Talquetamab

本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议“大多数人所成为的，并非是他们想成为的人，而是不得不成为的人。”这其实亦是中国创新药产业的真实写照。维立志博IPO时的火爆，让很多投资者认为这是一家创新药领域的“超新星”。但实际上，维立志博早在2012年就已经成立，算得上是与康方生物、信达生物、君实生物等站在同一起跑线的老牌创新药企。往日对手早已成为中国创新药中坚力量之时，维立志博才姗姗来迟登陆资本市场。并不是维立志博做得不够好，而是它执着坚守自己信念中的“月亮”。十多年前，PD-1靶点被认为是兵家必争之地，信达、君实等都果断押注这个方向，并成了行业里的“明星公司”。面对PD-1这个“六便士”，维立志博并没有选择妥协，而是坚持了自己心中的方向。维立志博创始人康小强曾提到，2014年回国调研时发现，已有二三十家企业扎堆PD-1，“市场不需要我们重复劳动”。因此，维立志博没有去做PD-1，而是选择去解决PD-1没有解决的问题。众所周知，PD-1响应率较低，有80%左右的患者对其没有响应，这背后存在庞大的市场需求，但却又是一条无人走过的荆棘之路。艰难前行十三载，维立志博依然颗粒无收，这无疑就是坚守“月亮”的代价。但维立志博是幸运的，赶上了生物制药的回暖。冲刺上市之际，资本市场相当狂热，3029倍认购倍数、3400亿港元冻结资金，创下近3年港股生物科技板块IPO之最。资本市场用真金白银投票，这是对维立志博“不跟风”的最大褒奖。“不跟风”的选择，透露出维立志博心中的志向。可“月亮”是无法吃饱饭的，尤其是登陆资本市场后，更是需要直面市场“六便士”的考验。维立志博还会坚定当初的理想吗？01“硬骨头”难啃PD-L1/4-1BB双抗LBL-024，正是维立志博当年坚守的“月亮”。在PD-1单抗竞争激烈的今天，PD-L1/4-1BB双抗依然是一块“难啃的硬骨头”。一直以来，4-1BB靶点的研发并不顺利，全球也尚无靶向4-1BB上市药物‌。这一靶点最早于1989年由百时美施贵宝（BMS）发现，近四十年的研发历程中，因4-1BB的广泛表达，过度激活机体T细胞则会带来潜在的肝毒性和全身免疫反应，众多药企折戟沉沙。而LBL-024作为全球首款进入关键注册临床阶段的4-1BB靶向药物，正试图打破这一僵局。第一代4-1BB激动剂是BMS开发的Urelumab，但在临床中因肝毒性造成两名受试死亡，研发以失败告终。后续，辉瑞又开发了第二代4-1BB激动剂utomilumab，虽然控制住了严重的毒性，但无论单药还是联合利妥昔的疗效都非常有限，也没能逃脱失败的命运。这样的情况下，药企纷纷将目光投向了4-1BB双抗研发，其中热度最高就是PD-L1/4-1BB双抗，其有望通过“踩刹车加油”的复合机制，提升肿瘤杀伤效果。但在这条路上不少药企也失败了。去年，由于安全性问题施维雅终止了与合作伙伴研发PD-1/4-1BB。无独有偶，基因泰克的GEN1046也被BioNTech退货。这条布满荆棘的赛道中，维立志博正在艰难前行。LBL-024采用对称分子设计，核心特点是对PD-L1的亲和力远高于4-1BB，仅在结合肿瘤细胞表面的PD-L1后才会激活4-1BB的激动活性，以此减少其与外周血等正常组织中4-1BB的相互作用，解决4-1BB激动剂肝毒性和治疗窗口窄的挑战。图：LBL-024结构图，来源：招股书在适应症的选择上，维立志博选择了肺外神经内分泌癌（EP-NEC）这一小适应症为切入口，以便能通过单臂临床试验快速切入市场，后续再不断将适应症拓展到大癌种。此前的研发日上，维立志博也更新了LBL-024联合化疗一线治疗EP-NEC的临床结果：52名疗效可评估的患者的ORR为75.0%，DCR为92.3%。15mg/kg剂量组的ORR达83.3%，这一结果优于目前所有的治疗方案。尤其在安全性这一重点问题上，入组约450名患者无一例出现剂量限制性毒性，三级及以上肝酶升高仅1.3%，与PD-1相当。这也给4-1BB的成药带来了新的希望。基于这一临床数据，维立志博计划将在2026年提交LBL-024的上市申请。如果一切顺利的话，其有望成为全球第一个上市的4-1BB激动剂药物，也将使4-1BB成为PD-1/L1、CTLA-4、LAG3后，全球第四个成药的免疫检查点。不过，对于PD-L1/4-1BB双抗而言，如果不能拿下肺癌、肝癌这样的主流战场，那么市场天花板将会严重受限。这也是维立志博正在做的，其表示针对LBL-024已布局12个适应症，覆盖10大癌种。图：LBL-024临床计划，来源：公司公告即使LBL-024成功上市，可小适应症的商业化前景有限，其后续仍有很长的路要走。“月亮”还是儿时的圆。02TCE，“新的月亮”除PD-L1双抗外，维立志博还布局了ADC、TCE等热门赛道。纵观维立志博的管线布局，“不跟风”是最鲜明的标签，没扎堆热门靶点，反而在多个领域跑到了全球前列，尤其是TCE平台的两款药物，潜力让人眼前一亮。图：维立志博管线布局，来源：公司公告基于TCE平台，维立志博研发了GPRC5D/CD3双抗LBL-034，其研发进度全球第二，仅次于强生的塔奎妥单抗。作为GPRC5D/CD3TCE双抗，LBL-034的研发依托于维立志博的TCE平台。从现有的临床数据来看，‌LBL-034确实有BIC的潜力。在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床研究中，剂量为800μg/kg时，ORR90.9%，深度缓解（≥VGPR）81.8%，完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）63.6%，表现优于塔奎妥单抗，做出了堪比CAR-T的疗效。如果LBL-034在三期临床中能够稳住这个数据，意味着它能用更常规的双抗疗法，达到接近CAR-T的疗效。这背后的想象空间可不小，毕竟CAR-T治疗成本高、门槛也高，双抗若能实现类似效果，对患者和市场都是大突破。维立志博的TCE平台另一款潜在药物是LBL-043，这是一款LILRB4/CD3双抗，能够重新定向T细胞对抗AML及复发性及难治性多发性骨髓瘤细胞。不过，多发性骨髓瘤领域可谓强者辈出。前面有强生这座大山，作为血液瘤领域的霸主，强生不仅有塔奎妥单抗，还手握达雷妥尤单抗、特立妥双抗、西达基奥仑赛CAR-T等产品，甚至CD3/BCMA/GPRC5D三抗已进入三期临床，进度远超维立志博。后有信达生物紧追不舍，虽然其DLL3/CD3双抗IBI115进度落后一些，但信达推进临床的速度在行业内出了名的快，随时可能追上来。这样的情况下，维立志博不能大意，最稳妥的还是尽快找一个强大的合作伙伴，补全商业化和研发推进的短板。血液瘤之外，维立志博还把目光投向了更广阔的实体瘤市场，LBL-033就是先遣队员。这是全球第二款进入临床阶段的MUC16/CD3双特异性抗体，正被开发用于治疗MUC16高表达的实体瘤，尤其是卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌等妇科癌症。目前I/II期临床试验数据中已观察到LBL-033的初步疗效信号及良好的耐受性。只是具体数据还没披露，后续表现值得期待。总体来看，维立志博的管线并不是跟风凑数，而是真的在某些领域跑到了全球前面，但走一条少有人走的路必然要承担更大风险。全球领先的进度意味着没有太多先例可参考，临床推进、疗效验证都要自己摸索。这样的情况下，维立志博想把潜力变成实力还有不少难关要闯。03市场终归需要“六便士”从创立至今，维立志博始终保持一颗追逐“月亮”的心，时至今日依然未变。在研发日上，维立志博透露，公司的目标是到2030年推出3款商业化产品，4-8款临床后期产品，5个产品进入全球多中心临床，其中至少2款产品推进至全球多中心III期注册研究。以潜力而论，维立志博的产品从不需要投资者担心，但能否顺利落地又是另外一个问题了。尤其是真正的“烧钱”时刻才刚刚到来，维立志博即将迎来现金流“大考”。维立志博已经开始给核心产品LBL-024拓展能力圈，在非小细胞肺癌、胆道癌、肝细胞癌等大适应症上全面铺开临床。研发开支自然水涨船高，上半年公司研发投入1.32亿元，同比增长56.92%。好在，港股成功上市为维立志博送来了“及时雨”。截至8月份，公司持有现金加上IPO募资净额，合计约16亿元，暂时能抗住眼前的研发压力。事实上，维立志博在“找钱”这件事上一直很懂节奏：2021年市场转折前，果断将C轮融资额翻倍；今年趁市场回暖，又将IPO募资额大幅提升近一倍至1.89亿美元。正是这几次关键决策，帮它稳稳熬过了行业周期。不过，16亿想撑住十几款新药的长期开发，公司面对的未来资金压力不容小觑。光靠资本市场输血远远不够，“抱紧大腿”通过BD合作获取资源与现金流，几乎是一条必由之路。今年10月，在国产创新药BD大潮中，维立志博也身在其中，与美国药企Dianthus签署就LBL-047开展合作。这次BD金额拿到台面上来说的确不算大，首付款及近期里程碑付款最高3800万美元约合2.7亿元，但至少可以覆盖掉维立志博一年的研发费用。总体而言，维立志博能被资本市场超3000倍认购，说明大家还是认它的技术潜力。可医药行业终究要回归“临床效果好不好、能不能卖出去”的硬检验，这对熬了13年才上市的维立志博来说，才是关键一役。企业可以坚守“月亮”，但市场终归需要“六便士”。本文来源：锦缎（ID：gh_5bc56c011c67，作者：锦缎）

本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议 　　“大多数人所成为的，并非是他们想成为的人，而是不得不成为的人。”这其实亦是中国创新药产业的真实写照。 　　维立志博IPO时的火爆，让很多投资者认为这是一家创新药领域的“超新星”。但实际上，维立志博早在2012年就已经成立，算得上是与康方生物、信达生物、君实生物等站在同一起跑线的老牌创新药企。往日对手早已成为中国创新药中坚力量之时，维立志博才姗姗来迟登陆资本市场。并不是维立志博做得不够好，而是它执着坚守自己信念中的“月亮”。 　　十多年前，PD-1靶点被认为是兵家必争之地，信达、君实等都果断押注这个方向，并成了行业里的 “明星公司”。面对PD-1这个“六便士”，维立志博并没有选择妥协，而是坚持了自己心中的方向。维立志博创始人康小强曾提到，2014 年回国调研时发现，已有二三十家企业扎堆 PD- 1，“市场不需要我们重复劳动”。 　　因此，维立志博没有去做PD-1，而是选择去解决PD-1没有解决的问题。众所周知，PD-1响应率较低，有80%左右的患者对其没有响应，这背后存在庞大的市场需求，但却又是一条无人走过的荆棘之路。艰难前行十三载，维立志博依然颗粒无收，这无疑就是坚守“月亮”的代价。 　　但维立志博是幸运的，赶上了生物制药的回暖。冲刺上市之际，资本市场相当狂热，3029倍认购倍数、3400 亿港元冻结资金，创下近3年港股生物科技板块 IPO 之最。资本市场用真金白银投票，这是对维立志博“不跟风”的最大褒奖。 　　“不跟风”的选择，透露出维立志博心中的志向。可“月亮”是无法吃饱饭的，尤其是登陆资本市场后，更是需要直面市场“六便士”的考验。维立志博还会坚定当初的理想吗？ 　　01 　　“硬骨头”难啃 　　PD-L1/4-1BB双抗LBL-024，正是维立志博当年坚守的“月亮”。在PD-1单抗竞争激烈的今天，PD-L1/4-1BB双抗依然是一块“难啃的硬骨头”。 　　一直以来，4-1BB靶点的研发并不顺利，全球也尚无靶向4-1BB上市药物 。这一靶点最早于1989年由百时美施贵宝（BMS）发现，近四十年的研发历程中，因4-1BB的广泛表达，过度激活机体T细胞则会带来潜在的肝毒性和全身免疫反应，众多药企折戟沉沙。而LBL-024作为全球首款进入关键注册临床阶段的4-1BB靶向药物，正试图打破这一僵局。 　　第一代4-1BB激动剂是BMS开发的Urelumab，但在临床中因肝毒性造成两名受试死亡，研发以失败告终。后续，辉瑞又开发了第二代4-1BB激动剂utomilumab，虽然控制住了严重的毒性，但无论单药还是联合利妥昔的疗效都非常有限，也没能逃脱失败的命运。 　　这样的情况下，药企纷纷将目光投向了4-1BB双抗研发，其中热度最高就是PD-L1/4-1BB双抗，其有望通过“踩刹车加油”的复合机制，提升肿瘤杀伤效果。但在这条路上不少药企也失败了。去年，由于安全性问题施维雅终止了与合作伙伴研发PD-1/4-1BB。无独有偶，基因泰克的GEN1046也被BioNTech退货。 　　这条布满荆棘的赛道中，维立志博正在艰难前行。LBL-024采用对称分子设计，核心特点是对PD-L1的亲和力远高于4-1BB，仅在结合肿瘤细胞表面的PD-L1后才会激活4-1BB的激动活性，以此减少其与外周血等正常组织中4-1BB的相互作用，解决4-1BB激动剂肝毒性和治疗窗口窄的挑战。 　　图：LBL-024结构图，来源：招股书 　　在适应症的选择上，维立志博选择了肺外神经内分泌癌（EP-NEC）这一小适应症为切入口，以便能通过单臂临床试验快速切入市场，后续再不断将适应症拓展到大癌种。 　　此前的研发日上，维立志博也更新了LBL-024联合化疗一线治疗EP-NEC的临床结果：52名疗效可评估的患者的ORR为75.0%，DCR为92.3%。15mg/kg剂量组的ORR达83.3%，这一结果优于目前所有的治疗方案。尤其在安全性这一重点问题上，入组约450名患者无一例出现剂量限制性毒性，三级及以上肝酶升高仅1.3%，与PD-1相当。这也给4-1BB的成药带来了新的希望。 　　基于这一临床数据，维立志博计划将在2026年提交LBL-024的上市申请。如果一切顺利的话，其有望成为全球第一个上市的4-1BB激动剂药物，也将使4-1BB成为PD-1/L1、CTLA-4、LAG3后，全球第四个成药的免疫检查点。 　　不过，对于PD-L1/4-1BB双抗而言，如果不能拿下肺癌、肝癌这样的主流战场，那么市场天花板将会严重受限。这也是维立志博正在做的，其表示针对LBL-024已布局12个适应症，覆盖10大癌种。 　　图：LBL-024临床计划，来源：公司公告 　　即使LBL-024成功上市，可小适应症的商业化前景有限，其后续仍有很长的路要走。“月亮”还是儿时的圆。 　　02 　　TCE,“新的月亮” 　　除PD-L1双抗外，维立志博还布局了ADC、TCE等热门赛道。纵观维立志博的管线布局，“不跟风” 是最鲜明的标签，没扎堆热门靶点，反而在多个领域跑到了全球前列，尤其是 TCE 平台的两款药物，潜力让人眼前一亮。 　　图：维立志博管线布局，来源：公司公告 　　基于TCE平台，维立志博研发了GPRC5D/CD3双抗LBL-034，其研发进度全球第二，仅次于强生的塔奎妥单抗。作为GPRC5D/CD3 TCE双抗，LBL-034的研发依托于维立志博的TCE平台。 　　从现有的临床数据来看， LBL-034确实有BIC的潜力。在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床研究中，剂量为800μg/kg时，ORR 90.9%，深度缓解（≥VGPR）81.8%，完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）63.6%，表现优于塔奎妥单抗，做出了堪比CAR-T的疗效。 　　如果LBL-034在三期临床中能够稳住这个数据，意味着它能用更常规的双抗疗法，达到接近 CAR-T的疗效。这背后的想象空间可不小，毕竟 CAR-T 治疗成本高、门槛也高，双抗若能实现类似效果，对患者和市场都是大突破。 　　维立志博的TCE平台另一款潜在药物是LBL-043，这是一款LILRB4/CD3双抗，能够重新定向T细胞对抗AML及复发性及难治性多发性骨髓瘤细胞。 　　不过，多发性骨髓瘤领域可谓强者辈出。前面有强生这座大山，作为血液瘤领域的霸主，强生不仅有塔奎妥单抗，还手握达雷妥尤单抗、特立妥双抗、西达基奥仑赛 CAR-T 等产品，甚至 CD3/BCMA/GPRC5D 三抗已进入三期临床，进度远超维立志博。 　　后有信达生物紧追不舍，虽然其DLL3/CD3双抗 IBI115 进度落后一些，但信达推进临床的速度在行业内出了名的快，随时可能追上来。这样的情况下，维立志博不能大意，最稳妥的还是尽快找一个强大的合作伙伴，补全商业化和研发推进的短板。 　　血液瘤之外，维立志博还把目光投向了更广阔的实体瘤市场，LBL-033 就是先遣队员。这是全球第二款进入临床阶段的MUC16/CD3双特异性抗体，正被开发用于治疗MUC16高表达的实体瘤，尤其是卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌等妇科癌症。目前I/II期临床试验数据中已观察到LBL-033的初步疗效信号及良好的耐受性。只是具体数据还没披露，后续表现值得期待。 　　总体来看，维立志博的管线并不是跟风凑数，而是真的在某些领域跑到了全球前面，但走一条少有人走的路必然要承担更大风险。全球领先的进度意味着没有太多先例可参考，临床推进、疗效验证都要自己摸索。这样的情况下，维立志博想把潜力变成实力还有不少难关要闯。 　　03 　　市场终归需要“六便士” 　　从创立至今，维立志博始终保持一颗追逐“月亮”的心，时至今日依然未变。 　　在研发日上，维立志博透露，公司的目标是到2030年推出3款商业化产品，4-8款临床后期产品，5个产品进入全球多中心临床，其中至少2款产品推进至全球多中心III期注册研究。 　　以潜力而论，维立志博的产品从不需要投资者担心，但能否顺利落地又是另外一个问题了。尤其是真正的“烧钱”时刻才刚刚到来，维立志博即将迎来现金流“大考”。 　　维立志博已经开始给核心产品 LBL-024拓展能力圈，在非小细胞肺癌、胆道癌、肝细胞癌等大适应症上全面铺开临床。研发开支自然水涨船高，上半年公司研发投入1.32亿元，同比增长56.92%。好在，港股成功上市为维立志博送来了“及时雨”。截至8月份，公司持有现金加上IPO募资净额，合计约16亿元，暂时能抗住眼前的研发压力。 　　事实上，维立志博在“找钱”这件事上一直很懂节奏：2021年市场转折前，果断将C轮融资额翻倍；今年趁市场回暖，又将IPO募资额大幅提升近一倍至1.89亿美元。正是这几次关键决策，帮它稳稳熬过了行业周期。 　　不过，16亿想撑住十几款新药的长期开发，公司面对的未来资金压力不容小觑。光靠资本市场输血远远不够，“抱紧大腿”通过BD合作获取资源与现金流，几乎是一条必由之路。 　　今年10月，在国产创新药BD大潮中，维立志博也身在其中，与美国药企Dianthus 签署就LBL-047开展合作。这次BD金额拿到台面上来说的确不算大，首付款及近期里程碑付款最高3800万美元约合2.7亿元，但至少可以覆盖掉维立志博一年的研发费用。 　　总体而言，维立志博能被资本市场超3000倍认购，说明大家还是认它的技术潜力。可医药行业终究要回归“临床效果好不好、能不能卖出去”的硬检验，这对熬了13年才上市的维立志博来说，才是关键一役。 　　企业可以坚守“月亮”，但市场终归需要“六便士”。