阶段（从首次人体（FIH）起始剂量到最终批准剂量方案）剂量确定中的重要性变得越来越明显。本综述总结了临床开发不同阶段的多种给药策略，包括起始剂量选择、剂量递增和临床剂量优化。通过实例强调了MIDD在优化TCEs给药策略中的作用。首批八种获批的TCEs总结于表1。 起始剂量选择 在2006年伦敦悲剧（一项抗CD28抗体的I期研究导致六名健康志愿者出现细胞因子风暴和多器官功能衰竭）之后，欧洲药品管理局（EMA）发布了一份指南，强调必须综合考虑来自体内、离体和体外来源的全面的药理学数据，并阐述了最小预期生物效应水平（MABEL）的概念[4,5]。MABEL是确定TCEs起始剂量的关键方法[5,6]。与更适合非激动剂生物制剂的传统方法（如最高非严重毒性剂量、未观察到不良效应水平或受体占有率）相比，这种方法被认为对TCEs更为审慎[7]。 对已获批TCEs的审查揭示了FIH剂量与最终获批治疗剂量之间存在显著差距。这凸显了TCEs起始剂量选择的保守性。例如，talquetamab获批的治疗剂量与起始剂量之间的差异约为800倍，而elranatamab和teclistamab则超过了10,000倍（表1）。以过于保守的剂量开始治疗可能会延长剂量递增阶段，使众多癌症患者面临亚治疗剂量的风险，并引发伦理问题。评估多个疗效和安全性有限的亚治疗剂量水平，对暴露-反应关系的分析和解释影响甚微。因此，审慎选择接近药理活性剂量的起始剂量，仍然可以进行稳健的暴露-反应关系分析，同时避免患者暴露于次优剂量水平[8]。 TCEs基于MABEL的起始剂量通常通过最敏感的体外细胞毒性、T细胞活化或细胞因子测定来确定，并对应于10%至50%的药理活性（即EC10至EC50）[6]。然而，由于多种因素，如不同细胞系的生长动力学、体外靶点表达水平的异质性、孵育时间、效应细胞与靶细胞（E:T）比例以及外周血单个核细胞（PBMC）供体间的差异，这些测定表现出高度的变异性和不确定性。这种实验异质性以及使用最敏感的体外测定法可能会高估药物在体外的效力，从而低估MABEL，导致FIH剂量选择过低。此外，体外MABEL浓度被映射到血清/血浆浓度以选择起始剂量，这可能无法准确反映作用部位的暴露量，进一步加剧了起始剂量与批准剂量之间的差距[3,9]。 MIDD方法为审慎选择接近有效范围的、可耐受的起始剂量提供了一条有前景的途径。包含MABEL确定中各种变异来源的机制性建模可以量化不确定性的程度和来源。TCEs通过形成三聚体（即CD3-TCE-肿瘤相关抗原复合物）发挥其药理作用，模拟免疫突触，并为T细胞介导的细胞毒性提供机会。三聚体浓度可以通过考虑药物暴露量、在靶组织的分布、靶点结合、三聚体浓度和药物效力的机制性模型进行预测。 一个机制性模型被用来表征P-钙粘蛋白TCE的体外细胞毒性[10]。该建模平台被扩展以纳入体内数据，并进一步开发以放大至人体药代动力学（PK），并基于三聚体浓度预测与MABEL暴露相关的剂量[11]。然而，这些预测得出的起始剂量（即比剂量递增期间探索的最高剂量低250倍）没有显示出疗效信号[12]。这可能是由于机制性模型在计算FIH剂量时依赖于基于体外的MABEL方法，因此也受到上述相同的局限性影响。 在确定FIH剂量时，使用体内数据可能受到相关临床前模型可用性的限制，在这些模型中，两种抗原的结合均发生。最后，非临床研究可能会因抗药抗体的存在而受到干扰，这在临床环境中通常相关性较低，并可能混淆毒理学研究中的暴露量和安全性发现的解释。当可用时，整合来自相关动物模型的体内数据可用于选择起始剂量。例如，glofitamab应用的PK/PD建模方法利用了基于glofitamab血清浓度和食蟹猴B细胞计数的IL-6细胞因子释放数据，并将其放大至人体。这种方法有助于预测出5 μg的起始剂量，预计该剂量会导致临床上可接受的IL-6细胞因子释放（≤600 pg/mL），并且比通过体外MABEL方法计算出的0.18 μg起始剂量高出约30倍[13]。遗憾的是，关于其他获批TCEs选择起始剂量所采用方法的详细信息仍未公开。 在剂量选择过程中，还应考虑T细胞与非癌细胞之间形成的靶向性脱靶三聚体及其可能产生的毒性。例如，teclistamab、elranatamab和blinatumomab与循环中正常B细胞上的各自靶点结合，导致B细胞减少，这可能增加感染风险[15,25]。Talquetamab靶向皮肤和舌头上皮结构中表达的GPRC5D，导致皮肤相关不良事件和味觉障碍[22,28]。描述三聚体形成的机制性模型通常聚焦于连接T细胞和肿瘤细胞的三聚体。然而，MIDD方法可以通过量化表达TAA的非癌细胞上的三聚体形成，并利用临床前和临床数据将其与这些不良事件关联起来，在最大限度地减少靶向性脱靶不良效应方面发挥重要作用。 建议采用基于MABEL考量的整体机制性方法进行起始剂量选择[6]。关键实验变量需要仔细评估，包括谨慎选择能够反映目标人群表达水平范围的相关细胞系。优化孵育时间、E:T细胞比例以及评估不同PBMC供体至关重要[9]。在可行的情况下，应整合来自相关动物模型的体内数据。机制性模型作为预测TCEs的FIH剂量的宝贵工具，能够弥合体外与人体条件之间的差距，从而实现高效且安全的临床开发。 剂量递增 对已获批TCEs的审查为优化这些药物的剂量提供了宝贵的见解。表2概述了从剂量递增试验中提取的信息，包括剂量递增方法、阶梯剂量策略、患者内剂量递增的应用以及最大耐受剂量（MTD）的达成等因素。为了解决患者暴露于亚治疗剂量的挑战，并克服保守起始剂量的局限性，本综述探讨并讨论了临床实践中实施的各种剂量递增策略。 一种策略涉及单患者剂量递增，在八种获批TCEs中的五种中实施，特别是在最初2-3个预期药理活性最小且无重大安全性问题的较低剂量队列中。另一种方法是在剂量递增早期采用较高的剂量增量（例如200%或半对数增量），以加速进展到预期的药理活性剂量。在诸如mosunetuzumab等案例中允许患者内剂量递增，使最初入组较低剂量队列的患者能够进展到后续被认为可耐受的更高剂量。 此外，基于模型（或适应性）的剂量递增设计，包括改良持续再评估方法（mCRM）、贝叶斯最优区间（BOIN）设计、改良毒性概率区间（mTPI）设计和贝叶斯逻辑回归方法（BLRM），已应用于八种获批TCEs中的五种。这些设计为在较低剂量队列中进行高效剂量递增提供了灵活性，最大限度地减少了接受次优剂量治疗的患者数量。基于模型的剂量递增策略利用所有可用数据，更精确地估计推荐II期剂量下的目标剂量限制性毒性概率。值得注意的是，对于八种获批TCEs中的六种，MTD并未达到。 在已获批TCEs的剂量递增计划中，对短期不良事件（如CRS和神经系统事件）以及长期不良事件（包括血细胞减少和炎症）的评估，在评估耐受性和安全性方面发挥了至关重要的作用。 TCEs的获批剂量方案通常包含预处理剂量或阶梯剂量（1-3次剂量递增，直至达到全治疗剂量）。阶梯剂量的目的是减轻CRS和神经毒性，而全治疗剂量则有望驱动疗效。图1a提供了最佳阶梯剂量给药浓度-时间曲线及相关细胞因子特征的假设模拟，展示了与标准给药相比，阶梯剂量给药如何能将CRS风险降至最低。有趣的是，八种获批TCEs中有七种最初以标准给药方案（无阶梯剂量）开始剂量递增，但随后实施了阶梯剂量给药。这一战略性转变反映了在TCE开发过程中不断获得的见解，认识到CRS的风险在首次给药时最为突出，而在后续给药时则不那么明显。对于几种TCEs（例如glofitamab、mosunetuzumab、tebentafusp），初始标准剂量递增中测试的最高剂量为阶梯剂量方案提供了信息，并指导了首次阶梯剂量的上限。   在mosunetuzumab、elranatamab、teclistamab和talquetamab的剂量递增过程中，同时评估了静脉注射（IV）和皮下注射（SC）给药途径。图1b从概念上描绘了TCEs在标准IV或阶梯剂量SC给药后的PK和相应的细胞因子特征。剂量递增期间的早期SC PK数据有助于为IV至SC的PK桥接提供信息，与IV途径相比，SC给药显示出较低的CRS风险[3]。 在剂量递增期间评估阶梯剂量给药给剂量选择带来了复杂性。为了应对这种复杂性，可以利用MIDD方法，利用药理学参数（例如PK、PD、炎症生物标志物、细胞因子水平）和观察到的安全性事件（例如在每个阶梯剂量的CRS、CRS严重程度、发作和持续时间）来表征剂量、暴露、细胞因子水平和/或剂量递增期间观察到的CRS之间的关系。然后，这些信息可用于模拟各种预处理剂量方案，从而有助于选择能最大限度地降低CRS风险的最佳预处理剂量方案。elranatamab和epcoritamab这两个例子利用了建模和模拟来选择最佳的预处理剂量方案。Elranatamab采用了暴露-CRS建模，利用标准剂量递增的数据，选择了在注册临床研究中测试的两剂量阶梯剂量方案[15]。对于epcoritamab，利用1/2期EPCORE NH-1试验的PK和CRS数据开发了一个重复事件时间模型，以帮助简化研究设计并选择推荐的阶梯剂量方案[16]。 最佳临床剂量方案的选择 如前所述，TCEs的RP2D通常代表获批的剂量方案，在全治疗剂量之前纳入阶梯剂量以减轻CRS风险。在八种获批TCEs中（表2），有六种在其获批的临床剂量方案中包含了两次阶梯剂量。Talquetamab对每周一次和每两周一次给药方案分别采用了两次和三次阶梯剂量。Blinatumomab在急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中采用了一次阶梯剂量，但在微小残留病（MRD）阳性的ALL治疗中未采用，可能是由于基线B细胞水平较低。所选择的初始阶梯剂量的时间安排各不相同，一些TCEs将阶梯剂量集中在开始全治疗剂量前的一周内，而另一些则以与全治疗剂量相同的频率在数周内给予阶梯剂量（表1）。初始阶梯剂量通常代表药理活性剂量，有助于减轻后续给药期间的CRS风险。 由于阶梯剂量过低导致药理反应（包括细胞因子释放）刺激不足，可能会增加后续阶梯剂量或全治疗剂量期间的CRS风险（图1a）。例如，elranatamab较低剂量的阶梯方案（初始阶梯剂量为4 mg，随后为20 mg）导致在76 mg全治疗剂量时CRS的发生率高于推荐的阶梯剂量方案（12/32 mg）[17]。可以采用其他策略来减轻CRS风险。例如，glofitamab建议在开始glofitamab给药前，先用单次1,000 mg剂量的obinutuzumab（一种抗CD20单克隆抗体）进行预处理。Glofitamab在剂量≥0.6 mg时临床反应明显，而在≥0.1 mg的较低剂量时观察到显著的CRS。使用obinutuzumab预处理引入了CD20结合竞争，减少了外周B细胞，从而降低了CRS风险[18]。此外，七种获批TCEs的药品说明书建议使用类固醇、抗组胺药和解热药进行预处理以减轻CRS风险，tebentafusp是例外。 剂量递增研究获得的初步疗效和安全性数据在确定最佳全治疗剂量方面发挥着关键作用。最初评估的全治疗剂量通常与阶梯剂量有显著区别。在适当的阶梯方案的指导下，目前八种获批TCEs的证据表明，暴露-反应疗效分析中存在正向的统计关系。相反，安全性的暴露-反应关系则呈现出相对平坦的趋势。分析涵盖短期安全性事件（例如CRS、神经毒性）和长期不良事件（例如血液学不良事件、感染或皮肤不良事件）。对八种获批TCEs的暴露-反应疗效分析的研究表明，全治疗剂量通常达到或接近暴露-反应疗效关系曲线的平台期，且通过暴露-反应安全性分析未发现显著的安全性问题。对于epcoritamab，开发了一个半生理学基于生理的药代动力学（PBPK）/PD模型来预测临床反应和三聚体形成，以确定生物学有效剂量。该模型预测三聚体形成（从而临床反应率）在48 mg剂量时达到平台期，并在192 mg剂量时开始下降，这支持了推荐的48 mg全治疗剂量[14,19]。这种被称为"钩子效应"或钟形曲线剂量反应的现象，是指在高剂量/高暴露量下三聚体形成受损。这可能是TCEs的一个特征，而传统Emax暴露-反应建模方法无法捕捉到三聚体形成的下降[11,14]。 在八种获批TCEs中，有四种获批的临床剂量方案在后期周期中采用了降低的给药强度（例如，较低剂量或较长的给药间隔），与初始周期相比。例如，mosunetuzumab的给药方案在第1和第2周期采用60 mg的全治疗剂量，随后在后期周期采用30 mg的全治疗剂量[20]。Elranatamab的全治疗剂量方案是每周一次（QW）76 mg，然后在第24周后，对于有反应的患者降至每两周一次（Q2W）76 mg[17]。Epcoritamab将48 mg剂量从每周一次（QW）逐渐减少到每两周一次（Q2W），再到每四周一次（Q4W）的给药方案[19]。这些TCEs中给药强度的降低确保了初始肿瘤减积，并在最大限度地提高疗效的同时，尽量减少不必要的暴露和累积毒性。这种方法通常得到临床疗效和安全性数据的支持。对于elranatamab，开发了一个定量系统药理学（QSP）模型，预测虚拟响应者在第25周后从每周一次（QW）切换到每两周一次（Q2W）与持续每周一次（QW）方案相比有相当的应答[17]。 在TCEs治疗期间，剂量延迟和中断通常用于管理毒性。虽然CRS主要发生在治疗的第一周期，但当患者长时间停止治疗时，风险可能会再次出现。因此，TCEs的剂量建议包括可接受的剂量延迟和中断持续时间，以及重新开始治疗的方法。elranatamab、epcoritamab、glofitamab、mosunetuzumab、talquetamab和teclistamab重新开始治疗的策略考虑到了PK和临床安全性数据[17-23]。例如，如果最大允许剂量中断期后的暴露量（如谷浓度，Ctrough）≥最高预处理剂量的Ctrough，则可以以全治疗剂量重新开始治疗。否则，可能有必要以最高预处理剂量重新开始治疗，或完全重复预处理方案。暴露-CRS关系也应被用于为重新开始治疗提供进一步指导。此外，通常会收集临床数据以确认在拟议的重新开始治疗方案后CRS风险没有增加。 总体而言，确定阶梯剂量和全治疗剂量的典型MIDD方法依赖于疗效和安全性的暴露-反应关系分析。选择阶梯剂量的一般策略涉及确定一个剂量，在该剂量下，发生2级或以上CRS的可能性是可接受的，同时仍能达到药理反应和充分的免疫系统启动。鉴于在评估的广泛剂量范围内，暴露-反应安全性特征总体平坦，全治疗剂量可以选择在疗效暴露-反应曲线接近平台期的位置，同时保持可接受的安全性特征，因为已采用阶梯剂量来减轻在全治疗剂量下观察到的CRS。尽管暴露-反应分析方法已成功助力八种TCEs获批，但MIDD提供了优化剂量方案的其他策略。以mosunetuzumab为例，机制性/定量系统药理学（QSP）建模已被用于预测和优化阶梯剂量[24]。鉴于几种获批TCEs之间作用机制的相似性，机制性建模可以为未来具有相同作用机制和适应症的TCEs的最佳剂量方案提供见解。 结论 TCEs已成为癌症治疗策略的关键部分。由于作用机制以及最初获批TCEs的经验，本文讨论了在药物开发的不同阶段（包括起始剂量选择、剂量递增和优化临床剂量）中独特的剂量考量。定量药理学方法的进展可以预测CRS特征，从而得出安全但具有药理活性的起始剂量，并避免在剂量递增期间出现过多的亚治疗剂量队列。利用机制引导的模型来评估阶梯剂量给药方案的多次迭代，可以为临床给药策略提供信息，从而实现更高效的剂量探索，并最终更及时地选择最终给药方案。除了建模方法，从传统的3+3设计转向利用实时临床数据为剂量递增决策提供信息的更灵活的适应性设计，也是可以采用的。阶梯剂量的皮下给药已被证明能成功减轻CRS，因此，在TCE开发过程中，应认真考虑给药途径以及何时引入皮下给药。利用迄今为止从TCE开发中获得的知识表明，改进建模和临床试验实施可以为优化这些药物的开发和使用提供机会，并将更多此类疗法带给患者。