Shanghai Sunway Biotech Co., Ltd.

10月26日-27日，第二届溶瘤病毒创新与合作大会于武汉顺利举行。 本次大会汇集瘤病毒领域权威专家学者，共设置七场分论坛，围绕溶瘤病毒行业药物基础研究及临床转化、临床及药物开发策略、商业及出海以及FDA审评等行业重点环节展开讨论。 分论坛一 溶瘤病毒药物基础研究及临床转化 主持人：汪  洋  武汉滨会生物科技股份有限公司研发总监 上下滑动查看 调控代谢和炎症的重组溶瘤病毒药物的研发进展 魏继武  南京大学医学院肿瘤学教授 溶瘤病毒M1的免疫唤醒机制 林  园  中山大学药理学教授 溶瘤病毒联合CAR-T细胞治疗实体瘤的策略与探索 仝爱平  四川大学生物治疗国家重点实验室研究员 基于合成生物学的定制化溶瘤病毒技术的开发与应用 邵佳伟  浙江大学国际医学院、浙江大学医学院附属第四医院特聘研究员，青年PI 新型溶瘤病毒纳米生物递送体系研发的探索 刘福囝  中国医科大学附属第一医院药物临床试验I期中心主任 可雾化给药的新型溶瘤病毒YSCH-01研究进展 章康健  上海元宋生物技术有限公司联合创始人、董事兼总经理 溶瘤腺病毒集成化技术平台建设及产品研发 苏长青  复星医药集团江苏万戎生物医药科技有限公司副总经理 PANEL讨论：溶瘤病毒药物基础研究及临床转化 主持人： 汪洋  武汉滨会生物科技股份有限公司研发总监 讨论嘉宾： 魏继武  南京大学医学院肿瘤学教授 仝爱平  四川大学生物治疗国家重点实验室研究员 邵佳伟  浙江大学国际医学院、浙江大学医学院附属第四医院特聘研究员，青年PI 章康健  上海元宋生物技术有限公司联合创始人、董事兼总经理 苏长青  复星医药集团江苏万戎生物医药科技有限公司副总经理 分论坛二 溶瘤病毒药物临床开发策略 主持人：崔传亮  北京大学肿瘤医院黑色素瘤及泌尿肿瘤内科主任医师 上下滑动查看 监管导向的临床开发策略 王亚平  上海蓝鹊生物医药有限公司首席医学官 溶瘤病毒类药物临床生物分析策略及案例分享 郎士伟  武汉宏韧生物医药股份有限公司生物分析部总监 OH2伴随临床研究 孔  燕  北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科研究员 NMIBC复发术后溶瘤病毒膀胱灌注预防复发Ib/II期临床试验进展 寿建忠  国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任医师 溶瘤病毒药物临床开发策略 刘滨磊  武汉滨会生物科技股份有限公司董事长兼总经理 数据核查和风险监控在临床试验中的重要作用 杜  琼  昆翎企业管理(上海)有限公司数统副总裁 PANEL讨论：溶瘤病毒药物临床研究设计与实施 主持人： 周福祥  武汉大学中南医院肿瘤医院副院长、湖北省肿瘤医学临床研究中心主任 讨论嘉宾： 王亚平  上海蓝鹊生物医药有限公司首席医学官 寿建忠  国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任医师 吴   荻 吉林大学第一医院肿瘤综合治疗区主任 杜  琼  昆翎企业管理(上海)有限公司数统副总裁 分论坛三 溶瘤病毒药物开发策略 主持人：颜光美  广州威溶特医药科技有限公司董事长 上下滑动查看 “可复制型活药”溶瘤病毒M1的药动学研究 颜光美  广州威溶特医药科技有限公司董事长 重组I型单纯疱疹病毒R130的开发应用 张道允  上海允英生物医药科技有限公司CEO 溶瘤病毒-肿瘤免疫治疗的生力军 袁  明  深圳市华药康明生物药业有限责任公司创始人、董事长 溶瘤痘苗病毒GC001的基础与临床研究进展 李恭楚 浙江理工大学生命科学与医药学院教授、杭州功楚生物科技有限公司首席科学家 溶瘤病毒溶瘤效果的提升策略 蔡立刚  武汉博威德生物技术有限公司董事长兼首席科学家 溶瘤病毒类药物非临床评价关注要点 彭双清  上海美迪西生物医药股份有限公司首席科学官 PANEL讨论：溶瘤病毒药物开发策略与挑战 主持人： 袁  明  深圳市华药康明生物药业有限责任公司创始人、董事长 讨论嘉宾： 颜光美  广州威溶特医药科技有限公司董事长 张道允  上海允英生物医药科技有限公司CEO 李恭楚 浙江理工大学生命科学与医药学院教授、杭州功楚生物科技有限公司首席科学家 蔡立刚  武汉博威德生物技术有限公司董事长兼首席科学家 彭双清  上海美迪西生物医药股份有限公司首席科学官 分论坛四 溶瘤病毒系列团体标准可行性研讨会 主持人：胡文言  中国生化制药工业协会常务副会长兼秘书长 上下滑动查看 溶瘤病毒的基础与临床研究进展 杨   莉  四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室生物治疗研究中心副主任、免疫基因治疗实验室主任 溶瘤病毒产品质量控制研究 饶春明  北京昭衍药物检定研究有限公司首席科学家、中国生化制药工业协会副秘书长 溶瘤病毒产品临床前药学研究与评价要点 梁   旻  上海锦斯生物技术有限公司创始人、总经理 病毒载体生产工艺考量及上下游解决方案 张芷颖 Cytiva中国区基因治疗解决方案专家 PANEL讨论：溶瘤病毒系列团体标准可行性研讨 主持人： 胡文言  中国生化制药工业协会常务副会长兼秘书长 讨论嘉宾： （排名不分先后，按姓氏首字母排列） 方志正  武汉滨会生物科技股份有限公司生产负责人 高晨燕  昌平国家实验室资深科学家 黄承浩  厦门大学公共卫生学院副教授 胡   宽 武汉凯德维斯生物技术有限公司副总经理 纪   腾 武汉凯德基诺生物技术有限公司研发总监 梁   旻  上海锦斯生物技术有限公司创始人、总经理 饶春明  北京昭衍药物检定研究有限公司首席科学家，中生药协副秘书长 吴   丹  上海三维生物技术有限公司质量总监 夏   南 武汉滨会生物科技股份有限公司质量负责人 杨   莉  四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室，生物治疗研究中心副主任，免疫基因治疗实验室主任 张寅斌  西安交通大学第二附属医院主任医师 张琼光  中国中医药研究促进会中药质量评价分会副主任委员，药品审评核查专家 张开泰  国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院、分子肿瘤学国家重点实验室研究员，北京协和医学院博士生导师 章金刚  原军事医学科学院野战输血研究所研究员 张芷颖 Cytiva中国区基因治疗解决方案专家 （各企业代表......） 分论坛五 FDA专场：审评与创新 主持人：杜  涛  深圳埃格林医药有限公司创始人、董事长 上下滑动查看 FDA 对溶瘤病毒药物的监管 张   静  杰科（天津）生物医药有限公司首席医学官 FDA 监管政策与创新设计方法 陈   刚  诺思格（北京）医药科技股份有限公司首席科学官 溶瘤病毒产品安全性考量 丁洪流  前FDA资深临床评审员 溶瘤病毒品种临床开发中美双报要点 宇文镐  斯丹姆医药高级副总裁兼全球首席商务官 溶瘤病毒中美双报的临床开发 李长青  深圳埃格林医药联合创始人、首席医学官 PANEL讨论：溶瘤病毒产品的研发和审评 主持人： 杜   涛  深圳埃格林医药有限公司创始人、董事长 讨论嘉宾： 张   静  杰科（天津）生物医药有限公司首席医学官 陈   刚  诺思格（北京）医药科技股份有限公司首席科学官 丁洪流  前 FDA 资深临床评审员 宇文镐  斯丹姆医药高级副总裁兼全球首席商务官 李长青  深圳埃格林医药联合创始人、首席医学官 分论坛六 溶瘤病毒药物临床开发策略 主持人：斯 璐  北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科副主任 上下滑动查看 溶瘤病毒临床研发概况与应用实践 许  青  同济大学附属第十人民医院肿瘤科主任 溶瘤病毒治疗脑胶质瘤临床试验研究 李文斌  首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤综合治疗中心主任兼神经肿瘤综合科主任 A Phase II study of an Oncolytic Herpes Simplex Virus 2 and an Anti-PD-1 Antibody in Patients with Advanced Sarcoma 刘佳勇 北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科副主任 溶瘤病毒药物联合治疗探索 崔传亮  北京大学肿瘤医院黑色素瘤及泌尿肿瘤内科主任医师 PANEL讨论：溶瘤病毒药物基础研究及临床转化 主持人： 李文斌  首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤综合治疗中心主任兼神经肿瘤综合科主任 讨论嘉宾： 斯  璐  北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科副主任 许  青  同济大学附属第十人民医院肿瘤科主任 刘佳勇 北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科副主任 崔传亮  北京大学肿瘤医院黑色素瘤及泌尿肿瘤内科主任医师 刘福囝  中国医科大学附属第一医院药物临床试验I期中心主任 分论坛七 溶瘤病毒药物商业化及出海 主持人：毛 化  沙利文大中华区合伙人、董事兼总经理 上下滑动查看 MRA investments to advance research on acral,mucosal, and uveal melanomas Marc Hulbert  黑色素瘤研究联盟（MRA）CEO 溶瘤病毒国际市场准入：机遇与挑战 刘  正  西蒙顾和管理咨询（北京）有限公司上海分公司资深经理 The Science & Art of Biopharma Business Developmen Nassos Alevizopoulos 武汉滨会生物科技股份有限公司商务发展总监 国际资本协同产业园帮助生物医药企业出港出海推进商业化及国际合作 高  璐  基汇资本生命科学生态链开发总监 生物医药国际化现状和未来展望 毛  化 沙利文大中华区合伙人、董事兼总经理 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769细胞基因治疗CDMO行业简介生物制药CDMO（Contract Design & Manufacture Organization）是生物制药的合同研发生产外包组织，主要是为了满足制药企业对于研发阶段或商业化阶段将部分生产外包的需求。由于创新药领域不断发展、研发成本和风险高企，越来越多生物制药企业会选择CDMO服务，从而节约成本、控制风险并提升研发效率。细胞基因治疗（CGT）行业也不例外。目前，CGT行业已然成为最具发展潜力的全球性前沿医药领域之一。中国在这一前沿领域上的跟进动作上显得十分迅速。自2015年开始，中国CGT相关的临床试验数量快速增长。根据Frost & Sullivan的相关报告数据，2015到2020年间，中国累计开展了约250项CGT临床试验，已成为临床试验开展数量仅次于美国的地区，年复合增长率超过60%，位列全球第一。在紧锣密鼓开展的一系列研究下，2021这个被业内人士广称为“基因细胞治疗年”的年份，开始有一系列亮眼成果闪现。截至2022年3月，美国FDA已批准在售CGT产品20个，其中8个为基因治疗产品。欧洲EMA已批准在售CGT产品12个，其中6个为基因治疗产品。中国CFDA批准上市的CGT药物有：上海三维的重组人5型腺病毒注射液（安科瑞）、深圳赛百诺的重组人p53基因腺病毒颗粒（今又生）、复星凯特的CD19 CAR-T产品（益基利仑赛注射液）和药明巨诺的CD19 CAR-T产品（瑞基奥仑赛注射液）。根据FDA推测，2020-2025年期间，每年将有10-20个CGT产品上市，至2025年全球范围内预计有超过50个CGT产品获批上市。另外，根据弗若斯特沙利文分析，预计2025年CGT全球市场规模将高达305.4亿美元，其中中国市场在2020-2025年期间将以276%的比率飞速增加。图1 全球及中国CGT市场规模（2016-2025（估计））数据来源：弗若斯特沙利文分析随着中国第一批基因细胞治疗企业的研究成果逐渐落地，市场上泛起的热切期待夹杂着对未来发展的美好憧憬，吸引着大批的“掘金者”——CGT研发企业如雨后春笋般出现，而此刻，“卖水人”——CGT CDMO的春天也悄然来临。与传统药物研发相比，基因疗法和细胞疗法需要的研发投入更高。根据Frost & Sullivan的报告，细胞和基因疗法在发现和临床前阶段的研发费用在9亿美元至11亿美元，临床阶段的费用在8亿美元至12亿美元。因此，在基因疗法和细胞疗法研发领域，对于利用专业的外包研发生产团队以降低成本的需求很高。由于较快的行业增速以及较少的企业数量，基因治疗的CDMO目前正处于供不应求的状态。2深入剖析CGT CDMO发展的必要性对于初创企业来讲，在企业发展早期，资金、团队、过往经验方面都存在一定的短板，如何降低药物研发风险，提升研发效率加快产品管线推进进程以顺利获得融资是企业家首要考虑的问题。如何解决这些问题，构成了CGT企业将相关业务外包给CDMO的动机。主要原因包括：1、降低早期研发生产风险以及成本。对初创企业来讲，风险控制是需首要考虑的。在早期研发过程中，往往存在很多的不确定性；不确定性大，成本风险就会很高。CGT CDMO公司通常拥有大型细胞或载体库，可以帮助药企选择适合的细胞或载体，并进行优化，从而减少试错成本，并提高研发成功率。2、缩短企业研发周期。由于细胞与基因治疗中使用的病毒载体具有高度多样性和复杂性，所以其大量制造不仅非常耗时，而且需要数年才能构建相关的专业知识体系。很少有初创公司拥有足够规模的工厂或专业知识来制造用于临床试验的病毒载体。3、满足监管机构对于产品质量、安全上的合规要求。企业如果自行搭建生产平台，在缺乏一定的经验前提和专业认识的情况下，平台的很多产品可能达不到监管机构的标准要求。专业CDMO凭借其丰富的生产平台和严格的质检措施可以解决企业对于产品在合规性上的担忧。由此可见，一个具备成熟技术的专业CDMO对基因细胞治疗的研发与生产具有重要推动作用。当然，以上几点原因其实在很大程度上也适用于其他领域CXO的应用需求场景，但CGT CDMO不同的几点还在于，CGT领域的生产外包率远远高于其他领域以及CGT CDMO在解决市场需求的延续性上也“更胜一筹”。据J.P.Morgan 统计，CGT CDMO行业的外包率预估超过65%，而小分子和大分子CDMO的行业外包率目前约在40%附近。不仅是初创企业对于CCGT CDMO有强烈的需求，成熟的CGT研发企业也在积极寻求专业CDMO的服务；CGT行业的繁荣发展和未来前景为CGT CDMO的持续发展提供了足够大的想象空间。与传统药物研发相比，CGT行业需要的研发投入更高，因此，CGT企业对于利用专业的外包研发生产团队以降低成本的需求很高。CGT产品相比传统化学药更高的研发生产要求是导致CGT行业研发费用高的主要原因之一。基因/细胞治疗研究曾经在过去的很长一段时间中，因为安全性问题被停滞。在近几年行业复苏后，为了保证产品的安全性，对于GMP体系的建立提出了极高的要求。因此，CGT行业对于研发和生产的要求远远大于传统药物。以CAR-T疗法为例，因其具有不同于传统化药和生物药的诸多特点，对包括细胞培养和基因稳定要求高，对环境极其敏感，易受多种因素（温度、二氧化碳浓度、湿度）的影响。而作为递送外源基因的载体，病毒载体需要同时满足能严格控制外源基因表达、实现持续且可控的治疗作用、具有靶细胞特异性、低毒副作用等相关条件。目前，CGT产品开发的主要瓶颈之一即是病毒载体工艺及大规模GMP生产的工艺复杂、产能短缺和制备周期较长，这也限制了整个CGT行业的发展，同时也是CGT产品标出“天价”的主要原因之一。病毒载体的生产被公认是CGT行业的主要挑战和业界攻克方向，影响着CGT公司能否顺利地从小规模试验转向大规模商业化生产。FDA前局长Scott Gottlieb博士曾表示“病毒载体的工业化量产能力是制约基因药物发展的瓶颈之一。”他还指出，基因治疗标准审查时间有大约80%花在了生产和质量问题上。复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和大规模生产、严苛的法规监管要求、有限的产业化经验，使得CGT产品相比传统制药更加依赖CDMO。CGT CDMO相较于其他领域外包需求“更胜一筹”的持续性体现在成熟CGT对于CDMO的积极需求上。以推出全球首款CAR-T产品的跨国大药企Novartis为例。Novartis与CDMO企业Oxford BioMedica公司签订了数年的合同，为其已上市基因疗法产品Kymriah提供制造过程中所需要的病毒载体。包括像联合推出Yescarta、Tecartus等CAR-T产品的Kite/Gilead也赫然签订了CDMO外包服务协议。通过将部分关键试剂/非核心辅料产品外包，药企可以将精力集中在药物的研发和临床试验上，而无需浪费更多的时间来建立符合GMP标准的相关生产设备和其它资源。除去CGT初创/上市企业对于CDMO本身的需求之外，判断CGT CDMO市场需求是否可持续的另外一点，在于CGT行业的未来发展趋势。CGT为肿瘤、罕见病、慢病及其他难治性疾病提供了全新的治疗理念和手段，具备了一般药物可能无法企及的长期性、治愈性疗效，有希望彻底治愈疾病。因此，伴随CGT的研究在很早之前就已经大量展开。国外几款CGT产品的连续获批，更是刺激了全球对于CGT产品研发的热情。据《Alliance for Regenerative Medicine 》数据统计，2020年处在临床研发阶段的细胞和基因疗法药物的数量为1220项，相比2015年的631项实现翻倍。我们可以直接感受到细胞和基因疗法行业的研究数目呈爆发式的增长。有文献预测，2026年细胞和基因疗法药物临床项目数量有可能达到11000项，倘若真的实现，就意味着细胞和基因疗法行业以及相关的CDMO行业将进入爆发式发展阶段。3CDMO优势性体现以病毒载体工艺及大规模GMP生产工艺为例基因递送是CGT中的关键挑战，技术迭代速度较快，是CDMO平台化价值的体现。基因递送方法可分为三类：（1）非病毒载体+化学方法，主要利用脂质体及其类似物如阳离子多聚体、融合脂质体等递送遗传物质，主要优势为制备简单、无免疫原性、可运载不同大小，不同类型的遗传物质等；（2）非病毒载体+物理方法，主要利用电穿孔、基因枪等方法提高细胞膜通透性、或直接将遗传物质送入靶细胞；（3）病毒载体，通过病毒感染细胞实现基因的递送；上述三类方法中病毒载体对DNA进行进一步包装，由于适用范围广、高通量、可整合的特点，最常用于细胞基因治疗（2002-2017年CAR-T临床试验中95%使用病毒载体）。我们认为对于细胞基因治疗CDMO而言，病毒载体是当下已被验证最为充分的技术路径，短期看需求量大，为CDMO创造机会。而长期随着新型递送系统如纳米脂质颗粒结合基因编辑等技术的发展，不排除技术迭代的可能，头部CDMO公司应当具有自主研发能力支撑技术平台的拓展。病毒载体可分为整合型与非整合型，慢病毒（整合型）与腺相关病毒（非整合型）成为应用主流。从载体类型看，病毒载体可分为整合型与非整合型病毒载体，前者将治疗基因整合到宿主基因组中，实现编码转基因的长期表达；后者治疗基因在细胞核中表现为独立的染色体外元件，表达水平较高但表达时间短；从生产方式看，病毒载体分为复制型病毒载体与非复制型病毒载体，复制型病毒载体可将RNA逆转录为cDNA，在整合酶介导下将cDNA插入到核区，再通过宿主细胞对cDNA的转录完成新病毒的复制；非复制型病毒则需要包装系统，通过共转染的方式得到病毒组装所需的各类组件，完成病毒载体的组装。整合型病毒中的慢病毒与非整合病毒中的腺相关病毒应用比例不断提高，成为当前病毒载体中的主流。我们以2020年英国ATMP（前沿治疗药物）临床试验中的基因递送载体为例，腺相关病毒占比达39%（非整合型病毒），慢病毒占比为37%（整合型病毒），是最主流的病毒载体。主要原因为：1）慢病毒（以HIV-1病毒为基础，也是逆转录病毒的一种）相对逆转录病毒（一般指γ-逆转录病毒）有更强的嗜性，能够感染非分裂细胞，同时在安全性上较逆转录病毒有所进步；2）腺相关病毒（AAV）的宿主范围极为广泛，可长时间稳定地表达目的基因，同时其免疫原性较低，因而在非整合型病毒中应用较多。慢病毒生产的难点之一在于共转染质粒的设计，病毒的安全性与稳定表达能力是主要考察指标。慢病毒载体的包装系统一般由两部分组成，即包装成分和载体成分。包装成分由HIV-1基因组去除了包装、逆转录和整合所需的顺式作用序列构建，能够反式提供产生病毒颗粒所必需的蛋白；载体成分则与包装成分互补，即含有包装、逆转录和整合所需的顺式作用序列，同时具有异源启动子控制下的多克隆位点及在此位点插入的目的基因。慢病毒包装系统已演替到第四代，其安全性与稳定表达能力大大提升。慢病毒的安全性问题主要包括：1）序列片段的随机插入导致致瘤性；2）复制型慢病毒（RCL）的产生导致额外的感染性病毒颗粒。在维持慢病毒稳定表达能力的基础上，慢病毒包装系统不断改进以优化上述安全性问题，包括：1）敲除非必需的HIV辅助蛋白（第二代）；2）敲除HIV tat基因（HIV反式激活因子基因）同时让促进HIV基因表达的Rev基因单独表达，并将包装质粒的5’LTR启动子替换为CMV等启动子，形成4质粒系统以降低RCL风险（第三代）；3）减少野生型HIV-1基因组的大小，并通过重新定位将HIV-1包装序列转移到患者细胞，降低剪接成靶细胞的可能从而提升安全性。（第四代）图2 慢病毒包装系统的质粒设计资料来源：addgene，moleculartherapy，东吴证券研究所慢病毒生产的难点之二在于质粒瞬转的工艺控制与GMP工艺放大的困难，主要考察指标包括纯度、滴度、及其他安全性指标。纯度：由于慢病毒生产需要3或4质粒瞬转，其工艺控制较难，生产过程易遭受未成功组装病毒的污染，而下游的纯化富集同样会对慢病毒产品造成污染。慢病毒的质量控制包括对BSA（牛血清蛋白）、HCP（宿主蛋白）、HCD（宿主DNA）、核酸酶、胰蛋白酶、质粒等残留的检测。工艺放大：常用的慢病毒生产细胞为293T细胞系，这类细胞可以在没有贴壁载体的情况下迅速悬浮生长，适应商业化的大规模慢病毒GMP生产。但稳定的悬浮细胞的培养需要对细胞系进行驯化，需注意多次传代后的细胞株稳定性，并需要利用3D悬浮培养系统等设备完成生产。其他安全性指标：除检测RCL外，慢病毒还需通过支原体、内毒素、无菌检查等放行检测。表1 供慢病毒载体大规模GMP生产的主要细胞系（2016年）资料来源：moleculartherapy，东吴证券研究所腺相关病毒生产的难点：1）多质粒瞬转法，生产规模&滴度&质粒转染效率受限，且较为耗时；2）构建稳定细胞系，构建辅助腺病毒、AAV生产用细胞系时,可能产生较大的细胞毒性。采用HSV-1辅助制备AAV时，HSV-1病毒具有潜在的致病性和免疫原性，且其包膜蛋白容易受损，后续纯化困难；3）杆状病毒表达系统，杆状病毒质粒较大，杆状病毒大量扩增过程中AAV元件表达框的稳定性弱，杆状病毒的基因组稳定性易受传代影响，毒种库的生产成本较高，杆状病毒及DNA相关物质残留等。主要考察指标：上游考察关键工艺的开发与验证，如多质粒瞬时转染或加入辅助病毒等工序中，应考察关键工艺参数的控制范围及中间体验收标准，如不同载体配比、转染试剂用量、辅助病毒与生产细胞的感染复数等。下游主要考察产品相关杂质、过程相关杂质的去除效率。病毒包装用质粒应进行鉴别、含量、纯度、宿主细胞DNA残留、转染效率、细菌内毒素、无菌等质量控制;病毒收获液应控制外源因子（无菌、支原体等）、外源病毒、目的病毒等检测；rAAV原液与制剂放行项目一般包括外观、理化性质（pH值、渗透压）、病毒滴度（物理滴度、感染滴度）、纯度（蛋白残留、吸光度比值、宿主DNA残留、质粒DNA残留、核酸酶残留等)、效力（目的基因表达、体外活性、体内活性等）、安全性（内毒素、无菌、rcAAV等）。表2 基于AAV的临床产品放行检测考察项来源：东吴证券总结CGT领域病毒载体工艺及大规模GMP生产的工艺流程，我们认为从经济效益的角度看，专业化分工是未来行业发展的必然趋势，这主要体现在：1）复杂工艺流程下，药企与CDMO公司间技术间存在互补。质粒、病毒载体、非病毒载体、细胞工程各有难点，企业很难在全部技术领域专精。2）技术迭代速度快，真正具有技术壁垒公司能够获得极大话语权。以递送系统为例，CRISPR等新技术的出现可能迅速重塑行业格局，专注细分领域的CDMO公司承担的风险更小，也具有更多的灵活性和更快的研发速度。3）企业前期投入较大，而可变成本相对可控。厂房、人员培训、自动化设备、质量检测等是CGT企业主要的前期投入，同时GMP等认证对于初创公司的资金、团队和投入时间均是较大考验，药企在GMP生产中心设计、施工、和验收方面也可能欠缺相关经验。规模化下的CDMO公司则压力更小。由于质粒、病毒、细胞工程相对来说较为独立，能够以完整的生产环节进行外包，具有独特技术平台优势的CDMO公司具有较大竞争力。然而，CGT领域的研发生产外包也存在较大挑战，最重要的限制因素是药企对知识产权泄密的担心。尽管当前来看国内企业出于自身发展和对IP泄露的担心外包意愿受限，但我们认为随着CGT产品商业化的加速到来，企业间竞争格局的成型、以及异体疗法的突破，拥有工艺开发优势和经验（know-how）的CDMO公司势必能获得药企的青睐。4细胞基因治疗CDMO市场规模CGT产品的研发和生产不同于传统药品，主要体现以下几个方面：一是细胞的数量，细胞是CGT的基础，细胞的数量及质量对于疾病的治疗有着至关重要的作用。一旦细胞的数量和质量不能规模化和标准化，治疗成本将会大大增加，治疗效果将会大打折扣。二是细胞的稳定性。在研发与生产具有特定功能的细胞过程中，需要大规模的细胞增殖，在此过程中可能发生基因及核型不稳定的情况，影响治疗效果。三是质粒、病毒等载体的生产规模和纯度是影响成本和疗效的关键。四是CGT产品在生产、转运、传输、治疗等过程中易受多种因素影响。据2019年J.P摩根大会，高质量的质粒和病毒载体是CGT商业化过程中的关键环节，制造定制病毒的费用占生物技术公司开发预算的1/3以上。因此，规模化的载体生产能力将是降低研发成本、上市后获得价格优势的关键点。CGT的发展离不开成熟的制造业，合同定制研发生产公司（contract development and manufacturing organization，CDMO）以丰富的生产开发经验、成熟的生产工艺条件、良好的生产质控体系，给细胞制造业的成熟带来了新的契机。CDMO从临床前研究、临床试验到商业化生产阶段与企业的研发、采购、生产等整个供应链体系深度对接，为企业提供了全方位的工艺研发及规模化生产服务，大大降低了企业研发和生产成本，提升了产品的上市速度。目前，国内外已有不少CDMO企业布局CGT产业。据弗若斯特沙利文分析，全球CGT的CMO/CDMO市场规模在迅速增长中，预计在2025年达到百亿美元。图3 细胞基因治疗CMO/CDMO的全球市场规模（2016-2025（估计））数据来源：弗若斯特沙利文分析5国内外重点CDMO企业介绍目前，CGT领域国外CDMO头部企业主要有Catalent、Lonza、Thermo Fisher等。国内CDMO企业不少，重点企业主要有药明康德、金斯瑞生物科技、康龙化成、和元生物和博腾等。1CatalentCatalent总部位于美国特拉华州，最初是Cardinal Health公司中负责生物技术和制药的部门，2007年被黑石集团收购后更名为Catalent，于2014年在美国纽交所上市。Catalent主要有四大业务板块，分别是软胶囊业务、生物药业务、口服和专业药物递送业务、临床药物供应业务。目前，CGT业务是Catalent公司发展的重点。Catalent依靠并购Paragon Bioservices（腺相关病毒载体开发和生产）、MaSTherCell Global（CAR-T开发），Delphi Genetics（质粒DNA生产）、RheinCell Therapeutics（诱导多能干细胞开发和生产）等已成为CGT CDMO领域的头部公司，它也是首个FDA批准基因治疗商业化的CDMO企业。Catalent在CGT产业中主要提供以下服务：1. 在CGT相关系列细胞开发和生产有着丰富且专业的知识，包括CAR-T, TCR, TILs, NKs, iPSCs和MSCs等；2. 在质粒DNA、腺相关病毒（AAV）、慢病毒和其他病毒载体、溶瘤病毒和活病毒疫苗的生产和开发有着全流程的经验；3. 在全球范围内拥有专门的小型、大型临床和商业生产设施网络，包括FDA许可的病毒载体设施。图4 Lonza CGT业务简介数据来源：公司官网工艺特点：HEK293悬浮培养，iCELLis固定床细胞培养工艺，200L、400L、800L的悬浮细胞培养体积。生产规模：约37000平方米的基因治疗生产基地，约2300平方米的工艺开发基地，共计10条包括灌装设备在内GMP级别病毒载体生产线。2LonzaLonza总部位于瑞士巴塞尔，公司成立于1897年，最初从事水力发电及化学肥料生产业务。在1965年进入医药中间体领域，于1999年瑞士SWX交易所上市。Lonza主要有两大业务板块，分别是特种成分业务、制药和生物技术业务。Lonza前期主要布局小分子业务，2010后公司开始加速布局大分子及CGT业务,成为最早实现2000L AAV商业化生产的CDMO公司。2017年，通过收购PharmaCell BV成为CGT领域头部公司。Lonza在CGT产业中主要提供以下服务：1. 自体细胞和异体细胞治疗产品的开发和生产服务，包括iPSCs, NKs, MSCs, hPSCs, CAR-T, 外泌体, CD34+造血干细胞, β细胞, 神经元, 永生化细胞系, 组织工程产品等；2. 腺相关病毒、慢病毒、5型腺病毒载体的生产服务；3. 工艺开发和生物分析服务；4. 流程开发与管理支持服务；5. 符合cGMP规范的CGT产品生产服务；6. 原材料采购服务。图5 Lonza CGT业务简介数据来源：公司官网工艺特点：一次性大规模生产工艺，Cocoon细胞治疗生产平台，贴壁与悬浮培养技术进行规模化工业生产。生产规模：最大250L工艺开发规模，50L-2000L腺相关病毒载体生产规模，约39000平方米的GMP级别制造基地。3Thermo FisherThermo Fisher总部位于美国马萨诸塞州，前身为Thermo Electron公司，成立于1956年，最初经营分析仪器业务，于1980年在美国纽交所上市。2006年与Fisher Scientific合并后更名为Thermo Fisher，正式成为全球科研服务领域的龙头企业。Thermo Fisher主要有四大业务板块，分别是实验室产品与服务业务、分析设备业务、专业诊断业务和生命科学业务。在2017年收购Patheon后进入小分子及大分子 CDMO 行业，在 2019 年收购Brammar Bio（擅长病毒载体开发和生产）后，正式进入CGT领域，目前已成为CGT CDMO业务的头部公司。Thermo Fisher在CGT产业中主要提供以下服务：1. 质粒载体的工艺开发、质量分析、临床及商业化GMP生产全流程服务；2. 病毒载体（AAV、腺病毒、慢病毒、逆转录病毒、疱疹病毒等）的工艺开发、质量分析及GMP生产全流程服务；3. 细胞疗法的工艺开发、质量分析和GMP生产服务。4. 临床供应链的包装和物流服务。工艺特点：一次性大规模生产工艺、Flastock及iCELLis贴壁细胞培养开发平台。生产规模：30L至1000L一次性质粒生产平台，50L至2000L病毒载体培养平台，约8800平方米工艺开发基地，约11000平方米GMP生产基地。4药明康德药明康德成立于2000年12月，在江苏无锡注册，运营总部位于上海，全球共26个研发生产基地和分支机构，是中国规模最大、全球排名前列的CDMO企业，于2018年在上海上交所上市。药明康德主要有五大业务板块，分别是化学业务（WuXi Chemistry）、生物学业务（WuXi Biology）、测试业务（WuXi Testing）、细胞及基因疗法业务（WuXi ATU）和国内新药研发服务业务（WuXi DDSU）。药明康德在2017年成立高端治疗事业部和药明生基（药明康德全资子公司，专门发展CGT CDMO业务），正式布局CGT业务。在2021年收购OXGENE（英国基因治疗公司）后，CGT业务进一步扩大。目前，药明康德是国内CGT CDMO业务的龙头企业。药明康德在CGT产业中主要提供以下服务：1. 为基因治疗的病毒载体、自体和异体细胞治疗、基因介导的细胞疗法（如CAR-T）、CRISPR/Cas9、溶瘤病毒、NK和外泌体等新兴技术提供开发服务；2. 分析和流程开发服务；3. 从临床到商业化的GMP生产服务；4. 涵盖产品全周期的测试服务。图6 药明康德CGT业务简介数据来源：公司官网工艺特点：TESSA、瞬转XAVV和XLenti平台，一体化测试平台、悬浮细胞培养工艺。生产规模：在中国拥有超过35000平方米的质粒、病毒载体和细胞疗法GMP 生产基地，约620平方米的质量控制与分析基地；在美国拥有月40000平方米的病毒载体生产和细胞疗法GMP生产基地；在英国拥有约2400平方米的质粒、病毒载体、细胞疗法和新兴技术的GMP生产基地。5金斯瑞生物科技金斯瑞生物科技于2002年在美国新泽西州成立，2004在江苏南京设立研发及生产基地。目前金斯瑞生物科技总部位于江苏南京，业务营运范围覆盖全球100多个国家和地区，于2015年在香港港交所上市。金斯瑞生物科技主要有四大业务板块，分别是领先的生命科学服务及产品业务、受托开发及生产组织业务、工业合成产品业务和综合性全球细胞疗法业务。金斯瑞生物科技最初以基因合成业务为重点，专注于实验室科研服务，在2014成立子公司传奇生物科技后，正式进入CGT领域。在2020年成立子公司金斯瑞蓬勃生物，专门负责抗体药物及CGT治疗产品的CDMO服务，是国内CGT CDMO的领先企业。金斯瑞生物科技在CGT产业中主要提供以下服务：1. 质粒CDMO服务，包括非注册临床研究级质粒生产、质粒临床申报整体方案、质粒临床级GMP生产；2. 慢病毒CDMO服务，包括非注册临床研究级慢病毒生产、慢病毒临床申报整体方案、慢病毒临床级GMP生产；3. 腺相关病毒CDMO服务，包括非注册临床研究级腺相关病毒生产、腺相关病毒临床申报整体方案。图7 金斯瑞生物科技CGT业务简介工艺特点：具有中国第一个自主研发的慢病毒悬浮生产细胞系，AAV悬浮生产工艺平台，贴壁细胞生产工艺、中国唯一提供体外转录的线性化质粒GMP生产平台，慢病毒GMP生产工艺。生产规模：在中国拥有6400平米的GMP质粒车间，5L-150L 发酵规模，产量可达600-800g/L。2022年预计新建30000平米质粒和病毒生产中心，到时将拥有超过40000平米的质粒和病毒生产基地。6康龙化成康龙化成成立于2004年，总部位于北京，主要为全球制药及生物技术公司提供临床前的药物研发服务，涉及化学、生物、药物代谢及药代动力学、药理、毒理等各个领域，于2018年在深圳深交所上市。康龙化成主要有四大业务板块，分别是实验室服务、CMC服务、临床开发服务、大分子和细胞与基因治疗服务。在2020年收购Absorption Systems后，康龙化成正式开展CGT业务。在2021年收购Allergan Biologics Limited后，康龙化成的CGT业务进一步完善和扩大。但是目前，康龙化成仅在国外提供CGT服务，尚未在国内开展。康龙化成在CGT产业中主要提供以下服务：1. CGT产品的设计开发、分析测试等方面的实验室服务；2. 质粒和病毒载体生产、细胞系开发和建立、生产工艺开发和优化、产品放大量生产等方面的CDMO服务。工艺特点：先进的GMP生产设施及100多名经验丰富的科研技术和生产人员。生产规模：除了国外2个收购公司外，国内正在加快产能建设。预计2023年建设完成约70000平米的GMP生产基地，届时可提供200L-2000L规模的中试至商业化的生产服务，细胞株与细胞培养工艺、上下游生产工艺。7和元生物和元生物成立于2013年，总部位于上海，是一家聚焦基因治疗领域的生物科技公司。和元生物以“赋能基因治疗，共守生命健康”为使命，围绕病毒载体研发和大规模生产工艺开发，打造了基因治疗载体开发技术；基因治疗载体生产工艺及质控技术两大核心技术集群，建立了适用于多种基因药物的大规模、高灵活性GMP生产体系，于2022年3月在上海上交所上市。和元生物的业务板块集中于基因治疗，为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究、药物靶点及药效研究等CRO服务，为基因药物的研发提供工艺开发及测试、IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务。和元生物是CGT CDMO领域的后起之秀。和元生物在CGT产业中主要提供以下服务：1. 质粒、腺相关病毒、慢病毒等载体产品的技术研究、工艺开发和GMP生产服务；2. 溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘病毒等多种溶瘤病毒产品的技术研究、工艺开发和GMP生产服务；3. CAR-T等细胞治疗产品的技术研究、工艺开发和GMP生产服务。图8 和元生物CGT业务简介数据来源：公司官网工艺特点：一次性大规模生产工艺，贴壁细胞培养技术平台，悬浮细胞培养技术平台，多种产品的共线生产工艺。生产规模：拥有1000平方米的基因治疗产品中试平台，近7000平方米的基因治疗产品GMP生产平台，质粒生产线1条，病毒载体生产线3条，CAR-T细胞生产线2条，建库生产线3条，灌装线1条。另外，有77000平方米的精准医疗产业基地正在建设中，届时GMP生产线可达33条，反应器规模最大可达2000L。8博腾博腾成立于2005年，总部位于重庆，在上海、成都、苏州、江西、香港、美国、比利时、瑞士均设有子公司或实验室。博腾致力于为全球制药公司、新药研发机构等提供从药物研发、临床研究至产品上市全生命周期的定值研发和生产服务，于2014年在深圳深交所上市。博腾的业务板块主要有三大业务板块，分别是化学原料药CDMO服务、化学制剂CDMO服务和生物CDMO服务。2018年，博腾成立子公司苏州博腾生物，主要负责质粒，病毒载体和细胞治疗产品为一体的CDMO服务，标志着博腾正式布局CGT CDMO领域。博腾生物也是目前国内CGT CDMO领域少有的可提供细胞产品服务的公司。博腾在CGT产业中主要提供以下服务：1. 质粒CDMO平台：包括质粒构建、菌种库建立和检定、工艺开发和优化、研究级别质粒、GMP-like、分析方法开发和验证、QC检测及放行、稳定性研究及IND申报相关资料支持；2. 病毒载体CDMO平台：慢病毒，腺病毒、腺相关病毒、细胞库建立和检定、工艺开发和优化、研究级病毒，GMP-like病毒制备和GMP病毒生产、分析方法开发和验证、QC检测及放行、稳定性研究及IND申报相关资料支持；3. 细胞治疗CDMO平台：CAR-T，UCAR-T，CAR-NK，TCR-T等、工艺开发和优化、研究者发起临床样品制备、GMP标准细胞治疗产品生产、分析方法开发和验证、QC检测及放行、稳定性研究、BSL-2及IND申报相关资料支持。图9 博腾生物CGT业务简介数据来源：公司官网工艺特点：质粒高密度发酵工艺、二步层析工艺、在线细菌裂解工艺、病毒载体贴壁和悬浮生产工艺、慢病毒悬浮无血清培养工艺，自动化发酵、超滤、纯化和半自动化无菌灌装系统、一次性工艺和全密闭生产方式、AAV血清型筛选和AAVantageTM进化平台、HEK293和SF9细胞生产系统。生产规模：约1200平方米研发实验室、4000平方米的GMP生产车间。另外，2022年预计建成16000平米GMP生产基地，届时产能将大幅提升。总结CGT产业工艺复杂，技术壁垒高，各家CGT CDMO对于相关CGT辅料产品如质粒、细胞、病毒载体一类的生产进行了或相同或不同的工艺路径选择。“一站式服务”关键词出现的频次相当之高。即使是像和元生物这样的溶瘤病毒细分领域龙头，对于自家企业的业务介绍也是整合概括性的“为重组病毒载体产品、溶瘤病毒产品、CAR-T产品等基因治疗的先导研究和药物研发提供一体化CRO/CDMO服务”一类的表述。但实际情况是，每家CDMO企业即使开展了从载体构建、工艺开发、GMP生产和IND申报支持的全产业链一站式服务，但一定是基于团队的技术优势来进行业务的承接。综上来看，CGT CDMO企业的业务偏向“同质化”，工艺平台和产能上的实力难以辨别，各家CDMO对于未来的发展规划似乎也是出奇地一致：产能扩建。针对各家CDMO特色业务与具体实力的了解，笔者总结了三点重要评估条件。一是CDMO的过往服务案例。承接最多的业务类型往往也是该家CDMO的拳头产品；通过过往服务案例也可在一定程度上验证CDMO综合服务的能力。目前国内CGT行业处于初期发展阶段，各家CDMO所服务案例的进度尚不明显或许难以进行判断，随着CGT领域逐渐发展，各领域开始出现进入临床阶段的CGT产品，优质CDMO的能力也将逐渐得到凸显。二是CDMO的背后团队。团队人员的过往背景也在一定程度上展现了CDMO的实力。除了技术维度的了解，团队与监管部门的沟通能力也是非常重要的一点，这可以帮助企业明确业务的可行性，让自己和所服务企业少走弯路。三是CDMO的硬件设施、具体产出能力等。CGT企业客户不应仅仅关注CDMO的产能设施建设。具体来看，以发酵为例，关注每升的发酵能力而非关注有多少升发酵规模更不容易错过真正优秀的CDMO。此外，若该司拥有悬浮培养体系，那么，是否拥有适应无血清的、悬浮体系的、自主驯化的细胞株也是挖掘优质CGT CDMO一个比较关键的因素。6国内外重点CDMO企业介绍近期投融资信息总结近年来，CGT相关产品陆续获FDA批准上市，CGT市场十分火热，吸引了大批CGT研发企业，CDMO企业也应运而生。资本市场对CGT CDMO领域兴趣十足，参与CGT CDMO赛道投资的机构种类和数量众多，且大多数CGT CDMO公司获得的最新一轮融资都位于亿元级别。据中国CGT领域融资交易情况显示，2020年度CGT领域融资总金额约为126亿美元，2016年至2020年复合年增长率达到59.3%。2020年IPO和私募基金金额显著增加。业内人士判断，2021～2023年，CGT企业发展将持续这股发展势头。图10 2016-2020 中国CGT领域融资交易情况数据来源：Frost & Sullivan《中国细胞与基因治疗产业发展白皮书》关于CGT CDMO近期投融资情况总结如下表所示。表3 近期CGT CDMO投融资信息来源：网络资料整理— 总结与展望 —细胞基因治疗是继药物治疗、手术治疗和放射治疗之后的第四种疾病治疗方式。细胞基因治疗可分为细胞治疗和基因治疗，前者主要利用自体或异体细胞植入机体后治疗疾病，后者通过引入外源基因至靶细胞内，表达目的基因或修复异常基因来治疗疾病。细胞基因治疗最初诞生于欧美等发达国家，其最早可追溯至20世纪70年代。传统化学药品和生物制品往往以蛋白质为靶点进行设计开发，通过影响蛋白质的表达情况来治疗疾病，但是对于很多基因表达异常引起的罕见疾病和肿瘤疾病束手无策。而细胞基因治疗产品直接靶向遗传物质进行设计开发，通过直接改变遗传物质的表达治疗疾病，为无药可医的患者带来了希望。而且由于直接影响遗传物质，细胞基因治疗具有单次治疗、长期获益的优点，大大减少了患者的治疗频率。目前，国内外已有超过20个细胞基因治疗产品批准上市。但相对于化学药品和生物制品的发展历程来说，细胞基因治疗领域的发展仍处于早中期阶段。由于细胞基因治疗产品的治疗优势和广阔的发展空间，大量大中小型企业布局细胞基因治疗领域，全球市场规模急剧增长，预计在2025年达到三百亿美元。同时，国内外监管部门均出台了相应的法规和政策来支持细胞基因治疗领域的发展。比如美国FDA出台法规逐步简化监管细胞基因治疗产品，中国“十四五”规划中，确定基因与生物技术为国家七大科技前沿攻关领域之一。细胞基因治疗的火热也促进了CDMO行业的发展。由于细胞是细胞基因治疗产品的基础，细胞的数量和质量对细胞基因治疗产品的治疗效果有着决定性的作用，因此生产数量合适、质量合格的产品十分重要。而全球布局细胞基因治疗的公司中中小企业数量十分庞大，但他们往往缺少足够规模的GMP生产能力。CDMO不仅具有丰富的细胞系和基因载体种类，而且具有成熟的细胞基因产品生产工艺。中小企业与CDMO合作既可以加速产品的研发进度，又为产品的上市投产提供了保障。目前细胞基因治疗领域的CDMO头部企业主要有Catalent、Lonza、Thermo Fisher、药明康德、金斯瑞生物科技、康龙化成、和元生物和博腾等，这些公司在质粒、病毒载体、细胞治疗的研发、分析测试、临床研究及商业化生产中均有着丰富的经验。另外，全球细胞基因治疗的CDMO市场规模仍在迅速增长中，预计在2025年达到百亿美元。国内也有不少投资机构布局细胞基因治疗CDMO领域， 细胞基因治疗CDMO融资额绝大多数达亿元级别。在细胞基因治疗公司与CDMO的合作下，CGT产业将会不断完善，迸发出蓬勃生机。END嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即报名基因疗法论坛吧!

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769截止目前，（不统计DNA疫苗和mRNA疫苗在内）目前全球已有54款基因治疗药物获批上市，其中体外基因疗法17款；基于病毒载体的体内基因疗法16款；小核酸药物19款；其它2款。随着越来越多的基因治疗产品的上市，以及基因治疗技术的快速发展，基因治疗即将迎来高速发展期。FDA 曾在多个场合表示，他们预计到2025年，每年将批准10至20种细胞基因疗法。基因是控制性状的基本遗传单位，除某些病毒的基因由RNA构成以外，多数生物的基因由DNA构成。有机体的大多数疾病是由基因与环境相互作用而引发的，通过基因疗法可以从本质上治愈或缓解多种疾病，基因治疗被认为是医学和药学领域的一次革命，广义的基因治疗药物包括基于DNA修饰的DNA药物（例如基于病毒载体的体内基因治疗药物、体外基因治疗药物、裸质粒药物等）与RNA药物（例如反义寡核苷酸药物、siRNA药物和mRNA基因治疗等）；狭义的基因治疗药物主要包括包括质粒DNA药物、基于病毒载体的基因治疗药物、基于细菌载体的基因治疗药物、基因编辑系统和体外基因修饰的细胞治疗药物等。基因治疗的分类（图片来源：生物经纬）本文列举了（不包括DNA疫苗和mRNA疫苗在内）已获批上市的54款基因治疗药物（若不包括小核酸药物等在内，狭义上共35款）。1、体外基因疗法（1）Strimvelis公司：由葛兰素史克（GSK）公司研发。上市时间：2016年5月被欧盟批准上市。适应症：用于重症联合免疫缺陷症（简称SCID）治疗。备注：该疗法大致流程是首先获得患者自身的造血干细胞，在体外进行扩增培养，之后利用逆转录病毒将功能性ADA（腺苷脱氨酶）基因拷贝导入其造血干细胞，最后将修饰后的造血干细胞回输到本人体内。临床结果显示，Strimvelis治疗的ADA-SCID患者3年存活率为100%。（2）Zalmoxis公司：由意大利MolMed公司生产。上市时间：2016年获欧盟有条件上市许可。适应症：用于造血干细胞移植后患者免疫系统的辅助治疗。备注：Zalmoxis是一款经逆转录病毒载体改造的同种异体T细胞自杀基因免疫疗法，该方法使用逆转录病毒载体对同种异体来源的T细胞进行基因改造，使基因修饰后的T细胞表达1NGFR和HSV-TK Mut2自杀基因，使得人们可以随时使用更昔洛韦（ganciclovir）药物杀死引起不良免疫反应的T细胞，防止可能出现的GVHD进一步恶化，为半相合HSCT患者术后免疫功能重建保驾护航。（3）Invossa-K公司：由TissueGene公司研发。上市时间：2017年7月在韩国获得批准上市。适应症：用于治疗退行性膝关节炎。备注：Invossa-K是一种涉及人软骨细胞的同种异体细胞基因疗法，同种异体细胞经体外基因修饰，修饰后的细胞经关节内注射给药后可表达分泌转化生长因子β1（TGF-β1），进而改善骨关节炎症状。临床结果显示，Invossa-K能够显著改善膝关节炎。于2019年被韩国药监部门取消许可证，因为该制造商错误地标记了所使用的成分。（4）Zynteglo公司：由美国蓝鸟生物（bluebird bio）公司研发。上市时间：2019年获欧盟批准上市，2022年8月获FDA批准在美国上市。适应症：用于治疗输血依赖性β-地中海贫血。备注：Zynteglo是一款慢病毒体外基因疗法，该疗法通过慢病毒载体，把正常的β-珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的功能性拷贝导入到从患者体内取出的造血干细胞中，再将这些基因修饰的自体造血干细胞回输到患者体内，一旦患者拥有正常的βA-T87Q-珠蛋白基因，他们就有可能产生正常的HbAT87Q蛋白，即可有效降低或消除输血需求。这是一种一次性疗法，旨在取代终身输血和终生药物，适用于12岁及以上的患者。（5）Skysona公司：由美国蓝鸟生物（bluebird bio）公司研发。上市时间：2021年7月获欧盟批准上市，2022年9月获FDA批准在美国上市。适应症：用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）。备注：Skysona基因疗法是唯一一个获批用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的一次性基因疗法。Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）是一种造血干细胞慢病毒体外基因疗法Lenti-D。疗法大致流程为：从患者体内取出自体造血干细胞，体外经搭载人ABCD1基因的慢病毒转导修饰后，回输给患者。用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变、CALD患者。（6）Kymriah公司：由诺华（Novartis）研发。上市时间：2017年8月获FDA批准上市。适应症：治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和复发、难治性DLBCL。备注：Kymriah是一款慢病毒体外基因治疗药物，是全球首款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19，采用了4-1BB的共刺激因子。在美国定价为47.5万美元，在日本定价为31.3万美元。（7）Yescarta公司：由吉利德（GILD）公司旗下Kite Pharma开发。上市时间：2017年10月获FDA批准上市；复星凯特从Kite Pharma引进Yescarta技术，且获得授权后在中国进行生产，其产品奕凯达（阿基仑塞注射液），于2021年6月在国内获批上市。适应症：用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。备注：Yescarta是一款逆转录病毒体外基因疗法，是全球第二款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19，采用了CD28的共刺激因子。在美国定价为37.3万美元。（8）Tecartus公司：由吉利德（GILD）公司开发。上市时间：2020年7月份获FDA批准上市。适应症：用于复发或难治性套细胞淋巴瘤。备注：Tecartus是一款靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，是全球第三款获批上市的CAR-T疗法。（9）Breyanzi公司：由百时美施贵宝（BMS）开发。上市时间：2021年2月获FDA批准上市。适应症：复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）。备注：Breyanzi是一款基于慢病毒的体外基因疗法，是全球第四款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19。Breyanzi的获批是百时美施贵宝在细胞免疫治疗领域的一个里程碑，该药物是百时美施贵宝在2019年以740亿美元收购Celgene时获得的。（10）Abecma公司：由百时美施贵宝（BMS）和蓝鸟生物（bluebird bio）共同开发。上市时间：2021年3月由FDA批准上市。适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤。备注：Abecma是一款基于慢病毒的体外基因疗法，是全球首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，是FDA批准的第五款CAR-T疗法。其药物原理是体外通过慢病毒介导的基因修饰在患者自体T细胞上表达嵌合BCMA的受体，输注该细胞基因药物前，患者先接受环磷酰胺和氟达拉滨两种化合物预处理，以清除患者体内未基因修饰的T细胞，随后回输修饰后的T细胞，修饰后的T细胞在患者体内寻找并杀死表达BCMA的癌细胞。（11）Libmeldy公司：由Orchard Therapeutics公司开发。上市时间：2020年12月份获欧盟批准上市。适应症：用于治疗异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）。备注：Libmeldy是一款基于慢病毒体外基因修饰的自体CD34+细胞的基因疗法。临床数据显示，单次静脉输注Libmeldy可以有效地改变早发型MLD的病程，未接受治疗的同年龄段患者则出现严重的运动和认知障碍。（12）倍诺达公司：由药明巨诺公司开发。上市时间：2021年9月获NMPA正式批复。适应症：治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。备注：倍诺达是一款抗CD19的CAR-T基因疗法，也是药明巨诺公司的核心产品，是中国第二款获批的CAR-T产品，除了复发/难治性大B细胞淋巴瘤，药明巨诺公司还计划开发瑞基奥仑赛注射液用于治疗多种其它适应症，包括滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、二线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及急性淋巴细胞白血病（ALL）等。（13）CARVYKTI公司：传奇生物首款获批上市的产品。上市时间：2022年2月获FDA批准上市。适应症：治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。备注：CARVYKTI（西达基奥仑赛，ciltacabtagene autoleucel，简称Cilta-cel）是一款具有两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体的CAR-T细胞免疫基因疗法，数据显示，CARVYKTI在既往接受过四种或者以上治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出高达98%的总缓解率。（14）福可苏（伊基奥仑赛注射液）公司：由驯鹿生物与信达生物共同开发。上市时间：2023年6月30日获NMPA批准上市，为国内第三款上市的CAR-T疗法。适应症：治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。备注：福可苏是一款靶向BCMA的体外基因治疗药物，通过工程化的慢病毒基因载体修饰患者自体T细胞。据悉，该药物上市获批主要是基于一项1/2期注册性临床的研究结果，公布的相关数据显示，经过至少三线治疗的多发性骨髓瘤患者接受该疗法治疗后，患者的总体缓解率为94.9%，完全缓解率/严格意义的完全缓解率为58.2%，表现出来良好的有效性。（15）纳基奥仑赛注射液公司：由合源生物公司开发。上市时间：2023年11月8日获NMPA批准上市。适应症：用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。备注：纳基奥仑赛注射液是一款基于慢病毒载体的自体CAR-T产品，其具有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构，其作为中国第一款、全球第二款用于治疗成人急性淋巴细胞白血病的CAR-T产品填补了国内细胞疗法在这一疾病治疗领域的空白。在关键性临床研究中展示出持久的高缓解率和良好的安全性。（16）CASGEVY公司：由CRISPR Therapeutics和Vertex联合开发。上市时间：2023年12月8日获FDA批准上市，这是FDA批准上市的首款CRISPR基因编辑疗法。适应症：用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者。备注：Exagamglogene Autotemcel（Exa-cel，CASGEVY™）是一种一次性单剂量细胞基因治疗药物，由经过CRISPR/Cas9介导的基因编辑的自体CD34+人类造血干细胞和祖细胞 (hHSPC) 组成，发挥基因编辑作用的CRISPR-Cas9蛋白与sgRNA在体外经电穿孔的方式被递送到患者的离体细胞内，CRISPR复合体会结合在位于BCL11A基因内含子上的红细胞特异性增强子中--转录因子GATA1的结合区域，在引入DSB后，利用NHEJ产生突变，破坏该增强子，降低BCL11A在红细胞中的转录水平，从而特异性提高HbF在红细胞中的表达，HbF水平的升高能够缓解或消除SCD患者的疼痛及血管闭塞性危象 (VOC)，并且能缓解输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者的输血需求，使TDT患者摆脱长期输血的困扰。（17）LYFGENIA公司：美国蓝鸟生物（bluebird bio）公司研发。上市时间：2023年12月8日获FDA批准上市。适应症：用于治疗12 岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者。备注：LYFGENIA（lovotibeglogene autotemcel）是一款基于慢病毒载体的细胞基因疗法，通过慢病毒载体将功能性β珠蛋白基因永久添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，可持久产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型与野生型 HbA 具有相似的氧结合能力，限制红细胞镰状化，并有可能减少血管闭塞事件 （VOE），这是一种一次性疗法。在蓝鸟生物公布的一项为期24个月、涉及12至50岁镰刀型细胞贫血病和VOE病史患者的单臂多中心研究中，表明Lyfgenia的安全性与有效性良好，该临床研究对Lyfgenia输注后6至18个月内实现VOE完全消退（VOE-CR）的患者进行了跟踪研究，结果显示，在研究的32例患者中，30位患者（94%） 的VOE得到有效治疗，其中的28位（88%）成功达到了VOE-CR，这其中包括了8例青少年患者。2、基于病毒载体的体内基因疗法（1）Gendicine/今又生公司：由深圳市赛百诺公司开发。上市时间：2003年在中国获批上市。适应症：用于治疗头颈部鳞状细胞癌。备注：重组人p53腺病毒注射液Gendicine/今又生是深圳市赛百诺公司拥有自主知识产权的腺病毒载体基因治疗药物，该药物由正常人肿瘤抑制基因p53 和人工改造的重组复制缺陷型人5型腺病毒组成，前者是药物发挥抗肿瘤作用的主体结构，后者主要起载体作用，腺病毒载体携带治疗基因p53进入靶细胞内，在靶细胞内表达抑癌基因p53，其基因表达产物可上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而增强机体抑癌作用，实现杀伤肿瘤的目的。（2）Rigvir公司：由拉脱维亚Latima公司开发。上市时间：2004年在拉脱维亚获批上市。适应症：用于黑色素瘤治疗。备注：Rigvir是由一种基于基因修饰的ECHO-7肠道病毒载体基因疗法，目前该药已在拉脱维亚、爱沙尼亚、波兰、亚美尼亚、白俄罗斯等地被采用，同时也正在进行欧盟国家EMA的注册登记。过去十几年的临床案例证明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，此外该疗法也适用于多种其它癌症，包括结肠直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、子宫癌、淋巴肉瘤等。（3）Oncorine/安科瑞公司：由上海三维生物公司研发。上市时间：2005年在中国获批上市。适应症：治疗头颈部肿瘤、肝癌、胰腺癌、宫颈癌等多种癌症。备注：Oncorine (安科瑞)是一种以腺病毒为载体的溶瘤病毒基因治疗产品，该药物是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，其在p53 基因缺乏或异常的肿瘤中能够特异性地复制，导致肿瘤细胞裂解，从而杀灭肿瘤细胞。而不损害正常细胞。临床显示安柯瑞对多种恶性肿瘤具有良好的安全性和有效性。（4）Rexin-G公司：由Epeius生物技术公司研发。上市时间：2005年获菲律宾食品与药品管理局（BFAD）批准上市。适应症：用于治疗对化疗产生抵抗的晚期癌症。备注：Rexin-G是一种载基因的纳米颗粒注射剂，通过逆转录病毒载体向靶细胞引入细胞周期蛋白G1突变基因，特异地杀死实体瘤，给药方式为静脉输注。作为主动寻找并摧毁转移性癌细胞的肿瘤靶向药物，对包括靶向生物制剂药在内的其它癌症药品无效的患者具有一定的疗效。（5）Glybera公司：由uniQure公司研发。上市时间：2012年在欧洲获批上市。适应症：治疗严格限制脂肪饮食却仍然发生严重或反复胰腺炎发作的脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)。备注：Glybera（alipogene tiparvovec）是一款基于AAV为载体的基因治疗药物，该疗法以AAV作为载体，将治疗基因LPL转导入肌细胞，从而使相应的细胞能够产生一定数量的脂蛋白脂酶，起到缓解疾病的作用，该疗法，一次给药长期（药效可持续多年）有效。该药物于2017年退市，其退市原因可能与定价太高、市场需求受限两大因素有关。该药物平均一次疗法费用高达100万美元，上市至今只有一位患者购买使用过，虽然医疗保险公司对其报销了90万美元，但对于保险公司而言这也是较大的负担。此外，该药物针对的适应症过于罕见，发病率约为1/100万而且误诊率较高。（6）Imlygic公司：由安进公司(Amgen)开发。上市时间：2015年先后在美国和欧盟获批上市。适应症：治疗不能经手术完全切除的黑色素瘤病灶。备注：Imlygic是一种经过基因过程技术改造的（删除其ICP34.5和ICP47基因片段，同时在病毒中插入了人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF基因）减毒1型单纯疱疹病毒（HSV-1）溶瘤病毒，是首款FDA批准上市的溶瘤病毒基因疗法。给药方式为病灶局部注射（intralesional injection），将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，促进抗肿瘤免疫应答。（7）Luxturna公司：由罗氏旗下Spark Therapeutics公司研发。上市时间：2017年获FDA批准上市，之后于2018年在欧洲获批上市。适应症：用于因双拷贝RPE65基因突变所致视力丧失但保留有足够数量的存活视网膜细胞的儿童和成人患者的治疗。备注：Luxturna是一款基于AAV的基因疗法，给药方式是视网膜下注射。该基因疗法以AAV2作为载体，将正常RPE65基因的功能性拷贝导入患者视网膜细胞，使相应细胞细胞表达正常的RPE65蛋白，弥补患者RPE65蛋白缺陷，从而改善患者视力。（8）Zolgensma公司：由诺华公司旗下AveXis公司研发。上市时间：2019年5月获FDA批准上市。适应症：治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）患者。备注：Zolgensma是一款基于AAV载体的基因疗法，该款药物是全球唯一一款获批上市的脊髓性肌萎缩症一次性治疗方案，药物的上市开启了脊髓性肌萎缩症治疗新的一页，是一项里程碑式的进展。此基因疗法用scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。相比之下，治疗SMA的药物Spinraza和Evrysdi则需要长期重复给药，Spinraza每四个月通过脊柱注射给药一次，而Evrysdi是一种需每日口服药物。（9）Delytact公司：由第一三共株式会社（Daiichi Sankyo Company Limited，TYO: 4568）公司研发。上市时间：2021年6月获得日本厚生劳动省 (MHLW) 的有条件批准。适应症：用于治疗恶性胶质瘤。备注：Delytact 是全球获批的第四款溶瘤病毒基因治疗产品，也是第一个被批准用于治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒产品。Delytact 是一种基因工程改造的单纯疱疹病毒 1 型 (HSV-1)溶瘤病毒，由 Todo 博士及其同事开发。Delytact 是在第二代HSV-1的G207基因组中引入额外的缺失突变，增强其在癌细胞中选择性复制及对抗肿瘤免疫反应的诱导，同时保持高安全性。Delytact 是目前进行临床评估的第一个第三代溶瘤 HSV-1。Delytact 在日本的获批主要基于一项单臂 2 期临床试验，在复发性胶质母细胞瘤患者中，Delytact 达到了一年生存率的主要终点，结果显示与G207相比，Delytact表现出更强复制力和更高的抗肿瘤活性。这在乳腺癌、前列腺癌、神经鞘瘤、鼻咽癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、恶性周围神经鞘瘤和甲状腺癌等实体瘤模型中均有效。（10）Upstaza公司：由PTC Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：PTCT）公司研发。上市时间：2022年7月获欧盟批准上市。适应症：针对芳香族 L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 缺乏症，被批准用于治疗年龄为18 个月及以上的患者。备注：Upstaza™（eladocagene exuparvovec）是一种以2型腺相关病毒（AAV2）为载体的体内基因疗法，患者由于编码AADC酶的基因出现突变而致病，AAV2携带编码AADC酶的健康基因，以基因补偿的形式达到治疗效果，理论上一次给药长期有效，是第一个直接注入大脑的上市基因疗法，上市许可适用于所有 27 个欧盟成员国，以及冰岛、挪威和列支敦士登。（11）Roctavian公司：由BioMarin Pharmaceutical（BioMarin）公司开发。上市时间：2022年8月获欧盟批准上市；2022年11月获英国药品和保健产品管理局（MHRA）上市许可。适应症：用于治疗无FVIII 因子抑制史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。备注：Roctavian (valoctocogene roxaparvovec)是以AAV5为载体，使用人源肝特异性启动子HLP驱动B domain删除了的人凝血因子八（FVIII）的表达。欧盟委员会批准valoctocogene roxaparvovec上市的决定是基于该药物临床开发项目的整体数据，其中，III期临床试验GENEr8-1结果显示，与入组前一年的数据相比，单次输注valoctocogene roxaparvovec后，受试者的年出血率（ABR）显著降低，重组凝血因子VIII（F8）蛋白制剂使用频率降低，或者体内血液中F8活性显著增加。在接受治疗4周后，受试者的年F8使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%，统计学差异显著（p<0.001）。安全性良好，没有受试者出现F8因子抑制、恶性肿瘤或血栓副作用，也没有报告与治疗相关的严重不良事件 (SAE)。（12）Hemgenix公司：由UniQure公司开发。上市时间：2022年11月获FDA批准上市。适应症：用于治疗血友病B成人患者。备注：Hemgenix是一款基于AAV5载体的基因疗法，该药物搭载有凝血因子IX（FIX）基因变体FIX-Padua，通过静脉给药，给药后该基因可在肝脏中表达FIX 凝血因子，分泌后进入血液发挥凝血功能，从而达到治疗目的，理论上一次给药长期有效。（13）Adstiladrin公司：由Ferring Pharmaceuticals开发。上市时间：2022年12月获FDA批准上市。适应症：用于治疗卡介苗（BCG）无响应的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。备注：Adstiladrin是一种基于非复制型腺病毒载体的基因疗法，可以在靶细胞内过表达干扰素 alfa-2b 蛋白，给药方式是通过导尿管进入膀胱（每三个月给药一次），病毒载体可有效感染进入膀胱壁细胞，之后过表达干扰素 alfa-2b 蛋白以发挥治疗作用。这种新颖的基因治疗方法从而将患者自身的膀胱壁细胞转变为生产干扰素的微型“工厂”，从而增强患者的抗癌能力。Adstiladrin 的安全性和有效性在一项多中心临床研究中得到评估，该临床研究包括 157 名高危 BCG 无反应 NMIBC 患者。患者每三个月接受一次 Adstiladrin，持续长达 12 个月，或直到对治疗产生不可接受的毒性或复发高级别 NMIBC。总体而言，使用 Adstiladrin 疗法的入组患者中有 51% 获得了完全缓解（膀胱镜检查、活检组织和尿液中所见的所有癌症迹象均消失）。（14）Vyjuvek公司：由Krystal Biotech公司开发。上市时间：2023年5月19日获FDA批准上市。适应症：用于 6 个月及以上患有营养不良性大疱性表皮松解症 (DEB) 患者的治疗。备注：Vyjuvek是一款以基因改造后的单纯疱疹病毒为载体的基因疗法，该药物被制成凝胶剂型，给药方式为创口局部涂抹，给药频率约为每周一次。该病毒载体搭载 COL7A1 基因的正常拷贝，可将该基因递送至患者伤口部位的靶细胞内。COL7A1基因可在靶细胞内过表达COL7 蛋白，COL7 蛋白分子可自行排列成细长的束，将表皮和真皮结合在一起，这对于维持皮肤的完整性至关重要。（15）Elevidys公司：由Sarepta Therapeutics与罗氏（Roche）联合开发。上市时间：2023年6月22日获FDA批准上市。适应症：用于治疗 4-5 岁、可独立行走的杜氏肌营养不良（DMD）儿童，此外，该药品在外显子8和/或外显子9上存在缺失突变的DMD儿童中禁用。备注：Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）药物是一款基于AAV载体的基因疗法，其搭载的DNA包含一个截短型抗肌萎缩蛋白基因，该基因受MHCK7 启动子/增强子的控制，能够优先在心肌和骨骼肌中的表达。病毒血清型为恒河猴 74 型 (rAAVrh74) ，是非人类灵长类动物来源的，预期可以降低患者对载体具有预存抗体的可能性（大约 13.9‑15% 的目标人群中存在针对 AAVrh74 的抗体）。 （16）BEQVEZ公司：由辉瑞公司开发。上市时间：2024年1月3日获加拿大卫生部批准上市。适应症：用于治疗中度至重度血友病B且对AAV血清型Rh74的中和抗体检测为阴性的成年（18岁及以上）患者。备注：BEQVEZ（fidanacogene elaparvovec）是一种体内基因治疗药物，利用基因工程改造的AAV衣壳提高了将高活性人类FIX基因递送到人体目标组织器官的能力，给药方式为静脉输注，一次给药长期甚至终生有效。加拿大卫生部批准BEQVEZ基于一项开放标签、单臂的三期BENEGENE-2研究，该研究旨在评估fidanacogene elaparvovec在年龄为18至65岁的中度至重度血友病B男性参与者中的疗效和安全性，这项研究共纳入了45名参与者。临床数据显示，BENEGENE-2试验达到了预期的主要目标。相较于传统的常规治疗方案，接受BEQVEZ输注的患者在年化出血率（ABR）上展现出了良好的疗效和安全性，辉瑞此前公布的数据显示，这种基因疗法成功地将患者的ABR降低了71%，年化凝血因子输注率降低了92%。此外，接受BEQVEZ输注后，患者体内FIX活性维持稳定。3、小核酸药物（1）Vitravene公司：由Ionis Pharma（原Isis Pharma）和诺华联合开发。上市时间：1998年和1999年先后获FDA和欧盟EMA批准上市。适应症：用于治疗HIV阳性患者的巨细胞病毒性视网膜炎。备注：Vitravene是一款反义寡核苷酸药物，是全球最早获批上市的寡核苷酸药物。上市初期，市场对于抗巨细胞病毒药物的需求甚为迫切；随后由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降，因市场需求低迷，该药物于2002年和2006年先后在欧盟国家和美国撤市。（2）Macugen公司：由辉瑞（Pfizer）和Eyetech共同研发。上市时间：2004年在美国获批上市。适应症：用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。备注：Macugen是一款聚乙二醇化的修饰性寡核苷酸药物，该产品能够靶向结合血管内皮生长因子（VEGF165亚型），给药方式为玻璃体内注射。（3）Defitelio公司：由爵士制药（Jazz）研发。上市时间：2013年获欧盟批准上市，2016年3获FDA批准上市。适应症：用于治疗肝小静脉闭塞症伴随造血干细胞移植后肾或肺功能障碍。备注：Defitelio是一款寡核苷酸药物，为一种具有纤溶酶特性的寡核苷酸混合物。由于商业原因于2009年撤市。（4）Kynamro公司：由Ionis Pharma和Kastle共同开发。上市时间：2013年作为孤儿药在美国获批上市。适应症：用于辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症。备注：Kynamro是一款反义寡核苷酸药物，是一种以人类apo B-100 mRNA为靶点的反义寡核苷酸。Kynamro的给药方式为200mg皮下注射，每周1次。（5）Spinraza公司：由Ionis Pharmaceuticals公司研发。上市时间：2016年12月获FDA批准上市。适应症：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。备注：Spinraza （nusinersen）是一款反义寡核苷酸药物，Spinraza通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，能够改变SMN2基因的RNA剪切，进而增加全功能性SMN蛋白的生产。2016年年8月，BIOGEN公司行使了选择权获得了Spinraza的全球权利。Spinraza在2011年才开始第一次在人体进行临床试验，短短5年时间，到2016年就获得FDA批准上市，体现了FDA对其疗效的充分认可。该药物于2019年4月在中国获批上市，Spinraza在国内的整个审批周期不到6个月，距离Spinraza在美国首次获批2年零2个月，这样一个重磅的国外罕见病新药在中国上市的速度已经算是很快了。这也得益于药品审评中心在2018年11月1日发布了《关于发布第一批临床急需境外新药名单的通知》，列入首批40个重点加速审评的国外新药，Spinraza位列其中。（6）Exondys 51公司：由AVI BioPharma公司(后改名为Sarepta Therapeutics)开发。上市时间：2016年9月获得FDA批准上市。适应症：用于治疗DMD基因发生第51号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。备注：Exondys 51是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与DMD基因的pre-mRNA 51号外显子位置结合，导致在形成成熟mRNA后，51号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的相对正常蛋白短一点的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。（7）Tegsedi公司：由Ionis Pharmaceuticals公司开发。上市时间：2018年7月获欧盟批准上市。适应症：用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。备注：Tegsedi是一款靶向转甲状腺素蛋白mRNA的反义寡核苷酸药物，为全球首个获批治疗hATTR的药物，给药方式为皮下注射。该药物通过靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低ATTR蛋白的产生，在治疗ATTR方面具有良好的效益风险比，患者神经病变和生活质量方面获得实质性改善，并与TTR突变类型、疾病分期或心肌病存在均无关。（8）Onpattro公司：由Alnylam公司和Sanofi公司共同开发。上市时间：2018年在美国获批上市。适应症：用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。备注：Onpattro是一款靶向转甲状腺素蛋白mRNA的siRNA药物，该药物通过靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低肝脏中ATTR蛋白的产生，减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，进而改善和缓解疾病症状。（9）Givlaari公司：由Alnylam公司研发。上市时间：2019年11月获FDA批准上市。适应症：用于治疗成人急性肝卟啉症（acute hepatic porpyria，AHP）。备注：Givlaari是一款siRNA药物，是继Onpattro之后，第二款获批上市的siRNA药物。给药方式为皮下注射，该药物靶向降解ALAS1蛋白的mRNA，每月接受Givlaari治疗能够显著持久地降低肝脏中ALAS1的水平，从而将具有神经毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范围，从而缓解患者的疾病症状。数据显示，与安慰剂组相比，接受Givlaari治疗的患者疾病发作次数降低74%。（10）Vyondys53公司：由Sarepta Therapeutics公司开发。上市时间：2019年12月获FDA批准上市。适应症：用于抗肌萎缩蛋白基因外显子53剪切突变的DMD患者的治疗。备注：Vyondys 53是一款反义寡核苷酸药物，该寡核苷酸药物靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，在抗肌萎缩蛋白mRNA前体间接过程中，将其中的外显子53部分剪切掉，即不出现在成熟的mRNA上，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者运动能力。（11）Waylivra公司：由Ionis Pharmaceuticals公司及其子公司Akcea Therapeutics研发。上市时间：2019年5月获欧洲药物管理局（EMA）批准上市。适应症：作为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者控制饮食之外的辅助疗法。备注：Waylivra是的一款反义寡核苷酸药物，此药是全球首个获批上市用于治疗FCS的药物。（12）Leqvio公司：由诺华（Novartis）公司开发。上市时间：2020年12月获欧盟批准上市。适应症：用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。备注：Leqvio是的一款靶向PCSK9 mRNA的siRNA药物，是全球首款降胆固醇（LDL-C）的siRNA疗法，给药方式为皮下注射。该药物通过RNA干扰作用，降低PCSK9蛋白水平，进而降低LDL-C水平。临床数据显示，对于使用最大耐受剂量的他汀类药物治疗后仍无法使LDL-C水平下降至达标水平的患者，Leqvio可使LDL-C下降约50%。（13）Oxlumo公司：由Alnylam制药公司开发。上市时间：2020年11月获欧盟批准上市。适应症：用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）。备注：Oxlumo是一款靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的siRNA药物，给药方式为皮下注射。该药物采用了Alnylam公司最新的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可使皮下给药的siRNA具有更强的持久性和药效。该药物通过靶向降解或抑制羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA，降低肝脏中乙醇酸氧化酶的水平，进而消耗生成草酸所需的基质，减少草酸生成来控制患者疾病进展，改善疾病症状。（14）Viltepso公司：由日本新药株式会社（Nippon Shinyaku）子公司NS Pharma开发。上市时间：2020年8月获FDA批准上市。适应症：用于治疗DMD基因发生第53号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。备注：Viltepso是一款反义寡核苷酸药物，可以与DMD基因的pre-mRNA 53号外显子位置结合，导致在形成成熟mRNA后，53号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的相对正常蛋白短一点的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。（15）Amondys 45公司：由Sarepta Therapeutics公司研发。上市时间：2021年2月获FDA批准上市。适应症：用于治疗DMD基因发生第45号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。备注：Amondys 45是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与DMD基因的pre-mRNA 45号外显子位置结合，导致在形成成熟mRNA后，45号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的相对正常蛋白短一点的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。（16）Amvuttra（vutrisiran）公司：由Alnylam制药公司开发。上市时间：2022年6月获FDA批准上市。适应症：用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）。备注：Amvuttra（Vutrisiran）是一款靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）mRNA的siRNA药物，给药方式是皮下注射。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性。该疗法的获批是基于其III期临床研究（ HELIOS-A ）9个月的数据，整体结果表明：该疗法改善了hATTR-PN的症状，超过50%的患者病情得到了逆转或停止恶化。（17）Qalsody（tofersen）公司：由Biogen和合作伙伴Ionis Pharmaceuticals共同开发。上市时间：2023年4月获FDA批准上市。适应症：用于治疗超氧化物歧化酶1 (SOD1)突变所致的肌萎缩侧索硬化（ALS，渐冻症）。备注：Qalsody（tofersen）是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成。（18）Rivfloza（nedosiran）公司：该药物最初由Dicerna Pharmaceuticals研发，诺和诺德在2021年收购该公司后继续开发。上市时间：2023年10月获FDA批准上市。适应症：用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平。备注：该药物是一款靶向肝乳酸脱氢酶（LDH）mRNA的siRNA药物，给药方式是皮下注射，给药频率为每月一次。（19）Wainua（Eplontersen）公司：由Ionis Pharmaceuticals和阿斯利康联合开发。上市时间：2023年12月21日获 批准上市。适应症：用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的多发性神经病 。备注：该药物是一款反义寡核苷酸药物，给药方式是皮下注射，给药频率为每月一次。通过抑制TTR蛋白的产生，从而治疗淀粉样变性多发性神经病。其采用的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术，可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。4、其它基因治疗药物（1）Neovasculgen公司：由Human stem cells institute公司研发。上市时间：2011年12月7日在俄罗斯获批上市，此后于2013年在乌克兰上市。适应症：用于治疗周边血管动脉疾病，包括重度肢体缺血。备注：Neovasculgen是一种基于DNA质粒的基因疗法，将血管内皮生长因子（VEGF）165基因构建于质粒骨架上，输注给患者。（2）Collategene公司：由大阪大学和风投公司共同研发。上市时间：2019年8月获日本厚生劳动省批准上市。适应症：治疗重症下肢缺血。备注：Collategene是一款的基于质粒的基因疗法，此基因治疗药物AnGes公司生产的首个日本本土基因治疗药物。此药的主要成分是含人体肝细胞生长因子（HGF）基因序列的裸露质粒，若注射该药物到下肢肌肉，表达的HGF会促进闭塞的血管周围形成新的血管。临床试验证实了其改善溃疡的效果。嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!