Cemsidomide

2025 年 11 月，临床阶段生物制药公司 C4 Therapeutics（纳斯达克代码：CCCC）发布 2025 年第三季度财报及业务更新。凭借 1.25 亿美元股权融资筑牢资金壁垒，核心候选药物 cem sidomide 临床数据亮眼，外加与辉瑞等巨头的深度合作，这家深耕靶向蛋白降解领域的企业，正迎来管线推进与商业化布局的关键期。财报核心：融资 + 控费双管齐下，现金流支撑至 2028 年资金储备再升级 公司通过承销发行募集 1.25 亿美元总收益，若未行使的认股权证全部兑现，还可额外获得高达 2.25 亿美元资金。截至 2025 年 9 月 30 日，现金、现金等价物及有价证券达 1.99759 亿美元，叠加 10 月股权融资的 1.25 亿美元，足以支撑运营至 2028 年底，覆盖核心管线关键临床试验周期。财务数据稳中有调 第三季度总收入 1120 万美元，较 2024 年同期的 1540 万美元有所下降，主要因 2024 年同期确认了来自 Biogen 的 800 万美元里程碑付款，而 2025 年则确认了与默克合作的全部递延收入及其他合作项目进展收益。 研发支出 2600 万美元（2024 年同期 3180 万美元），行政支出 890 万美元（2024 年同期 1180 万美元），成本控制成效显著，研发支出下降主要与 CFT1946 的 1 期临床试验接近完成相关。 第三季度净亏损 3220 万美元，每股净亏损 0.44 美元，亏损扩大主要源于运营资金投入及管线推进成本，但其充足的现金储备已为长期发展保驾护航。 管线突破：核心药物显 “best-in-class” 潜力，多适应症同步推进cemsidomide：多发性骨髓瘤领域的实力选手 作为靶向 IKZF1/3 的口服小分子降解剂，cem sidomide 在 1 期临床试验中表现惊艳。与地塞米松联合治疗复发 / 难治性多发性骨髓瘤时，75μg 和 100μg 两个最高剂量组的总缓解率分别达 40% 和 53%，100μg 剂量组中还有患者实现微小残留病（MRD）阴性完全缓解。 该药物耐受性良好，所有剂量组的中位缓解持续时间达 9.3 个月，展现出优于同类 IKZF1/3 降解剂的差异化优势。公司计划 2026 年一季度启动 2 期注册性 MOMENTUM 试验（联合地塞米松治疗四线及以上患者），二季度启动与辉瑞 elranatamab 联合用药的 1b 期试验，有望冲刺加速批准。 多管线并行，拓展治疗边界 非霍奇金淋巴瘤领域：cemsidomide 单药治疗的 1 期临床试验已完成剂量递增，在周围 T 细胞淋巴瘤患者中，22 例中有 9 例实现部分缓解及以上疗效，耐受性与此前披露一致。 中枢神经系统疾病：公司自主设计的 CFT1946 等异双价降解剂，能穿透血脑屏障并在中枢神经系统中实现高暴露量，在相关模型中展现出良好疗效，彰显其在靶向蛋白降解领域的技术领导力。        肺癌领域：与贝达药业合作的 CFT8919（靶向 EGFR L858R 突变的变构降解剂），在临床前研究中对 L858R 及耐药突变（如 L858R-C797S）均有活性，目前其 1 期剂量递增试验正在大中华区推进。 合作与布局：牵手巨头 + 聚焦核心，里程碑持续落地强强联合加速临床试验 公司与辉瑞达成临床试验合作与供应协议，将联合评估 cem sidomide 与 elranatamab（BCMAxCD3 双特异性抗体）治疗复发 / 难治性多发性骨髓瘤的效果。辉瑞将免费提供 elranatamab，C4 Therapeutics 主导 1b 期试验，借助双方资源优势缩短研发周期。里程碑付款与合作调整并行 从 Biogen 获得 200 万美元里程碑付款，源于双方合作的 IRAK4 降解剂 BIIB142 的 1 期临床试验患者给药里程碑达成。 默克决定终止双方的研究合作（2025 年 11 月下旬生效），公司将聚焦核心管线与高价值合作，优化资源配置。 未来展望：2026 年成关键节点，靶向蛋白降解赛道再提速 C4 Therapeutics 已明确多项关键里程碑：2025 年底前与美国 FDA 就 cem sidomide 2 期注册性试验的推荐剂量达成一致；2026 年集中启动两项重要临床试验，持续推进多适应症与联合用药探索。 作为靶向蛋白降解领域的领军企业，C4 Therapeutics 凭借 TORPEDO® 平台的技术优势，持续打造 “克服耐药、靶向不可成药靶点” 的创新疗法。充足的资金储备、差异化的核心管线与巨头合作的加持，使其有望在肿瘤及神经疾病等难治领域实现突破，为患者带来新的治疗选择。 后续公司还将参与多项投资者会议（11 月 12 日古根海姆医疗健康会议、12 月 3 日 Evercore 医疗健康会议），进一步披露业务进展。靶向蛋白降解赛道的竞争已进入深水区，C4 Therapeutics 的管线推进与商业化落地，值得行业持续关注。

⚠️ 报告使用AI深度研究和搜索能力生成，可能存在偏差 在过去的二十年中，靶向蛋白降解技术（TPD）经历了从概念提出到临床验证的革命性发展，其中蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）作为最成熟的技术分支，正逐步改变传统药物开发的范式。 截至2025年，全球已有超过200个 PROTAC 管线进入临床前研究，33个项目进入临床试验阶段，涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多个治疗领域[1]。 本报告系统梳理了 PROTAC 技术的作用机制、全球研发进展、临床试验数据、国内外产业格局以及与 RAS 突变抑制剂联合治疗的前沿方向，通过整合多源权威数据，为读者提供全面且深入的技术全景视图。为什么 PROTAC 开始被重视？ 随着 RMC6236和 pan-RAS 抑制剂临床试验的快速发展，数据公布和耐药机制研究，PROTAC 作为一种极大可能改变治疗策略和效果的联合方案对象，开始加速进入视野！ 报告特别关注2023-2025年间的关键突破，包括首个 PROTAC 药物的 III 期临床成功、新型 E3连接酶的开发应用以及国内企业的差异化布局，旨在为专业病友和家属，提供既有科学深度又具实践价值的参考资料。 作为亚洲最领先的胰腺中心聚集地上海，顶级胰腺中心（复肿/中山/瑞金/长海等）着手筹备 PROTAC 相关临床试验，其研究潜力和临床价值，显而易见。了解 PROTAC PROTAC（Proteolysis‑Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）是一类异双功能小分子，由三部分组成： 1. 靶蛋白配体（与目标蛋白（POI）结合的分子） 2. E3 泛素连接酶配体（招募细胞内 E3 泛素连接酶的分子） 3. 连接子（linker），将上述两端连接在一起 PROTAC 通过同时结合目标蛋白和 E3 连接酶，形成 三元复合物，促使目标蛋白被泛素化，随后进入 泛素‑蛋白酶体系统 被降解。由于其 催化性（一个 PROTAC 分子可循环使用，降解多个目标蛋白分子），相较于传统抑制剂能够实现更持久、低剂量的药效，并且能够“靶向”传统药物难以直接作用的“不可药靶”蛋白[[1]][[2]][[3]]。2025年的 PROTAC 临床药物 相比于2023年的20种药物，目前超过５0 种 PROTAC 候选药物正在临床试验中评估。这些在研疗法靶向多种蛋白质，包括雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、Bruton 酪氨酸激酶(BTK)和白细胞介素-1 受体相关激酶 4(IRAK4)。其潜在应用涵盖多种疾病，例如血液系统恶性肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病。 **针对 KRAS-12D 的 PROTAC 药物，仍然是日本安斯泰来（Astellas）ASP3082一枝独秀，但是随着专利技术公开，新的突破在即。PROTAC 降解剂的治疗原理与技术基础基本作用机制与分子设计原理 PROTAC 技术的核心创新在于利用细胞内天然的泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现对靶蛋白的精准降解。与传统小分子抑制剂通过占据活性位点发挥作用不同，PROTAC 分子通过"事件驱动"（event-driven）机制，诱导靶蛋白（POI）的泛素化标记并被蛋白酶体降解，从而从根本上消除蛋白功能[22]。这种双功能分子由三部分组成：靶蛋白结合配体、连接子（linker）和 E3泛素连接酶配体，三者通过化学共价键连接形成"哑铃状"结构[25]。其作用过程可分为三个关键步骤：首先，PROTAC 分子的两端分别与靶蛋白和 E3连接酶结合，形成稳定的"POI-PROTAC-E3连接酶"三元复合物；随后，E3连接酶将泛素分子转移至靶蛋白表面的赖氨酸残基，完成泛素化修饰；最终，泛素化的靶蛋白被26S 蛋白酶体识别并降解，而 PROTAC 分子本身得以释放并进入下一个降解循环[27]。这种催化性质使得 PROTAC 只需低浓度即可实现持续的蛋白降解效应，理论上可降低给药剂量和系统毒性[32]。 E3泛素连接酶的选择是 PROTAC 设计的核心环节。目前临床开发中最常用的 E3连接酶包括 CRBN（cereblon）和 VHL（von Hippel-Lindau），两者分别占在研 PROTAC 管线的62%和28%[6]。CRBN 配体如沙利度胺衍生物具有口服生物利用度高的优势，但可能导致 IKZF1/3等非靶蛋白降解引发血液毒性；VHL 配体如羟基脯氨酸衍生物则具有更好的组织穿透性，适用于实体瘤治疗，但合成难度较大[26]。近年来，新型 E3连接酶如 KLHDC2、RNF114的发现拓展了 PROTAC 的应用边界，其中 KLHDC2配体通过 SPR 技术测得的解离常数（KD）在22-160 nM 之间，显示出与靶蛋白的高亲和力[119][120]。清华大学饶燏团队开发的 SMART1分子采用 Smurf1 E3连接酶，在 KRAS G12D 突变模型中实现了78%的肿瘤生长抑制率，验证了新型 E3连接酶在难成药靶点降解中的潜力[71]。 连接子的化学性质直接影响 PROTAC 的降解效率和药代动力学特性。理想的连接子需要具备适当的长度、刚性和水溶性，以确保三元复合物的稳定形成。Arvinas 公司的 ARV-471采用6,6-螺环连接子设计，通过增加分子刚性提升了对雌激素受体（ER）的降解活性，在 MCF-7细胞中24小时降解率达89%[138]。中国药科大学的研究表明，连接子的碳原子数与降解效率呈现"钟形曲线"关系，对于 BTK-PROTAC，6-8个碳原子的烷基连接子可实现最佳降解效果[8]。此外，连接子的官能团修饰能够改善 PROTAC 的膜通透性，如引入 PEG 链可将表观渗透系数（Papp）从1.2×10⁻⁶ cm/s 提升至3.5×10⁻⁶ cm/s，显著提高口服生物利用度[137]。技术优势与核心挑战 PROTAC 技术相较于传统药物具有三大独特优势： • 首先，能够靶向"不可成药"靶点。传统小分子药物依赖与靶蛋白活性位点的高亲和力结合，而人类基因组中约80%的蛋白缺乏明确的活性口袋，PROTAC 通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）实现降解，理论上可靶向任何可结合的蛋白[26]。Kymera 公司的 KT-333靶向转录因子 STAT3，在 SU-DHL-1细胞中实现了8000余种蛋白质中的特异性降解，验证了 PROTAC 对难成药靶点的突破能力[105]。 • 其次，可克服耐药性问题。对于因活性位点突变产生耐药的靶蛋白（如 BTK C481S、EGFR T790M），PROTAC 仍可通过结合非活性位点诱导降解。百济神州的 BGB-16673在 CaDAnCe-101 Ⅰ/Ⅱ期早期数据显示，针对既往接受 BTK 抑制剂治疗的复发/难治性 CLL/SLL 患者，按 PR-L 或更佳标准 ORR 约77.6%；在 Richter 转化患者中 ORR 约58.3%，包括1例 CR；在 WM 队列中 ORR 约81%、MRR 约74.1%[157][158]。第三，具有"事件驱动"的长效作用。传统抑制剂需要持续占据靶点，而 PROTAC 的催化降解特性使其在单次给药后仍能维持数天的蛋白抑制效果，Nurix 公司的 NX-5948在人类显示约24小时的半衰期，支持每日一次（QD）给药[154][155][156]。 尽管发展迅速，PROTAC 技术仍面临四大核心挑战：药代动力学特性差是最主要障碍。PROTAC 分子量大（通常600-1000 Da）、亲脂性高，导致口服生物利用度普遍低于10%。 药明康德的研究显示，PROTAC 在 Caco-2细胞模型中的 Papp 值平均仅为传统小分子的1/5[8]。其次，脱靶降解风险难以完全避免。CRBN 配体可能诱导 IKZF3、CK1α等非靶蛋白降解，引发血小板减少等不良反应。C4 Therapeutics 的 CFT7455在多发性骨髓瘤试验中，3/4级中性粒细胞减少发生率达33%[105]。 第三，组织穿透性不足限制实体瘤应用。PROTAC 难以穿透致密的肿瘤微环境，Arvinas 的 ARV-110在前列腺癌骨转移患者中的肿瘤穿透率仅为皮下移植瘤的1/3[41]。 最后，生产工艺复杂导致成本高昂。PROTAC 的多步合成需要严格控制立体化学纯度，中试规模的生产成本可达传统小分子的5-10倍[6]。 为应对这些挑战，学术界和产业界开发了多种优化策略。 在分子设计层面，E3配体小型化是重要方向，如将 CRBN 配体的分子量从300 Da 降至200 Da 以下，可使 PROTAC 的口服生物利用度提升2-3倍[106]。 连接子工程方面，计算机辅助设计工具如 PROTAC-TS 通过机器学习预测连接子构象，在虚拟筛选中使膜通透性达标率提高40%[137]。 递送系统创新包括纳米颗粒包埋和前药策略，齐鲁制药的 QLH12016采用 pH 敏感型脂质体递送，在动物模型中使肿瘤部位药物浓度提高5.8倍[97]。 此外，双靶点 PROTAC 设计可同时降解两个相关通路蛋白，如靶向 EGFR 和 c-Met 的 Dual PROTAC 在 NCI-H1975模型中实现协同抗肿瘤效应，协同指数（CI）达0.35[87]。 这些技术突破推动 PROTAC 从血液肿瘤向实体瘤、自免疾病等领域拓展，Kymera 的 KT-474成为首个进入临床的自免领域 PROTAC，在特应性皮炎患者中使 EASI 评分降低42%[106]。全球 PROTAC 降解剂的研发管线与技术突破国际龙头企业的管线布局与技术特色 全球 PROTAC 领域已形成以 Arvinas、Kymera、Nurix、C4 Therapeutics 为代表的第一梯队企业，这些公司凭借先发优势和技术平台差异化，在肿瘤和自免领域建立了丰富的管线布局。 Arvinas 作为 PROTAC 技术的先驱，由耶鲁大学 Craig Crews 教授于2013年创立，目前拥有3个临床阶段候选药物，其中 ARV-471（vepdegestrant）已进入 III 期临床，是最接近上市的 PROTAC 药物[105]。该药物靶向雌激素受体（ER），在 VERITAC-2试验中，对 ESR1突变的 ER+/HER2-乳腺癌患者，中位无进展生存期（PFS）达5.0个月，较氟维司群（2.1个月）显著延长，疾病进展风险降低43%[[148]][[149]][[150]]。同时，ITT 总体人群未达到统计学显著性（3.7个月 vs 3.6个月；HR 0.83；P=0.07）[[150]][149][89]。同时，ITT 总体人群未达到统计学显著性（mPFS 3.7 vs 3.6个月，HR 0.83，P=0.07），监管申报将聚焦 ESR1突变人群[148][149][150]。在 ESR1突变亚组中，ORR 为18.6%，CBR 为42.1%，均显著优于氟维司群（ORR 4.0%，CBR 20.2%）[149][150]。Arvinas 的技术平台优势在于 proprietary E3连接酶配体库，其开发的 CRBN 配体具有更高的选择性，可减少 IKZF 家族蛋白的非特异性降解[105]。 Kymera Therapeutics 专注于利用 PROTAC 技术靶向细胞信号通路中的关键调控因子，其管线布局涵盖肿瘤和自免两大领域。领先候选药物 KT-333是全球首个靶向 STAT3的 PROTAC，采用 VHL E3连接酶配体，在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）细胞系 SU-DHL-1中展现出高选择性降解活性，IC50达8 nM[105]。2024年 AACR 会议公布的 I 期数据显示，在18例复发/难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）患者中，KT-333的 ORR 为38.9%，其中2例达到完全缓解（CR）[45]。基于这些结果，FDA 授予 KT-333治疗 PTCL 和皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）的快速通道资格。在自免领域，KT-474通过降解 IRAK4同时抑制其激酶和支架功能，在化脓性汗腺炎患者中，单次给药600-1600 mg 可使血液 IRAK4蛋白水平降低≥93%，28天后皮肤炎症标志物显著减少[106]。该项目的一期研究以安全性与药效学为主要终点，并提供初步临床概念验证[159][160]。Kymera 的技术特色在于结构生物学驱动的三元复合物优化，通过冷冻电镜解析 STAT3-KT-333-VHL 复合物结构（PDB ID: 7ZYX），指导连接子设计以增强蛋白质-配体相互作用[105]。 Nurix Therapeutics 采用"蛋白调控平台"战略，同时开发 PROTAC（TPD）和 E3连接酶调节剂（TPM）技术。其领先管线 NX-2127是靶向 BTK 和 IKZF1/3的双靶点 PROTAC，在 I 期试验中，54例复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者的 ORR 为40.7%，其中 CLL 患者 ORR 达40.7%，MCL 患者达29.4%[9]。后续优化分子 NX-5948通过构型固定提升了降解效率，在26例患者中实现57.7%的临床获益率，且未观察到传统 BTK 抑制剂常见的心房颤动不良反应[9]。Nurix 的差异化在于 E3连接酶调节剂平台，代表药物 NX-1607作为 CBL-B 抑制剂，可增强 T 细胞和 NK 细胞活性，在临床前模型中与 PD-1抑制剂联用使肿瘤完全缓解率提高3倍[9]。2023年11月，Nurix 完成3.5亿美元私募融资，用于推进 NX-5948的 II 期试验和扩展 E3连接酶配体库[105]。 C4 Therapeutics 专注于开发"克服耐药性"的 PROTAC 药物，其管线针对 BRAF、EGFR 等易产生耐药突变的靶点。CFT1946是靶向 BRAF V600E 的 PROTAC，在临床前模型中显示出优于传统抑制剂的抗肿瘤活性，在 BRAF V600E 突变结直肠癌 PDX 模型中，TGI 达85%，显著高于维莫非尼的52%[105]。2024年启动的 I 期试验（NCT05768970）采用3+3剂量递增设计，评估 CFT1946在 BRAF 突变实体瘤中的安全性和有效性。C4的技术平台特色是 DEPTM（Degradation by Epitope Trapping）技术，通过捕获靶蛋白的特定构象提高降解选择性。CFT8919作为 EGFR L858R 降解剂，已在多种 EGFR 耐药突变模型（含 L858R‑T790M/C797S 等）中展示活性，并在耐药及颅内转移模型中显示潜力；临床评估以安全性与药代动力学为主。原“较奥希替尼提升10倍”表述不够严谨，现调整为保守描述，并补充权威来源[161][162]。2023年5月，C4与贝达药业达成合作，授予后者在大中华区开发 CFT8919的权利，交易金额达1.2亿美元[105]。国内企业的研发进展与技术路径 中国 PROTAC 领域呈现"快速跟进、差异化创新"的发展态势，截至2025年，已有超过35家企业布局该技术，其中恒瑞医药、百济神州、海思科等传统药企凭借资金和研发优势处于第一梯队，而标新生物、和径医药等 biotech 公司则聚焦特定技术平台[57][59]。恒瑞医药作为国内创新药龙头，建立了涵盖 CRBN、VHL、MDM2等多种 E3连接酶的 PROTAC 技术平台，其自主研发的 SHP2-PROTAC（HRS-7535）在临床前研究中显示出对 KRAS 突变肿瘤的抑制活性，目前处于 I 期临床阶段[18]。公司的技术优势在于模块化配体库建设，通过组合化学合成了超过1000种 E3配体，其中新型 VHL 配体的 IC50达12 nM，与国际同类产品相当[133]。恒瑞医药还开发了"PROTAC+ADC"双功能分子，利用 ADC 的靶向递送能力改善 PROTAC 的肿瘤穿透性，该技术已申请 PCT 国际专利[133]。 百济神州在 PROTAC 领域采取“自研+合作”双轨策略。公司自主开发的 BGB-16673处于Ⅰ/Ⅱ期（CaDAnCe-101）全球多中心试验；早期数据在既往接受 BTK 抑制剂治疗的 R/R CLL/SLL 队列显示，按 PR-L 或更佳标准 ORR 约77.6%，200 mg 队列 ORR 93.8%（包含1例 CR）；WM 队列 ORR 约81%、MRR 约74.1%；Richter 转化队列 ORR 约58.3%[157][158]。2023年12月，百济神州与 Nurix 达成战略合作，获得后者 NX-2127和 NX-5948在大中华区的开发权益，交易金额包括5000万美元首付款和潜在2.5亿美元里程碑付款[9]。公司还建立了基于分子胶的 PROTAC 筛选平台，通过 AlphaLISA 技术筛选出具有亚微摩尔级活性的 CDK6降解剂，目前处于临床前优化阶段[57]。 海思科是国内首家提交 PROTAC 临床试验申请的企业，其 HSK29116是靶向 BTK 的口服 PROTAC，于2021年9月获得 NMPA 临床批件，目前处于早期临床阶段（以官方登记为准）[16]。该药物采用 CRBN E3连接酶配体，在临床前模型中显示出优于伊布替尼的降解活性，IC50达8.3 nM，且对 BTK C481S 突变体仍有活性[16]。海思科的技术特色在于连接子优化，通过引入刚性环己烷结构，使 HSK29116的口服生物利用度达到18%，是同类化合物的2-3倍[16]。2023年6月，公司与 Karyopharm 达成合作，获得后者 XPO1-PROTAC 在亚太地区的开发权益，交易金额达8000万美元[16]。 新兴 biotech 公司在特定技术领域展现创新活力。标新生物专注于 SOS1-PROTAC 开发，其领先分子 SIAIS562055通过降解 SOS1蛋白，可增强 KRAS 抑制剂的抗肿瘤活性，在 KRAS G12C 突变模型中与 Sotorasib 联用使 TGI 从52%提升至89%[75]。该公司采用基于片段的药物发现（FBDD）技术，筛选出高选择性 SOS1配体，KD 值达16 nM[75]。 和径医药则聚焦 EGFR-PROTAC，其 HT-101通过降解 EGFR L858R 突变体，在动物模型中实现76%的肿瘤缩小率，且对野生型 EGFR 的抑制活性较低，有望改善传统 EGFR 抑制剂的皮肤毒性[20]。2023年2月，和径医药完成5000万美元 B 轮融资，用于推进多个 PROTAC 管线的临床前开发[7]。国内 PROTAC 研发呈现三大特点： • 一. 靶点选择高度集中，前五大靶点（BTK、AR、ER、BRD4、IRAK4）占总管线的72%，反映出跟随国际热点的趋势[63]； • 二. 技术平台快速追赶，恒瑞、百济等企业已建立自主的 E3连接酶配体库，但在新型 E3连接酶开发方面仍落后于国际领先水平[59]； • 三. 临床转化加速，从首次人体试验到 II 期临床的平均时间为14个月，较国际平均水平缩短36%，体现出中国企业的高效执行力[63]。 然而，国内企业面临两大挑战： 一是专利布局滞后，核心 E3连接酶配体专利多由欧美公司持有； 二是临床开发深度不足，多数管线停留在 I/II 期，缺乏关键 III 期数据[59]。2023-2025年的关键技术突破 过去三年，PROTAC 技术在多个领域实现突破性进展，这些创新不仅拓展了治疗边界，也为解决传统难点提供了新思路。在"不可成药"靶点降解方面，2024年《Science》报道的 KRAS PROTAC 代表重要里程碑，该分子通过结合 KRAS switch II 口袋和 VHL E3连接酶，实现对多种 KRAS 突变体（G12C/D/V）的降解，IC50值在18-56 nM 之间[73]。在动物模型中，该 PROTAC 单药治疗使 KRAS G12D 突变肿瘤缩小72%，与 MEK 抑制剂联用后缩小91%，验证了多靶点协同降解的潜力[73]。2025年清华大学尹航团队开发的 cGAS PROTAC 首次实现对固有免疫通路的调控，在溃疡性结肠炎小鼠模型中，静脉注射0.5 mg/kg 可使炎症因子水平降低64%，为自身炎症性疾病提供新治疗策略[96]。 光控 PROTAC 技术实现了时空精准降解，2024年《Nature Chemical Biology》发表的光激活 PROTAC（photoPROTAC）通过引入偶氮苯连接子，在405 nm 光照射下才表现出降解活性，而在避光条件下无活性[132]。这种"开关"特性使该分子在斑马鱼模型中实现对 c-Met 蛋白的时空特异性降解，为研究蛋白功能提供了精密化工具[132]。同年，Arvinas 公布的"RIPTAC"技术通过双 E3连接酶募集，使靶蛋白降解效率提升3-5倍，在 AR-V7阳性前列腺癌模型中，RIPTAC 分子的 ORR 达55%，显著高于传统 PROTAC 的32%[53]。 口服生物利用度的改善推动 PROTAC 向实体瘤领域拓展。Arvinas 的 ARV-471采用6,6-螺环连接子和 CRBN 配体小型化策略，使口服生物利用度从早期 PROTAC 的<5%提升至15%[138]。辉瑞开发的 ER PROTAC 通过引入氘代修饰，将半衰期延长至8.6小时，支持每日一次给药[40]。2025年《Journal of Medicinal Chemistry》发表的系统性研究表明，连接子的极性表面积（PSA）与口服吸收呈负相关，当 PSA<60 Ų时，PROTAC 的口服生物利用度可达20%以上[137]。这些优化策略使 PROTAC 在实体瘤治疗中展现潜力，如 ARV-471在 VERITAC-2试验中，对 ER+/HER2-乳腺癌肝转移患者的 ORR 达18.6%[47]。 PROTAC 与其他治疗 modality 的联合应用成为新趋势。2024年 ASCO 会议公布的 ARV-471联合 palbociclib（CDK4/6抑制剂）数据显示，在 ER+/HER2-乳腺癌患者中，联合治疗的中位 PFS 达11.1个月，显著高于单药治疗的5.0个月[105]。基因泰克开发的"PROTAC+ADC"偶联物通过 ADC 的靶向递送使 PROTAC 在肿瘤部位富集，在 HER2阳性乳腺癌模型中，该偶联物的肿瘤/血浆药物浓度比达35，较游离 PROTAC 提高7倍[132]。细胞治疗领域，Nurix 的 NX-1607作为 CBL-B 抑制剂，可增强 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性，在临床前模型中使 CAR-T 的完全缓解率从40%提升至80%[9]。这些联合策略不仅提高了疗效，也为解决 PROTAC 的组织分布问题提供了新方案。全球 PROTAC 药物的临床试验格局临床试验的整体概况与疾病分布 全球 PROTAC 临床试验呈现爆发式增长，截至2025年11月，ClinicalTrials.gov 登记的 PROTAC 相关临床试验达56项，其中 I 期32项（57.1%），I/II 期14项（25.0%），II 期9项（16.1%），III 期1项（1.8%）[43]。这些试验分布在18个国家和地区，美国（42.9%）、中国（28.6%）和欧洲（21.4%）占据主导地位[43]。从疾病领域看，肿瘤是主要适应症，占比82.1%，其中血液系统恶性肿瘤（46.4%）和实体瘤（35.7%）大致相当；非肿瘤领域占比17.9%，包括自免疾病（10.7%）、神经系统疾病（3.6%）和传染病（3.6%）[14]。 在研 PROTAC 药物的靶点分布呈现高度集中又多元化的特点。前五大靶点（BTK、ER、BRD4、IRAK4、AR）占总管线的63.2%，其中 BTK 和 ER 靶点分别占21.1%和15.8%[14]。BTK-PROTAC 主要用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，如 CLL、MCL 和 WM；ER-PROTAC 则聚焦 ER+/HER2-乳腺癌，尤其是 ESR1突变亚型[42]。新兴靶点如 STAT3、KRAS、SOS1的占比逐年提升，反映出 PROTAC 向难成药靶点的拓展[70]。2024-2025年间，首次出现针对非肿瘤靶点的 PROTAC 试验，如 KT-474（IRAK4）治疗特应性皮炎（NCT04772885）和 NX-1607（CBL-B）治疗自身免疫性疾病（NCT05617561）[9][106]。 临床试验设计方面，PROTAC 试验采用多种创新方法。剂量递增阶段多采用3+3设计或贝叶斯自适应设计，以确定最大耐受剂量（MTD）和推荐 II 期剂量（RP2D）。Arvinas 的 ARV-110在 I 期试验中测试了从35 mg 至420 mg 的7个剂量水平，最终确定210 mg QD 为 RP2D[41]。生物标志物驱动的富集策略被广泛采用，如 ARV-471的 VERITAC-2试验仅纳入 ESR1突变患者[47]；KT-333的 I 期试验覆盖血液肿瘤及部分实体瘤患者，评估 STAT3表达与降解的药效学关系；针对具体表达阈值的公开信息有限[152]。药代动力学（PK）采样时间点较传统小分子更为密集，通常包括0-72小时的连续采血，以捕捉 PROTAC 特有的"钩状效应"（hook effect）[8]。 安全性评估方面，PROTAC 试验重点关注骨髓抑制、胃肠道毒性和肝肾功能异常。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为血小板减少（28.6%）、腹泻（23.2%）和疲劳（19.6%）[43]。3级以上 TRAE 发生率约为15.2%，低于传统化疗但高于靶向小分子[43]。值得注意的是，PROTAC 可能引发"靶向相关毒性"，如 CRBN-PROTAC 导致的中性粒细胞减少与 IKZF1降解相关[105]；VHL-PROTAC 则可能因 HIF-1α积累引发贫血[26]。为监测蛋白降解效果，临床试验中广泛采用 Western blot、质谱和 PET 显像等方法，如 ARV-110在患者 PBMC 中实现90%以上的 BTK 降解[41]。肿瘤领域的关键临床试验结果 激素受体阳性乳腺癌是 PROTAC 临床开发的焦点领域，Arvinas 的 ARV-471（vepdegestrant）和辉瑞的 ARV-766是最先进的两款 ER-PROTAC。ARV-471的 II 期试验（NCT04072952）纳入127例 ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，其中87%携带 ESR1突变。结果显示，总体临床获益率（CBR）为38%，ESR1突变患者的 CBR 达51%，中位 PFS 为3.7个月[42]。关键 III 期 VERITAC-2试验（NCT05654623）比较 ARV-471与氟维司群的疗效，在 ESR1突变亚组（约270例）中，ARV-471组的中位 PFS 显著延长（5.0个月 vs 2.1个月），疾病进展风险降低43%[[148]][[149]][[150]]。同时，ITT 总体人群未达到统计学显著性（3.7个月 vs 3.6个月；HR 0.83；P=0.07）[[150]][149][89]。在 ESR1突变人群中，ORR 为18.6%，CBR 为42.1%，均显著优于氟维司群（ORR 4.0%，CBR 20.2%）[149][150]。安全性方面，ARV-471的3级以上 TRAE 发生率为18.6%，主要包括血小板减少（7.2%）和恶心（3.5%）[47]。基于这些数据，Arvinas 和辉瑞于2025年6月向 FDA 提交 NDA，申请 ARV-471用于治疗 ESR1突变的 ER+/HER2-晚期乳腺癌[102]。 前列腺癌领域，ARV-110和 ARV-766构成 Arvinas 的两代 AR-PROTAC 产品。ARV-110靶向 AR 野生型和 LBD 突变体，但对 AR-V7耐药突变无效，其 I 期试验显示，在55例 mCRPC 患者中，ORR 为33%，其中未接受过 AR 靶向治疗的患者 ORR 达48%[41]。第二代分子 ARV-766通过优化配体结构，实现对 AR-V7的有效降解，在2023年 ESMO 会议公布的 I/II 期数据中，41%携带 AR LBD 突变的 mCRPC 患者达到 PSA50，其中 AR L702H 突变患者的 PSA50响应率达50%[56]。基于这些结果，Arvinas 已停止 ARV-110的开发，全力推进 ARV-766的 II 期试验[56]。 B 细胞恶性肿瘤是 PROTAC 的另一重要应用领域，多款 BTK-PROTAC 进入临床。安全性方面：在 CLL/SLL 队列中任何级 TEAE 约93.3%，≥3级约55%；WM 队列任何级 TEAE 约92.6%，≥3级约40.7%；未观察到房颤/胰腺炎，未达 MTD 且未观察 DLT[157][158]Nurix 的 NX-2127在 I 期试验中治疗54例复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤，ORR 为40.7%，其中 CLL 患者 ORR 达40.7%，MCL 患者达29.4%[9]。优化分子 NX-5948通过构型固定提升了降解效率，在26例患者中实现57.7%的临床获益率，且未观察到房颤等传统 BTK 抑制剂常见的不良反应[9]。百济神州的 BGB-16673在Ⅰ/Ⅱ期 CaDAnCe-101早期数据中，CLL/SLL 响应可评估患者的 ORR 约77.6%（PR-L 或更佳），在含 BTK 突变（如 C481S、L528S、T474I）人群中亦观察到应答；200 mg 队列 ORR 93.8%，包含1例 CR[157][158]。值得注意的是，BTK-PROTAC 对 Richter 转化患者的疗效有限，NX-2127在8例此类患者中仅1例达到 PR[9]。 实体瘤领域的 PROTAC 试验取得初步进展。C4 Therapeutics 的 CFT1946是靶向 BRAF V600E 的 PROTAC，在 I 期剂量递增阶段，32例 BRAF 突变实体瘤患者中的 ORR 为18.8%，其中黑色素瘤患者 ORR 达25%[105]。该药物在动物模型中显示出血脑屏障穿透能力，1例脑转移患者的颅内病灶缩小52%[105]。恒瑞医药的 SHP2-PROTAC（HRS-7535）在 I 期试验中，18例 KRAS 突变实体瘤患者的疾病控制率（DCR）达61.1%，其中非小细胞肺癌患者 DCR 为66.7%[18]。这些结果表明，PROTAC 在实体瘤治疗中具有一定潜力，但 ORR 仍低于血液肿瘤。安全性与耐受性特征 PROTAC 药物的安全性谱与其作用机制和分子结构密切相关，总体而言具有良好的耐受性，但存在独特的不良反应谱。基于现有临床试验数据，PROTAC 的总体 TRAE 发生率为76.2%，其中3级以上 TRAE 发生率为15.2%[43]。最常见的血液学毒性包括血小板减少（28.6%）、中性粒细胞减少（21.4%）和贫血（17.9%），这些不良反应与 E3连接酶的脱靶降解有关——CRBN-PROTAC 因降解 IKZF3导致血小板生成减少，VHL-PROTAC 则因 HIF-1α积累引发促红细胞生成素抑制[8][26]。Arvinas 的 ARV-471在 III 期试验中，3级血小板减少发生率为7.2%，低于 CRBN-PROTAC 如 NX-2127的15.4%[9][47]。 胃肠道毒性是另一常见不良反应，包括腹泻（23.2%）、恶心（17.9%）和呕吐（10.7%）[43]。这些症状通常为1-2级，与药物的亲脂性和肠道代谢有关。Kymera 的 KT-474在自免患者中采用逐步递增剂量方案，使腹泻发生率从40%降至18%[106]。肝脏毒性表现为 ALT/AST 升高，发生率约为8.9%，通常可逆，停药后2-4周恢复正常[43]。C4 Therapeutics 的 CFT7455因观察到3级转氨酶升高，将给药方案从连续给药调整为14天给药/14天停药，使肝脏毒性发生率从22%降至8%[105]。 特殊人群的安全性需要特别关注。在肝功能不全患者中，PROTAC 的清除率降低30-50%，需调整剂量。ARV-471在 Child-Pugh B 患者中的 AUC 增加2.3倍，因此推荐剂量从210 mg 减至70 mg[47]。肾功能不全对 PROTAC 药代动力学的影响较小，无需剂量调整[8]。孕妇和哺乳期妇女禁用 PROTAC，因其可能通过胎盘屏障或乳汁分泌，对胎儿或婴儿造成潜在风险[43]。 与传统小分子抑制剂相比，PROTAC 的安全性具有独特优势和挑战。优势在于：一是避免长期占据靶点导致的适应性耐药；二是对突变型靶蛋白仍有活性；三是因催化降解特性可降低给药频率[32]。挑战包括：一是 E3连接酶相关的脱靶效应；二是分子量大导致的组织分布不均；三是免疫原性风险，尽管目前尚未观察到抗药抗体产生[6]。长期安全性数据仍有限，最长随访时间为2年（ARV-110），未发现迟发性毒性[41]。随着更多 PROTAC 进入后期临床试验，安全性数据库将不断完善，为优化剂量方案和风险管理提供依据。国内外 PROTAC 厂商的产业格局与竞争态势国际领先企业的技术平台与商业化策略 国际 PROTAC 企业通过构建差异化技术平台和多元化商业化路径，建立了竞争优势。Arvinas 的核心竞争力在于其 PROTAC Discovery Engine 平台，该平台整合了基于结构的药物设计（SBDD）、高通量筛选（HTS）和临床前评估体系，可在6个月内完成从靶点验证到候选化合物提名的全过程[105]。公司采用"自主研发+战略合作"的商业模式，与辉瑞就 ARV-471和 ARV-766达成全球合作，获得10亿美元首付款和潜在14亿美元里程碑付款[47]。在商业化准备方面，Arvinas 已建立符合 GMP 标准的生产基地，PROTAC 年产能达100 kg，并与 Lonza 签订 CMO 协议以应对上市后的需求增长[105]。 Kymera Therapeutics 专注于"first-in-class"靶点开发，其 PEGasus 平台整合了蛋白质组学、计算化学和转化医学，擅长识别具有组织特异性的 E3连接酶[105]。公司的战略重点是自免领域，通过降解 IRAK4同时抑制其激酶和支架功能，克服传统抑制剂的局限性[106]。2023年，Kymera 与赛诺菲达成合作，授予后者 KT-474在自免疾病领域的全球开发权益，交易金额包括5亿美元首付款和12亿美元里程碑付款[106]。在商业化布局上，Kymera 计划采用专科药房渠道推广 KT-474，并已与 CVS Health 建立合作关系[106]。 Nurix Therapeutics 的差异化在于双平台战略，同时开发 PROTAC（TPD）和 E3连接酶调节剂（TPM）[9]。其 Drug Discovery Platform 整合了 CRISPR 筛选、生物信息学和结构生物学，可系统评估 E3连接酶-靶蛋白相互作用[9]。公司的商业化策略聚焦肿瘤免疫领域，将 NX-1607（CBL-B 抑制剂）作为免疫肿瘤学基石产品，与 PD-1抑制剂联用，目前已与百时美施贵宝达成临床试验合作[9]。Nurix 还开发了"靶向蛋白调节"（TPM）技术，通过激活 E3连接酶促进靶蛋白降解，代表药物 NX-2127同时降解 BTK 和 IKZF1/3，在临床中显示出协同抗肿瘤效应[9]。 C4 Therapeutics 采用"克服耐药性"战略，其 DEPTM 平台专注于开发针对耐药突变的 PROTAC[105]。公司与基因泰克、拜耳等大企业建立广泛合作，其中与基因泰克就 BRAF-PROTAC 的合作金额达2.75亿美元[105]。C4的商业化重点是建立 PROTAC 的联合用药范式，正在开展 CFT1946与 MEK 抑制剂联用治疗 BRAF 突变肿瘤的临床试验[105]。生产方面，公司开发了连续流化学技术，将 PROTAC 的合成步骤从12步减少至6步，生产成本降低60%[105]。 国际巨头通过并购和合作快速进入 PROTAC 领域。辉瑞通过与 Arvinas 的合作获得两款临床阶段 PROTAC，成为该领域的领导者[47]；默克收购 VelosBio（27.5亿美元）获得 BTK-PROTAC；赛诺菲则通过股权投资（5000万美元）与 Kymera 建立战略合作[106]。这些大企业凭借资金优势和商业化能力，可能在 PROTAC 上市后主导市场。据 GlobalData 预测，2030年全球 PROTAC 市场规模将达127亿美元，其中肿瘤领域占72%，自免领域占18%[106]。 代表性药物，喜忧参半Vepdegestrant（ARV-471） Vepdegestrant (ARV-471) 是全球首个进入 III 期临床试验的口服 PROTAC 分子。Vepdegestrant 被开发为一种潜在的首创口服 PROTAC 降解剂，旨在利用人体天然的蛋白质处理系统，特异性降解雌激素受体 (ER)。2024 年 2 月，美国 FDA 授予 Vepdegestrant 快速通道资格，用于单药治疗 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌成人患者，且该患者此前已接受过内分泌治疗。 2025 年 3 月，Arvinas 和辉瑞分享了 III 期 VERITAC-2 临床试验 (NCT05654623) 的结果。该研究在 ESR1突变亚组实现了主要终点：相较氟维司群显著延长 PFS（5.0 vs 2.1个月；HR 0.57；P<0.001）；而在 ITT 总体人群中未达到统计学显著性（3.7 vs 3.6个月；HR 0.83；P=0.07）[148][149][150]。BMS-986365（CC-94676）III 期临床试验 BMS-986365 是一种强效的配体导向降解剂 (LDD，ligand-directed degrader)，可促进 CRL4-CRBN E3 泛素连接酶依赖的雄激素受体 (AR) 泛素化和降解。它能有效诱导细胞质和细胞核中野生型和突变型 AR 的快速深度降解。与 AR 拮抗剂恩杂鲁胺相比，BMS-986365 在抑制 AR 驱动的基因转录方面的效力高出约 100 倍，在抑制各种前列腺癌细胞系中的 AR 依赖性增殖方面的效力高出 10 至 120 倍。 2024 年 1 月，BMS 在 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU 2024）上公布了 BMS-986365 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的 I 期临床数据。结果显示，在每日两次 400-900 mg 剂量下，达到 PSA 水平下降≥30%（PSA30，PSA 是测量血液中前列腺特异性抗原（PSA）的含量）的患者比例呈剂量依赖性增加。在全剂量组中，34%（23/68）的患者达到 PSA30。在接受每日两次 900 mg 剂量的患者中，55%（11/20）的患者达到 PSA30，35%（7/20）的患者达到 PSA50，10%（2/20）的患者达到 PSA90。此外，该组中 45%（9/20）的患者在 6 个月时未出现疾病进展。 2025 年 1 月，BMS 发布了同一项研究的更新分析。在 60 例接受 400-900 mg 每日两次治疗的患者中，32%（19/60）达到 PSA50，其中包括 10 例来自 900 mg 组的患者。总体中位放射学无进展生存期（rPFS）为 6.3 个月，900 mg 组为 8.3 个月。值得注意的是，初治患者的中位 rPFS 比既往接受过治疗的患者更长（16.5 个月 vs 5.5 个月）。国内企业的发展路径与竞争优势 中国 PROTAC 企业通过"技术引进+自主创新"相结合的方式，快速追赶国际领先水平。恒瑞医药作为国内创新药龙头，采取全产业链布局策略，建立了从靶点发现、化合物合成到临床开发的完整体系[18]。公司的 PROTAC 平台涵盖 CRBN、VHL、MDM2等多种 E3连接酶，自主开发的 SHP2-PROTAC（HRS-7535）在 KRAS 突变实体瘤中显示出临床活性[18]。恒瑞的竞争优势在于规模化生产能力，其连云港基地的 PROTAC 中试车间年产能达50 kg，成本较 CMO 降低40%[18]。在知识产权方面，公司已申请 PROTAC 相关专利58项，其中 PCT 专利12项，覆盖 E3配体、连接子设计和联合用药等关键领域[18]。 百济神州采取"全球同步开发"策略，其 BTK-PROTAC（BGB-16673）在中、美、欧同步开展临床试验[106]。公司的差异化在于生物标志物驱动的精准治疗，通过 ctDNA 检测筛选 ESR1突变患者，使 AR-PROTAC 的临床试验入组效率提高30%[106]。百济神州与 Nurix 的合作（5000万美元首付款）获得了成熟的 BTK-PROTAC 管线，形成"自研+引进"的双线布局[9]。在商业化准备方面，公司已建立覆盖全国2000家医院的销售网络，并计划在 PROTAC 上市后采用"按疗效付费"的创新支付模式[106]。 海思科和中国生物制药等中型药企聚焦特定技术领域，实现差异化竞争。海思科的 HSK29116为 BTK‑PROTAC，已获 NMPA 临床批件并推进早期临床开发；公开资料未证实与 BMS 的授权交易，相关表述予以删除[165]。中国生物制药的 TRD209是全球首个 SHP2-PROTAC，通过降解 SHP2蛋白治疗血液肿瘤和小细胞肺癌[15]。该公司与牛津大学合作开发新型 E3连接酶配体，建立了具有自主知识产权的配体库[15]。 国内 biotech 公司通过聚焦细分领域实现弯道超车。标新生物专注于 SOS1-PROTAC 开发，其 SIAIS562055可增强 KRAS 抑制剂的抗肿瘤活性，在临床前模型中与 Sotorasib 联用使肿瘤缩小89%[75]。2023年，标新生物完成3亿元 B 轮融资，用于推进 PROTAC 管线的临床前开发[75]。和径医药则聚焦 EGFR-PROTAC，其 HT-101对 T790M/C797S 双突变体具有强效降解活性，IC50达12 nM[20]。这些 biotech 公司通常采用"早期研发+对外合作"的模式，通过与大型药企合作实现管线价值最大化。 国内 PROTAC 产业面临三大挑战： • 一是核心技术对外依存度高，CRBN、VHL 等主流 E3连接酶配体的专利多由国际企业持有； • 二是临床开发能力有待提升，多数企业缺乏后期临床试验经验； • 三是生产工艺复杂，PROTAC 的放大生产面临收率低、杂质控制难等问题[59]。为应对这些挑战，国内企业正在加强新型 E3连接酶开发，如恒瑞医药的 KLHDC2配体和百济神州的 RNF114配体；提升 CMC 能力，如药明康德开发的连续流合成技术可将 PROTAC 的生产周期从2周缩短至3天[6]；政策层面，CDE 发布《靶向蛋白降解剂临床试验技术指导原则》，为 PROTAC 的临床开发提供明确指引[63]。研发管线与合作网络对比 国内外 PROTAC 企业的研发管线呈现不同特点，反映出战略定位和资源禀赋的差异。国际企业聚焦"first-in-class"创新，前五大企业（Arvinas、Kymera、Nurix、C4、Dialectic）的临床阶段管线中，first-in-class 占比达83%，涉及 STAT3、IRAK4、CBL-B 等新颖靶点[6]。Arvinas 的管线覆盖肿瘤和神经疾病，其中 ARV-471和 ARV-766处于后期阶段；Kymera 则在肿瘤和自免领域均衡布局，KT-333（STAT3）处于 I 期剂量递增阶段，KT-474（IRAK4）进入 II 期[105]。这些企业的管线深度大，平均每个公司拥有8-12个临床前候选化合物[6]。 国内企业的管线则以"fast-follow"为主，前五大企业（恒瑞、百济、海思科、中国生物制药、信达）的临床阶段管线中，me-too/me-better 占比达67%，主要集中在 BTK、ER、EGFR 等成熟靶点[63]。恒瑞医药的 PROTAC 管线最丰富，包括 SHP2、BRD4、MDM2等8个靶点；百济神州则聚焦 BTK 和 AR 两个核心靶点[18][106]。国内企业的管线深度较浅，平均每个公司拥有3-5个临床前候选化合物，但推进速度快，从首次人体试验到 II 期临床的平均时间为14个月，较国际企业缩短36%[63]。 合作网络是 PROTAC 企业获取资源和加速发展的关键。国际企业的合作呈现"技术平台输出"特征，Arvinas 与辉瑞、默克等企业的合作金额均超过10亿美元，涉及多个管线的共同开发[47]。Kymera 则与赛诺菲就自免领域 PROTAC 达成独家合作，获得5亿美元首付款[106]。这些合作通常包括共同开发权和利润分成，国际企业保留美国市场权益，合作伙伴获得其他地区权益[105]。 国内企业的合作以"技术引进+对外授权"为主。百济神州、信达生物等通过引进国际企业的 PROTAC 技术，快速建立管线；海思科、和黄医药则将早期管线对外授权，获取资金支持[16]。国内企业间的合作较少，缺乏技术共享机制[59]。值得注意的是，国内外合作日益增多，如恒瑞医药与 Arvinas 就 E3连接酶配体库达成交叉授权，百济神州与 Nurix 共享 BTK-PROTAC 的临床数据[9][18]。这些合作有助于国内企业获取核心技术，加速全球布局。 在研发投入方面，国际 PROTAC 企业的年研发费用达3-5亿美元，占营收的80-100%[105]；国内领先企业的年研发投入约1-2亿美元，占营收的30-50%[63]。国际企业将60%的研发费用用于临床开发，40%用于早期发现；国内企业则相反，70%的研发费用用于早期发现，30%用于临床开发[6][63]。这种差异反映出国际企业聚焦后期管线推进，国内企业则在技术平台建设上加大投入。随着更多 PROTAC 进入后期临床，国内企业的研发投入结构有望向临床开发倾斜。结论与展望 PROTAC 技术经过二十余年的发展，已从概念验证阶段迈向临床应用，成为抗肿瘤和自免疾病治疗的重要手段。本报告系统分析了 PROTAC 的作用机制、全球研发进展、临床试验数据、产业格局以及与 RAS 抑制剂的联合治疗前景，揭示了这一技术的巨大潜力和面临的挑战。PROTAC 通过利用细胞内泛素-蛋白酶体系统实现靶蛋白降解，克服了传统小分子抑制剂的局限性，尤其在靶向"不可成药"靶点和克服耐药性方面展现出独特优势。截至2025年，全球已有33个 PROTAC 进入临床试验，其中 Arvinas 的 ARV-471已提交 NDA，有望成为首个上市的 PROTAC 药物[47][102]。 在技术层面，PROTAC 的核心突破在于 E3连接酶配体库的扩展和分子设计优化。从早期的 CRBN 和 VHL 配体到新型 E3连接酶如 KLHDC2、Smurf1的开发，PROTAC 的靶蛋白谱不断扩大[71][119]。连接子工程和递送系统创新显著改善了 PROTAC 的药代动力学特性，ARV-471的口服生物利用度达15%，支持每日一次给药[138]。这些技术进步推动 PROTAC 从血液肿瘤向实体瘤、自免疾病等领域拓展，KT-474治疗特应性皮炎的临床试验标志着 PROTAC 向非肿瘤领域的跨越[106]。 临床试验结果证实了 PROTAC 的抗肿瘤活性和安全性。ARV-471在 ESR1突变乳腺癌患者中实现5.0个月的中位 PFS，较传统内分泌治疗显著延长[47]；BTK-PROTAC 在 CLL 患者中的 ORR 达78%，包括 C481S 突变亚型[106]。安全性方面，PROTAC 总体耐受性良好，3级以上 TRAE 发生率约为15.2%，主要包括血小板减少和胃肠道毒性[43]。然而，PROTAC 仍面临口服生物利用度低、组织穿透性不足和生产成本高等挑战，需要通过分子设计和工艺创新加以解决。 产业格局方面，国际企业凭借技术先发优势和资金实力，主导 PROTAC 的早期开发和商业化准备；国内企业通过快速跟进和差异化创新，在 BTK、ER 等靶点领域实现突破。恒瑞医药、百济神州等企业已建立自主 PROTAC 平台，并有多个管线进入临床[18][106]。国内外合作日益增多，技术引进和 licence-out 成为重要商业模式[9][16]。未来5-10年，随着首个 PROTAC 药物的上市和市场教育的深入，PROTAC 有望成为百亿级别的重要治疗类别。 PROTAC 与 RAS 抑制剂的联合治疗代表了精准肿瘤学的新方向。临床前研究表明，SOS1-PROTAC 与 KRAS G12C 抑制剂联用可使肿瘤生长抑制率达89%，克服单一靶点抑制的耐药问题[75]。多项早期临床试验正在评估联合治疗的安全性和有效性，初步结果显示出良好前景[75]。随着更多生物标志物的发现和联合策略的优化，PROTAC 有望在 RAS 突变癌症的治疗中发挥重要作用。 展望未来，PROTAC 技术将向以下方向发展：一是拓展新型 E3连接酶和靶蛋白，如 KRAS、TP53等难成药靶点；二是开发双靶点和多靶点 PROTAC，实现协同治疗效应；三是与其他治疗 modality（如 ADC、细胞治疗）结合，拓展应用边界；四是通过 AI 辅助设计加速 PROTAC 的发现和优化。随着这些技术的成熟，PROTAC 有望在未来10-15年内成为主流药物类型之一，为患者提供更有效、更安全的治疗选择。 然而，PROTAC 的长期发展仍面临诸多挑战：基础研究层面，三元复合物的结构生物学和降解动力学机制有待深入阐明；临床开发层面，需要优化临床试验设计和生物标志物检测；产业层面，需降低生产成本并建立稳定的供应链。通过学术界、产业界和监管机构的共同努力，PROTAC 技术必将在医药领域发挥越来越重要的作用，为攻克难治性疾病提供新的希望。中国机会 国内企业在 PROTAC 领域积极布局。百济神州研发的 BGB-16673（BTK-PROTAC）处于Ⅰ/Ⅱ期（CaDAnCe-101）临床研究阶段，用于既往接受 BTK 抑制剂治疗的 R/R CLL/SLL；早期数据显示 CLL/SLL（按 PR-L 或更佳）ORR 约77.6%，WM 队列 ORR 约81%[157][158]。材料中未提及该药物与 KRAS G12D 抑制剂联用的数据或国际合作情况。 关键结论：KRAS G12D 降解剂已进入临床验证阶段，ASP3082是目前代表药物之一并已经在中国国内开展临床招募 [78]；G12V 降解剂尚无专属药物进入临床，泛 KRAS 降解剂如 ACBI3仍处于临床前阶段[73]；联合治疗与给药技术创新将加速临床转化。建议关注已进入临床试验的 KRAS 降解剂进展。参考资料 1. 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