Azeliragon

近年来，类器官（Organoid）、器官芯片（Organ-on-a-Chip）以及其他微生理系统（Microphysiological Systems，MPS）逐渐成为药物研发领域的重要新方法学。相较于传统二维细胞模型和动物模型，这类人源体外模型能够在一定程度上重现组织结构、细胞间相互作用及疾病相关微环境，因此被广泛用于药物筛选、药效评价、安全性研究和转化医学研究。随着技术成熟度和标准化程度不断提高，其应用重点也开始由早期科研和候选物筛选，逐步延伸至药物注册申报和监管决策环节。 这一趋势在近两年的监管政策中表现得尤为明显。2025年4月，美国FDA发布减少动物试验相关路线图，进一步推动包括类器官、器官芯片在内的新方法学（New Approach Methodologies，NAMs）应用于药物非临床开发和监管申报。2026年3月，FDA进一步发布NAMs用于药物开发的通用考虑指南草案，对模型验证、研究设计、适用范围以及监管提交等问题提出更系统的原则性要求。由此可以看出，美国监管体系关注的重点，已经从是否接受NAMs逐步转向如何评价其可靠性、可重复性以及特定应用场景下的监管适用性。 国内监管环境也在同步发生变化。2026年7月，国家药监局药品审评中心（CDE）就“先锋计划（PIONEER）”公开征求意见，明确提出推动类器官、器官芯片等NAMs在药物研发中的研究与应用；同年8月底发布的《单克隆抗体动物试验减少或替代指导原则（征求意见稿）》进一步将类器官、器官芯片、细胞模型和计算模型等纳入非动物试验方法的多元证据体系。上述政策变化表明，类器官和器官芯片正在逐步由科研辅助工具向具有潜在监管价值的新型证据来源转变。 从现有公开案例来看，大致可以分为三类。第一类可称为“申报材料型”，即企业或技术提供方已明确披露，类器官或器官芯片产生的数据被纳入IND或其他监管申报资料，并作为药效、安全性或机制研究证据的一部分；第二类为“动物试验替代型”，即在明确的预期使用情境（Context of Use）下，相关人源模型进一步替代了部分传统动物药效或概念验证（Proof of Concept，PoC）研究；第三类为“发现转化型”，即候选药物主要通过类器官筛选、疾病模型验证或“AI+类器官”平台发现并推进至临床。 但目前公开信息尚不足以证明类器官数据本身构成IND申报中的关键监管证据。因此，评估这一领域的产业化和监管进展，核心是判断这些模型能否产生可重复、可解释、可验证，并能够进入正式监管证据链的数据。 一、海外案例 01｜Sanofi 产品名称/编号： riliprubart（SAR445088/BIVV020） 类型/靶点： IgG4人源化单克隆抗体，选择性抑制活化型C1s 适应症： 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP） 类器官/器官芯片技术： Hesperos Human-on-a-Chip®，由人iPSC来源运动神经元和人Schwann细胞构成外周神经微生理系统 最新进展： riliprubart已进入CIDP III期开发。其中，针对标准治疗难治/反应不足患者的MOBILIZE III期研究（NCT06290128）于2026年6月因疗效不足终止；针对IVIg维持治疗患者、比较riliprubart与IVIg的VITALIZE III期研究（NCT06290141）仍在招募中。 Hesperos联合Sanofi、Duke University等机构建立了由人iPSC来源运动神经元和人Schwann细胞组成的Human-on-a-Chip外周神经微生理系统，并利用CIDP和多灶性运动神经病患者血清诱导经典补体通路激活及神经传导功能障碍。研究中使用的抗C1s抗体TNT005能够降低补体沉积，并恢复运动神经元动作电位频率和神经传导速度，从而在人源功能模型中验证了C1s抑制的药效。2022年发表于《Advanced Therapeutics》的研究明确指出，相关器官芯片药效数据被纳入IND申请；Hesperos进一步披露，该数据支持了Sanofi于2020年底提交的CIDP IND，并推动II期研究NCT04658472于2021年启动。 器官芯片前期实验采用的是鼠源抗C1s抗体TNT005，而后续进入临床开发的是人源化活化型C1s单抗riliprubart（SAR445088/BIVV020）。因此，Human-on-a-Chip在人源CIDP疾病模型中提供了支持C1s抑制策略的药效PoC，并在这一特定Context of Use下承担了传统动物药效研究的部分功能。 02｜Inipharm 产品名称/编号： INI-822 类型/靶点： HSD17B13小分子抑制剂 适应症： 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），重点针对肝脂肪变、炎症和纤维化等病理过程。 类器官/器官芯片技术： CN Bio PhysioMimix® MASH/NASH Organ-on-a-Chip肝脏微生理系统。 最新进展： INI-822已进入I期及MASH患者PoC临床开发。 Inipharm开发的INI-822是一款口服HSD17B13小分子抑制剂，主要用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及纤维化肝病。CN Bio利用PhysioMimix®人源MASH Liver-on-a-Chip系统，将原代人肝细胞、Kupffer细胞和肝星状细胞构建为动态灌流的3D肝脏微组织，用于模拟MASH的脂肪变、炎症和纤维化表型。器官芯片数据参与了INI-822的候选物筛选，并从抗纤维化、抗炎、脂肪变以及肝组织健康等多个维度提供人源药效证据。CN Bio于2023年12月披露，其PhysioMimix产生的数据被纳入INI-822的监管申报。 03｜Dianthus Therapeutics 产品名称/编号： claseprubart（DNTH103） 类型/靶点： 靶向活化型C1s的单克隆抗体 适应症：全身型重症肌无力（generalized Myasthenia Gravis，gMG），CIDP和多灶性运动神经病（MMN） 类器官/器官芯片技术： Hesperos Human-on-a-Chip® 最新进展： 2026年6月已启动gMG III期EMERGE研究；CIDP III期CAPTIVATE同步推进，MMN项目处于II期。 Dianthus采用Hesperos建立的人源神经肌肉接头（NMJ）Human-on-a-Chip模型，将人iPSC来源运动神经元与原代人骨骼肌细胞构建为具有功能连接的神经—肌肉系统，并使用AChR抗体阳性重症肌无力患者血清诱导补体介导的神经肌肉传递障碍。模型能够通过实时肌肉收缩和电活动等功能终点评价药物作用。临床前研究中，患者血清可导致肌肉收缩减弱和疲劳增加，而加入靶向活化型C1s的DNTH103后，神经传递和肌肉收缩功能得到改善，从而在人源功能模型中为抑制经典补体通路治疗gMG提供体外PoC证据。 Dianthus于2024年2月宣布FDA放行DNTH103用于AChR+ gMG的Phase 2 IND，并启动MaGic II期研究。2024年9月，Hesperos公开确认，其Human-on-a-Chip研究数据支持了Dianthus向FDA提交的Phase II gMG IND，并将其定位为in vitro proof-of-concept证据。 04｜argenx 产品名称/编号： 未披露 适应症： 未公开 类器官/器官芯片技术： MIMETAS OrganoPlate® 最新进展： IND application 2024年7月，MIMETAS官方公告明确披露：MIMETAS与argenx开展了一项临床前合作，使用MIMETAS的 OrganoPlate® 平台建立人源体外疾病模型，对argenx的一款候选药物进行评价；该研究产生的数据随后被用于支持argenx的一项IND申报。 05｜SillaJen 产品名称/编号： BAL0891 类型/靶点： TTK/MPS1和PLK1双重激酶抑制剂 适应症： 晚期实体瘤及复发/难治性急性髓系白血病（AML）、转移性三阴性乳腺癌（TNBC）和胃癌（GC） 类器官/器官芯片技术： Qureator vTIME™血管化肿瘤免疫微环境微生理系统 最新进展： BAL0891 I期研究NCT05768932仍在招募；研究包括单药以及与tislelizumab、paclitaxel等联合方案。 SillaJen与Qureator于2024年开始围绕BAL0891开展临床前合作。Qureator利用vTIME血管化肿瘤免疫微环境平台，将患者来源肿瘤类器官、血管内皮细胞、成纤维细胞及免疫细胞整合于微生理系统中，用于评价BAL0891与免疫检查点抑制剂的联合药效。2025年公开的研究显示，BAL0891可在部分患者来源类器官中增强PD-1阻断治疗的抗肿瘤效应。基于相关人源模型数据，SillaJen随后申请在BAL0891既有I期临床方案中加入tislelizumab联合治疗，韩国MFDS于2025年9月9日批准该IND变更，美国FDA于10月6日批准相应IND变更。Qureator于10月27日披露，该联合方案的关键临床前药效证据由其人源血管化类器官平台产生，并称其在这一特定应用场景下替代了传统动物药效/PoC研究。 06｜Merus（2025年12月被Genmab收购） 产品名称/编号： petosemtamab（MCLA-158） 类型/靶点： EGFR × LGR5双特异性抗体 适应症：复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、转移性结直肠癌（mCRC）及其他实体瘤 类器官/器官芯片技术： HUB患者来源结直肠癌类器官及配对正常结肠类器官 最新进展： 两项复发/转移性HNSCC III期研究LiGeR-HN1和LiGeR-HN2处于进行中，同时继续拓展局部晚期HNSCC、mCRC等适应症。 Merus（现Genmab）的petosemtamab（MCLA-158）是目前类器官直接参与创新药发现和临床转化最具代表性的案例之一。该项目源自欧盟SUPPRESSTEM计划，由Merus牵头，并联合Hubrecht Institute/HUB Organoids、OcellO（现Crown Bioscience）、IRB Barcelona等机构开展。研究团队建立了包含结直肠癌原发灶、肝转移灶以及正常结肠组织的患者来源类器官生物库，并利用高内涵成像对超过500种针对WNT及RTK相关靶点的双特异性抗体进行功能筛选。经过多轮筛选和机制评价，最终确定EGFR×LGR5双抗MCLA-158作为临床候选物。相关研究显示，MCLA-158能够优先作用于LGR5阳性癌症干细胞并诱导EGFR降解，同时对正常结肠LGR5阳性干细胞表现出较低毒性。 类器官筛选确定MCLA-158后，研发团队仍通过异种移植/PDX模型进行体内药效验证，并开展标准非临床安全性研究。Merus于2018年第一季度向FDA提交MCLA-158 IND，I/II期研究于5月启动；随着后续临床开发，petosemtamab的重点适应症由最初的转移性结直肠癌逐渐转向头颈部鳞状细胞癌。2025年12月Genmab收购Merus后继续推进该项目。 07｜Cantex Pharmaceuticals 产品名称/编号： azeliragon（TTP488） 药物类型： 口服小分子RAGE（晚期糖基化终产物受体）拮抗剂 适应症： COVID-19/病毒性肺炎相关肺部炎症 类器官/器官芯片技术： Wyss Institute Human Lung Alveolus Chip 临床进展：截至2026年9月，azeliragon在与器官芯片相关的病毒性肺炎/COVID-19适应症中，已推进至随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期研究NCT05815485。Azeliragon在新诊断胶质母细胞瘤的CAN-201 NDG Ib/II期研究已于2026年ASCO公布剂量探索结果。 Azeliragon最初由vTv Therapeutics开发，并已经在阿尔茨海默病等项目中积累了超过2000例受试者的临床安全性数据。后来Cantex获得相关开发权益，并尝试将其重新定位到炎症性疾病。COVID-19暴发后，Harvard Wyss Institute的Donald Ingber团队使用Human Lung Alveolus Chip研究病毒感染后的肺泡炎症。该模型在人肺泡上皮细胞与肺微血管内皮细胞之间建立组织界面，同时通过周期性机械拉伸模拟呼吸运动，因此不仅包含人源细胞，也模拟了肺泡的关键机械微环境。研究发现，病毒感染可在芯片中诱导类似“细胞因子风暴”的炎症反应。Azeliragon抑制RAGE后，可显著降低包括IL-6、IL-8、IP-10和RANTES在内的多种炎症因子；与molnupiravir联合时，还观察到进一步的抗炎效应。2022年发表于《Nature Communications》的Human Lung Alveolus Chip研究显示。论文明确指出，这部分数据随后被纳入向FDA提交的IND，用于推动azeliragon治疗住院病毒性肺炎/COVID-19患者的临床研究。随后，Cantex与Michigan Medicine在2023年4月启动Ⅱ/Ⅲ期研究NCT05815485；2023年9月，Cantex宣布在完成Ⅱ期部分后启动Ⅲ期关键性研究，主要评价azeliragon能否减少住院COVID-19患者急性肾损伤及其他严重并发症。 azeliragon药物项目的最新进展已经拓展到了肿瘤领域，azeliragon已经获得FDA针对胶质母细胞瘤、胰腺癌以及乳腺癌脑转移的孤儿药资格；Cantex还在脑转移、乳腺癌等领域开展临床研究。 二、国内案例 01｜循生医学 产品名称/编号： AVL-201 类型/靶点： TIL细胞治疗 适应症： 妇科肿瘤及其他实体瘤 类器官/器官芯片技术： 高通量类器官筛选平台 最新进展：截至2026年9月，尚未检索到以AVL-201名称公开登记的明确后续临床试验。 2026年3月，《Chinese Medical Journal》发表综述《Organoid models: Regulations and prospects for the development of investigational new drugs》，系统梳理了类器官在IND开发和监管申报中的应用案例。该综述记载，2022年北京循生医学通过高通量类器官平台筛选用于妇科及其他实体瘤的TIL产品AVL-201，并提交IND申请。 02｜恒瑞医药 产品名称/编号： HRS-1893/BHB-1893 类型/靶点： 高选择性心肌肌球蛋白（Myosin）小分子抑制剂 适应症： 肥厚型心肌病（HCM），核心为梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）； 类器官/器官芯片技术： 东南大学/艾玮得-人体心脏器官芯片 最新进展：HRS-1893已经开展oHCM III期研究，同时推进nHCM和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）等适应症。 2020年，恒瑞与东南大学顾忠泽团队开展合作，利用自主研发的人体心脏器官芯片进行候选化合物体外筛选。团队在8个多月内完成9批次、上百种化合物评价，通过检测候选药物对心脏器官芯片收缩振幅和钙瞬变峰值等功能指标的影响，逐步筛选和优化重点分子，其中包括HRS-1893。2023年5月底，HRS-1893获批开展临床试验。器官芯片进入了较前端的candidate selection和lead optimization环节。经过多轮心脏芯片筛选，候选化合物的起效浓度得到优化，并进一步为后续体内药效实验确定候选分子，心脏芯片筛选后仍进行了体内研究。 03｜艺妙神州 产品名称/编号： IM83 CAR-T 类型/靶点： GPC3 适应症：晚期肝癌， GPC3阳性实体瘤 类器官/器官芯片技术： 大橡科技IBAC芯片 2022年9月，艺妙神州与大橡科技建立合作，利用肿瘤类器官芯片开展细胞治疗产品的药效和安全性评价。2023年6月28日，IM83获得国家药监局临床试验许可。随后大橡科技明确披露，其利用肿瘤芯片模型开展CAR-T药效评价并筛选有效候选产品，相关数据被纳入IM83的IND申报数据包。 04｜齐鲁制药 产品名称/编号： QLF3108 类型/靶点： 双特异性抗体，具体靶点未披露 适应症： 晚期实体瘤 类器官/器官芯片技术： 大橡科技IBAC O2芯片 最新进展：截至2026年9月，国内临床试验登记信息显示该I期研究处于“暂停”状态，目前尚未见II期临床登记或I期结果。 2023年7月24日，齐鲁制药开发的QLF3108获得临床试验许可，目标适应症为晚期实体瘤。大橡科技使用IBAC O2类器官芯片构建肿瘤类器官—免疫细胞共培养体系，在三维环境下模拟肿瘤免疫微环境，并对QLF3108开展药效和作用机制评价。大橡科技明确披露，这部分研究结果为IND申报提供了关键性数据。 05｜易慕峰 产品名称/编号： IMC001 类型/靶点： EpCAM靶向自体CAR-T 适应症： EpCAM阳性的晚期上皮来源实体瘤，早期开发重点包括胃癌、胃食管结合部腺癌等消化系统肿瘤 类器官/器官芯片技术： 丹望医疗 正常结直肠类器官/结直肠癌类器官+CART免疫共培养 最新进展：2026年3月，IMC001正式启动I/IIa期篮式临床研究 丹望医疗分别使用正常结直肠类器官和结直肠癌类器官与IMC001共培养，观察CAR-T对两类组织的差异性杀伤。结果显示，IMC001对肿瘤来源和正常组织来源类器官表现出不同的杀伤效应，从而为药物的体外疗效、安全性以及潜在治疗窗口提供人源模型证据。 IMC001于2024年2月获得中美IND许可，最初用于EpCAM阳性的晚期消化系统肿瘤；2025年3月， CDE进一步批准其扩大至EpCAM阳性上皮来源实体瘤的第二项IND。2026年3月，IMC001正式启动中国I/IIa期篮式临床研究（CTR20260059/NCT07644403），计划在胃癌/胃食管结合部腺癌、三阴性乳腺癌、胆道肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌等多种晚期上皮来源实体瘤中进一步评价安全性和疗效。此前开展的晚期胃癌早期临床研究已于2025年发表于《Molecular Therapy》，12例患者中报告ORR为30%、DCR为70%，为后续临床开发提供了初步人体证据。 06｜君赛生物 产品名称/编号： GC203 类型/靶点：非病毒载体基因修饰TIL 适应症： 晚期恶性实体瘤 类器官/器官芯片技术： 丹望医疗同源患者来源肿瘤类器官（PDO）+ TIL免疫共培养 最新进展：截至2026年9月，该研究仍处于I期招募阶段，覆盖妇科肿瘤、乳腺癌、肺癌和消化系统肿瘤等多种晚期实体瘤。 丹望医疗在该项目中使用同源配对的胃癌患者来源类器官开展临床前评价，分别将PDO与PBMC、未经基因修饰的Mock-TIL及GC203进行共培养，比较不同免疫细胞对肿瘤类器官的杀伤能力。结果显示，GC203的肿瘤杀伤呈剂量相关性，其作用强于Mock-TIL和PBMC，并对同源PDO表现出明显的特异性杀伤。类器官免疫共培养平台为GC203提供了IND相关数据支持。 2024年2月6日，GC203的IND申请获得CDE受理，并于同年启动晚期恶性实体瘤I期注册临床KUNLUN-001（NCT06375187/CTR20241588）。此前GC203在复发性卵巢癌IIT研究中公布了初步临床数据，18例可评价患者的ORR为33.3%、DCR为83.3%；KUNLUN-001中也已披露个别多线治疗失败的卵巢癌患者达到部分缓解。 07｜希格生科 产品名称/编号： SIGX1094/SIGX1094R 类型/靶点： FAK/SRC相关小分子抑制剂 适应症： 弥漫性胃癌及其他晚期实体瘤 类器官/器官芯片技术： 希格生科类器官疾病模型+晶泰科技AI药物设计与筛选 最新进展：单药I期（NCT06739291）仍在进行；2026年8月，联合氟泽雷塞治疗KRAS-G12C突变NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期临床试验申请获CDE受理 希格生科建立具有患者疾病基因组特征的肿瘤类器官模型，并结合AI和自动化小分子设计、筛选及优化体系开展药物发现。公司公开资料显示，SIGX1094是其“类器官疾病模型+AI”研发模式产生的首条临床管线，用于弥漫性胃癌及其他实体瘤。 SIGX1094/SIGX1094R已分别获得美国FDA和中国NMPA的IND许可，并获得FDA孤儿药资格及快速通道认定。目前针对弥漫性胃癌及其他晚期实体瘤的单药I期研究（CTR20243995/NCT06739291）仍在北京大学肿瘤医院推进，计划入组约102例患者，主要用于确定MTD和RP2D。早期剂量爬坡已观察到多例疾病稳定等初步抗肿瘤信号，其中200 mg剂量组一例弥漫性胃癌患者病灶较基线缩小约20%，完整I期疗效数据尚未公布。 08｜希格生科  产品名称/编号： SIGX2649 类型/靶点： pan-TEAD（TEAD1–4）小分子抑制剂 适应症： 晚期实体瘤，临床前重点涉及肝癌、间皮瘤等Hippo-YAP/TAZ通路异常肿瘤 类器官/器官芯片技术： 希格生科类器官疾病模型+晶泰科技AI药物设计与筛选 最新进展：2026年5月底，SIGX2649提前获得美国FDA IND许可，晶泰科技于6月2日正式披露该进展，并计划推进I期研究。 SIGX2649是希格生科与晶泰科技“AI+类器官”研发模式产生的第二条临床管线。晶泰科技首先利用AI生成百万级分子库，通过计算化学将候选分子快速收敛，再结合自动化合成和测试完成多轮DMTA迭代；在此基础上，与希格生科的类器官模型结合进行筛选和药效验证，最终确定SIGX2649作为临床前候选化合物。 临床前研究显示，SIGX2649在包括肝癌类器官、间皮瘤等多种肿瘤模型中表现出抗增殖活性，并同时完成体内抗肿瘤药效、药代动力学及安全性评价。 09｜生诺医药 产品名称/编号： SND002细胞注射液 类型/靶点： 淋巴结来源抗肿瘤T细胞治疗产品（SLN-T） 适应症： 晚期恶性实体瘤大橡科技 类器官/器官芯片技术：大橡科技 IBAC® O2芯片 最新进展：2026年3月31日，SND002获得NMPA临床试验默示许可，拟用于治疗晚期恶性实体瘤。 2026年，国内类器官芯片支持IND申报的案例进一步增加。贵州生诺医药开发的SND002是一款淋巴结来源抗肿瘤T细胞治疗产品，拟用于晚期恶性实体瘤。临床前研究中，大橡科技基于多癌种患者原代组织建立肿瘤类器官，并利用IBAC® O2动态共培养芯片构建肿瘤类器官—免疫细胞共培养模型，对SND002的抗肿瘤药效和作用机制进行评价。SND002的临床申请于2025年12月31日获得CDE受理，并于2026年3月31日获得NMPA临床试验默示许可。 推荐 · 阅读 类器官应用创新突破 | 丹望类器官数据助力全球首个非病毒载体基因修饰TIL细胞IND获受理 类器官应用创新突破 | 丹望类器官数据助力实体瘤CAR-T IND中美双报获批 拨云见日！经丹望医疗类器官免疫共培养系统验证的易慕峰实体瘤CAR-T产品IMC001临床I期结果振奋人心！ 丹望类器官平台助力药企加速ADC大分子新药研发 丹望医疗在类器官新药研发中的实践 作为中国类器官领域的独角兽，丹望医疗已发展成为全球领先的类器官疾病模型和类器官芯片的高新技术企业，致力于将前沿类器官技术应用于药物开发、疾病诊疗、再生医学等多个前沿领域，助力生物医药行业迭代高速发展。 公司依托强大的技术自主研发实力，建立全球规模最大、覆盖全面的类器官模型库，涵盖肺、乳腺、胃、肠、心脏、神经、肝脏、皮肤等多个正常模型及肿瘤类器官模型，为药物开发和科学研究提供了坚实的模型支撑。丹望医疗构建了从模型建立、药效评估、毒理测试和细胞治疗评估等完善的科研服务体系和药企临床前CRO体系，凭借专业的技术能力和优质的模型库，已为国内上百家药企和医院提供精准、高效的服务，成功辅助多家药企完成IND申报，彰显了龙头企业的技术担当与产业影响力。 欢迎各位咨询 👇 D1Med小助手 微信公众号 小红书 官方交流 🌸欢迎加入丹望类器官产品与服务交流群，本群将聚焦于技术交流、资源互通、动态速递以及合作对接。 👏本群面向科研人员、临床医生以及药企从业者等多群体，致力于打造从“科研-药企-临床”的全链条服务。 🎁现在加群，更可参与抽取精美礼品哦~ ⌛️如遇二维码失效，请联系丹望医疗小助手进群哦~ 丹望类器官产品与服务交流8群 （该二维码10月26日前失效） 关于丹望医疗 D1Med 作为中国类器官领域的独角兽，丹望医疗已发展成为全球领先的类器官疾病模型和类器官芯片的高新技术企业，致力于将前沿类器官技术应用于药物开发、疾病诊疗、再生医学等多个前沿领域，助力生物医药行业迭代高速发展。 公司依托强大的技术自主研发实力，建立全球规模最大、覆盖全面的类器官模型库，涵盖肺、乳腺、胃、肠、心脏、神经、肝脏皮肤等多个正常模型及肿瘤类器官模型，为药物开发和科学研究提供了坚实的模型支撑。丹望医疗构建了从模型建立、药效评估、毒理测试和细胞治疗评估等完善的科研服务体系和药企临床前CRO体系，凭借专业的技术能力和优质的模型库，已为国内上百家药企和医院提供精准、高效的服务，成功辅助多家药企完成IND申报，彰显了龙头企业的技术担当与产业影响力。 邮箱｜service@d1med.com 官网｜www.d1med.com END

血液肿瘤高分文章精读｜多数据库联合流行病学分析          全蛋白质组孟德尔随机化识别B细胞恶性肿瘤的因果蛋白与治疗靶点 ——基于UKB-PPP 2923种血浆蛋白与6种B细胞肿瘤GWAS的PW-MR研究全拆解（含全部原图、图注与完整复现指南） 原文：Proteome-wide Mendelian randomization identifies protein associations and therapeutic targets for B-cell malignancy 期刊：Blood Neoplasia（美国血液学会ASH）2026;3(2):100191　DOI: https://doi.org/10.1016/j.bneo.2026.100191 作者：Went M, Mills C, Sud A, et al.（英国癌症研究所ICR，伦敦）　发表：2026年1月14日线上首发、3月12日见刊（开放获取）　PubMed: 41859349 本文为公众号格式学术精读与复现讲义：全部数据、图表与数值均来自原文（开放获取），图注整理自原图注，引用请以原文为准。 （目录：请在Word/WPS中右键此处选择“更新域”，或全选后按F9刷新） 导语｜一图看懂这项研究 本文精读的是一篇2026年发表于美国血液学会（ASH）旗下期刊Blood Neoplasia的开放获取研究。研究者整合多个公共数据库（UK Biobank Pharma Proteomics Project、dbGaP、多个GWAS meta分析、Tabula Sapiens单细胞图谱、CellChatDB、Open Targets），采用蛋白质组广泛孟德尔随机化（Proteome-wide Mendelian Randomization，PW-MR），在22922例B细胞肿瘤病例与388978例对照中，系统评估2923种血浆蛋白与6种B细胞肿瘤（多发性骨髓瘤MM、慢性淋巴细胞白血病CLL、霍奇金淋巴瘤HL、弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL、滤泡性淋巴瘤FL、边缘区淋巴瘤MZL）之间的因果关系，最终锁定23个因果蛋白、27个蛋白-疾病关联，并优先化出23个候选药物靶点。 核心结论速览： ·研究规模：2923种血浆蛋白（UKB-PPP，35559例欧洲裔）对6种B细胞肿瘤（22922例病例、388978例对照）。 ·分析方法：cis-pQTL两样本MR + 贝叶斯共定位 + 单细胞RNA测序 + 配体-受体推断 + 可成药性评估，全程三角互证。 ·核心发现：23个独特蛋白、27个显著关联（FDR<0.1）：MM 8个、HL 7个、FL 5个、CLL 5个、DLBCL 2个。 ·代表靶点：APRIL（TNFSF13）与TACI（TNFRSF13B）→多发性骨髓瘤；FAS→慢性淋巴细胞白血病；CD40→霍奇金淋巴瘤。 ·转化价值：23个候选药物靶点中9个已有临床或临床前在研药物（如atacicept靶向APRIL、azeliragon靶向AGER）。 ·可复现性：全部数据公开可获取，并提供R/Shiny交互应用（software.icr.ac.uk/app/mrcan）；本文附完整复现指南。 可视化摘要（Visual Abstract，来源：原文）——左侧为MR原理示意（工具变量SNP→蛋白→肿瘤，并排除混杂因素）；右侧为结果概览：23个蛋白与B细胞肿瘤风险相关，并在疾病相关细胞与配体-受体网络中富集；底部结论：人类遗传学可用于提名B细胞肿瘤的候选因果蛋白，其中多数已可靶向或处于药物研发阶段。一、研究背景：B细胞肿瘤需要“遗传学+蛋白质组学”的因果证据（一）临床痛点 B细胞恶性肿瘤是西方人群中发病率最高的血液肿瘤类型。这组疾病虽然在临床表现与分子发病机制上差异巨大，但共同起源于B淋巴细胞在不同分化阶段的恶性转化。当前治疗依赖细胞毒化疗、免疫治疗与靶向药物，但仍有相当比例患者复发或难治，药物研发管线失败率高；同时，非侵袭性的患病前生物标志物仍然缺乏，限制了早期干预的机会。（二）观察性研究的局限与孟德尔随机化的优势 越来越多的证据提示细胞外因子参与肿瘤发生。循环蛋白（主动分泌或细胞更替释放）是组织层面过程的系统性读数，其失调已被发现与多种癌症易感性相关。但绝大多数关联来自观察性研究，易受混杂因素与反向因果干扰，难以做出因果推断。 高通量蛋白质组学已能在2000余种血浆蛋白水平上绘制蛋白数量性状位点（protein quantitative trait loci，pQTL），这些变异可作为蛋白质组广泛孟德尔随机化（PW-MR）的工具变量。孟德尔随机化利用配子形成时等位基因的随机分配来推断因果：遗传变异在疾病发生前已固定，且通常不受生活方式或环境因素混杂，因而可缓解观察性流行病学的固有偏倚。有效的因果推断要求工具变量只能通过暴露影响结局（即不存在水平多效性）。本研究正是基于这一逻辑，将遗传证据与功能基因组学证据整合，为B细胞肿瘤寻找可干预的因果蛋白。二、研究设计总览：多数据库联合的数据流 整体分析分为“暴露—工具变量—结局—整合验证”四层： 1.暴露层：UKB-PPP测量2923种循环蛋白（Olink平台）。 2.工具变量层：对每个蛋白选取顺式pQTL（cis-pQTL），经强度与多效性筛选后共1955种蛋白进入分析。 3.结局层：6种B细胞肿瘤GWAS汇总统计（dbGaP与已发表meta分析）。 4.因果估计层：Wald ratio两样本MR + FDR 10%多重校正。 5.稳健性层：MR-Steiger方向性检验、贝叶斯共定位、独立eQTL互证。 6.功能与转化层：Tabula Sapiens单细胞表达富集、CellChat配体-受体网络、NicheNet下游靶基因预测、Open Targets可成药性评估。 研究全程遵循STROBE-MR报告规范，其核心思想是“三角互证”（triangulation）：任何单一证据链都可能存在假阳性，只有遗传（MR）、基因组（共定位、eQTL）与功能（单细胞、配体-受体）证据相互收敛的发现才被优先化为候选靶点。 图1 B细胞恶性肿瘤在生发中心反应中的细胞起源（整理自原文Figure 1）——初始B细胞经历克隆扩增、体细胞高频突变，分化为记忆B细胞、浆母细胞或浆细胞；6种恶性肿瘤在生发中心反应的不同阶段产生（图中标注了各GWAS数据集的病例数）。右侧为孟德尔随机化三条核心假设：（1）工具变量与蛋白强关联；（2）无多效性（变异仅通过蛋白影响肿瘤风险）；（3）无混杂（变异与蛋白-肿瘤关系的任何测量或未测量混杂因素无关）；虚线表示可能违反假设的情形。Ig，免疫球蛋白；SNP，单核苷酸多态性。三、数据来源详解：每个数据库的指标与数值（一）暴露数据：UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKB-PPP） ·数据库：UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKB-PPP）。 ·测量指标：2923种血浆蛋白水平（经质控后进入分析的为1955种，见方法部分）。 ·检测平台：Olink邻近延伸分析（Proximity Extension Assay，PEA）。 ·样本量：35559例欧洲裔个体。 ·协变量校正：年龄、性别与技术协变量（按原始发表说明）。 ·原始文献：Sun BB等，Nature 2023；622(7982)：329-338。（二）结局数据：六种B细胞肿瘤GWAS 结局为6种B细胞肿瘤的GWAS汇总效应估计，共22922例病例与388978例对照。CLL、MZL、DLBCL与FL的基因型数据来自美国国家生物技术信息中心（NCBI）dbGaP数据库（登录号phs000207.v1.p1），由研究者比对等位基因后计算汇总统计量；HL与MM则来自已发表meta分析，因部分研究包含UK Biobank样本，作者剔除UKB后重新计算汇总估计，以避免样本重叠偏倚。质控后的最终病例数如下表。 表2 结局数据：六种B细胞肿瘤GWAS数据来源与质控后病例数（整理自原文Methods） 肿瘤类型 质控后病例数 数据来源 多发性骨髓瘤（MM） 10379 Went 2024, Nat Commun（meta分析，剔除UKB后重算） 慢性淋巴细胞白血病（CLL） 3915 Berndt 2013, Nat Genet（dbGaP phs000207.v1.p1） 霍奇金淋巴瘤（HL） 3077 Sud 2017, Nat Commun（meta分析，剔除UKB后重算） 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 2584 Cerhan 2014, Nat Genet（dbGaP phs000207.v1.p1） 滤泡性淋巴瘤（FL） 2142 Skibola 2014, Am J Hum Genet（dbGaP phs000207.v1.p1） 边缘区淋巴瘤（MZL） 824 Vijai 2015, Nat Commun（dbGaP phs000207.v1.p1） 注：原文摘要报告总病例22922例、对照388978例；质控后六癌种病例明细合计22921例（四舍五入差异）。HL与MM的meta分析因部分研究包含UK Biobank样本，作者剔除UKB后重算汇总统计量以避免样本重叠偏倚。（三）单细胞图谱：Tabula Sapiens ·数据库：Tabula Sapiens人类细胞图谱计划（人类多组织单细胞数据集）。 ·分析规模：183355个造血淋巴样细胞，来自血液、骨髓、淋巴结、胸腺、脾脏5类淋巴造血组织。 ·覆盖范围：16种组织、64种细胞类型。 ·差异表达方法：Wilcoxon秩和检验（将每种细胞类型与同组织及跨组织的其他细胞比较）；采用DecontX对scRNA-seq环境RNA进行去污染（decontaminated RNA counts）。（四）辅助数据库：CellChatDB、Open Targets、临床试验注册库与eQTL ·CellChatDB：配体-受体互作参考数据库，用于细胞间通讯推断。 ·Open Targets：可成药性评估（小分子结合位点、抗体表位、PROTAC降解通路等）。 ·临床试验注册库：核查候选靶点是否已有临床或临床前在研药物。 ·独立eQTL队列：用于交叉验证pQTL与eQTL的共定位信号，排除Olink适体/抗体结合伪影（尤其当cis-pQTL与编码变异相关时）。四、分析方法：完全可复现的参数清单（一）工具变量（cis-pQTL）筛选 为尽量减小水平多效性，工具变量限定为顺式pQTL（cis-pQTL），条件为：位于蛋白编码基因起始/终止位置±1 Mb以内；次等位基因频率（MAF）≥1%；关联P<5×10⁻⁸；连锁不平衡剪枝r²>0.01，每个位点仅保留最强信号；剔除F统计量<10的弱工具变量。经筛选，1955种基因预测血浆蛋白进入因果评估，工具强度稳健（F统计量中位数878、均值2539），提示弱工具偏倚极小。（二）两样本孟德尔随机化与多重检验校正 对仅含单一cis-pQTL的蛋白，采用Wald ratio估计因果效应（效应量以比值比OR表示）。多重检验校正采用Benjamini-Hochberg程序，以10%错误发现率（FDR）为显著阈值。（三）方向性检验（MR-Steiger） 采用MR-Steiger过滤确认因果方向，方向依据采用英国癌症研究中心（Cancer Research UK）的终生风险估计。若工具变量与结局的关联强于与暴露的关联，则提示反向因果或工具无效。（四）贝叶斯共定位（coloc） 采用coloc包进行贝叶斯共定位分析，窗口为以每个工具变量为中心的2 Mb区域；先验概率设定为P1=P2=1×10⁻⁴、P12=1×10⁻⁵；以假设4的后验概率PPH4≥0.80作为共享因果变异的证据（中等支持为PPH4>0.70）。（五）单细胞表达富集、配体-受体推断与NicheNet Tabula Sapiens单细胞数据用Seurat 5.1.0标准化；差异表达采用Wilcoxon秩和检验；细胞间通讯采用CellChat 2.1.2推断（启用population size control，参考CellChatDB数据库）；配体-受体对定义为细胞类型特异的转录本富集。NicheNet用于建模APRIL（TNFSF13）与BAFF（TNFSF13B）对1465个浆细胞的调控效应，输入基因为MM与意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）之间的差异表达基因。（六）药物靶点可成药性评估 通过Open Targets平台核查候选蛋白的可成药性（tractability），包括已知小分子结合位点、抗体表位、以及在研的PROTAC降解通路。（七）软件与版本 全部分析在R 4.2.0中完成，主要使用TwoSampleMR（版本0.5.7）、coloc、Seurat（5.1.0）、CellChat（2.1.2）、NicheNet、DecontX等软件包；研究设计与报告遵循STROBE-MR指南。五、核心结果：23个因果蛋白、27个蛋白-疾病关联（一）表1：全部显著关联（OR、95%CI、P、FDR） 仅使用cis-pQTL作为工具变量，经多重检验校正（FDR<0.1）后，共23个独特蛋白在6种肿瘤中的5种达到显著：MM 8个、HL 7个、FL 5个、CLL 5个、DLBCL 2个、MZL 0个（共27个蛋白-疾病关联）。其中6个关联映射到既往GWAS已报道的风险位点（如TNFRSF13B-MM、CASP10-CLL）。全部27个关联的效应量与统计量见下表。 表1 PW-MR显著关联（FDR<0.1）：23个独特蛋白、27个蛋白-疾病关联（整理自原文Table 1） 蛋白 UniProt ID OR 95% CI P值 FDR 肿瘤 配体/受体 CDSN Q15517 1.33 1.17-1.50 8.56×10-6 0.01 DLBCL 其他 IL10 P22301 0.24 0.11-0.49 1.37×10-4 0.10 DLBCL 配体 TNFRSF13B O14836 0.22 0.16-0.29 1.86×10-22 2.53×10-19 MM 受体 BTN3A2 P78410 1.17 1.10-1.23 3.40×10-8 1.54×10-5 MM 受体 BTN2A1 Q7KYR7 0.70 0.62-0.79 2.44×10-8 1.54×10-5 MM 受体 AGER Q15109 1.81 1.43-2.26 3.91×10-7 1.33×10-4 MM 受体 CDSN Q15517 0.84 0.78-0.89 6.17×10-7 1.67×10-4 MM 其他 CD46 P15529 2.11 1.44-3.09 1.13×10-4 0.03 MM 受体 TNFSF13 O75888 1.27 1.12-1.44 1.81×10-4 0.04 MM 配体 IL17C Q9P0M4 0.59 0.43-0.79 5.50×10-4 0.09 MM 配体 HLA-DRA P01903 0.77 0.68-0.87 5.46×10-5 0.07 HL 配体* IL18R1 Q13478 1.16 1.07-1.25 8.81×10-5 0.07 HL 受体 TRIM40 Q6P9F5 1.58 1.23-2.01 2.85×10-4 0.07 HL 其他 LRRC37A2 A6NM11 1.12 1.05-1.19 1.45×10-4 0.07 HL 其他 LY75 O60449 0.89 0.83-0.94 2.68×10-4 0.07 HL 受体 CD40 P25942 0.75 0.64-0.87 2.05×10-4 0.07 HL 受体 APP P05067 0.23 0.09-0.51 3.69×10-4 0.08 HL 配体 CDSN Q15517 1.41 1.23-1.61 3.60×10-7 5.41×10-4 FL 其他 AGER Q15109 0.27 0.15-0.46 1.88×10-6 1.42×10-3 FL 受体 HLA-DRA P01903 1.40 1.20-1.63 1.45×10-5 7.28×10-3 FL 配体* SERPINA1 P01009 0.32 0.18-0.57 1.32×10-4 0.05 FL 其他 APOM O95445 0.57 0.42-0.77 2.88×10-4 0.09 FL 其他 ACTA2 P62736 56.3 21.3-149 4.49×10-16 6.08×10-13 CLL 其他 FAS P25445 1.84 1.47-2.31 1.18×10-7 7.97×10-5 CLL 受体 CASP10 Q92851 0.44 0.31-0.60 3.05×10-7 1.37×10-4 CLL 其他 TYMP P19971 0.54 0.39-0.73 1.02×10-4 0.03 CLL 其他 USP28 Q96RU2 0.26 0.12-0.54 3.86×10-4 0.10 CLL 其他 注：OR为基因预测蛋白水平每增加一个单位（SD）的比值比；95% CI为95%置信区间；P值为Wald ratio检验P值；FDR为Benjamini-Hochberg校正后的错误发现率（以10%为阈值）；配体/受体栏为蛋白的推定角色（配体Ligand、受体Receptor、其他Other）；*表示该pQTL的遗传关联位于HLA区域。ACTA2与CLL的关联未通过MR-Steiger方向性检验。（二）六癌种火山图：跨癌种的效应方向 图2展示了6种肿瘤的全部cis-pQTL MR结果。三个蛋白表现出跨癌种“拮抗效应”：基因预测的CDSN升高增加DLBCL（OR 1.33）与FL（OR 1.41）风险、却降低MM风险（OR 0.84）；AGER升高增加MM风险（OR 1.81）而降低FL风险（OR 0.27）；HLA-DRA升高增加FL风险（OR 1.40）而降低HL风险（OR 0.77）。FAS升高稳健增加CLL风险（OR 1.84，P=1.18×10⁻⁷），并在MZL（OR 1.57，P=0.047）与FL（OR 1.39，P=0.045）中名义显著。BTN3A2/BTN2A1在MM与DLBCL、MZL中呈现相反方向，提示环境依赖的免疫调节作用。 图2 六种B细胞肿瘤cis-pQTL MR关联的火山图（整理自原文Figure 2）——每个子图对应一种肿瘤（DLBCL、FL、CLL、MM、HL、MZL）；横轴为Log2(OR)，纵轴为-Log10(P)；红色为FDR<0.1的显著蛋白；标签标注名义显著（P<0.05）的蛋白，颜色表示该肿瘤中FDR<0.1；Log2(OR)>0表示蛋白水平升高增加风险。（三）方向性检验：仅ACTA2-CLL未通过 在23个显著蛋白中，仅ACTA2与CLL的关联未通过MR-Steiger检验，提示该关联可能存在反向因果或工具变量无效（ACTA2的OR高达56.3，为全表最大，需谨慎解读）。其余22个关联方向性可靠。（四）贝叶斯共定位与区域关联图 在27个蛋白-疾病关联对中，10个显示共享因果变异的强证据（PPH4>0.80），另有2个为中等支持（PPH4>0.70）；11个关联显示高概率的独立因果变异（PPH3>0.80），3个证据较弱（PPH3>0.50）。在PPH4>0.70的11个优先蛋白中，8个在独立队列中观察到相关的eQTL信号，支持其反映真实的蛋白丰度效应。 图3 GWAS与pQTL数据的区域关联图（整理自原文Figure 3）——（A）MM GWAS与TNFRSF13B pQTL关联（哨兵SNP rs34562254）；（B）DLBCL GWAS与IL10 pQTL关联（哨兵SNP rs3024493）。纵轴为SNP的-Log10(P)，横轴为染色体物理位置；联合分析中的哨兵SNP以紫色菱形标注并给出rsID；符号颜色深浅反映与顶部SNP的连锁不平衡（r²）程度。（五）单细胞背景：蛋白在哪些细胞中发挥作用 将共定位支持的命中整合到Tabula Sapiens单细胞数据后，发现细胞类型特异的表达模式：CD40（降低HL风险）在血液、骨髓、脾脏与淋巴结的记忆B细胞和初始B细胞中富集；IL18R1（增加HL风险）在多个淋巴组织的嗜中性粒细胞及淋巴结肥大细胞中过表达；CD46（增加MM风险）在骨髓、血液与脾脏的嗜中性粒细胞中富集；BTN3A2（增加MM风险）在NK细胞及CD8⁺/CD4⁺ αβ T细胞中高度富集；APRIL（TNFSF13，增加MM风险）在血液、骨髓与淋巴结的巨噬细胞以及经典单核细胞中富集，与其作为分泌型B细胞存活因子的角色一致。（六）配体-受体网络：非B细胞驱动B细胞肿瘤 23个显著蛋白中有14个被注释为配体或受体。CellChat从单细胞数据中恢复了13个配体-受体互作、横跨9条生物学通路（图4C），包括APRIL-BCMA、APRIL-TACI、BAFF-TACI、CD40L-CD40、HLA-DRA-CD4、JAG1-CD46以及多个APP互作（与CD74、SORL1、TNFRSF21）。B细胞是这些网络的中心接收者，揭示了三种机制模式：第一，非B细胞向B细胞的直接信号（APRIL-BCMA/TACI、BAFF-TACI），提示微环境促进B细胞克隆扩增；第二，多谱系协同串扰（JAG1-CD46、CD40L-CD40），涉及T细胞、巨噬细胞与基质成分参与疾病启动；第三，经抗原提呈细胞的间接免疫调节（HLA-DRA-CD4），非B细胞可能通过抗原提呈塑造B细胞命运。 图4 PW-MR命中蛋白的配体-受体与细胞背景（整理自原文Figure 4）——（A）Tabula Sapiens单细胞图谱（183355个造血淋巴样细胞，覆盖血液、骨髓、淋巴结、胸腺、脾脏）；（B）每个互作的前5位细胞间通讯概率（CellChatDB）；（C）NicheNet预测APRIL与BAFF在浆细胞中的下游靶基因；（D）造血淋巴样细胞类型中的基因表达富集。NK，自然杀伤细胞。（七）NicheNet：APRIL与BAFF的下游靶基因 为探索早期致病机制，研究者用NicheNet建模APRIL与BAFF对浆细胞基因表达的影响（输入为MGUS向MM进展的基因特征，基于1465个浆细胞）。APRIL被预测调控12个下游靶基因，包括BCL2与MCL1（两者在MM中均有经证实的抗凋亡作用）以及浆细胞标志物SDC1（CD138）；BAFF影响7个靶基因，包括BCL2与BIRC3（凋亡抑制蛋白家族成员，参与NF-κB激活）。这些预测与已知的存活信号一致，并提名了新的调控节点。（八）药物靶点优先化：9个蛋白已有在研药物 23个疾病相关蛋白中，9个目前已有针对炎症、自身免疫病或癌症的临床/临床前项目。例如：TNFSF13（APRIL）被atacicept靶向（已用于类风湿关节炎，现正评估用于MM的抗分泌抗体细胞试验）；AGER被azeliragon靶向（原为阿尔茨海默病开发，现正开展胶质母细胞瘤试验）。Open Targets核查显示，与血液肿瘤风险相关的全部蛋白均具有高可成药性，包括已知小分子结合位点、抗体表位或在研PROTAC降解通路。六、关键生物学发现解读 1. APRIL/TACI轴与多发性骨髓瘤：TACI由TNFRSF13B编码，经ADAM10介导的胞外域剪切释放可溶性诱饵受体，中和BAFF与APRIL。本研究发现基因预测的TACI水平降低稳健地增加MM风险（OR 0.22），与该模型一致：可溶性TACI减少→配体生物利用度升高→前恶性浆细胞扩增。这与BCMA/TACI靶向治疗在晚期MM中的成功互补，提示在更早期（如MGUS阶段）干预该轴可能阻止疾病进展。 2. FAS与慢性淋巴细胞白血病：FAS是死亡受体。基因预测FAS水平升高稳健增加CLL风险（OR 1.84），支持联合TRAIL激动剂与克服凋亡抵抗策略的治疗方向。 3. CD46与多发性骨髓瘤：CD46是补体调节蛋白，促进未成熟MM细胞存活，并在高危1q⁺疾病中高频过表达。本研究为其提供了因果层面的验证，支持正在进行的CD46靶向抗体偶联药物（ADC）I期试验。 4. BTN3A2/BTN2A1与γδ T细胞免疫监视：这两个butyrophilin家族成员向Vγ9Vδ2 γδ T细胞呈递磷酸抗原。BTN3A2升高增加MM风险却降低DLBCL/MZL风险，与谱系特异性的γδ T细胞功能调节一致，反映恶性转化过程中对该免疫轴依赖性的差异。 5. CD40与霍奇金淋巴瘤：CD40降低增加HL风险（OR 0.75），与可溶性CD40与膜结合CD40之间已知的拮抗动力学一致。 6. SERPINA1与滤泡性淋巴瘤：基因预测SERPINA1水平降低增加FL风险（OR 0.32），提示其在FL易感性中的保护性角色。七、研究优势与局限性（一）研究优势 ·无偏筛选：对2923种蛋白进行“无候选偏倚”的全蛋白质组扫描，避免先验选择偏差。 ·限制水平多效性：仅使用cis-pQTL作为工具变量，降低MR有效性的主要威胁。 ·三角互证：通过共定位、eQTL与scRNA-seq多证据整合，缓解Olink检测中固有的表位结合伪影风险。 ·桥接转化：系统的可成药性评估将遗传发现直接连接到临床开发。（二）局限性 ·人群限制：分析仅限欧洲裔人群，结论向其他人群推广需谨慎。 ·蛋白来源限制：血浆蛋白水平不能完全代表组织特异或膜结合亚型（如可溶性与膜结合CD40的微妙关系）。 ·检验效能：MZL与FL样本量受限，研究对约1/3的蛋白仅约80%能力检测到OR>1.5的效应。 ·共定位假阴性：不完全的连锁不平衡覆盖或低频变异仍可能导致假阴性。 ·平台覆盖：Olink平台仅捕获约15%的人类蛋白质组，且无法区分蛋白构象、翻译后修饰或结合状态。八、结论：这篇文章主要说明了什么问题 这篇文章主要说明：人类遗传学可以被系统性地用来提名B细胞肿瘤中的因果蛋白，而这些蛋白中相当一部分已经可靶向或正处于药物研发阶段。具体而言： ·在22922例病例与388978例对照中，锁定23个循环蛋白与B细胞肿瘤风险存在因果关联（27个蛋白-疾病关联），其中13个关联获得贝叶斯共定位支持，8个有独立eQTL信号互证。 ·APRIL/TACI（TNFRSF13B/TNFSF13）轴、CD46、FAS等靶点既符合已知B细胞生物学，又具备明确的临床转化基础（已有在研药物或早期试验）。 ·MR阳性的靶点在临床试验中富集成功，因此本文结果为B细胞肿瘤的生物标志物发现与治疗干预提供了一条可优先化的路线图；随着多组织、多祖先蛋白质组数据集的扩展，PW-MR有望在血液肿瘤精准肿瘤学中发挥更大作用。九、复现指南：公众号读者可完全复现（一）数据获取清单 ·暴露数据（pQTL）：UKB-PPP血浆蛋白质组汇总统计（Sun 2023，Nature；可经UK Biobank申请或公开汇总数据获取）。 ·结局数据（CLL/MZL/DLBCL/FL）：NCBI dbGaP，登录号phs000207.v1.p1（需申请访问；分别对应Berndt 2013、Vijai 2015、Cerhan 2014、Skibola 2014）。 ·结局数据（HL）：Sud 2017，Nat Commun（doi：10.1038/s41467-017-00320-1）。 ·结局数据（MM）：Went 2024，Nat Commun（doi：10.1038/s41467-024-50932-7）。注意：HL与MM的meta分析含UKB样本，复现时须剔除UKB后重算汇总统计量。 ·单细胞数据：Tabula Sapiens数据集（figshare，2021年发布）。 ·参考数据库：CellChatDB、Open Targets平台、临床试验注册库。 ·交互式结果（无需编程即可浏览全部关联）：R/Shiny应用 https://software.icr.ac.uk/app/mrcan（二）软件环境 ·R 4.2.0；TwoSampleMR 0.5.7；coloc包；Seurat 5.1.0；CellChat 2.1.2；NicheNet；DecontX。（三）关键参数速查 表3 复现关键参数速查（整理自原文Methods） 项目 参数与取值 暴露蛋白数 2923种血浆蛋白（UKB-PPP，Olink邻近延伸分析PEA，35559例欧洲裔） 工具变量 cis-pQTL：距编码基因±1 Mb、MAF≥1%、P<5×10⁻⁸、LD剪枝r²>0.01、F统计量>10 进入分析的蛋白数 1955种；F统计量中位数878、均值2539 MR方法 单cis-pQTL采用Wald ratio；多重检验校正：FDR 10%（Benjamini-Hochberg） 方向性检验 MR-Steiger（基于英国癌症研究中心CRUK终生风险估计） 贝叶斯共定位 coloc包；以工具变量为中心2 Mb窗口；P1=P2=1×10⁻⁴、P12=1×10⁻⁵；PPH4≥0.80提示共享因果变异 单细胞分析 Seurat 5.1.0标准化；Wilcoxon秩和检验；DecontX去除环境RNA；183355个造血淋巴样细胞 配体-受体推断 CellChat 2.1.2（参考CellChatDB，启用population size control） 靶基因预测 NicheNet（1465个浆细胞；基于MGUS→MM进展差异基因建模APRIL与BAFF） 可成药性评估 Open Targets平台 报告规范 STROBE-MR指南（Figure 1；补充表1）（四）分析步骤 7.整理暴露与结局汇总统计量，按效应等位基因对齐SNP。 8.筛选cis-pQTL工具变量（±1 Mb、MAF≥1%、P<5×10⁻⁸、r²>0.01、F>10）。 9.运行两样本MR（单cis-pQTL用Wald ratio），对6种肿瘤分别估计。 10.Benjamini-Hochberg校正，取FDR<0.1为显著。 11.对显著关联运行MR-Steiger方向性检验。 12.运行coloc贝叶斯共定位（2 Mb窗口，PPH4≥0.80）。 13.共定位支持的蛋白：核对独立eQTL；在Tabula Sapiens中做表达富集；用CellChat推断配体-受体网络；用NicheNet预测APRIL/BAFF靶基因。 14.用Open Targets核查可成药性，交叉临床试验注册库整理在研药物。（五）复现注意事项 ·样本重叠规避：HL与MM的meta分析含UKB样本，必须剔除后重算；这是本设计的关键质控点。 ·HLA区域解读谨慎：HLA-DRA的pQTL位于HLA区域，关联可能受复杂连锁结构影响。 ·表位伪影防范：Olink等适体/抗体平台存在表位结合伪影，尤其cis-pQTL与编码变异相关时；务必用eQTL共定位交叉验证。 ·方向性检查：任何关联均应通过MR-Steiger检验（本研究中ACTA2-CLL即因未通过而被降级解读）。十、参考文献 [1] Went M, Mills C, Sud A, et al. Proteome-wide Mendelian randomization identifies protein associations and therapeutic targets for B-cell malignancy. Blood Neoplasia. 2026;3(2):100191. [2] Sun BB, Chiou J, Traylor M, et al. Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank. Nature. 2023;622(7982):329-338. [3] Berndt SI, Skibola CF, Joseph V, et al. Genome-wide association study identifies multiple risk loci for chronic lymphocytic leukemia. Nat Genet. 2013;45(8):868-876. [4] Vijai J, Wang Z, Berndt SI, et al. A genome-wide association study of marginal zone lymphoma shows association to the HLA region. Nat Commun. 2015;6:5751. [5] Cerhan JR, Berndt SI, Vijai J, et al. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for diffuse large B cell lymphoma. Nat Genet. 2014;46(11):1233-1238. [6] Skibola CF, Berndt SI, Vijai J, et al. Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for follicular lymphoma outside the HLA region. Am J Hum Genet. 2014;95(4):462-471. [7] Sud A, Thomsen H, Law PJ, et al. Genome-wide association study of classical Hodgkin lymphoma identifies key regulators of disease susceptibility. Nat Commun. 2017;8(1):1892. [8] Went M, Duran-Lozano L, Halldorsson GH, et al. Deciphering the genetics and mechanisms of predisposition to multiple myeloma. Nat Commun. 2024;15(1):6644. [9] Pisco A; Tabula Sapiens Consortium. Tabula Sapiens Single-Cell Dataset. figshare; 2021. [10] Jin S, Guerrero-Juarez CF, Zhang L, et al. Inference and analysis of cell-cell communication using CellChat. Nat Commun. 2021;12(1):1088. [11] Browaeys R, Saelens W, Saeys Y. NicheNet: modeling intercellular communication by linking ligands to target genes. Nat Methods. 2020;17(2):159-162. [12] Giambartolomei C, Vukcevic D, Schadt EE, et al. Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics. PLoS Genet. 2014;10(5):e1004383. [13] Buniello A, Suveges D, Cruz-Castillo C, et al. Open Targets platform: facilitating therapeutic hypotheses building in drug discovery. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D1467-D1475. [14] Gkatzionis A, Burgess S, Newcombe PJ. Statistical methods for cis-Mendelian randomization with two-sample summary-level data. Genet Epidemiol. 2023;47(1):3-25. [15] Boiarsky R, Haradhvala NJ, Alberge JB, et al. Single cell characterization of myeloma and its precursor conditions reveals transcriptional signatures of early tumorigenesis. Nat Commun. 2022;13(1):7040. [16] Burgess S, Thompson SG. Mendelian Randomization: Methods for Using Genetic Variants in Causal Estimation. CRC Press; 2015.