Recombinant human adenovirus type 5 (Sunway Biotech)

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769细胞基因治疗CDMO行业简介生物制药CDMO（Contract Design & Manufacture Organization）是生物制药的合同研发生产外包组织，主要是为了满足制药企业对于研发阶段或商业化阶段将部分生产外包的需求。由于创新药领域不断发展、研发成本和风险高企，越来越多生物制药企业会选择CDMO服务，从而节约成本、控制风险并提升研发效率。细胞基因治疗（CGT）行业也不例外。目前，CGT行业已然成为最具发展潜力的全球性前沿医药领域之一。中国在这一前沿领域上的跟进动作上显得十分迅速。自2015年开始，中国CGT相关的临床试验数量快速增长。根据Frost & Sullivan的相关报告数据，2015到2020年间，中国累计开展了约250项CGT临床试验，已成为临床试验开展数量仅次于美国的地区，年复合增长率超过60%，位列全球第一。在紧锣密鼓开展的一系列研究下，2021这个被业内人士广称为“基因细胞治疗年”的年份，开始有一系列亮眼成果闪现。截至2022年3月，美国FDA已批准在售CGT产品20个，其中8个为基因治疗产品。欧洲EMA已批准在售CGT产品12个，其中6个为基因治疗产品。中国CFDA批准上市的CGT药物有：上海三维的重组人5型腺病毒注射液（安科瑞）、深圳赛百诺的重组人p53基因腺病毒颗粒（今又生）、复星凯特的CD19 CAR-T产品（益基利仑赛注射液）和药明巨诺的CD19 CAR-T产品（瑞基奥仑赛注射液）。根据FDA推测，2020-2025年期间，每年将有10-20个CGT产品上市，至2025年全球范围内预计有超过50个CGT产品获批上市。另外，根据弗若斯特沙利文分析，预计2025年CGT全球市场规模将高达305.4亿美元，其中中国市场在2020-2025年期间将以276%的比率飞速增加。图1 全球及中国CGT市场规模（2016-2025（估计））数据来源：弗若斯特沙利文分析随着中国第一批基因细胞治疗企业的研究成果逐渐落地，市场上泛起的热切期待夹杂着对未来发展的美好憧憬，吸引着大批的“掘金者”——CGT研发企业如雨后春笋般出现，而此刻，“卖水人”——CGT CDMO的春天也悄然来临。与传统药物研发相比，基因疗法和细胞疗法需要的研发投入更高。根据Frost & Sullivan的报告，细胞和基因疗法在发现和临床前阶段的研发费用在9亿美元至11亿美元，临床阶段的费用在8亿美元至12亿美元。因此，在基因疗法和细胞疗法研发领域，对于利用专业的外包研发生产团队以降低成本的需求很高。由于较快的行业增速以及较少的企业数量，基因治疗的CDMO目前正处于供不应求的状态。2深入剖析CGT CDMO发展的必要性对于初创企业来讲，在企业发展早期，资金、团队、过往经验方面都存在一定的短板，如何降低药物研发风险，提升研发效率加快产品管线推进进程以顺利获得融资是企业家首要考虑的问题。如何解决这些问题，构成了CGT企业将相关业务外包给CDMO的动机。主要原因包括：1、降低早期研发生产风险以及成本。对初创企业来讲，风险控制是需首要考虑的。在早期研发过程中，往往存在很多的不确定性；不确定性大，成本风险就会很高。CGT CDMO公司通常拥有大型细胞或载体库，可以帮助药企选择适合的细胞或载体，并进行优化，从而减少试错成本，并提高研发成功率。2、缩短企业研发周期。由于细胞与基因治疗中使用的病毒载体具有高度多样性和复杂性，所以其大量制造不仅非常耗时，而且需要数年才能构建相关的专业知识体系。很少有初创公司拥有足够规模的工厂或专业知识来制造用于临床试验的病毒载体。3、满足监管机构对于产品质量、安全上的合规要求。企业如果自行搭建生产平台，在缺乏一定的经验前提和专业认识的情况下，平台的很多产品可能达不到监管机构的标准要求。专业CDMO凭借其丰富的生产平台和严格的质检措施可以解决企业对于产品在合规性上的担忧。由此可见，一个具备成熟技术的专业CDMO对基因细胞治疗的研发与生产具有重要推动作用。当然，以上几点原因其实在很大程度上也适用于其他领域CXO的应用需求场景，但CGT CDMO不同的几点还在于，CGT领域的生产外包率远远高于其他领域以及CGT CDMO在解决市场需求的延续性上也“更胜一筹”。据J.P.Morgan 统计，CGT CDMO行业的外包率预估超过65%，而小分子和大分子CDMO的行业外包率目前约在40%附近。不仅是初创企业对于CCGT CDMO有强烈的需求，成熟的CGT研发企业也在积极寻求专业CDMO的服务；CGT行业的繁荣发展和未来前景为CGT CDMO的持续发展提供了足够大的想象空间。与传统药物研发相比，CGT行业需要的研发投入更高，因此，CGT企业对于利用专业的外包研发生产团队以降低成本的需求很高。CGT产品相比传统化学药更高的研发生产要求是导致CGT行业研发费用高的主要原因之一。基因/细胞治疗研究曾经在过去的很长一段时间中，因为安全性问题被停滞。在近几年行业复苏后，为了保证产品的安全性，对于GMP体系的建立提出了极高的要求。因此，CGT行业对于研发和生产的要求远远大于传统药物。以CAR-T疗法为例，因其具有不同于传统化药和生物药的诸多特点，对包括细胞培养和基因稳定要求高，对环境极其敏感，易受多种因素（温度、二氧化碳浓度、湿度）的影响。而作为递送外源基因的载体，病毒载体需要同时满足能严格控制外源基因表达、实现持续且可控的治疗作用、具有靶细胞特异性、低毒副作用等相关条件。目前，CGT产品开发的主要瓶颈之一即是病毒载体工艺及大规模GMP生产的工艺复杂、产能短缺和制备周期较长，这也限制了整个CGT行业的发展，同时也是CGT产品标出“天价”的主要原因之一。病毒载体的生产被公认是CGT行业的主要挑战和业界攻克方向，影响着CGT公司能否顺利地从小规模试验转向大规模商业化生产。FDA前局长Scott Gottlieb博士曾表示“病毒载体的工业化量产能力是制约基因药物发展的瓶颈之一。”他还指出，基因治疗标准审查时间有大约80%花在了生产和质量问题上。复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和大规模生产、严苛的法规监管要求、有限的产业化经验，使得CGT产品相比传统制药更加依赖CDMO。CGT CDMO相较于其他领域外包需求“更胜一筹”的持续性体现在成熟CGT对于CDMO的积极需求上。以推出全球首款CAR-T产品的跨国大药企Novartis为例。Novartis与CDMO企业Oxford BioMedica公司签订了数年的合同，为其已上市基因疗法产品Kymriah提供制造过程中所需要的病毒载体。包括像联合推出Yescarta、Tecartus等CAR-T产品的Kite/Gilead也赫然签订了CDMO外包服务协议。通过将部分关键试剂/非核心辅料产品外包，药企可以将精力集中在药物的研发和临床试验上，而无需浪费更多的时间来建立符合GMP标准的相关生产设备和其它资源。除去CGT初创/上市企业对于CDMO本身的需求之外，判断CGT CDMO市场需求是否可持续的另外一点，在于CGT行业的未来发展趋势。CGT为肿瘤、罕见病、慢病及其他难治性疾病提供了全新的治疗理念和手段，具备了一般药物可能无法企及的长期性、治愈性疗效，有希望彻底治愈疾病。因此，伴随CGT的研究在很早之前就已经大量展开。国外几款CGT产品的连续获批，更是刺激了全球对于CGT产品研发的热情。据《Alliance for Regenerative Medicine 》数据统计，2020年处在临床研发阶段的细胞和基因疗法药物的数量为1220项，相比2015年的631项实现翻倍。我们可以直接感受到细胞和基因疗法行业的研究数目呈爆发式的增长。有文献预测，2026年细胞和基因疗法药物临床项目数量有可能达到11000项，倘若真的实现，就意味着细胞和基因疗法行业以及相关的CDMO行业将进入爆发式发展阶段。3CDMO优势性体现以病毒载体工艺及大规模GMP生产工艺为例基因递送是CGT中的关键挑战，技术迭代速度较快，是CDMO平台化价值的体现。基因递送方法可分为三类：（1）非病毒载体+化学方法，主要利用脂质体及其类似物如阳离子多聚体、融合脂质体等递送遗传物质，主要优势为制备简单、无免疫原性、可运载不同大小，不同类型的遗传物质等；（2）非病毒载体+物理方法，主要利用电穿孔、基因枪等方法提高细胞膜通透性、或直接将遗传物质送入靶细胞；（3）病毒载体，通过病毒感染细胞实现基因的递送；上述三类方法中病毒载体对DNA进行进一步包装，由于适用范围广、高通量、可整合的特点，最常用于细胞基因治疗（2002-2017年CAR-T临床试验中95%使用病毒载体）。我们认为对于细胞基因治疗CDMO而言，病毒载体是当下已被验证最为充分的技术路径，短期看需求量大，为CDMO创造机会。而长期随着新型递送系统如纳米脂质颗粒结合基因编辑等技术的发展，不排除技术迭代的可能，头部CDMO公司应当具有自主研发能力支撑技术平台的拓展。病毒载体可分为整合型与非整合型，慢病毒（整合型）与腺相关病毒（非整合型）成为应用主流。从载体类型看，病毒载体可分为整合型与非整合型病毒载体，前者将治疗基因整合到宿主基因组中，实现编码转基因的长期表达；后者治疗基因在细胞核中表现为独立的染色体外元件，表达水平较高但表达时间短；从生产方式看，病毒载体分为复制型病毒载体与非复制型病毒载体，复制型病毒载体可将RNA逆转录为cDNA，在整合酶介导下将cDNA插入到核区，再通过宿主细胞对cDNA的转录完成新病毒的复制；非复制型病毒则需要包装系统，通过共转染的方式得到病毒组装所需的各类组件，完成病毒载体的组装。整合型病毒中的慢病毒与非整合病毒中的腺相关病毒应用比例不断提高，成为当前病毒载体中的主流。我们以2020年英国ATMP（前沿治疗药物）临床试验中的基因递送载体为例，腺相关病毒占比达39%（非整合型病毒），慢病毒占比为37%（整合型病毒），是最主流的病毒载体。主要原因为：1）慢病毒（以HIV-1病毒为基础，也是逆转录病毒的一种）相对逆转录病毒（一般指γ-逆转录病毒）有更强的嗜性，能够感染非分裂细胞，同时在安全性上较逆转录病毒有所进步；2）腺相关病毒（AAV）的宿主范围极为广泛，可长时间稳定地表达目的基因，同时其免疫原性较低，因而在非整合型病毒中应用较多。慢病毒生产的难点之一在于共转染质粒的设计，病毒的安全性与稳定表达能力是主要考察指标。慢病毒载体的包装系统一般由两部分组成，即包装成分和载体成分。包装成分由HIV-1基因组去除了包装、逆转录和整合所需的顺式作用序列构建，能够反式提供产生病毒颗粒所必需的蛋白；载体成分则与包装成分互补，即含有包装、逆转录和整合所需的顺式作用序列，同时具有异源启动子控制下的多克隆位点及在此位点插入的目的基因。慢病毒包装系统已演替到第四代，其安全性与稳定表达能力大大提升。慢病毒的安全性问题主要包括：1）序列片段的随机插入导致致瘤性；2）复制型慢病毒（RCL）的产生导致额外的感染性病毒颗粒。在维持慢病毒稳定表达能力的基础上，慢病毒包装系统不断改进以优化上述安全性问题，包括：1）敲除非必需的HIV辅助蛋白（第二代）；2）敲除HIV tat基因（HIV反式激活因子基因）同时让促进HIV基因表达的Rev基因单独表达，并将包装质粒的5’LTR启动子替换为CMV等启动子，形成4质粒系统以降低RCL风险（第三代）；3）减少野生型HIV-1基因组的大小，并通过重新定位将HIV-1包装序列转移到患者细胞，降低剪接成靶细胞的可能从而提升安全性。（第四代）图2 慢病毒包装系统的质粒设计资料来源：addgene，moleculartherapy，东吴证券研究所慢病毒生产的难点之二在于质粒瞬转的工艺控制与GMP工艺放大的困难，主要考察指标包括纯度、滴度、及其他安全性指标。纯度：由于慢病毒生产需要3或4质粒瞬转，其工艺控制较难，生产过程易遭受未成功组装病毒的污染，而下游的纯化富集同样会对慢病毒产品造成污染。慢病毒的质量控制包括对BSA（牛血清蛋白）、HCP（宿主蛋白）、HCD（宿主DNA）、核酸酶、胰蛋白酶、质粒等残留的检测。工艺放大：常用的慢病毒生产细胞为293T细胞系，这类细胞可以在没有贴壁载体的情况下迅速悬浮生长，适应商业化的大规模慢病毒GMP生产。但稳定的悬浮细胞的培养需要对细胞系进行驯化，需注意多次传代后的细胞株稳定性，并需要利用3D悬浮培养系统等设备完成生产。其他安全性指标：除检测RCL外，慢病毒还需通过支原体、内毒素、无菌检查等放行检测。表1 供慢病毒载体大规模GMP生产的主要细胞系（2016年）资料来源：moleculartherapy，东吴证券研究所腺相关病毒生产的难点：1）多质粒瞬转法，生产规模&滴度&质粒转染效率受限，且较为耗时；2）构建稳定细胞系，构建辅助腺病毒、AAV生产用细胞系时,可能产生较大的细胞毒性。采用HSV-1辅助制备AAV时，HSV-1病毒具有潜在的致病性和免疫原性，且其包膜蛋白容易受损，后续纯化困难；3）杆状病毒表达系统，杆状病毒质粒较大，杆状病毒大量扩增过程中AAV元件表达框的稳定性弱，杆状病毒的基因组稳定性易受传代影响，毒种库的生产成本较高，杆状病毒及DNA相关物质残留等。主要考察指标：上游考察关键工艺的开发与验证，如多质粒瞬时转染或加入辅助病毒等工序中，应考察关键工艺参数的控制范围及中间体验收标准，如不同载体配比、转染试剂用量、辅助病毒与生产细胞的感染复数等。下游主要考察产品相关杂质、过程相关杂质的去除效率。病毒包装用质粒应进行鉴别、含量、纯度、宿主细胞DNA残留、转染效率、细菌内毒素、无菌等质量控制;病毒收获液应控制外源因子（无菌、支原体等）、外源病毒、目的病毒等检测；rAAV原液与制剂放行项目一般包括外观、理化性质（pH值、渗透压）、病毒滴度（物理滴度、感染滴度）、纯度（蛋白残留、吸光度比值、宿主DNA残留、质粒DNA残留、核酸酶残留等)、效力（目的基因表达、体外活性、体内活性等）、安全性（内毒素、无菌、rcAAV等）。表2 基于AAV的临床产品放行检测考察项来源：东吴证券总结CGT领域病毒载体工艺及大规模GMP生产的工艺流程，我们认为从经济效益的角度看，专业化分工是未来行业发展的必然趋势，这主要体现在：1）复杂工艺流程下，药企与CDMO公司间技术间存在互补。质粒、病毒载体、非病毒载体、细胞工程各有难点，企业很难在全部技术领域专精。2）技术迭代速度快，真正具有技术壁垒公司能够获得极大话语权。以递送系统为例，CRISPR等新技术的出现可能迅速重塑行业格局，专注细分领域的CDMO公司承担的风险更小，也具有更多的灵活性和更快的研发速度。3）企业前期投入较大，而可变成本相对可控。厂房、人员培训、自动化设备、质量检测等是CGT企业主要的前期投入，同时GMP等认证对于初创公司的资金、团队和投入时间均是较大考验，药企在GMP生产中心设计、施工、和验收方面也可能欠缺相关经验。规模化下的CDMO公司则压力更小。由于质粒、病毒、细胞工程相对来说较为独立，能够以完整的生产环节进行外包，具有独特技术平台优势的CDMO公司具有较大竞争力。然而，CGT领域的研发生产外包也存在较大挑战，最重要的限制因素是药企对知识产权泄密的担心。尽管当前来看国内企业出于自身发展和对IP泄露的担心外包意愿受限，但我们认为随着CGT产品商业化的加速到来，企业间竞争格局的成型、以及异体疗法的突破，拥有工艺开发优势和经验（know-how）的CDMO公司势必能获得药企的青睐。4细胞基因治疗CDMO市场规模CGT产品的研发和生产不同于传统药品，主要体现以下几个方面：一是细胞的数量，细胞是CGT的基础，细胞的数量及质量对于疾病的治疗有着至关重要的作用。一旦细胞的数量和质量不能规模化和标准化，治疗成本将会大大增加，治疗效果将会大打折扣。二是细胞的稳定性。在研发与生产具有特定功能的细胞过程中，需要大规模的细胞增殖，在此过程中可能发生基因及核型不稳定的情况，影响治疗效果。三是质粒、病毒等载体的生产规模和纯度是影响成本和疗效的关键。四是CGT产品在生产、转运、传输、治疗等过程中易受多种因素影响。据2019年J.P摩根大会，高质量的质粒和病毒载体是CGT商业化过程中的关键环节，制造定制病毒的费用占生物技术公司开发预算的1/3以上。因此，规模化的载体生产能力将是降低研发成本、上市后获得价格优势的关键点。CGT的发展离不开成熟的制造业，合同定制研发生产公司（contract development and manufacturing organization，CDMO）以丰富的生产开发经验、成熟的生产工艺条件、良好的生产质控体系，给细胞制造业的成熟带来了新的契机。CDMO从临床前研究、临床试验到商业化生产阶段与企业的研发、采购、生产等整个供应链体系深度对接，为企业提供了全方位的工艺研发及规模化生产服务，大大降低了企业研发和生产成本，提升了产品的上市速度。目前，国内外已有不少CDMO企业布局CGT产业。据弗若斯特沙利文分析，全球CGT的CMO/CDMO市场规模在迅速增长中，预计在2025年达到百亿美元。图3 细胞基因治疗CMO/CDMO的全球市场规模（2016-2025（估计））数据来源：弗若斯特沙利文分析5国内外重点CDMO企业介绍目前，CGT领域国外CDMO头部企业主要有Catalent、Lonza、Thermo Fisher等。国内CDMO企业不少，重点企业主要有药明康德、金斯瑞生物科技、康龙化成、和元生物和博腾等。1CatalentCatalent总部位于美国特拉华州，最初是Cardinal Health公司中负责生物技术和制药的部门，2007年被黑石集团收购后更名为Catalent，于2014年在美国纽交所上市。Catalent主要有四大业务板块，分别是软胶囊业务、生物药业务、口服和专业药物递送业务、临床药物供应业务。目前，CGT业务是Catalent公司发展的重点。Catalent依靠并购Paragon Bioservices（腺相关病毒载体开发和生产）、MaSTherCell Global（CAR-T开发），Delphi Genetics（质粒DNA生产）、RheinCell Therapeutics（诱导多能干细胞开发和生产）等已成为CGT CDMO领域的头部公司，它也是首个FDA批准基因治疗商业化的CDMO企业。Catalent在CGT产业中主要提供以下服务：1. 在CGT相关系列细胞开发和生产有着丰富且专业的知识，包括CAR-T, TCR, TILs, NKs, iPSCs和MSCs等；2. 在质粒DNA、腺相关病毒（AAV）、慢病毒和其他病毒载体、溶瘤病毒和活病毒疫苗的生产和开发有着全流程的经验；3. 在全球范围内拥有专门的小型、大型临床和商业生产设施网络，包括FDA许可的病毒载体设施。图4 Lonza CGT业务简介数据来源：公司官网工艺特点：HEK293悬浮培养，iCELLis固定床细胞培养工艺，200L、400L、800L的悬浮细胞培养体积。生产规模：约37000平方米的基因治疗生产基地，约2300平方米的工艺开发基地，共计10条包括灌装设备在内GMP级别病毒载体生产线。2LonzaLonza总部位于瑞士巴塞尔，公司成立于1897年，最初从事水力发电及化学肥料生产业务。在1965年进入医药中间体领域，于1999年瑞士SWX交易所上市。Lonza主要有两大业务板块，分别是特种成分业务、制药和生物技术业务。Lonza前期主要布局小分子业务，2010后公司开始加速布局大分子及CGT业务,成为最早实现2000L AAV商业化生产的CDMO公司。2017年，通过收购PharmaCell BV成为CGT领域头部公司。Lonza在CGT产业中主要提供以下服务：1. 自体细胞和异体细胞治疗产品的开发和生产服务，包括iPSCs, NKs, MSCs, hPSCs, CAR-T, 外泌体, CD34+造血干细胞, β细胞, 神经元, 永生化细胞系, 组织工程产品等；2. 腺相关病毒、慢病毒、5型腺病毒载体的生产服务；3. 工艺开发和生物分析服务；4. 流程开发与管理支持服务；5. 符合cGMP规范的CGT产品生产服务；6. 原材料采购服务。图5 Lonza CGT业务简介数据来源：公司官网工艺特点：一次性大规模生产工艺，Cocoon细胞治疗生产平台，贴壁与悬浮培养技术进行规模化工业生产。生产规模：最大250L工艺开发规模，50L-2000L腺相关病毒载体生产规模，约39000平方米的GMP级别制造基地。3Thermo FisherThermo Fisher总部位于美国马萨诸塞州，前身为Thermo Electron公司，成立于1956年，最初经营分析仪器业务，于1980年在美国纽交所上市。2006年与Fisher Scientific合并后更名为Thermo Fisher，正式成为全球科研服务领域的龙头企业。Thermo Fisher主要有四大业务板块，分别是实验室产品与服务业务、分析设备业务、专业诊断业务和生命科学业务。在2017年收购Patheon后进入小分子及大分子 CDMO 行业，在 2019 年收购Brammar Bio（擅长病毒载体开发和生产）后，正式进入CGT领域，目前已成为CGT CDMO业务的头部公司。Thermo Fisher在CGT产业中主要提供以下服务：1. 质粒载体的工艺开发、质量分析、临床及商业化GMP生产全流程服务；2. 病毒载体（AAV、腺病毒、慢病毒、逆转录病毒、疱疹病毒等）的工艺开发、质量分析及GMP生产全流程服务；3. 细胞疗法的工艺开发、质量分析和GMP生产服务。4. 临床供应链的包装和物流服务。工艺特点：一次性大规模生产工艺、Flastock及iCELLis贴壁细胞培养开发平台。生产规模：30L至1000L一次性质粒生产平台，50L至2000L病毒载体培养平台，约8800平方米工艺开发基地，约11000平方米GMP生产基地。4药明康德药明康德成立于2000年12月，在江苏无锡注册，运营总部位于上海，全球共26个研发生产基地和分支机构，是中国规模最大、全球排名前列的CDMO企业，于2018年在上海上交所上市。药明康德主要有五大业务板块，分别是化学业务（WuXi Chemistry）、生物学业务（WuXi Biology）、测试业务（WuXi Testing）、细胞及基因疗法业务（WuXi ATU）和国内新药研发服务业务（WuXi DDSU）。药明康德在2017年成立高端治疗事业部和药明生基（药明康德全资子公司，专门发展CGT CDMO业务），正式布局CGT业务。在2021年收购OXGENE（英国基因治疗公司）后，CGT业务进一步扩大。目前，药明康德是国内CGT CDMO业务的龙头企业。药明康德在CGT产业中主要提供以下服务：1. 为基因治疗的病毒载体、自体和异体细胞治疗、基因介导的细胞疗法（如CAR-T）、CRISPR/Cas9、溶瘤病毒、NK和外泌体等新兴技术提供开发服务；2. 分析和流程开发服务；3. 从临床到商业化的GMP生产服务；4. 涵盖产品全周期的测试服务。图6 药明康德CGT业务简介数据来源：公司官网工艺特点：TESSA、瞬转XAVV和XLenti平台，一体化测试平台、悬浮细胞培养工艺。生产规模：在中国拥有超过35000平方米的质粒、病毒载体和细胞疗法GMP 生产基地，约620平方米的质量控制与分析基地；在美国拥有月40000平方米的病毒载体生产和细胞疗法GMP生产基地；在英国拥有约2400平方米的质粒、病毒载体、细胞疗法和新兴技术的GMP生产基地。5金斯瑞生物科技金斯瑞生物科技于2002年在美国新泽西州成立，2004在江苏南京设立研发及生产基地。目前金斯瑞生物科技总部位于江苏南京，业务营运范围覆盖全球100多个国家和地区，于2015年在香港港交所上市。金斯瑞生物科技主要有四大业务板块，分别是领先的生命科学服务及产品业务、受托开发及生产组织业务、工业合成产品业务和综合性全球细胞疗法业务。金斯瑞生物科技最初以基因合成业务为重点，专注于实验室科研服务，在2014成立子公司传奇生物科技后，正式进入CGT领域。在2020年成立子公司金斯瑞蓬勃生物，专门负责抗体药物及CGT治疗产品的CDMO服务，是国内CGT CDMO的领先企业。金斯瑞生物科技在CGT产业中主要提供以下服务：1. 质粒CDMO服务，包括非注册临床研究级质粒生产、质粒临床申报整体方案、质粒临床级GMP生产；2. 慢病毒CDMO服务，包括非注册临床研究级慢病毒生产、慢病毒临床申报整体方案、慢病毒临床级GMP生产；3. 腺相关病毒CDMO服务，包括非注册临床研究级腺相关病毒生产、腺相关病毒临床申报整体方案。图7 金斯瑞生物科技CGT业务简介工艺特点：具有中国第一个自主研发的慢病毒悬浮生产细胞系，AAV悬浮生产工艺平台，贴壁细胞生产工艺、中国唯一提供体外转录的线性化质粒GMP生产平台，慢病毒GMP生产工艺。生产规模：在中国拥有6400平米的GMP质粒车间，5L-150L 发酵规模，产量可达600-800g/L。2022年预计新建30000平米质粒和病毒生产中心，到时将拥有超过40000平米的质粒和病毒生产基地。6康龙化成康龙化成成立于2004年，总部位于北京，主要为全球制药及生物技术公司提供临床前的药物研发服务，涉及化学、生物、药物代谢及药代动力学、药理、毒理等各个领域，于2018年在深圳深交所上市。康龙化成主要有四大业务板块，分别是实验室服务、CMC服务、临床开发服务、大分子和细胞与基因治疗服务。在2020年收购Absorption Systems后，康龙化成正式开展CGT业务。在2021年收购Allergan Biologics Limited后，康龙化成的CGT业务进一步完善和扩大。但是目前，康龙化成仅在国外提供CGT服务，尚未在国内开展。康龙化成在CGT产业中主要提供以下服务：1. CGT产品的设计开发、分析测试等方面的实验室服务；2. 质粒和病毒载体生产、细胞系开发和建立、生产工艺开发和优化、产品放大量生产等方面的CDMO服务。工艺特点：先进的GMP生产设施及100多名经验丰富的科研技术和生产人员。生产规模：除了国外2个收购公司外，国内正在加快产能建设。预计2023年建设完成约70000平米的GMP生产基地，届时可提供200L-2000L规模的中试至商业化的生产服务，细胞株与细胞培养工艺、上下游生产工艺。7和元生物和元生物成立于2013年，总部位于上海，是一家聚焦基因治疗领域的生物科技公司。和元生物以“赋能基因治疗，共守生命健康”为使命，围绕病毒载体研发和大规模生产工艺开发，打造了基因治疗载体开发技术；基因治疗载体生产工艺及质控技术两大核心技术集群，建立了适用于多种基因药物的大规模、高灵活性GMP生产体系，于2022年3月在上海上交所上市。和元生物的业务板块集中于基因治疗，为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究、药物靶点及药效研究等CRO服务，为基因药物的研发提供工艺开发及测试、IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务。和元生物是CGT CDMO领域的后起之秀。和元生物在CGT产业中主要提供以下服务：1. 质粒、腺相关病毒、慢病毒等载体产品的技术研究、工艺开发和GMP生产服务；2. 溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘病毒等多种溶瘤病毒产品的技术研究、工艺开发和GMP生产服务；3. CAR-T等细胞治疗产品的技术研究、工艺开发和GMP生产服务。图8 和元生物CGT业务简介数据来源：公司官网工艺特点：一次性大规模生产工艺，贴壁细胞培养技术平台，悬浮细胞培养技术平台，多种产品的共线生产工艺。生产规模：拥有1000平方米的基因治疗产品中试平台，近7000平方米的基因治疗产品GMP生产平台，质粒生产线1条，病毒载体生产线3条，CAR-T细胞生产线2条，建库生产线3条，灌装线1条。另外，有77000平方米的精准医疗产业基地正在建设中，届时GMP生产线可达33条，反应器规模最大可达2000L。8博腾博腾成立于2005年，总部位于重庆，在上海、成都、苏州、江西、香港、美国、比利时、瑞士均设有子公司或实验室。博腾致力于为全球制药公司、新药研发机构等提供从药物研发、临床研究至产品上市全生命周期的定值研发和生产服务，于2014年在深圳深交所上市。博腾的业务板块主要有三大业务板块，分别是化学原料药CDMO服务、化学制剂CDMO服务和生物CDMO服务。2018年，博腾成立子公司苏州博腾生物，主要负责质粒，病毒载体和细胞治疗产品为一体的CDMO服务，标志着博腾正式布局CGT CDMO领域。博腾生物也是目前国内CGT CDMO领域少有的可提供细胞产品服务的公司。博腾在CGT产业中主要提供以下服务：1. 质粒CDMO平台：包括质粒构建、菌种库建立和检定、工艺开发和优化、研究级别质粒、GMP-like、分析方法开发和验证、QC检测及放行、稳定性研究及IND申报相关资料支持；2. 病毒载体CDMO平台：慢病毒，腺病毒、腺相关病毒、细胞库建立和检定、工艺开发和优化、研究级病毒，GMP-like病毒制备和GMP病毒生产、分析方法开发和验证、QC检测及放行、稳定性研究及IND申报相关资料支持；3. 细胞治疗CDMO平台：CAR-T，UCAR-T，CAR-NK，TCR-T等、工艺开发和优化、研究者发起临床样品制备、GMP标准细胞治疗产品生产、分析方法开发和验证、QC检测及放行、稳定性研究、BSL-2及IND申报相关资料支持。图9 博腾生物CGT业务简介数据来源：公司官网工艺特点：质粒高密度发酵工艺、二步层析工艺、在线细菌裂解工艺、病毒载体贴壁和悬浮生产工艺、慢病毒悬浮无血清培养工艺，自动化发酵、超滤、纯化和半自动化无菌灌装系统、一次性工艺和全密闭生产方式、AAV血清型筛选和AAVantageTM进化平台、HEK293和SF9细胞生产系统。生产规模：约1200平方米研发实验室、4000平方米的GMP生产车间。另外，2022年预计建成16000平米GMP生产基地，届时产能将大幅提升。总结CGT产业工艺复杂，技术壁垒高，各家CGT CDMO对于相关CGT辅料产品如质粒、细胞、病毒载体一类的生产进行了或相同或不同的工艺路径选择。“一站式服务”关键词出现的频次相当之高。即使是像和元生物这样的溶瘤病毒细分领域龙头，对于自家企业的业务介绍也是整合概括性的“为重组病毒载体产品、溶瘤病毒产品、CAR-T产品等基因治疗的先导研究和药物研发提供一体化CRO/CDMO服务”一类的表述。但实际情况是，每家CDMO企业即使开展了从载体构建、工艺开发、GMP生产和IND申报支持的全产业链一站式服务，但一定是基于团队的技术优势来进行业务的承接。综上来看，CGT CDMO企业的业务偏向“同质化”，工艺平台和产能上的实力难以辨别，各家CDMO对于未来的发展规划似乎也是出奇地一致：产能扩建。针对各家CDMO特色业务与具体实力的了解，笔者总结了三点重要评估条件。一是CDMO的过往服务案例。承接最多的业务类型往往也是该家CDMO的拳头产品；通过过往服务案例也可在一定程度上验证CDMO综合服务的能力。目前国内CGT行业处于初期发展阶段，各家CDMO所服务案例的进度尚不明显或许难以进行判断，随着CGT领域逐渐发展，各领域开始出现进入临床阶段的CGT产品，优质CDMO的能力也将逐渐得到凸显。二是CDMO的背后团队。团队人员的过往背景也在一定程度上展现了CDMO的实力。除了技术维度的了解，团队与监管部门的沟通能力也是非常重要的一点，这可以帮助企业明确业务的可行性，让自己和所服务企业少走弯路。三是CDMO的硬件设施、具体产出能力等。CGT企业客户不应仅仅关注CDMO的产能设施建设。具体来看，以发酵为例，关注每升的发酵能力而非关注有多少升发酵规模更不容易错过真正优秀的CDMO。此外，若该司拥有悬浮培养体系，那么，是否拥有适应无血清的、悬浮体系的、自主驯化的细胞株也是挖掘优质CGT CDMO一个比较关键的因素。6国内外重点CDMO企业介绍近期投融资信息总结近年来，CGT相关产品陆续获FDA批准上市，CGT市场十分火热，吸引了大批CGT研发企业，CDMO企业也应运而生。资本市场对CGT CDMO领域兴趣十足，参与CGT CDMO赛道投资的机构种类和数量众多，且大多数CGT CDMO公司获得的最新一轮融资都位于亿元级别。据中国CGT领域融资交易情况显示，2020年度CGT领域融资总金额约为126亿美元，2016年至2020年复合年增长率达到59.3%。2020年IPO和私募基金金额显著增加。业内人士判断，2021～2023年，CGT企业发展将持续这股发展势头。图10 2016-2020 中国CGT领域融资交易情况数据来源：Frost & Sullivan《中国细胞与基因治疗产业发展白皮书》关于CGT CDMO近期投融资情况总结如下表所示。表3 近期CGT CDMO投融资信息来源：网络资料整理— 总结与展望 —细胞基因治疗是继药物治疗、手术治疗和放射治疗之后的第四种疾病治疗方式。细胞基因治疗可分为细胞治疗和基因治疗，前者主要利用自体或异体细胞植入机体后治疗疾病，后者通过引入外源基因至靶细胞内，表达目的基因或修复异常基因来治疗疾病。细胞基因治疗最初诞生于欧美等发达国家，其最早可追溯至20世纪70年代。传统化学药品和生物制品往往以蛋白质为靶点进行设计开发，通过影响蛋白质的表达情况来治疗疾病，但是对于很多基因表达异常引起的罕见疾病和肿瘤疾病束手无策。而细胞基因治疗产品直接靶向遗传物质进行设计开发，通过直接改变遗传物质的表达治疗疾病，为无药可医的患者带来了希望。而且由于直接影响遗传物质，细胞基因治疗具有单次治疗、长期获益的优点，大大减少了患者的治疗频率。目前，国内外已有超过20个细胞基因治疗产品批准上市。但相对于化学药品和生物制品的发展历程来说，细胞基因治疗领域的发展仍处于早中期阶段。由于细胞基因治疗产品的治疗优势和广阔的发展空间，大量大中小型企业布局细胞基因治疗领域，全球市场规模急剧增长，预计在2025年达到三百亿美元。同时，国内外监管部门均出台了相应的法规和政策来支持细胞基因治疗领域的发展。比如美国FDA出台法规逐步简化监管细胞基因治疗产品，中国“十四五”规划中，确定基因与生物技术为国家七大科技前沿攻关领域之一。细胞基因治疗的火热也促进了CDMO行业的发展。由于细胞是细胞基因治疗产品的基础，细胞的数量和质量对细胞基因治疗产品的治疗效果有着决定性的作用，因此生产数量合适、质量合格的产品十分重要。而全球布局细胞基因治疗的公司中中小企业数量十分庞大，但他们往往缺少足够规模的GMP生产能力。CDMO不仅具有丰富的细胞系和基因载体种类，而且具有成熟的细胞基因产品生产工艺。中小企业与CDMO合作既可以加速产品的研发进度，又为产品的上市投产提供了保障。目前细胞基因治疗领域的CDMO头部企业主要有Catalent、Lonza、Thermo Fisher、药明康德、金斯瑞生物科技、康龙化成、和元生物和博腾等，这些公司在质粒、病毒载体、细胞治疗的研发、分析测试、临床研究及商业化生产中均有着丰富的经验。另外，全球细胞基因治疗的CDMO市场规模仍在迅速增长中，预计在2025年达到百亿美元。国内也有不少投资机构布局细胞基因治疗CDMO领域， 细胞基因治疗CDMO融资额绝大多数达亿元级别。在细胞基因治疗公司与CDMO的合作下，CGT产业将会不断完善，迸发出蓬勃生机。END嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即报名基因疗法论坛吧!

在ADC收购热潮之下，PD-1和ADC的组合开启下一个肿瘤免疫疗法的市场共识愈发得到加强。殊不知，一个“古老”的领域正在暗暗蓄力，同样有望联合PD-1成为下一代肿瘤免疫疗法的领军组合。在大洋的彼岸，美国2024年首个生物科技公司IPO爆火，溶瘤病毒公司CG Oncology大幅扩大募资规模，发行市值超过10亿美元，并在上市首日1月25日晚大涨95.63%，市值突破22亿美元。CG Oncology的爆火，不仅因为其核心产品已见成药曙光，而且同时反馈了市场对于未来“PD-1+溶瘤病毒”组合的前景期待。01溶瘤病毒的潜力与起落说起来，溶瘤病毒最早被发现是在20世纪初期，距今也有一百多年的历史。溶瘤病毒一般指能够选择性感染和杀死肿瘤细胞的病毒，分为天然病毒和转基因病毒两大类，这些病毒通过肿瘤细胞特异性表面受体进入肿瘤细胞并复制自身，溶瘤病毒通过癌细胞中的异常信号通路造成病毒防御机制的丧失，最终导致肿瘤细胞直接裂解或诱导抗肿瘤免疫。尽管溶瘤病毒不损害正常组织，具备安全性高和将肿瘤微环境由冷变热等特点，但如何提高溶瘤病毒进入和感染肿瘤细胞的能力、突破瘤内注射的屏障，仍然成为局限溶瘤病毒疗法成药或应用的困境。值得注意的是，溶瘤病毒更大的潜力在于其“百搭性”，其可以作为免疫激活和药物递送的工具，目前全球药物研发人员正在围绕“溶瘤病毒+X”（其他抗肿瘤疗法：免疫检查点抑制剂、放射疗法、CAR-T、肿瘤疫苗等）来提升抗肿瘤效果。目前全球获批的溶瘤病毒产品不超过4个，最早获批的是Latima公司研发的Rigvir（ECHO-7病毒），后因制造问题于2019年停止生产；在国内，2005年批准了安柯瑞 （重组人5型腺病毒），不过由于产品局限性和早年国内临床不完善，未获得市场认可；直到2015年，FDA才批准首个溶瘤病毒药物安进的T-Vec上市（单纯疱疹病毒），随后日本在2021年批准了H101（重组人5型腺病毒）。事实上，当今全球受权威机构认可的溶瘤病毒产品仅有安进的T-Vec。（图源：BIG生物创新社）02难治的膀胱癌与闪亮的数据潜在的组合潜力和商业化产品的稀缺性，足以解释CG Oncology炒作的火热。尽管CG Oncology只有唯一一款产品管线CG0070，正是这款管线足够能打，才让投资者趋之若鹜。在这里，不得不对膀胱癌治疗手段进行解释。膀胱癌是全球第十大常见癌症，膀胱癌病例中约有90%膀胱尿路上皮癌，约75%的膀胱尿路上皮癌患者存在局限于尿路上皮或固有层的肿瘤，统称为非肌层浸润性膀胱癌。大多数高危的非肌层浸润性膀胱癌患者首选治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）并配合膀胱内卡介苗免疫治疗，总体预后较好且10年内生存率较高，但约有一半的患者5年内会复发。尤其值得注意的是，对于卡介苗无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌患者进展风险较高，5年内进展为肌肉浸润性膀胱癌的风险为20-40%，发展为不可治愈的转移性疾病的风险为50%。对该类患者，一般推荐根治性膀胱切除术，尽管疗效不错，但仍有大量患者不适用或者不愿意采用（影响生活质量、手术死亡率高和有基础病高龄人士不具备手术条件）。所以，高危、卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者治疗手段非常有限，目前常用的是化疗药物或K药（PD-1）膀胱内注输。CG Oncology的溶瘤病毒产品CG0070最新的III期BOND-003试验中期分析显示：66例患者中，CG0070治疗高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解（CG）率达到惊人的75.7%（50/66）。另外，K药的KEYNOTE-057二期临床显示：96例高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解率达41%。而CG Oncology已披露CG0070的BOND II期试验数据显示：CG0070治疗组 Vs K药治疗组的3个月CR率为46.2% VS 40.6%，12个月CR率为29.2% VS 18.7%，CG0070疗效显著优于K药。03PD-1+溶瘤病毒，潜力无限已有充分的临床数据表明，溶瘤病毒联合PD-1组合能够显著的提升某些癌症的抗肿瘤疗效，实现1+1远大于2的效果。众所周知，黑色素瘤是一种恶性程度高、预后较差的癌种。尤其是晚期/难治性黑色素瘤患者（如肢端和黏膜黑色素瘤），治疗选择十分有限。即便是PD-1单药，二线治疗肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分别为14-15.8%和0-13.3%。已有的一项临床二期数据显示：198名难治性黑色素瘤患者分别接受溶瘤病毒T-VEC+伊匹单抗（PD-1）、伊匹单抗单药治疗，联用组较单药组疗效明显提升（ORR：39% vs 18%）。除了安进溶瘤病毒T-VEC这项二期临床，CG Oncology的一项溶瘤病毒CG0070联合K药的二期临床（CORE1）中期结果也刷新了市场对“溶瘤病毒+PD-1组合”潜力的认知。2022年4月28日CORE1试验的中期分析数据显示：22例可评估疗效的对BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者中，91%的患者接受联合治疗3个月时获得CR（完全缓解），87%的患者维持CR超过6个月，80%的患者维持CR超过9个月，75%的患者维持CR超过12个月。相较前述的CG0070二期单药临床数据，CG0070联合K药的患者完全CR比例数倍提升。更重要的是，无论是“T-VEC+伊匹单抗”还是“CG0070+K药”，联合疗法相比单药的治疗毒性均无明显增加。而在PD-1与其他免疫检查点抑制的大量临床中，我们看到有一些联合疗法毒性明显增加甚至出现了停药的情况（如CTLA-4），有一些则是患者没有明显获益（如TIGIT）。04机会：进入三期的溶瘤病毒产品据统计，全球目前有超310款在研溶瘤病毒药物，除开已经上市的4款产品，大约90款处于临床阶段，不过处于临床三期的仅有6款。国内在研溶瘤病毒产品的玩家并不少，全球最高临床进度处于三期的有四家，国内权益均为引进，分别为乐普生物（CG Oncology）、恒翼生物（Genelux）、天达康生物（Advantagene）、阿诺医药（Oncolytics）；自研方面，则是以复诺健、滨会生物为首的新兴玩家，处于临床二期。（图源：药渡）CG Oncology的CG0070成药性初步确立，最受益莫过于在早年以较低代价引入国内权益的乐普生物。目前，乐普生物不仅开启了CG0070单药治疗BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的I期临床，同时还开启了“CG0070联用普特利单抗（自家的PD-1）”BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌的I/II期临床。恒翼生物、天达康生物目前均未上市（无映射），而引进Oncolytics公司的溶瘤病毒产品Pelareorep国内权益的阿诺医药则去年在美股上市，目前已经失去了流动性，而Oncolytics公司投资者则是在等待Pelareorep转移性乳腺癌的三期确证数据。在自主开发溶瘤病毒的Biotech方面，滨会生物2023年下半年已启动A股的IPO辅导，其溶瘤病毒候选药物BS001（OH2）注射液获美国FDA授予快速通道资格和孤儿药认定，并且公司将其BS001（OH2）推进到了临床III期，成为国内最受投资者看好的溶瘤病毒Biotech之一。结语：随着CG0070后续进入商业化和安进T-VEC更多适应症的拓展，“百搭”的溶瘤病毒未来市场潜力不可估量，有机构预测2025年和2030年溶瘤病毒治疗药物市场总额将分别达到67.9亿美元和247.9亿美元，面对当前市场的空白，正是巨大的机会。大胆一点，PD-1肿瘤免疫的最佳搭档，可能不是ADC，而是溶瘤病毒，更有甚者可能探索三者联用，未来谁知道呢？免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！