Azeliragon

第八部分：检验HFpEF的脂肪因子假说：理解当前与未来治疗对内脏脂肪与脂肪因子分泌的影响 一个健全且有用的概念框架不仅应反映病理生理学研究的发现，还应与现有的当前治疗证据相一致并有助于解释。此外，一个有价值的范式应为潜在的重用现有药物与开发用于HFpEF临床试验的新分子定义路线图。 脂肪因子假说提出，内脏脂肪组织的扩张与功能失调转化通过改变影响心脏、血管系统与肾脏健康的生物活性分子的分泌来驱动HFpEF的发病机制。因此，重要的是要了解当前的HFpEF干预措施是否能够改善内脏脂肪过剩并恢复健康的脂肪因子平衡。 减重手术作为HFpEF脂肪因子假说的范例 最能证明膳食热量过剩与内脏脂肪驱动HFpEF中观察到的脂肪因子紊乱的证据，来自于减重手术后看到的独特的生理与临床反应模式。胃旁路手术导致膳食营养剥夺与显著的体重减轻，伴随内脏脂肪量不成比例地更大程度减少与脂肪组织炎症的缓解。减重手术不仅减少了脂肪细胞的数量与大小，而且从根本上改变了脂肪组织的生物学特性，从而从根本上改变了其分泌状态。最重要的是，肥胖患者术后全身炎症的抑制与对循环炎症细胞的影响无关，而是与脂肪组织中炎症相关基因的抑制有关。 手术减重伴随Ⅰ类脂肪因子（如脂联素）血清水平或脂肪组织表达的增加，以及Ⅲ类脂肪因子（如瘦素、醛固酮、血管紧张素II、脑啡肽酶、脂肪酸结合蛋白4、视黄醇结合蛋白4、几丁质酶3样蛋白1、Chemerin、Resistin、Wnt5a、Asprosin、激活素A、血小板反应蛋白1、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白、金属蛋白酶组织抑制剂1、组织蛋白酶S、CCL2、ANGPTL2、纤溶酶原激活物抑制剂1、可溶性致瘤性抑制蛋白、TNF-α、IL1β与IL6）血清水平或脂肪组织表达的几乎普遍下降，尽管血清IGF-1水平增加。此外，减重手术通常导致Ⅱ类脂肪因子（如丝氨酸蛋白酶抑制剂、鸢尾素、肝细胞生长因子、apelin、酰化刺激蛋白与IL10）血清水平下降，推测是因为对其代偿与平衡作用的需求减少。可溶性晚期糖基化终末产物受体进一步下降。然而，当肥胖导致生物脂肪因子抵抗时（如FGF21、GDF-15、脂肪甘油三酯脂肪酶与颗粒蛋白前体），这些脂肪因子的水平在胃旁路手术后增加，这种增加可能有助于推动术后体重减轻与代谢改善。 对减重手术的这些反应表明，膳食营养剥夺足以引起循环脂肪因子平衡的决定性转变，达到一个新的设定点，预计会对心脏产生显著的有益生物学效应。由于选择性抑制脂肪组织中炎症相关基因，减重手术后全身炎症的改善可能与抗炎的Ⅰ类脂肪因子信号传导增强以及促炎的Ⅲ类脂肪因子抑制有关。 因此，减重手术可改善左心室肥厚，同时改善冠状动脉微血管功能与舒张期充盈异常。这些有益效应与脂肪因子谱与内脏脂肪量的变化相关，并且可能独立于体重减轻。由于这些有利的机制作用，胃旁路手术伴随新发心衰风险的显著降低，特别是HFpEF住院的减少。 减重手术与当前HFpEF治疗的生物学和临床效应与脂肪因子假说相符 减重手术、肠促胰素受体激动剂、盐皮质激素受体拮抗剂、SGLT2抑制剂和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 可缩小内脏脂肪组织库，其减少幅度远大于体重的下降。 肥胖患者在接受减重手术后全身炎症的抑制，并非源于对循环炎症细胞（如单核细胞）的影响，而是与 抑制脂肪组织中炎症相关基因 有关。 减重手术、肠促胰素受体激动剂、盐皮质激素受体拮抗剂、SGLT2抑制剂和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂能够 增加I类脂肪因子，同时 减少III类脂肪因子，从而改善内脏脂肪增多患者中存在的脂肪因子紊乱。 对减重手术的反应表明，膳食营养剥夺足以使循环脂肪因子的平衡发生决定性的转变，达到一个新的稳态，这有望对心脏产生极其有利的生物学效应。 在肥胖人群中，脂肪细胞是循环中醛固酮、血管紧张素II和脑啡肽酶的主要来源。脂肪组织在驱动神经激素激活中的核心作用解释了：1）为何减重手术会导致循环醛固酮、血管紧张素II和脑啡肽酶水平下降；2）为何伴有肥胖和内脏脂肪增多的HFpEF患者对当前的HFpEF治疗药物表现出特别良好的反应。 二甲双胍和非诺贝特 对脂肪因子生物学具有有利影响，可减少内脏脂肪量，并改善肥胖中循环脂肪因子的平衡。实验和临床观察支持这些药物对HFpEF具有潜在获益。 脂肪因子假说对当前HFpEF治疗的适用性 迄今为止，对盐皮质激素受体拮抗剂、GLP1受体激动剂（GLP1-RA）、SGLT2抑制剂、沙库巴曲缬沙坦(ARNI)作用的研究主要集中在这些药物对心脏与肾脏的影响，但这些药物也具有明确的对脂肪细胞生物学有利的效应。因此，关键问题包括：1）肥胖驱动的脂肪组织转化是否对HFpEF中血管紧张素II、醛固酮与脑啡肽酶的激活有显著贡献？2）盐皮质激素受体拮抗剂、GLP1-RA、SGLT2抑制剂与ARNI是否能缩小内脏脂肪量并改善脂肪组织功能障碍？3）这些药物是否能使脂肪过剩驱动的Ⅰ类与Ⅲ类脂肪因子失衡正常化？4）这些药物在HFpEF中的临床获益程度是否受到治疗前肥胖与内脏脂肪过剩严重程度的影响？ 盐皮质激素受体拮抗剂：醛固酮是一种Ⅲ类脂肪因子，脂肪细胞是肥胖患者醛固酮的主要来源，既因为脂肪细胞直接分泌醛固酮，也因为脂肪因子（如瘦素）刺激肾上腺分泌醛固酮。内脏脂肪过剩与循环醛固酮水平之间存在相互强化的联系。脂肪细胞特异性上调盐皮质激素受体导致代谢综合征，并是醛固酮对心血管系统不利影响的基础。相反，减重手术导致的内脏脂肪量显著减少降低了循环醛固酮水平。盐皮质激素受体拮抗抑制脂肪细胞扩张并减轻脂肪组织中的促炎信号传导。螺内酯与依普利酮可减少醛固酮循环水平升高患者的内脏脂肪量。因此，依普利酮可减少高血压与糖尿病患者的腰围，螺内酯可防止HFpEF患者的体重增加。亚降压剂量的盐皮质激素受体拮抗剂可改善肥胖患者心室舒张期充盈的异常。在实验研究与代谢异常或HFpEF患者的临床试验中，观察到盐皮质激素受体拮抗剂可增加Ⅰ类脂肪因子与某些Ⅱ类脂肪因子的血清水平或脂肪组织表达，同时降低某些Ⅲ类脂肪因子的血清水平。这些变化代表了脂肪因子平衡向降低脂肪组织与心肌应激状态的重大转变。与这些机制观察结果一致，依普利酮在患有中心性肥胖的HFpEF患者中似乎特别有效。此外，在HFpEF患者中，体重指数与非奈利酮减少心血管死亡或心衰恶化事件的程度之间存在线性关系，该药物的益处仅在肥胖患者中显现。在螺内酯治疗的HFpEF患者中也观察到了关于肥胖影响的类似发现。 GLP1与双重GLP1/GIP受体激动剂：激动脂肪细胞上的GLP1与GIP受体有助于肠促胰岛素类药物引起的体重减轻。通过这些受体的信号传导可减少脂肪细胞肥大、细胞器应激与炎症，同时促进线粒体能量代谢与棕色脂肪产热。GIP激动提供额外的脂解作用，并驱动白色脂肪组织中的无效钙循环。脂肪细胞中GIP受体的持续刺激对双重激动剂体重减轻的增量效应有重要贡献。在临床试验中，肠促胰岛素受体信号传导导致内脏脂肪显著减少，包括表达GLP1与GIP受体的心外膜脂肪组织的缩小。肠促胰岛素受体激动后内脏脂肪的减少程度远大于其对体重的影响。GLP1-RA可缓解实验性代谢异常相关的HFpEF，可能通过减少心脏内脂滴积聚与邻近纤维化。在实验研究与糖尿病或肥胖患者的临床试验中，肠促胰岛素类药物可增加Ⅰ类脂肪因子的血清水平或脂肪细胞/脂肪组织表达，同时降低大多数Ⅲ类脂肪因子的水平。关于Ⅱ类脂肪因子，实验性GLP1受体激动诱导FGF21，并且FGF21上调可能是其产生体重减轻效果所必需的。此外，GLP1受体激动增加脂肪中鸢尾素、金属硫蛋白与脂肪甘油三酯脂肪酶的表达。总的来说，这些变化的模式反映了内脏脂肪组织量的显著减少，伴随脂肪因子平衡持续向降低脂肪组织与心肌应激的新状态转变。肠促胰岛素受体激动后全身炎症的改善可能与抗炎的Ⅰ类脂肪因子信号传导增强以及促炎的Ⅲ类脂肪因子抑制有关。肠促胰岛素类药物可改善HFpEF与肥胖患者的临床状态与结局，并且替尔泊肽对健康状况与运动耐量的影响在治疗前体重指数最高的患者中最为显著。此外，司美格鲁肽与替尔泊肽在HFpEF中的临床益处与体重减轻的程度有关。重要的是，内脏脂肪（特别是心外膜与心旁脂肪组织）的减少与左心室肥厚与左心房扩大的改善相平行。这些观察结果表明，内脏脂肪组织质量与生物学的变化可能作为肠促胰岛素类药物心脏保护效应的介质。 SGLT2抑制剂：SGLT2抑制剂诱导全身性的饥饿模拟状态，表现为酮体生成、自噬流增强以及多种组织中AMPK/SIRT1/PGC-1α信号传导的上调。SGLT2在肾近曲小管中的表达在肥胖与糖尿病患者中增加，但SGLT2抑制剂上调营养剥夺信号传导与抑制脂肪生成的作用不依赖于诱导肾性糖尿，因为这些效应在分离培养的脂肪细胞中可见。人类心外膜脂肪组织，尤其是在发育中的脂肪细胞中，表现出丰富的SGLT2表达。在实验性肥胖中，SGLT2抑制剂减少白色脂肪组织中脂肪细胞肥大、炎症与细胞应激，同时减少内脏脂肪量。它们还通过增强AMPK/SIRT1/PGC-1α信号传导促进棕色脂肪产热。在临床试验中，SGLT2抑制剂减少内脏脂肪与腰围并缓解器官脂肪变性，减少心外膜脂肪组织量。然而，在临床研究中，这些对内脏脂肪的益处仅伴随体重的适度变化。额外的膳食热量似乎并未储存在内脏脂肪中，内脏脂肪被SGLT2抑制不成比例地减少。SGLT2抑制剂引起的体重下降与脂肪量减少有关，而非水分。随着饥饿模拟的诱导，以与肠促胰岛素受体激动剂类似的方式，观察到SGLT2抑制剂可增加Ⅰ类脂肪因子与某些Ⅱ类脂肪因子的血清水平或脂肪组织表达，同时降低多种Ⅲ类脂肪因子的血清水平，而对IGF-1、IGFBP7、可溶性致瘤性抑制蛋白与半乳糖凝集素3的影响最小。这些变化合起来代表了脂肪因子平衡向降低脂肪组织与心肌应激设定点的有意义的转变。作为这种转变相关性的进一步证据，用恩格列净预处理的心外膜脂肪细胞在体外与心肌细胞共培养时发挥细胞保护作用。类似地，移植用SGLT2抑制剂预处理的脂肪组织可减轻实验性饮食诱导的肥胖受体小鼠的血管异常。SGLT2抑制可缓解实验性肥胖相关的HFpEF，并且在HFpEF患者中，体重减轻伴随休息与运动时左心室充盈压力的下降。因此，治疗前体重指数影响SGLT2抑制剂对体重减轻与健康状况的影响程度，体重减轻与症状益处在病态肥胖患者中主要可见。在2型糖尿病患者中，SGLT2抑制剂降低心衰住院风险的幅度在肥胖患者中更大。这些观察结果综合起来，支持了治疗前（以及治疗相关变化的）内脏脂肪组织的质量与生物学在影响SGLT2抑制剂获益中的重要作用。 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制：血管紧张素II与脑啡肽酶都被认为是Ⅲ类脂肪因子，在肥胖患者中，内脏脂肪细胞块的扩张是激活肾素-血管紧张素系统与循环脑啡肽酶水平升高的重要因果机制，既因为脂肪细胞直接分泌血管紧张素II与脑啡肽酶，也因为Ⅲ类脂肪因子激活肾交感神经刺激了血管紧张素II与脑啡肽酶。减重手术导致的脂肪量显著减少降低了循环血管紧张素II与脑啡肽酶水平。血管紧张素II与心房钠尿肽在脂肪生成与调节脂肪细胞生物学中起相反作用。在实验中，干扰血管紧张素II受体信号传导可减小脂肪细胞大小，抑制增殖、氧化应激与炎症，并促进白色脂肪组织产热。在临床试验中，血管紧张素受体阻滞可缩小内脏脂肪量并改善脂肪细胞肥大，其治疗效应远大于对体重的影响。在实验模型或临床环境中，血管紧张素受体阻滞剂增加Ⅰ类脂肪因子与某些Ⅱ类脂肪因子的血清水平或脂肪细胞合成，同时降低某些Ⅲ类脂肪因子的血清水平或脂肪表达。脑啡肽酶抑制增强了这些脂肪因子的转变。它增强心房钠尿肽信号传导，抑制脂肪生成与脂肪细胞增殖，增强白色脂肪脂解，同时增强棕色脂肪产热并促进体重减轻。值得注意的是，只有在脂肪细胞中（而非骨骼肌中）发生，增强的利钠肽信号传导才能减轻肥胖。本质上，利钠肽受体信号传导充当一个脂肪因子开关，偏向于脂肪过剩，这是肥胖或HFpEF患者特征性的循环利钠肽水平受抑制所致。ARNI可减少实验性肥胖相关HFpEF中的内脏脂肪量。临床上，心房钠尿肽递送可增加心衰患者或无心衰患者的血清脂联素水平，同时降低瘦素、视黄醇结合蛋白4、CCL2、TNF-α与IL6的血清水平或脂肪组织表达。脑啡肽酶不仅降解心房钠尿肽，还促进几种Ⅱ类脂肪因子的分解，因此，脑啡肽酶抑制会增加它们的血清水平。ARNI可降低HFpEF患者的血清可溶性致瘤性抑制蛋白、金属蛋白酶组织抑制剂1与几丁质酶3样蛋白1水平。与这些观察结果一致，血管紧张素受体阻滞剂在HFpEF患者中的益处似乎仅限于治疗前利钠肽水平最低的患者。同时，脑啡肽酶抑制似乎在患有肥胖或中心性肥胖的HFpEF患者中产生更大的临床改善与对心衰结局的影响。磷酸二酯酶9抑制可以增强脑啡肽酶抑制产生的利钠肽。磷酸二酯酶9抑制可缓解实验性肥胖，并可能产生与HFpEF患者相关的额外有利脂肪因子转变。 观点与综合：这些发现综合表明，盐皮质激素受体拮抗剂、肠促胰岛素类药物、SGLT2抑制剂与血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂对脂肪细胞生物学产生有利影响，这在实验与临床上表现为内脏脂肪组织量的减少，其程度超过体重的任何变化。内脏脂肪的缩小伴随Ⅰ类脂肪因子上调与Ⅲ类脂肪因子抑制。这些药物还导致许多Ⅱ类脂肪因子上调，这可能使它们的心脏保护作用得以实现，因为Ⅲ类脂肪因子的对抗作用已同时被最小化。 据了解，HFpEF患者对血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂与SGLT2抑制剂治疗反应良好，推测是因为衰竭的心脏触发了与心室扩张或肾脏低灌注相关的神经激素系统的激活。然而，这些传统的血流动力学触发因素在HFpEF患者中被减弱，引发了关于导致该疾病中醛固酮、脑啡肽酶与血管紧张素II上调的机制是什么的问题。HFpEF中中心性肥胖的近乎普遍性将内脏脂肪组织的扩张指向候选驱动力。当脂肪量占肥胖人群体重的50%时，脂肪细胞成为循环醛固酮、血管紧张素II与脑啡肽酶的主要来源。脂肪过剩在驱动神经激素激活中的核心作用可以解释为什么具有更大肥胖与内脏脂肪过剩的HFpEF患者对神经激素拮抗剂表现出特别有利的反应。 重新利用已批准用于非HFpEF适应症药物的潜力：几种现有药物具有改善脂肪组织生物学与分泌谱并在实验模型中产生心脏保护作用的效应，因此，为重新用于治疗HFpEF提供了机会。 二甲双胍:尽管二甲双胍常被归为通过抑制肝脏糖异生来降低血糖的药物，但其本质上是一种腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激活剂，能直接作用于脂肪细胞以调节能量稳态。在营养过剩状态下，二甲双胍可抑制脂肪生成、脂滴的积累与融合，减轻脂肪组织的炎症与纤维化，并显著减少肥胖状态下细胞外囊泡的异常分泌，同时有助于恢复棕色脂肪组织的正常功能。 基于上述机制，二甲双胍在实验模型中能有效抑制饮食诱导的肥胖发生，在临床应用中则可减少肥胖患者的内脏脂肪储量并降低体重。值得注意的是，许多具有心脏保护作用的Ⅰ类及Ⅱ类脂肪因子（如脂联素、FGF21等）均通过AMPK信号通路发挥作用。因此，二甲双胍的作用在某种程度上模拟了这些脂肪因子的下游效应，并能够纠正饮食性肥胖中常见的脂肪细胞AMPK信号功能减退。 此外，二甲双胍对脂肪细胞具有直接调控作用：它能上调Ⅰ类脂肪因子的表达与分泌（例如增强脂联素的基因表达、蛋白分泌及受体功能，提高血清中omentin-1、神经调节蛋白-4的水平，并增加脂肪细胞中C1q/TNF相关蛋白3和eNAMPT的生成），同时抑制脂肪细胞分泌及降低多种Ⅲ类脂肪因子（如瘦素、脂肪酸结合蛋白4、视黄醇结合蛋白4、Resistin、CCL2、血小板反应蛋白-1、纤溶酶原激活物抑制剂-1等）的循环水平。对于Ⅱ类脂肪因子，二甲双胍可上调FGF21和生长分化因子-15的水平，但会降低丝氨酸蛋白酶抑制剂、鸢尾素及色素上皮衍生因子的血清浓度——这种变化模式与减重手术后的观察结果相似。 一个值得关注的临床证据是，在UKPDS研究中，二甲双胍显示出降低糖尿病并发症风险的益处，主要见于超重/肥胖的亚组患者。在肥胖人群中，二甲双胍治疗能减少心外膜脂肪组织体积，改善左心室僵硬度、舒张充盈异常和肺动脉高压，并在实验模型中延缓或减轻肥胖相关的HFpEF的发生与发展。在高血压合并糖尿病患者中，使用二甲双胍与新发症状性HFpEF的风险降低相关；而对于已确诊的HFpEF患者，其应用与更低的死亡风险相关。 非诺贝特与吡格列酮：过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α是整合营养过剩与营养剥夺信号的关键枢纽。其与过氧化物酶体增殖物激活受体α或γ的相互作用，会对脂肪和心脏生物学产生方向相反且高度依赖于病理背景与作用时程的影响。激活PPARα信号（如使用非诺贝特）可减轻脂肪细胞肥大和脂肪组织炎症，促进棕色脂肪产热，减少内脏脂肪储量及器官脂肪浸润，从而改善饮食诱导的肥胖。相反，增强PPARγ信号（如使用吡格列酮）则会促进脂肪生成、脂肪细胞肥大与应激，抑制脂肪动员和棕色脂肪产热，导致体重增加、组织脂肪堆积，并加剧中心性肥胖。 重要的是，多种Ⅰ类和Ⅱ类脂肪因子能够增强PPARα或减弱PPARγ信号。例如，脂肪细胞分泌的脂肪甘油三酯脂肪酶能在肝脏和心脏中激活PPARα通路。事实上，在脂肪甘油三酯脂肪酶缺陷小鼠中，其心肌病表型可通过PPARα激动（而非PPARγ激动）得到挽救。这表明，尽管非诺贝特治疗会引起血清脂肪因子谱的变化，但其核心治疗益处可能源于药物直接作用于这些脂肪因子的下游靶点（即PPARα），而非脂肪因子水平变化本身。 PPARα与PPARγ信号在脂肪组织中的拮抗作用，同样平行体现于心脏。在压力超负荷模型中，心脏PPARα表达被抑制，而抑制PPARα会加剧、激活PPARα（如使用非诺贝特）则可改善心肌的病理性肥厚与重构。反之，长期持续激活PPARγ会导致线粒体氧化功能障碍、脂质积聚、适应不良性心肌肥厚乃至心肌病。高脂饮食诱导的肥胖性心肌病，可通过沉默PPARγ得到缓解。 这种脂肪与心脏组织间的信号平行性很可能是因果关联，而非偶然巧合。例如，罗格列酮（PPARγ激动剂）诱导的心脏肥厚作用，是由其对脂肪组织的影响所介导的，因为脂肪细胞特异性（而非心肌细胞特异性）敲除PPARγ可显著减弱这种促肥厚效应。罗格列酮介导的心脏肥厚信号，似乎是由脂肪细胞分泌的微小RNA-200a所驱动。此外，PPARα与PPARγ对肾小管钠重吸收也具有相反的调节作用。 临床试验证据与此机制相符：在血脂异常或糖尿病患者中，PPARα激动剂非诺贝特可降低心力衰竭住院风险；而选择性PPARγ激动剂及PPARα/γ双激动剂，则会增加不良心力衰竭结局的风险。 TNF-α抑制剂、IL-1/1β拮抗剂与秋水仙碱：直接拮抗经典促炎细胞因子信号通路的药物，如TNF-α拮抗剂、IL-1/1β抑制剂及NLRP3炎症小体拮抗剂秋水仙碱，虽能减轻全身炎症反应，理论上对治疗肥胖相关的HFpEF具有吸引力，但现有证据并不支持其有效性。 尽管依那西普在实验性营养过剩模型中显示对脂肪组织有益，秋水仙碱在实验性肥胖中能抑制心脏纤维化，但这些发现并未在临床研究中得到验证。TNF-α拮抗治疗并未改善代谢综合征患者的脂肪因子谱，反而可能导致体重增加、肌肉脂肪含量上升和内脏脂肪恶化。此外，基线肥胖或内脏脂肪过多反而会削弱（而非增强）患者对这些抗炎药物的临床反应。 同样，在肥胖状态下干扰IL-1信号可能无法产生预期益处。这可能是因为脂肪过剩导致内源性可溶性IL-1受体拮抗剂生成增加，从而更容易导致体重增加，并可能抵消阿那白滞素和卡那单抗的潜在益处。秋水仙碱会抑制（而非促进）脂肪分解，且似乎对改善脂肪组织炎症细胞浸润或胰岛素敏感性无益。IL-1拮抗剂也未能对内脏脂肪过剩或糖尿病患者的瘦素或脂联素水平产生有利影响。 综上所述，现有证据不支持通过拮抗经典促炎细胞因子来治疗肥胖相关HFpEF的策略。TNF-α受体拮抗剂在HFrEF患者中可能导致心衰恶化，其在HFpEF中的作用尚未被探索。长期使用卡那单抗进行IL-1β拮抗，在动脉粥样硬化性心脏病患者中可减少心衰事件，但其在已确诊心力衰竭（特别是HFpEF）患者中的作用尚不明确。阿那白滞素anakinra未能改善HFpEF伴肥胖患者的功能状态，秋水仙碱虽能减轻全身炎症，但并未为已确诊的心衰患者带来症状改善或预防心衰恶化事件。 这些发现提示，经典促炎细胞因子在肥胖相关HFpEF的发病机制中可能并非核心角色。然而，鉴于IL-6拮抗剂齐利维克单抗能在肥胖和慢性肾病患者中减轻全身炎症，目前正在一项大规模HFpEF临床试验中进行评估。 选择性脂肪因子靶向：新型治疗策略 本文提出的脂肪因子假说，明确了Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类脂肪因子信号网络的失衡是HFpEF的关键病理环节，这为开发特异性靶向干预措施提供了理论依据。值得注意的是，许多以这些脂肪因子为靶点的新药已在研发中，尽管其初始适应症多集中于HFpEF以外的疾病。 潜在的新型治疗策略示例包括： 1.脂联素受体激动剂，如AdipoRON和ADP355，正被开发用于糖尿病肾病、神经退行性疾病及非酒精性脂肪性肝病等。 2.长效FGF21类似物，如Pegozafermin、Efruxifermin和Zaifermin，已显示可减轻器官脂肪变性，正针对非酒精性脂肪性肝病进行开发。 3.GDF-15/GFRAL通路激动剂，如长效重组GDF-15二聚体MBL949和LY346325，正作为肥胖治疗药物进行研发。 4.口服Apelin受体激动剂AMG 986，已在射血分数降低的心力衰竭患者中进行评估，尚未用于HFpEF。 5.磷酸二酯酶9抑制剂，如CRD-733，可通过增强利钠肽信号，正被开发用于HFpEF。 6.肝细胞生长因子的局部递送系统，正探索用于心肌梗死后的治疗。 7.瘦素拮抗剂，以多肽或抗体形式（如LPrA-2、Allo-aca），正被研究用于肥胖、慢性肾病及眼部新生血管性疾病。 8.脂肪酸结合蛋白4小分子抑制剂BMS309403，正针对癌症进行开发。 9.YKL-40人源化单克隆抗体Rosazumab，已获批用于骨质疏松症。 10.Chemerin受体拮抗剂CCX832和α-NETA，主要针对糖尿病肾病开发。 11.Wnt5a/Frizzled-5信号通路抑制剂，在临床前研究中可预防HFpEF，其抑制剂（如Box5）正被开发用于癌症。 12.Autotaxin口服抑制剂Ziritaxestat，正开发用于特发性肺纤维化。 13.Asprosin中和抗体，正作为代谢综合征的潜在疗法进行开发。 14.激活素II型受体配体捕获剂Sotatercept，已获FDA批准用于肺动脉高压，并在实验性HFpEF中显示出前景。 15.IGF-1受体拮抗剂Cixutumumab，正开发用于实体瘤。 16.选择性组织蛋白酶S抑制剂LY3000328，具有心脏保护作用，正研究用于腹主动脉瘤。 17.血小板反应蛋白-1选择性拮抗剂LSKL肽，正测试用于增生性瘢痕。 18.半乳糖凝集素-3小分子抑制剂Selvigaltin，正开发用于肝硬化和特发性肺纤维化。 19.晚期糖基化终末产物受体小分子抑制剂（如Azeliragon），正评估用于癌症。 20.IL-6配体单克隆抗体Ziltivekimab，可减轻肥胖和慢性肾病患者的全身炎症，正在大规模HFpEF试验中进行评估。 21.吡非尼酮，一种口服抗纤维化药物（可能具有PPARα激动作用），可减轻实验性肥胖及相关心脏病变，并在小规模HFpEF（主要为肥胖患者）试验中显示可减少心肌细胞外容积。 22.GLP-1/胰淀素受体双重激动剂，如Amycretin和CagnSema，可导致显著体重减轻，但需警惕胰淀素本身可能具有心脏毒性。 当新药能够干预广泛炎症性疾病的基础机制时，其研发方向往往受到短期试验中替代终点能否支持监管批准、以及市场定价潜力的影响。与癌症、神经退行性疾病等相比，针对HFpEF的药物投资回报可能对商业投资者吸引力较低。然而，对HFpEF发病机制的新认知，理应推动药物研发向HFpEF领域转向。这一机遇对于目前正针对肥胖或非酒精性脂肪性肝病（两者均与内脏脂肪过剩密切相关，且与HFpEF发病机制交织）研发的众多脂肪因子靶向药物而言，尤其具有现实意义。 🔬参考文献🔬 Packer M. The Adipokine Hypothesis of Heart Failure With a Preserved Ejection Fraction: A Novel Framework to Explain Pathogenesis and Guide Treatment. J Am Coll Cardiol. 2025 Oct 21;86(16):1269-1373.  1.本公众号所有内容仅供医疗专业人士学术参考与交流，不能替代专业医疗判断。读者在临床实践中应以个体化诊断和治疗方案为准，本公众号不对任何诊疗决策负责。 2.部分内容由AI辅助完成翻译与整理，旨在促进学术信息传播。尽管我们力求准确，但不保证内容完全无误，欢迎批评指正。 3.尊重原创，转载内容均力求注明作者与来源。如内容涉及版权争议或存在任何侵权情况，请及时联系我们（602701970@qq.com）。

阿尔茨海默病作为老年人中最常见的痴呆类型，正随着全球人口老龄化呈“流行病”态势蔓延，带来沉重的人类、社会与经济负担。 过去数十年，针对该疾病的药物研发既取得过缓解症状的阶段性成功，也经历了诸多旨在改变疾病进程的疗法的惨痛失败。 这些成功与失败不仅引发了关于我们对该病发病机制理解是否充分的深刻辩论，也促使整个领域重新审视治疗靶点选择、候选药物开发及临床试验设计的策略。 本文旨在系统梳理截至2010年阿尔茨海默病药物研发现状，分析主要失败原因，并展望未来可能的多靶点、网络药理学新范式。 一、 当前治疗格局：症状缓解与未竟的疾病修饰之梦 目前，全球范围内获批用于阿尔茨海默病的药物主要聚焦于神经递质系统，旨在缓解症状而非阻止或逆转疾病进程。 胆碱酯酶抑制剂 （如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）通过增加突触间隙的乙酰胆碱浓度，改善认知、行为及整体功能，适用于轻至中度甚至重度患者。石杉碱甲在中国被批准用于轻中度阿尔茨海默病。另一类重要药物是 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚 ，它通过调节谷氨酸能神经传递，减轻兴奋性毒性，用于中重度患者，常与胆碱酯酶抑制剂联用以增强疗效。 尽管这些药物为患者提供了重要的临床获益，但其神经保护作用仍存争议，且无法从根本上改变疾病的退化轨迹。因此，研发界的核心努力早已转向寻找能干预疾病核心病理的 “疾病修饰疗法” 。然而，这条道路远比想象中坎坷，大量针对β-淀粉样蛋白（Aβ）和 tau 蛋白等关键靶点的疗法在临床试验中折戟沉沙，凸显了阿尔茨海默病病理网络的复杂性和单一靶点策略的局限性。 二、 抗淀粉样蛋白策略：主攻方向的希望与幻灭 以 “淀粉样蛋白假说” 为指导的抗 Aβ 疗法是过去二十年药物开发的主流。该假说历经演变，从最初的淀粉样斑块毒性，到 Aβ42/Aβ40 比例失衡，再到寡聚体 Aβ 被确认为关键的神经毒性形式。相应的药物开发策略覆盖了 Aβ 生成、聚集和清除的全链条。 1. 减少Aβ生成的尝试： β-分泌酶抑制剂 ：由于β-分泌酶底物众多、结合域宽泛且药物需穿透血脑屏障，开发极具挑战。曾寄予厚望的过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂 罗格列酮 ，在大型III期临床试验中未能显示认知或整体功能改善，且存在潜在心脏风险，研发计划终止。其他β-分泌酶抑制剂多处于早期临床或临床前阶段。 γ-分泌酶抑制剂与调节剂 ：γ-分泌酶同样参与多个重要蛋白的切割，抑制其活性可能导致严重的副作用（如Notch信号通路抑制引起的血液学和胃肠道毒性）。 司马西特 虽能降低中枢Aβ，但其II期试验后的大规模III期研究结果备受期待（后注：该药III期临床试验失败）。研发第二代“Notch保留型”γ-分泌酶抑制剂（如BMS-708163、PF-3084014）旨在减少副作用。 γ-分泌酶调节剂 （如他仑氟酯）则选择性改变APP切割位点，减少Aβ42生成，但其III期临床试验因效力不足、中枢渗透性差等原因未显示临床效果。 2. 抑制Aβ聚集的探索： 旨在阻止神经毒性Aβ寡聚体形成的抗聚集剂也面临挑战。 曲米丙酯 （阿尔茨海默）在北美III期试验中未显示临床疗效，可能与方法学问题、药物效力及中枢生物利用度低有关。 氯碘羟喹 （PBT1）的II期结果积极，但因制造杂质问题停滞；其第二代类似物 PBT2 在II期试验中显示能降低脑脊液Aβ42并改善执行功能，前景值得关注。 鲨肌醇 （ELND-005）在试验中高剂量组出现严重不良事件，提示剂量安全窗狭窄。 3. 免疫疗法：清除Aβ的激进行动 免疫疗法通过主动或被动方式激发免疫系统清除Aβ，是最具潜力的疾病修饰策略之一。 主动免疫（疫苗） ：首个Aβ疫苗 AN-1792 因诱发部分患者无菌性脑膜脑炎而终止。但它提供了关键启示：免疫应答者显示出一定的记忆改善和脑脊液tau蛋白降低，尸检甚至发现斑块被完全清除，但患者依然进展至重度痴呆，表明单纯清除斑块不足以修复已受损的神经元。新一代疫苗（如CAD106、ACC-001）旨在更精准地靶向B细胞表位，避免T细胞介导的炎症反应。 被动免疫（单克隆抗体） ：直接输注抗Aβ抗体。 巴匹珠单抗 的II期试验在预设分析中未达到主要终点，但事后分析提示对非APOE ε4携带者可能有效，并存在剂量相关的血管源性水肿风险（APOE ε4携带者更高），其III期试验按基因型分层进行。 索拉尼珠单抗 主要靶向可溶性Aβ，II期数据显示可能动员斑块中的Aβ。 静脉注射免疫球蛋白 （IVIg）含天然多克隆抗Aβ抗体，一些小规模研究显示其能改善认知，III期试验正在进行。 尽管免疫疗法展示了清除病理蛋白的能力，但能否恢复神经元功能、阻止疾病进展，仍需长期试验验证。试验结果也反复提醒：在疾病已造成显著神经元损伤的晚期进行干预，可能为时已晚。 三、 超越淀粉样蛋白：新兴靶点与策略 鉴于抗Aβ疗法的屡屡受挫，针对其他病理机制的策略也日益受到重视。 1. Tau蛋白靶向疗法： Tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结形成。尽管针对tau的疗法是淀粉样蛋白假说的主要竞争者，但进展缓慢。情绪稳定剂 丙戊酸钠 在III期试验中未显示认知或功能益处，仅可能减少激越和精神病性症状。 锂盐 的小型试验也未显示认知获益。目前主要策略包括：抑制tau磷酸化激酶（如GSK-3抑制剂NP-031112）、以及直接抑制tau聚集。 甲硫堇氯化物 （亚甲蓝，Rember）作为tau抗聚集剂，在II期试验中特定剂量组显示了减缓疾病进展的迹象，新配方正在开发中。 达武肽 （AL-108）通过调节微管动力学发挥神经保护作用，在轻度认知障碍患者中初步显示积极效果。 2. 靶向线粒体功能障碍： 线粒体功能失调是阿尔茨海默病早期事件，可能促进突触损伤和细胞凋亡。 拉曲匹啶 （ dimebon）最初作为抗组胺药，在II期试验中显示对阿尔茨海默病患者多方面改善，但其III期试验（CONNECTION研究）未能重复该结果。其神经保护作用主要归因于稳定线粒体功能、抑制线粒体通透性转换孔。 3. 神经生长因子疗法： 神经生长因子对基底前脑胆碱能神经元的存活至关重要。早期通过脑室内输注NGF的研究显示出认知和脑功能测量的积极信号，但伴随疼痛、体重减轻等副作用。新型 基因疗法 （如通过腺相关病毒载体CERE-110递送NGF基因）和 封装细胞生物递送技术 （将产生NGF的细胞封装在半透膜内植入脑内）正在探索中，旨在实现长期、局部的NGF递送，同时避免全身性副作用。 4. 其他多元化策略： 还包括 5-羟色胺受体调节剂 （如SB-742457）、 磷酸二酯酶抑制剂 （如PF-04447943）、 晚期糖基化终末产物受体抑制剂 （如TTP-488）、以及营养补充剂如 ω-3多不饱和脂肪酸 和 抗氧化剂 （如维生素E）等。然而，多数大型临床试验（如他汀类药物、维生素E、部分ω-3脂肪酸研究）尚未能提供明确的疾病修饰效果证据。 四、 临床试验的困境与反思：为何成功如此艰难？ 大量III期试验的失败迫使整个领域深刻反思。问题存在于从基础到临床的各个环节： 1. 疾病复杂性与患者异质性： 阿尔茨海默病是一种多因素疾病，患者脑内常混合存在淀粉样斑块、神经原纤维缠结、梗死、路易体等多种病理，尤其是高龄患者。将异质性极高的群体纳入试验，可能掩盖了对特定病理亚组有效的治疗信号。 2. 干预时机可能过晚： 多数试验针对轻中度痴呆患者，此时神经元损伤和突触丢失已相当严重，疾病修饰疗法可能已难以挽回。需要在疾病更早期（如轻度认知障碍甚至临床前阶段）进行干预。 3. 药物与剂量问题： 部分药物可能因效力不足、中枢生物利用度低、未能达到有效治疗剂量或治疗持续时间不够而失败。药代动力学和年龄相关的药物代谢变化未被充分考虑。 4. 结局测量的局限性： 许多试验沿用胆碱酯酶抑制剂试验的设计和量表（如ADAS-cog），这些工具对检测症状改善敏感，但对缓慢的疾病修饰效应可能不够敏感。迫切需要更可靠、多维度的临床终点和能定量反映疾病进展的生物标志物（神经影像、脑脊液、血液）。 5. 试验设计与执行： 复杂的试验方案增加患者和照料者负担，导致高退出率。评估者培训不足可能引入误差。跨国试验存在文化、语言和基础设施差异。 6. “一个蛋白，一种药，一种病”的线性思维局限： 这是大多数研发项目的基础假设，即针对单一靶点开发高选择性化合物。然而，阿尔茨海默病的病理网络极其复杂，从基因、蛋白、细胞器到整个机体与环境，存在大量非线性相互作用。单一靶点干预很可能不足以阻断疾病进程。 五、 未来之路：迈向多靶点与网络药理学新范式 面对挑战，阿尔茨海默病药物研发的范式正在悄然转变： 1. 多靶点定向配体： 这是最富前景的策略之一，即设计单个化合物同时作用于多个相关靶点。例如，临床前研究中的 拉多斯替吉 （兼具胆碱酯酶抑制和单胺氧化酶抑制）、 M-30 （单胺氧化酶抑制、抗氧化、铁螯合）、 美莫喹 （胆碱酯酶抑制、β-分泌酶抑制、Aβ抗聚集、抗氧化、减少tau磷酸化）等。这类“一石多鸟”的策略可能更适用于阿尔茨海默病这样的复杂疾病。 2. 联合疗法： 将不同作用机制的药物联合使用，类似于目前胆碱酯酶抑制剂与美金刚的联用。未来可能探索更复杂的组合，如抗Aβ疗法联合抗tau疗法、或与神经营养/代谢调节剂联用。 3. 靶向细胞器与系统： 研发重点从单一的致病蛋白扩展到细胞器（如线粒体）和更广泛的细胞信号网络，这反映了对疾病系统性本质的更深入认识。 4. 精准医学与早期干预： 利用生物标志物（如Aβ-PET、tau-PET、脑脊液指标）精准识别处于疾病早期、病理相对单纯的患者群体，并在症状出现前或极早期进行干预。考虑遗传多态性（如APOE ε4）对药物反应的影响，实现个体化治疗。 5. 加强协作与数据共享： 制药公司、基础科研人员和临床研究者之间需要前所未有的紧密合作。分享失败试验的数据和经验教训，对于避免重复错误、优化试验设计、降低成本至关重要。 结论 阿尔茨海默病的药物研发之旅充满荆棘，数十年来的挫折深刻揭示了这种神经退行性疾病的复杂性远超我们过去的简化模型。单纯的“一个蛋白，一种药”的还原论方法已显疲态。未来成功的希望，或许不在于找到某个单一的“神奇子弹”，而在于转向更系统化的 “网络药理学” 视角，开发能同时调节多个关键节点的多靶点疗法，并在疾病进程的早期、在不可逆的神经损伤发生之前进行精准干预。尽管前路漫漫，但科学界从每一次失败中学习，不断调整策略，众多正在进行的临床试验和基础研究的持续突破，仍让我们有理由相信，最终攻克阿尔茨海默病的曙光终将到来。这需要毅力、协作、创新思维，以及对疾病本质永不停息的探索。