Talquetamab

GSK has bet up to $750 million on a Chimagen Biosciences trispecific T-cell engager (TCE), positioning the Big Pharma to start phase 1 development of the multiple myeloma drug candidate next year. The deal comes two years after GSK paid China’s Chimagen $300 million upfront for a trispecific lupus prospect. Neither party has disclosed the targets of the new candidate, but GSK shed some light on the rationale for the trispecific design. TCEs have shown “transformational efficacy in multiple myeloma but have been associated with difficult tolerability profiles,” GSK said. Chimagen designed its candidate to overcome the limitations of existing TCEs by targeting two tumor-associated antigens while also binding to T cells. The FDA has approved several bispecific TCEs in multiple myeloma. Johnson & Johnson's Tecvayli, Pfizer’s Elrexfio and Regeneron’s Lynozyfic all engage BCMA on cancer cells and CD3 on T cells. J&J’s Talvey is a GPRC5DxCD3 bispecific. All four TCEs carry boxed warnings for cytokine release syndrome and neurologic toxicity. GSK licensed the Chimagen candidate believing it could trigger deeper, more durable responses than existing TCEs while having improved tolerability. A product with the target profile may be used more broadly than existing TCEs and be adopted earlier in the treatment pathway. The current TCEs are approved for monotherapy use in patients who have received at least four prior lines of therapy. Multiple companies have identified the trispecific design as a way to create better TCEs for multiple myeloma. Last year, AbbVie paid Ichnos Glenmark Innovation $700 million upfront for a trispecific antibody that targets CD38, BCMA and CD3. The deal represented a big bet that targeting CD38, as well as BCMA, will make the drug candidate more potent than the bispecifics Tecvayli, Elrexfio and Lynozyfic. J&J is also investing in trispecifics, launching phase 3 trials of a drug candidate that binds CD3 on T cells and BCMA and GPRC5D on myeloma cells. The company sees the trispecific design as a way to achieve a more sustained immune response in recurrent multiple myeloma. J&J’s phase 3 program includes a trial comparing the trispecific to a BCMAxCD3 TCE. While trispecifics are promising, the modality can be complex to manufacture, suffer pharmacokinetic limitations and cause immunogenicity-related toxicities. Chimagen’s efforts to overcome the challenges have spawned a pipeline of tri- and multispecific programs in immunology and oncology.

编者荐语：T细胞重定向疗法为复发/难治性多发性骨髓瘤带来持续的治疗获益，同时形成了具有药物类别特征的皮肤毒性谱。本立场文件将 GPRC5D 靶向疗法相关的硬角化组织损伤、掌跖脱屑和甲毒性，与 BCMA 靶向药物及 CAR-T细胞疗法的皮肤表现进行区分，提出基于临床表型、严重程度和功能影响的分步管理框架。其核心临床价值在于强调早期润肤、角质溶解剂和甲护理，以及不能仅依据受累体表面积低估掌跖毒性；其中 BAPD 术语及若干机制解释仍需前瞻性研究验证。 现译介如下。原文PDF在文末小程序免费下载。 T细胞重定向免疫疗法，包括双特异性抗体和CAR-T细胞疗法，已迅速成为复发或难治性多发性骨髓瘤的重要治疗选择，但同时伴有独特的皮肤毒性谱。GPRC5D靶向药物的皮肤表现尤为突出，反映了其对硬角化组织的靶点相关、肿瘤外作用；相比之下，BCMA靶向双特异性抗体和抗BCMA CAR-T细胞疗法相关的皮肤不良事件较轻，表型也不那么具有特异性。尽管这些毒性具有临床相关性，其报告仍不一致，标准化定义和管理策略也尚未建立。本欧洲皮肤病与性病学会（EADV）“癌症患者皮肤病学”工作组立场文件由该工作组与具有多发性骨髓瘤诊疗经验的血液科团队合作完成，综述了与T细胞重定向疗法相关的皮肤毒性的机制基础、临床谱和分级。我们提出一个由临床表型驱动的分步管理框架，围绕4种主要模式展开：屏障功能障碍和角化过度性疾病、炎症性皮肤疹、甲毒性以及注射部位反应，并纳入预防策略、基线皮肤科评估和按分级调整的治疗方案。引言 T细胞重定向免疫疗法，包括双特异性抗体和CAR-T细胞疗法，已迅速成为复发或难治性多发性骨髓瘤患者的重要治疗选择。这些方法通过将T细胞重新导向恶性浆细胞，利用其细胞毒性潜能，即使在既往接受过多线治疗的患者中也能获得显著应答，并正在重塑治疗路径。 其中，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）的双特异性抗体已经获批，并日益纳入常规临床实践；预计未来适应证还将扩大。除疗效外，T细胞重定向疗法还伴有一组独特的不良事件，其中包括皮肤毒性。皮肤屏障、手掌和足底以及指（趾）甲受累的皮肤表现日益被认为是具有临床意义的负担，并对生活质量和治疗依从性产生重要影响。 尽管这些表现受到越来越多的关注，其特征仍未得到充分描述；在临床试验和真实世界环境中，报告方式存在差异，标准化定义和管理策略也有所欠缺。在此背景下，我们提出具有实践导向的临床建议，以支持接受多发性骨髓瘤T细胞重定向疗法患者皮肤不良事件的识别、分级和管理。建议的制定 这些建议由EADV“癌症患者皮肤病学”工作组成员与具有多发性骨髓瘤T细胞重定向疗法应用经验的血液科医师合作制定。相关文献通过针对性文献综述确定，纳入描述已获批或处于研究阶段的BCMA和GPRC5D靶向双特异性抗体及CAR-T细胞疗法相关皮肤不良事件的临床试验、真实世界研究、病例系列和病例报告。 由于缺乏前瞻性管理研究，建议基于现有证据，并辅以多学科专家共识和临床经验。所有建议均经参与作者审阅和批准。皮肤毒性的机制基础GPRC5D靶向药物——塔奎妥单抗 GPRC5D靶向药物相关皮肤毒性主要由靶点相关、肿瘤外机制驱动：塔奎妥单抗将细胞毒性T细胞重新导向正常硬角化组织中表达GPRC5D的细胞，从而产生一系列皮肤、甲、口腔和毛发相关不良事件。临床前数据显示，GPRC5D表达主要局限于参与硬角蛋白生成的细胞，包括毛干皮质细胞、甲角化生成区和舌的丝状乳头。 在功能上，GPRC5D调节硬角蛋白基因表达，抑制Ha3毛发角蛋白基因并刺激Ha4毛发角蛋白基因，由此建立其与角化过程的直接联系。塔奎妥单抗同时结合靶细胞上的GPRC5D和T细胞上的CD3，形成免疫突触，诱导T细胞活化、脱颗粒，并杀伤表达GPRC5D的细胞。这一机制与其抗肿瘤作用相似，但作用对象是正常组织，构成典型的靶点相关、肿瘤外毒性。因此，包括甲受累在内的临床表现也被归因于角化结构中的靶点相关活性。 值得注意的是，临床毒性谱与临床前表达数据并不完全一致。尽管GPRC5D主要局限于毛囊，而非毛囊间表皮，皮肤脱屑、瘙痒、掌跖炎症和干燥等皮肤相关事件仍发生于67%～70%的患者。当前没有令人信服的证据表明，汗腺中具有临床意义的GPRC5D表达可以解释突出的掌跖受累。因此，这一表型不能完全归因于直接的靶点相关、肿瘤外毒性。 这一不一致提示，毛囊损伤可能继发损害表皮屏障功能，或者旁观者T细胞活化、细胞因子介导的炎症等其他机制也参与形成更广泛的皮肤表型。BCMA靶向药物——特立妥单抗、埃纳妥单抗、Linvoseltamab 尽管角质形成细胞中存在具有功能活性的BCMA表达，BCMA靶向疗法通常不会引起显著的皮肤毒性。正常人角质形成细胞在表皮层和真皮附属器中以特定空间模式表达BCMA、增殖诱导配体（APRIL）、B细胞活化因子（BAFF）和跨膜激活物及钙调蛋白相互作用因子（TACI）；在银屑病和鳞状细胞癌的炎症性皮损中，APRIL和BCMA表达上调。 在培养的角质形成细胞中，APRIL和BAFF通过具有功能的BCMA受体触发NF-κB活化及促炎细胞因子（IL-6、GM-CSF）表达，表明BCMA是皮肤中的炎症相关受体。尽管存在上述表达和功能活性，BCMA靶向双特异性抗体的临床试验并未将皮肤毒性报告为显著不良事件。 BCMA靶向双特异性抗体缺乏临床显著皮肤毒性的机制尚不明确，也未得到系统研究。该现象不能简单归因于靶点表达不足，因为BCMA在角质形成细胞中具有功能活性，而且尚未直接比较皮肤中的BCMA表达水平与双特异性抗体介导T细胞细胞毒性所需的阈值。轻度干燥和瘙痒可能存在漏报，但单纯漏识别不太可能解释其与GPRC5D靶向疗法之间的显著差异，尤其是BCMA靶向药物已经临床应用更长时间。 因此，缺乏特征性皮肤表型可能反映了靶点密度、空间表达、可及性或T细胞介导细胞毒性所需阈值方面的差异。与CAR-T细胞疗法相关的皮肤毒性 目前关于实际应用中的CAR-T细胞相关皮肤毒性的资料非常有限。此外，抗BCMA CAR-T细胞疗法相关的皮肤反应通常缺乏特异性，例如idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel相关反应往往难以明确归因于CAR-T细胞，因为观察到的皮肤反应可能有多种相关原因，包括皮肤感染、淋巴细胞清除后的化疗毒性反应以及细胞因子释放综合征相关症状。 相比之下，早期抗GPRC5D CAR-T细胞研究，包括MCARH109、OriCAR-017、CT071以及双靶向BCMA/GPRC5D CAR-T细胞方案，所呈现的临床表型似乎重现了GPRC5D靶向T细胞接合剂塔奎妥单抗的若干特征，尤其是口腔、皮肤和甲毒性。这种重叠支持共同的靶点相关、肿瘤外机制，与GPRC5D在硬角化组织和口腔上皮中的表达一致。 不过，这些皮肤毒性的发生率仍低于塔奎妥单抗，尤其是口腔毒性。其原因可能包括两种疗法在结构和组织分布方面存在差异，以及CAR-T细胞与表达GPRC5D的组织相互作用时间较短。该机制解释仍属推测，因为目前尚未确定CAR-T细胞平台与双特异性抗体平台在非恶性GPRC5D表达组织中的T细胞浸润程度是否确实不同；两者的比较性动力学数据仍然缺乏，且塔奎妥单抗相关口腔毒性在治疗开始后起病较快。皮肤毒性的临床谱GPRC5D靶向药物——塔奎妥单抗 在目前获批的多发性骨髓瘤双特异性抗体中，塔奎妥单抗具有最具特征性、且与皮肤科最相关的毒性谱。临床试验中，皮肤不良事件（dAEs）报告发生率最高可达70%，多数病例按CTCAE分级属于轻度至中度；CTCAE主要反映重大、危及生命并发症的风险。即使低级别皮肤毒性也可能显著影响生活质量，不能被视为临床上无关紧要。 真实世界研究进一步支持皮肤毒性的高发生率：76%～85%的患者发生dAEs，最常见表现为皮肤剥脱/脱屑、干燥、掌跖反应，以及指（趾）甲脆性增加或甲胬离等甲改变。在MonumenTAL-1研究中，皮疹和非皮疹性皮肤毒性通常在治疗第1个月内出现，而甲毒性通常在约2个月后出现。随访期间皮肤事件更可能消退，甲改变则更持久，这与甲生长速度缓慢相一致。 现有研究仍存在异质性，关于完全恢复、继续治疗时的再现以及剂量调整影响的纵向数据有限。组织病理学资料也有限，但受累区域可能出现银屑病样改变。此外，已有较少见但具有临床特征性的表现，包括对称性药物相关间擦部和屈侧疹（SDRIFE），其特点是屈侧为主的红斑性或瘀斑性斑块。塔奎妥单抗相关病例中也少见Grover病，进一步扩展了与GPRC5D靶向疗法相关的炎症性皮肤反应谱。 掌跖反应：双特异性抗体相关掌跖脱屑（BAPD） 除传统化疗和酪氨酸激酶抑制剂所致的既定掌跖毒性模式外，双特异性抗体似乎还会诱导一种独特的临床表型。细胞毒性药物通常引起手足综合征（HFS），表现为弥漫性红斑和水肿；激酶抑制剂则与手足皮肤反应（HFSR）相关，主要累及受压区域并形成角化过度性皮损。新出现的证据提示，双特异性抗体相关表现具有独特特征，以手掌和足底明显脱屑、鳞屑和皲裂为主。 这一过程可能进展为手掌和足底近乎完全或完全脱皮，类似于表浅表皮的“更新”（图1）。目前缺乏针对BAPD的组织病理学研究，也尚未建立可重复的活检模式。因此，将其与传统HFS和HFSR区分，目前主要依据临床形态，而非明确的组织病理学或机制特征。 尽管这种特异性毒性的确切发生率仍难以确定，因为它常被归入更宽泛的非皮疹性皮肤不良事件类别，但真实世界数据提示，掌跖脱屑的发生率最高可约为64%。这种独特的临床病理表现可概念化为双特异性抗体相关掌跖脱屑（BAPD）；该术语反映其独特表型，并将其与传统HFS和HFSR区分开来。 BAPD是本工作组提出的术语。在广泛采用前，仍需通过前瞻性研究进行验证，建立标准化的临床标准及理想情况下的组织病理学标准。图1：接受塔奎妥单抗患者的双特异性抗体相关掌跖脱屑（BAPD）临床表现。（A）双足足底对称性受累，可见弥漫性红斑、角化过度以及双侧足底广泛的表浅脱屑。（B）双侧手掌受累，可见弥漫性表浅脱屑和剥脱，其下方伴红斑。 甲改变 甲毒性具有特征性，可能反映甲母质的靶点相关炎症。已有甲剥离、Beau线、甲胬离、甲板变薄、甲营养不良和甲脆性等表现，偶尔可导致显著功能损害（图2）。尽管不同研究的精确发生率有所不同，且常被纳入更宽泛的非皮疹性皮肤不良事件类别，但专门的皮肤科系列研究提示，真实世界队列中甲受累可见于相当比例的患者，发生率最高约为70%～80%。 不同于传统化疗相关甲改变，塔奎妥单抗相关甲毒性似乎主要具有炎症性质，而非单纯细胞毒性。尽管3级事件并不常见，尤其对于接受长期治疗的患者，累积性的生活质量影响可能很大。图2：塔奎妥单抗相关甲毒性的代表性谱系。（A）甲胬离，表现为甲板近端分离和脱落，原因是甲母质活动暂时停止。（B）明显甲层裂，表现为甲板广泛的表浅层状分裂和剥脱。（C）甲剥离，表现为甲板远端与甲床分离，并伴轻度甲营养不良。（D）弥漫性甲营养不良，伴甲脆、纵向嵴、白甲，以及局灶性横向沟槽（类似Beau线的改变）。（E）多灶性甲胬离，累及多个指甲，并伴甲板近端脱离。（F）严重甲器官毒性，伴进展性甲胬离、明显甲板营养不良、甲下角化过度和甲周鳞屑。 毛发改变 鉴于GPRC5D在毛干皮质细胞中表达，毛发和头皮改变是GPRC5D靶向药物靶点相关毒性谱的内在组成部分，尽管目前针对这些表现的专门临床描述相对较少。在日本MonumenTAL-1Ⅰ期队列中，15例患者中有4例报告脱发，且主要为1级。此外，一例接受塔奎妥单抗治疗的患者被报告发生经活检证实的斑秃。 总体而言，毛发和头皮表现的发生率、发生时间、临床谱及可逆性仍未被完整界定，需要前瞻性描述。考虑到其潜在的美容和心理社会影响，临床医师应在随访期间主动询问毛发相关症状。 BCMA靶向药物——特立妥单抗、埃纳妥单抗、Linvoseltamab 抗BCMA双特异性抗体相关皮肤不良事件通常远少于、轻于且表型特异性低于GPRC5D靶向药物相关事件。已报告的散发性表现主要为低级别至中级别，包括斑丘疹、红斑、瘙痒和干燥；其通常类似于非特异性药物性皮疹，累及躯干和近端肢体，严重毒性进展少见。 注射部位反应（ISR）是最常见且临床特征最明显的皮肤事件，尤其见于皮下注射特立妥单抗和埃纳妥单抗的患者。约四分之一的患者会发生ISR，通常表现为局限性红斑性、硬结性或偶尔紫癜性斑块，并伴轻度压痛（图3A）。其临床表现与阿扎胞苷相关ISR非常相似。可获得组织病理学资料时，通常显示累及真皮和浅表皮下组织的混合性炎症浸润，符合局部免疫介导过程。 这些反应几乎均为1～2级、自限性，极少需要调整治疗。持续存在、非典型、溃疡性或浸润性注射部位皮损应考虑感染、脂膜炎、肉芽肿性“类肉瘤样”炎症或其他替代诊断，并可能需要进行皮肤活检（图3B）。 抗BCMA药物不像GPRC5D靶向疗法那样具有明确的角化和掌跖表型，缺乏一致的皮肤学特征。不过，新出现的真实世界数据提示，同类药物之间存在差异。尤其是埃纳妥单抗与更明显的红斑性斑丘疹和脱屑性皮疹相关；这些表现偶尔伴有甲改变，部分病例还可出现双特异性抗体相关掌跖脱屑，提示存在具有混合临床特征的上皮毒性谱。 根据我们的经验，特立妥单抗也可引起BAPD。不过，与GPRC5D靶向疗法相比，这些事件发生率明显较低，报告也不一致。重要的是，接受BCMA靶向双特异性抗体治疗的患者感染风险显著升高，感染可能继发影响皮肤和皮肤黏膜表面。 这种易感性由靶点相关、肿瘤外作用所驱动，包括浆细胞耗竭伴低丙种球蛋白血症、治疗相关中性粒细胞减少以及体液和T细胞免疫受损。在MajesTEC-1等临床研究中，感染报告率最高可达80%，严重感染发生于超过半数病例。尽管皮肤感染很少作为独立事件报告，皮肤黏膜感染，包括单纯疱疹、带状疱疹和念珠菌病，均有观察到，可能反映全身免疫抑制和局部屏障破坏的共同作用。这些发现强调了预防策略的重要性，包括依据当前指南进行疫苗接种和抗微生物药物预防。图3：特立妥单抗相关注射部位反应。（A）局部注射部位反应，表现为皮下注射特立妥单抗部位边界清楚的红斑性斑块。（B）经组织病理学证实的注射部位结节病，表现为既往皮下注射特立妥单抗部位持续存在的浸润性红斑性斑块。CAR-T细胞疗法 尽管部分注册性试验报告抗BCMA CAR-T细胞疗法治疗患者的皮肤不良事件发生率超过10%，近期荟萃分析和真实世界研究并未一致证实这一结果，尤其是在与CD19 CAR-T细胞疗法比较时。出现皮肤毒性时，抗BCMA CAR-T细胞疗法相关表现通常轻微且非特异性，最常见为斑丘疹或干燥；这些表现常发生于复杂临床背景中，因而难以明确归因。 相比之下，抗GPRC5D CAR-T细胞疗法（目前仍在研发中）观察到的皮肤毒性发生率较高。抗GPRC5D CAR-T细胞疗法报告的皮损与既往塔奎妥单抗双特异性抗体治疗相关表现非常相似，包括甲改变、味觉障碍、BAPD、干燥和皮疹。 目前尚未确立CAR-T细胞疗法后发生皮肤或黏膜上皮癌的风险增加。考虑到这一人群既往接受过多线治疗，包括化疗和放疗，仍建议持续进行皮肤科监测。最后，抗BCMA CAR-T细胞疗法后已有T细胞淋巴瘤（包括皮肤T细胞淋巴瘤）少见病例报告，引发了对输注T细胞潜在恶性转化的关注。尽管因果关系尚不确定，这些观察结果强调了对该患者人群进行长期随访的重要性。需要指出的是，在接受CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤患者中，尚未报告伴皮疹的局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS）。皮肤毒性的管理 双特异性抗体相关皮肤毒性的管理应依据主要临床表型和总体严重程度，同时以尽可能维持肿瘤治疗、确保症状得到充分控制为主要目标。我们提出一种由表型驱动的方法，以简化临床决策。 根据当前临床经验，双特异性抗体相关皮肤不良事件可大致分为4种主要模式：（1）屏障功能障碍和角化过度表型；（2）炎症性皮肤疹；（3）甲毒性；（4）注射部位反应（图1～4）。这些表型可能重叠，但通常需要不同的治疗方法。建议采用包含预防、早期识别和按分级干预的结构化分步管理策略。基线皮肤科评估 在开始双特异性抗体治疗前，全面的基线皮肤科评估至关重要，有助于及早识别并优化管理治疗相关皮肤毒性。评估应包括全身皮肤检查，特别关注包括手掌和足底在内的肢端部位，同时详细检查指（趾）甲，以记录任何既往存在的甲营养不良。 识别并记录银屑病或湿疹等既往皮肤病十分重要，因为这些疾病可能混淆对后续治疗后新发皮肤表现的临床解释。在条件允许时，强烈建议进行基线临床摄影，以便纵向监测并客观比较不同时点的变化。 目前缺乏关于这些皮肤毒性发生率或表型的种族和族群差异资料，这是一个重要的知识空白。临床医师应注意，在肤色较深的皮肤类型中，红斑和硬结等炎症性表现可能不易通过视觉识别，从而导致漏识别或延迟诊断。因此，基线和随访评估应结合触诊，并直接询问疼痛、发热感和压痛等症状，不能仅依赖对红斑的视觉观察。这项基线评估通常可由主管血液科/肿瘤科医师使用结构化清单完成（表1）。表1 开始T细胞重定向疗法前的基线皮肤科评估 临床组成 关键建议 病史 评估个人及家族炎症性皮肤病史， 包括银屑病和湿疹； 记录既往掌跖疾病或甲病； 记录反复发生的皮肤或甲周感染， 以及慢性伤口或溃疡。 皮肤/甲检查 进行全身皮肤检查； 评估基线干燥、瘙痒、疼痛、压痛、 灼热感或皮肤敏感性增加； 记录既往存在的甲异常。 记录 条件允许时进行基线临床摄影， 以便纵向比较。 患者咨询和 预防性护理： 预期管理 告知皮肤毒性常见， GPRC5D靶向疗法尤其如此； 抗BCMA疗法可能在注射部位 产生轻度发红或压痛； 多数皮肤毒性可以管理； 多数皮肤毒性不危及生命。 患者咨询和 预防性护理： 日常皮肤护理 每日使用润肤剂1～2次， 包括甲板、甲母质区域； 避免长时间接触水； 手掌和足底出现脱屑或角化过度时， 可考虑含尿素制剂，通常为10%～20%； 穿着舒适的鞋；从事手工劳动时使用防护手套； 保持指（趾）甲短。 需识别的早期症状 轻度红斑；皮肤干燥；脱屑或剥脱， 尤其是手掌和足底； 甲脆性增加或甲改变。 何时报告症状 早期报告十分重要；报告疼痛、 分泌物或功能受限， 例如行走或使用双手困难。 危险信号 感染征象，包括疼痛加重、发热、脓性分泌物； 皮损迅速恶化、甲痛或广泛脱皮；发热或全身症状。 皮肤科转诊指征 活动性或控制不佳的既往皮肤病； 明显掌跖角化过度、脱屑或皲裂； 具有临床意义的既往甲病； 慢性溃疡或不愈合伤口；反复皮肤或甲周感染； 既往抗肿瘤治疗相关2级及以上皮肤毒性； 非典型或诊断不确定的皮肤表现。严重程度评估（临床和功能） 识别主要临床模式后，严重程度评估应同时整合客观临床表现和功能影响，因为仅依据皮肤受累范围进行评估可能低估这些毒性。建议采用标准化报告，将CTCAE分级与受累体表面积以及患者功能影响结合起来，尤其要记录行走能力和手部灵活性。功能损害对患者具有重要临床意义，单靠CTCAE分级可能无法充分体现。 1级（轻度）：受累体表面积有限，功能症状轻微或缺如。患者通常几乎没有不适，日常活动不受影响。表现可包括轻度干燥、无皲裂的早期脱屑，或无痛性甲改变，例如Beau线、纵嵴和色素改变。 2级（中度）：存在具有临床意义的症状，包括疼痛性皲裂和（或）瘙痒，并开始影响生活质量。皮肤改变更明显，患者可能出现日常活动轻度受限，尤其是在长时间行走或进行手工操作时。 3级（重度）：皮肤广泛受累，通常定义为体表面积超过30%，并伴明显临床表现，包括深部皲裂、出血、显著屏障破坏或疼痛性甲剥离/甲胬离。重要的是存在明确功能损害，包括行走或使用双手困难。可能发生继发感染，应积极评估。 4级（少见）：影响生命活动的表现包括严重的全身性反应，需要紧急多学科评估和干预。预防策略 预防措施对于降低双特异性抗体疗法相关皮肤毒性的严重程度和影响具有关键作用。强烈建议尽早实施预防性润肤治疗，理想情况下在治疗开始时或之前即开始，并规律使用，以维持皮肤和甲的水合状态、支持屏障功能。 对于已有早期角化过度表现或风险较高的患者，主动使用角质溶解剂（例如含尿素制剂）可能有助于预防病情进展为皲裂、疼痛性掌跖疾病和甲脆性。患者咨询是基线护理的重要组成部分，应提前说明早期症状，例如干燥、鳞屑和皮肤敏感性；强调坚持支持性皮肤护理措施，并及时报告新出现或进展性表现（表1）。特别是在治疗初始数周这一毒性常见的阶段，制定结构化监测计划有助于早期干预和优化治疗。根据临床表型的分步管理策略屏障功能障碍/角化过度表型 鉴于屏障功能障碍和角化过度表型具有临床相关性，并可能造成功能影响，需要采用结构化管理方法。治疗重点是恢复表皮屏障完整性、控制角化过度，并减少皲裂等并发症。早期、针对性的干预对于防止病情进展十分重要，BAPD尤其如此。分步、按分级调整的管理要点见表2。 表2 屏障功能障碍/角化过度表型（GPRC5D靶向药物）的分步管理 步骤 临床重点 推荐方法 第1步 预防 执行表1所列预防措施， 尤其强调强化肢端润肤治疗 和早期使用含尿素制剂。 第2步 早期识别 识别干燥、鳞屑、 早期掌跖脱屑或角化过度； 评估是否存在皲裂。 第3步 轻度毒性 （1级） 继续治疗； 每日使用润肤剂至少2～3次； 开始使用角质溶解剂。 第4步 中度毒性 （2级） 无需中断治疗； 使用高效外用糖皮质激素； 使用角质溶解剂（尿素20%～40%）； 处理皲裂（屏障修复、封包）；评估感染。 第5步 重度或难治性 毒性（≥3级） 考虑中断/调整治疗； 皮肤科评估后， 可根据个体情况考虑全身维A酸类药物； 进行多学科管理。 注：角质溶解剂可包括尿素（10%～40%）、水杨酸（2%～10%）、乳酸或乳酸铵制剂。尿素通常作为一线选择，因为其兼具角质溶解和保湿作用；较高浓度（≥20%～40%）用于已经形成的角化过度。低效药物包括1%氢化可的松乳膏；中效至高效药物包括0.1%甲泼尼龙、0.1%糠酸莫米松和0.1%戊酸倍他米松；超强效药物包括0.05%丙酸氯倍他索和0.05%二丙酸倍他米松。根据主要表型、禁忌证和当地可及性，可考虑阿维A 10 mg/日或阿利维A酸，但目前不能推荐首选药物或标准化剂量。针对T细胞重定向疗法的证据目前有限。甲毒性 由于甲毒性具有独特的临床病程，并可能造成长期功能损害，因此需要个体化管理。治疗重点是减轻甲母质炎症、预防继发感染和维护甲完整性。甲改变常逐渐出现并持续存在，早期识别和持续支持性护理十分关键。分步管理方法见表3。表3 抗GPRC5D抗体相关甲毒性的分步管理。 步骤 临床重点 推荐方法 第1步 预防 开展甲护理教育； 避免机械性创伤和长时间接触水分； 使用防护手套， 定期将润肤剂涂于甲母质、甲板、 甲周区域和甲小皮； 允许温和的甲护理（常规修甲/修脚）， 但应避免去除甲小皮、锉甲 或使用人工/凝胶甲等激进操作。 第2步 早期识别 识别甲脆性、纵嵴、变色、 甲周红斑或压痛等早期表现； 区分炎症性甲母质受累与继发感染。 第3步 轻度毒性 （1级） 继续治疗； 在近端甲襞使用强效外用糖皮质激素； 强化甲护理措施； 若存在轻微甲周破损，可考虑使用消毒液。 第4步 中度毒性 （2级） 使用更高效的糖皮质激素； 保守处理甲剥离（修剪指甲、保护）； 进行细菌拭子检查， 若证实感染则治疗继发感染； 继续治疗，并考虑皮肤科会诊。 第5步 重度或难治性 毒性（≥3级） 考虑暂时中断/调整治疗； 进行多学科评估； 在选定病例中开始全身治疗， 例如广泛甲受累时使用维A酸类药物； 根据需要进行伤口护理和感染控制。 注：消毒液可包括氯己定、聚维酮碘或含奥替尼啶制剂。炎症性皮肤疹 炎症性皮肤疹的管理取决于皮肤炎症程度和症状负担。不同于屏障功能障碍驱动的毒性，这些表现通常需要抗炎治疗，并依据严重程度和临床演变逐步升级。及时识别和适当治疗对于控制症状、维持肿瘤治疗十分重要。分步管理要点见表4。BAPD归入屏障功能障碍/掌跖脱屑表型。当明显红斑、疼痛或炎症性斑块并存时，也可应用炎症性皮疹管理算法中的相应措施。图4：双特异性抗体治疗相关炎症性皮肤疹的代表性表现。（A）埃纳妥单抗治疗患者下腹部轻度弥漫性红斑，伴表浅脱屑。（B）塔奎妥单抗治疗患者颈部外侧淡红斑性皮疹，伴细薄表浅鳞屑。 表4 炎症性皮肤疹的分步管理 步骤 临床重点 推荐方法 第1步 预防 进行基线皮肤评估； 早期使用润肤剂； 开展皮疹识别教育。 第2步 早期识别 识别斑丘疹、红斑性斑块和间擦部受累； 排除感染或其他诊断。 第3步 轻度毒性 （1级） 继续治疗；使用效力适当的外用糖皮质激素； 口服抗组胺药。 第4步 中度毒性 （2级） 使用高效外用糖皮质激素， 例如0.05%丙酸氯倍他索 或0.05%二丙酸倍他米松； 部分病例可考虑短疗程全身糖皮质激素； 检查全身症状；考虑皮肤科转诊。 第5步 重度或难治性 毒性（≥3级） 中断/调整治疗；开始全身糖皮质激素； 进行多学科评估； 病情改善后逐步重新引入治疗。 注：面部和皮肤皱褶部位使用较低效力药物，躯干和四肢使用强效药物，疗程应有时间限制。泼尼松0.2～0.5 mg/kg/日或等效剂量。注射部位反应 注射部位反应的管理主要为支持性治疗，目标是在维持治疗连续性的同时缓解局部症状。多数情况下，简单的对症措施已足够；对于持续性或严重反应再升级治疗。大多数反应为1～2级，局限于注射部位且不伴全身受累。建议采用结构化、以严重程度为导向的方法，以改善患者舒适度并尽量减少治疗中断（表5）。表5 注射部位反应（抗BCMA）及其他皮下注射T细胞重定向双特异性抗体的分步管理。 步骤 临床重点 推荐方法 第1步 预防 轮换注射部位； 避免在既往受累区域注射； 采用正确的注射技术。 第2步 早期识别 识别红斑、硬结和压痛； 所有患者均应排除感染。 对于中性粒细胞减少、 低丙种球蛋白血症、 全身症状、溃疡或持续/反复反应者， 进行微生物学检查的阈值应特别低。 第3步 轻度毒性（1～2级） 继续治疗；冷敷； 使用中等效力外用糖皮质激素； 伴瘙痒时口服抗组胺药； 疼痛或压痛时使用镇痛药。 第4步 持续/反复反应 升级外用治疗并延长疗程； 强化预防，尤其是 注射部位轮换和注射技术； 对于表现非典型或诊断不确定的病例， 考虑皮肤科会诊和皮肤活检。 第5步 重度毒性（≥3级） 延迟/中断治疗；评估感染； 进行多学科管理。双特异性抗体相关皮肤毒性的管理要点与禁忌 双特异性抗体相关皮肤不良事件的有效管理不仅需要及时治疗，还需要遵循指导日常实践的关键临床原则。以下要点可作为支持临床决策、提示常见误区并促进最佳患者结局的实用框架（框1）。框1：双特异性抗体相关皮肤毒性管理中的实践要点与禁忌。CAR-T细胞 抗BCMA CAR-T细胞疗法患者的皮肤疹需要采用不同于双特异性抗体相关毒性的管理方法，主要原因是其缺乏明确的临床表型，且诊断常存在不确定性。管理应建立在仔细临床评估的基础上，尤其要区分炎症性皮疹与感染性或治疗相关的相似表现。 治疗决策应优先考虑支持性护理，并根据最可能的潜在机制实施针对性干预；在可行情况下，应避免不必要的免疫抑制或肿瘤治疗中断。鉴于这一人群处于免疫功能受损状态，对皮肤和皮肤黏膜感染进行检查和治疗的阈值应较低。对于接受抗GPRC5D CAR-T细胞疗法的患者，也应采用类似方法。结论 尽管双特异性抗体相关皮肤毒性，尤其是GPRC5D靶向药物相关毒性，日益受到重视，仍存在重要知识空白。包括目前处于临床开发阶段的三特异性抗体在内的下一代T细胞重定向疗法，预计将进一步扩展皮肤免疫介导毒性的谱系。 这些药物同时结合多个靶点，可能诱导更复杂的组织特异性和全身性免疫活化模式，并可能影响皮肤不良事件的发生率和表型。当前迫切需要开展前瞻性登记研究，在真实世界环境中系统记录这些不良事件的发生率、临床谱和纵向结局。 与此同时，识别可靠的毒性生物标志物将有助于早期风险分层和个体化管理。另一个重要的未解问题是，皮肤毒性的发生或严重程度是否与抗骨髓瘤应答或生存结局相关。与免疫检查点抑制剂不同，后者的皮肤免疫相关不良事件在荟萃分析中与较好的治疗结局相关；对于T细胞重定向疗法，这种关系尚未得到系统研究，仍需进一步探索。 值得注意的是，某些表现的机制仍知之甚少，例如甲毒性发生率意外升高，以及尽管临床前证据显示相应组织中GPRC5D表达有限，味觉障碍仍具有慢性病程。这些问题需要进一步开展机制研究。患者相关、疾病相关或治疗相关变量等预测因素的特征描述，同样是尚未满足的重要需求。 最后，预防策略尚未得到充分探索，需要设计良好的预防性试验，以确定早期干预能否减轻毒性严重程度并改善治疗耐受性。解决这些空白对于优化支持性护理、确保双特异性疗法在临床实践中的安全和持续应用至关重要。临床实践要点 GPRC5D靶向疗法会产生累及硬角化组织的特征性毒性。 掌跖脱屑在临床上应与传统HFS和HFSR区分。 可考虑将体表面积百分比（%BSA）纳入评估，并可使用简单的标准化人体图进行估算，作为CTCAE分级和功能损害的补充，以促进标准化报告和纵向评估。 功能损害应作为CTCAE分级和BSA的补充指标。 应在治疗开始前或治疗开始时即启动早期润肤、角质溶解剂和甲护理。 只要及时识别并治疗毒性，通常很少需要停止治疗。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Nikolaou V, Koumaki D, Perrot A, Kastritis E, Beylot-Barry M, Sibaud V. Cutaneous Toxicities of T-Cell–Redirecting Therapies in Multiple Myeloma: An EADV Task Force Position Paper and Practical Recommendations. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. 2026. https://doi.org/10.1016/j.clml.2026.08.010 文献原文：Cutaneous Toxicities of T-Cell–Redirecting Therapies in Multiple Myeloma An EADV Task Force Position Paper and Practical Recommendations.pdf