Sprifermin

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种高度异质性疾病，在不同关节、不同患者乃至同一患者的不同疾病阶段均表现出独特的临床表现和病理机制。遗传因素和病理生理因素共同决定了OA在临床表型、治疗反应和患者预后方面的异质性。尽管研究人员在开发改善疾病的OA药物（Disease-Modifying OA Drugs, DMOADs）和治疗技术方面付出了诸多努力，但目前尚无有效方法能够延缓OA进展，且临床研究结果因治疗机制与异质性患者亚型不匹配而呈现不一致性。研究人员利用临床数据，基于病因学因素、临床症状和影像学特征将OA分为不同表型（Phenotype），并基于生物标志物、分子机制、代谢组学特征和组学分析将其分为不同内型（Endotype），但目前仍缺乏统一标准。因此，全面理解OA的异质性和分类对于分层治疗和个体化治疗至关重要。在本综述中，研究人员讨论了OA的异质性，重点关注治疗反应的异质性，并对当前OA分类研究进行了结构化分析，为未来OA研究和临床实践提供新视角。骨关节炎（OA）异质性的多维度解析骨关节炎的异质性定义与分类框架骨关节炎的异质性是指该疾病在不同患者、不同关节乃至同一患者不同阶段所表现出的多样性和差异性。OA进展受多种全身性和局部性危险因素影响，导致患者间存在显著的异质性。这种异质性不仅体现在临床症状上，还扩展到病理生理机制、分子水平、遗传背景、环境因素以及对治疗的反应等方面。近年来，研究人员引入了内型（Endotype）、表型（Phenotype）和治疗分型（Theratype）等概念，以更好地理解OA的复杂性、预测其进展并提供个体化治疗。临床表型反映疾病的可观察特征，是临床异质性的直接后果，包括疼痛强度、关节僵硬、功能损害和影像学变化等症状的变异，以及疾病进展速度和治疗干预反应的差异。分子内型侧重于OA过程中特定的分子机制或信号通路。遗传异质性强调遗传因素在OA发生和进展中的作用。其他因素如年龄、性别、肥胖和关节过度使用也会影响疾病进展，共同促成复杂的OA分子内型。分子治疗旨在靶向特定通路以调节疾病进展，但其疗效高度依赖于OA患者的分子内型。治疗分型（Theratype）以不同的治疗反应为特征，基于特定生物标志物、遗传谱型或其他相关临床参数，能够识别针对个体患者特征的最优治疗策略。然而，实现OA的高效精准治疗仍面临重大挑战，需要更全面理解OA异质性以改进患者分类和个体化治疗策略。遗传异质性与基于病因因素的表型分类OA的遗传异质性表现为不同个体或关节间遗传易感性和表观遗传调控的差异，直接导致疾病发病风险、临床表现和治疗反应的多样性。性别相关遗传易感性方面，女性OA患病率约为男性的1.5倍，发病年龄更早，疼痛评分更高，药物反应更差，功能和生命质量下降更显著。FRZB基因的T/G单倍型与女性OA发病相关而男性未见类似发现；DIO2单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphisms, SNPs）在女性T等位基因携带者中呈降低风险趋势，而COL2A1单倍型与男性OA风险降低相关。全身代谢和关节代谢亦呈现显著性别二态性，如瘦素（Leptin）及其受体亚型（Ob-Rb）mRNA表达受激素调节，女性循环瘦素水平显著高于男性，这种促炎性脂肪因子参与炎症、免疫调节和软骨代谢，女性性别相关基因型可能通过影响雌激素水平间接调控瘦素信号通路活性，加剧软骨代谢失衡和炎症级联反应。种族遗传易感性方面，非洲裔人群较白种人群OA发病风险增加，且报告更严重的膝关节疼痛、僵硬和日常功能受限。DVWA SNP在日本队列和中国汉族病例-对照队列中与膝关节OA显著相关，但在多个白种人研究中无关联，提示该变异在不同种族中可能具有不同效应。关节特异性遗传易感性方面，JUN、ATF3、FOSB、NR4A2和IL-6等枢纽基因在膝关节OA炎症和软骨降解中发挥重要作用；7q22位点通过调控GPR22表达参与炎症反应，影响软骨细胞激活和骨赘形成，其与膝关节OA进展的关联效应值高于手OA；WNT9A是手部OA特别是拇指OA的新基因位点，但在膝和髋关节OA中未表现相同遗传关联。大规模全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）已识别出100多个与OA密切相关的多态DNA变异，主要位于基因组非编码区，通过复杂调控机制影响靶基因表达，且这些变异的分布和效应大小在个体间存在差异。表观遗传层面，OA患者软骨和滑膜组织存在DNA甲基化模式差异，不仅与OA严重程度相关，且在不同组织间存在变异。基于外周血DNA甲基化的机器学习（Machine Learning, ML）模型已成功用于预测膝关节OA进展。整合基因组学、转录组学和蛋白质组学等多维数据构建的分子数量性状位点（molQTL）图谱，可识别OA遗传信号相关的潜在效应基因，并确定高等级与低等级软骨间的显著分子差异。基于病因因素的表型分类方面，2009年Herrero-Beaumont提出OA可分为遗传决定性、雌激素依赖性和衰老相关性三大表型。后续研究进一步提出滑膜炎驱动炎性型、代谢型、年龄驱动型、软骨驱动型、创伤诱导损伤驱动型和软骨下骨驱动型等。COACH（Classification of Osteoarthritis for Clinical and Research）框架将OA细分为负重型、结构型、炎性型、代谢型、全身因素型和混合型，每型具有特定的病因、发病机制、临床表现和治疗策略。临床表现的异质性与临床表型分类OA在不同关节部位表现出显著的临床异质性。膝关节OA患者常出现膝痛、肿胀和活动受限，上下楼梯、长时间站立或行走时症状突出，关节间隙逐渐狭窄，软骨磨损日益严重，最终导致关节功能完全丧失。手OA主要累及指间关节，远端指间关节（Distal Interphalangeal Joints, DIP-OA）和近端指间关节（Proximal Interphalangeal Joints, PIP-OA）表现为关节僵硬、畸形和功能受限；拇指腕掌关节OA（Carpometacarpal OA, CMC1/TS-OA）更关联拇指功能障碍如握力减弱和疼痛。髋关节OA进展更为隐匿，初期仅表现为腹股沟区轻度不适，随病情加重疼痛可放射至大腿或臀部。疾病进展速度在患者间差异显著，部分患者病情长期稳定，另一些则快速恶化导致严重关节损伤和功能丧失。影像学显示的软骨损伤异质性方面，Roemer等分析Kellgren-Lawrence（KL）2-3级膝关节OA患者的MRI数据发现，即使同一放射学分级内患者软骨损伤程度仍显著变异：约21%的KL2级膝关节在内侧胫股关节（Tibiofemoral Joint, TFJ）无软骨损伤，而KL3级中该比例仅5.8%；但广泛全层软骨损伤发生率在KL2级为25.3%，KL3级高达74.1%。临床表现、病理生理与影像学的关联方面，膝关节OA中加重疼痛常与滑膜炎症活动度相关，MRI检测的渗出性滑膜炎（Effusion-Synovitis）体积增加客观反映这一变化。研究人员发现渗出性滑膜炎变化与膝痛波动呈显著正相关，负重活动（如爬楼梯）时患者报告疼痛加重，MRI同时显示关节内渗出-滑膜炎体积增加；反之滑膜炎减轻则症状改善。该症状变异性、滑膜炎活动度和影像学渗出-滑膜炎表现的三联征为定义临床有意义表型提供了客观依据。基于临床症状的表型分类中，潜在类别分析（Latent Class Analysis, LCA）等统计工具被广泛应用。Kittelson等利用LCA识别出膝关节OA四种疼痛表型：1类表现为众多合并症；2类具有高膝关节敏感性；3类经历心理应激和最严重疼痛；4类表现为轻度放射学表现、良好心理健康、强肌力、低疼痛敏感性和最小功能损害。Vongsirinavarat基于活动受限程度将OA患者分为无残疾、轻度残疾、中度残疾和重度残疾四个亚型，综合考虑关节活动范围、肌力和社会参与能力等多方面。Perrot通过开发和验证骨关节炎症状量表问卷（Osteoarthritis Symptom Inventory Scale），将OA疼痛分为局部疼痛、神经病理性样疼痛和深部疼痛三个临床维度。基于影像学的表型分类取得显著进展。传统X线用于评估关节间隙狭窄和骨赘形成，KL分级系统基于放射学特征将OA分为0-4级。MRI因其高分辨率成像能力成为识别结构变化的重要工具，可清晰显示骨赘形成、关节间隙狭窄等骨性改变，同时准确评估软骨变性、骨髓水肿和滑膜炎症等软组织病变。Roemer等提出基于MRI的影像学分类快速骨关节炎MRI适用性评分（Rapid OsteoArthritis MRI Eligibility Score, ROAMES）系统，采用三室解剖方法精细评分膝关节不同区域，识别出五种主要OA结构相关表型：炎性表型、半月板-软骨表型、软骨下骨表型、萎缩表型和肥厚表型。Liu等的纵向研究揭示基于MRI的结构表型与短期结构变化及后续全膝关节置换术（Total Knee Replacement, TKR）的密切关联：炎性表型和软骨下骨表型与膝关节OA结构进展显著相关，这些表型患者更可能接受TKR；半月板-软骨表型与TKR关联较弱；表型重叠在膝OA患者中常见，可能增加疾病进展和TKR风险。人工智能（AI）驱动的患者分层模型在OA领域展现巨大潜力。研究人员揭示髌下脂肪垫三维纹理特征（IPFP纹理评分）可作为量化软骨下骨微环境变化的客观有效影像生物标志物。整合半月板、股骨软骨和胫骨软骨多结构MRI影像组学特征的神经网络模型（JS-RM）实现了放射学膝OA发病的高精度预测，显著提升识别具有特定早期退行性关节结构特征的高危患者能力（AUC从0.474提升至0.874，敏感性从0.586提升至0.812）。Bowes等基于统计形状建模开发的B评分量化指标，通过精确量化OA特征性三维骨形态，较KL分级系统提供更大精度和更细分级，有效预测个体患者的疼痛、功能受限和TKR等临床意义结局。Castagno等整合临床、生化、X线和MRI数据，开发预测膝关节OA快速进展的自动化机器学习工具，尤其适用于年轻患者和早期OA。Park arthritis研究团队基于异常检测原理的三阶段方法使用深度学习构建健康膝关节X线图像的正常表征，通过量化个体图像与正常中心的偏离程度自动评估疾病严重程度，较传统KL分级和OARSI分级系统有效减少对离散定量类别的依赖，实现连续分级。Park等利用机器学习技术分析OA进展模式，结合人口学因素（年龄、BMI、骨密度）和影像学因素（关节间隙狭窄、骨赘等级）开发高性能三类预测模型，将患者分为单室OA和三室OA亚型，后者进一步分为关节间隙狭窄主导型和骨赘主导型，揭示代谢疾病与大骨赘三室OA相关，骨质疏松患者可能进展为关节间隙狭窄主导的三室OA，而高骨密度患者可能进展为单室OA。病理生理异质性与分子内型分类信号通路异质性方面，Wnt/β-catenin、核因子-κB（NF-κB）、黏着斑、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）、腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）和转化生长因子-β（TGF-β）/骨形态发生蛋白（BMP）等信号通路参与OA过程，低氧诱导因子（HIFs）、成纤维细胞生长因子（FGF）、Runt相关转录因子2（Runx2）和白介素（ILs）等调节因子亦参与其中。这些通路和调节因子在不同关节部位和OA不同阶段（早、中、晚期）发挥不同作用。例如，Wnt/β-catenin信号通路在颞下颌关节OA中通过激活β-catenin信号导致显著形态缺陷和细胞活性改变；在髋关节OA中β-catenin过表达与严重软骨退化、软骨下骨硬化和骨赘形成相关；而在脊柱关节OA中，升高的β-catenin信号与疼痛敏感性增加及OA疼痛相关因子的转录激活相关。TGF-β3可促进软骨细胞增殖分化以维持软骨稳态，但在OA晚期异常增加导致软骨细胞肥大和凋亡，且与疼痛等症状正相关。细胞因子表达模式和活性在不同OA患者和关节间亦存在差异。髋关节和膝关节OA患者血清中表皮生长因子（EGF）、FGF2、单核细胞趋化蛋白3（MCP3）、巨噬细胞炎症蛋白1α（MIP1a）和IL8等多种细胞因子表达水平显著不同。滑液中促炎因子如IL-6的表达水平在不同OA患者间可相差数千倍。滑膜炎症异质性方面，Labinsky等通过多参数分析揭示OA患者滑膜炎症的异质性，包括炎症严重程度、参与细胞类型和细胞因子表达模式的个体差异，反映在巨噬细胞和T细胞等免疫细胞浸润程度以及间充质细胞等非免疫细胞功能的差异。单血管壁增厚分析显示OA滑膜成纤维细胞呈现高度多样性和功能特异性，单细胞RNA测序识别出健康和损伤滑膜中七种功能不同的成纤维细胞亚群，包括具有神经源性相关特征的Angptl7+细胞、具有肌成纤维细胞样特征的αSMA+细胞和具有促炎特性的IL-6+细胞等。关节损伤后各亚群比例和数量发生不同变化，特别是Prg4hi成纤维细胞在OA中显著增殖并特异性分泌R-spondin 2（Rspo2）激活Wnt/β-catenin信号通路，驱动滑膜炎症、纤维化和骨赘形成等病理改变。非编码RNA如微RNA（microRNAs）、环状RNA（circRNAs）和小核仁RNA（snoRNAs）在OA发病机制中发挥重要作用，其差异表达促成OA异质性。Peffers等通过微阵列和定量实时PCR技术识别出一组与软骨衰老和OA相关的差异表达snoRNA，体外结果显示snoRNA的敲低或过表达显著改变软骨细胞表型。基于生物标志物的内型分类方面，Mobasheri等将OA分为四种主要分子内型：炎性型、软骨下骨重塑型、代谢综合征型和衰老相关型。炎性OA患者炎症因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）水平升高；软骨下骨重塑型以CTX-I水平升高为特征；代谢综合征相关OA表现为骨代谢标志物和代谢综合征相关因子异常表达；衰老相关OA显示关节软骨细胞外基质溶解度和蛋白水解消化性降低、戊糖苷积累等与衰老生理过程密切相关的特征。SuStaIn（Subtype and Stage Inference）模型等先进算法改善OA内型识别，Lv等通过SuStaIn将OA分为早期疼痛型、结构损伤伴疼痛型和晚期疼痛型三个亚型，各内型untu在OA进展过程中呈现独特的生物标志物变化模式。Lv等进一步基于代表性分子随时间的特征变化将膝OA分为前期、早期、进展期和终末期，并将晚期膝OA细分为软骨降解驱动型、骨重塑驱动型、炎症驱动型和疼痛驱动型。基于分子机制的内型分类方面，Dell'Isola通过系统文献回顾识别出六种主要OA内型：慢性疼痛内型、炎性内型、代谢综合征内型、骨软骨代谢异常内型、机械负荷过载内型和轻微关节疾病内型。Han等将OA分为炎症主导型和细胞衰老主导型内型，前者关节内呈现高水平炎症因子和滑膜炎，促进软骨基质降解和关节损伤；后者聚焦软骨细胞衰老在OA进展中的作用，细胞衰老导致软骨细胞功能下降和衰老相关分泌表型（SASP），加剧炎症反应和基质破坏。转录组分类成为揭示OA异质性的重要工具。Yuan等通过膝关节软骨、软骨下骨和滑膜组织的转录组测序将OA患者分为四种亚型：糖胺聚糖代谢紊乱亚型（C1）、胶原蛋白代谢紊乱亚型（C2）、活化感觉神经元亚型（C3）和炎亚型（C4）。Almeida等整合转录组数据和临床数据识别出两种具有独特病理生理过程和临床表型的OA亚型：A簇富集软骨相关通路，B簇显著上调趋化因子活性通路，且B簇在临床上呈现更严重关节间隙狭窄和更低骨赘评分。Steinberg等对113例OA患者低等级软骨和滑膜组织进行RNA测序，识别出与女性和质子泵抑制剂使用显著相关的高度炎亚型，以及以细胞外基质/细胞黏附通路为主的低度炎亚型。Xue等基于膝关节不同组织基因表达谱使用无监督聚类分析将OA分为骨重塑亚型、免疫-代谢亚型和软骨降解内型，尝试将分子特征与临床表型关联：骨重塑内型可能与OA患者骨量和骨赘形成变化相关；免疫-代谢内型可能反映关节内持续免疫-炎症反应；软骨降解内型主要涉及焦亡和细胞死亡过程，导致严重软骨降解。基于代谢组学特征的内型分类方面，Carlson等使用高效液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）对75例健康个体和不同阶段OA患者关节液进行代谢组学分析，发现健康对照、早期OA和晚期OA关节液代谢组存在显著差异，与结构损伤、炎症、氧化应激和维生素代谢等多条代谢通路密切相关，且早/晚期OA患者内部存在不同代谢表型亚群。Rocha等的靶向磷脂组学研究支持这一观点，发现OA患者关节液多种磷脂物种水平显著升高且不同OA亚组间磷脂谱存在显著差异。Werdyani等通过血浆代谢组学分析识别出三种OA内型：肌病样型（高丁酰肉碱C4水平）、精氨酸缺乏型（低精氨酸水平）和低炎性型（低溶血磷脂酰胆碱水平），这些内型与患者临床和流行病学特征存在关联。治疗异质性与治疗分型OA治疗遵循阶梯化原则，根据疾病严重程度和患者个体需求采取结构化渐进式方法。非药物干预包括患者教育、生活方式调整和物理治疗；药物治疗以非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs）和对乙酰氨基酚为常用镇痛药物，关节腔内皮质类固醇注射可作为短期止痛措施；晚期患者可考虑全膝关节置换术。尽管性别差异可能导致OA临床表现变异，但研究显示尝试各种药物治疗后性别间治疗结局无显著差异；然而治疗反应的多样性仍是突出问题。患者对特定治疗的反应高度依赖其主要内型/表型：抗炎治疗（如皮质类固醇和生物制剂）对炎性表型有效但对非炎性表型可能无效；代谢干预（如减重和GLP-1激动剂）对肥胖相关OA至关重要，而针对结构损伤或疼痛通路的治疗各有其特定侧重点。炎症驱动亚型的靶向治疗方面，NSAIDs作为OA一线药物治疗推荐用于膝和髋关节OA疼痛管理。不同NSAIDs（如COX-2抑制剂、乙酸衍生物和丙酸衍生物）治疗OA的疗效差异较小，但长期用药伴随较高胃肠道不良反应风险。值得注意的是，不同关节受累患者对NSAIDs的治疗反应存在差异：膝OA较髋OA从萘普生治疗中获得更大幅度疼痛缓解，效应值膝OA约为0.8（大效应），髋OA为0.5-0.6（中等效应），患者和临床医生均一致评价萘普生对膝OA治疗更有利。这种显著的关节特异性异质性（膝>髋）可能与OA亚型分布差异密切相关：膝OA更常伴发滑膜炎性特征，疼痛对COX抑制敏感；髋OA更频繁表现为机械应力亚型，疼痛更多源于生物力学改变和结构损伤，对抗炎剂反应相对有限。关节腔内皮质类固醇注射（Intra-Articular Corticosteroid Injections, IACS）在OA治疗中广泛应用，通过结合细胞内受体触发系列抗炎机制抑制滑膜炎和关节积液，提供短期疼痛缓解但不诱导结构改变，因此可能仅对炎性亚型OA（如明显滑膜炎患者）有效。IACS对拇指和指关节OA无效，疼痛缓解比例约62%-71%，患者间缓解程度和持续时间存在差异。若患者存在软骨下骨不全骨折，注射可能暂时减轻疼痛并潜在增加负重能力，但也可能加剧软骨下骨不全骨折，导致骨软骨缺损、关节塌陷和超出注射前水平的疼痛加重。生物制剂选择性调节炎症相关信号通路和反应，为OA提供有前景的治疗策略。肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂在炎性膝OA患者中取得成功并延缓炎性髋OA的结构恶化，但在无炎症患者中疗效不明显，且能减缓远端指间关节手OA进展但不能降低近端指间关节或手OA 10年发生风险。这种异质性源于TNF-α在不同OA亚型中的病理作用差异：炎性亚型中作为关键促炎因子驱动滑膜增生和软骨降解，非炎性/机械亚型中软骨降解可能更多由基质金属蛋白酶（MMPs）而非TNF-α诱导。IL-1α和IL-1β是与TNF-α功能相似的促炎因子，临床前研究显示IL-1通路抑制剂可显著改善OA动物模型症状和结构损伤，但转化为临床试验结果不一致。Fleischmann等发现膝OA患者16周时100mg lutikizumab显著改善WOMAC评分但25mg和200mg无显著差异，且16周后各组间无显著差异，提示可能存在剂量-反应阈值或个体间代谢差异。另一项170例膝OA随机对照试验中，单次关节腔内anakinra注射与安慰剂组12周随访时WOMAC评分无统计学差异，可能与药物分布不均或不同OA亚型个体间IL-1受体表达异质性有关。DMOADs被视为OA未来治疗最有前景的方向。传统改善病情抗风湿药甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）因对MRI确诊滑膜炎患者显示疗效而被视为潜在DMOAD。METHOD试验证明MTX有效缓解手OA疼痛；另一项随机安慰剂对照临床试验发现口服MTX在6个月时减轻膝OA疼痛和僵硬并改善功能。然而，近期MESKO试验发现低剂量MTX对中晚期膝OA患者减少渗出-滑膜炎或其他症状无效。MTX疗效差异提示其可能对特定炎性亚型（手OA或显著滑膜炎膝OA）更有效，对非炎性主导或晚期结构损伤患者效果较差，强调基于OA亚型进行患者选择的重要性。肥胖和代谢亚型的干预方面，运动是OA的主要治疗方式，通过增强关节周围肌肉、提高心理韧性、降低代谢性炎症和提高痛阈等多途径缓解症状。不同运动类型在缓解疼痛、僵硬、改善关节功能和提高生活质量方面效果各异：水中运动缓解疼痛效率高，瑜伽改善关节僵硬、功能受限和生活质量效果最佳。步行是最常见运动形式，Lo等发现步行与50岁及以上OA患者膝痛发生频率降低相关；但Doré等发现每日≥10000步与骨髓病变、半月板病理评分增加和软骨缺损评分增加风险更高相关。He等近期研究显示每日有目的步行步数（步频≥60步/分钟）在接近8000步/天阈值时与较低的症状性膝OA发病相关，而更多非有目的步行步数（步频<60步/分钟）与较高症状性膝OA发病显著相关。OARSI临床实践指南建议，在个体化护理框架内，膝、髋或多关节OA患者应优先选择结构化陆地运动（如力量训练、有氧运动和太极拳），可单独或联合其他疗法使用；无胃肠/心血管并发症者可有条件推荐水中运动；对于跌倒高风险人群（如虚弱个体或平衡障碍者），方案应调整为包括坐位运动、助行器辅助活动或太极拳、瑜伽等身心模式。肥胖是OA主要危险因素，减重显示缓解膝OA症状的益处。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在减重方面显示前景，有望成为膝OA的减重介导治疗，尤其适用于合并2型糖尿病和肥胖的患者。GLP-1受体激动剂不仅通过中枢食欲抑制和延迟胃排空实现减重，还具有直接抗炎和可能的软骨保护作用，可能赋予其超越单纯减重的额外治疗价值。近期临床试验评估每周一次皮下注射semaglutide（典型GLP-1受体激动剂）对肥胖伴中度至重度膝痛OA患者的疗效，结果显示较安慰剂显著减轻体重和膝OA相关疼痛。但减重药物的耐受性不可忽视，胃肠不良反应可能影响治疗反应，研究显示GLP-1受体激动剂与胰腺炎、肠梗阻和胃排空延迟风险增加相关，这些胃肠不良反应可能降低患者治疗依从性和整体疗效。减重亦与超重或肥胖患者髋OA症状缓解相关，主要通过直接减少关节（尤其负重关节）机械负荷和减缓软骨磨损速率发挥保护作用，可能更适合代谢亚型和机械亚型患者。但需要注意，65岁及以上人群减重与增加健康风险相关，如髋骨折、功能损害、意外残疾和死亡风险增加，且老年患者常伴肌少症和骨密度下降，因此该人群减重策略必须谨慎，强调抗阻训练以维持肌肉质量和力量，并密切监测骨密度避免抵消减重益处。结构损伤型的修复治疗方面，关节腔内透明质酸注射（Intra-Articular Hyaluronic Acid, IAHA）近年受到关注，可能通过恢复关节内透明质酸浓度、缓解疼痛、改善功能、延缓进展和促进软骨细胞增殖及细胞外基质合成等机制发挥软骨保护作用。但IAHA在OA中的疗效仍有争议，Meta分析显示与关节腔内安慰剂相比透明质酸效应较小，但最高分子量透明质酸治疗膝OA可能比较低分子量更有效。涉及253例患者的研究显示透明质酸衍生物Hylan G-F 20在26周内显著改善患者WOMAC疼痛评分。另一项I级非劣效试验（321例患者，7例失访）中，生物发酵高分子量透明质酸（Bio-HA）和禽源交联透明质酸（CL-HA）均改善OA患者疼痛和功能评分。但IAHA不能改善膝OA患者PROMIS评分，另一项多中心随机安慰剂对照试验显示单次关节腔内HA注射治疗髋OA症状不优于安慰剂。部分研究中高剂量IAHA可能较更好，这些结果的异质性限制了IAHA在OA治疗中明确结论的得出。富血小板血浆（Platelet-Rich Plasma, PRP）是来源于患者血液的富血小板浓缩物，含多种生长因子和细胞因子，在促进软骨修复和缓解OA症状方面显示潜力。但PRP治疗效果与其所含细胞因子类型密切相关：TGF-α和β、PDGF、EGF和IGF-1等细胞因子对OA有潜在保护作用，而血管内皮生长因子（VEGF）和TNF-α等可能对OA诱导负面效应，这可能是PRP治疗异质性的主要原因之一。Bennell等显示关节腔内PRP注射与生理盐水安慰剂相比，在12个月时对轻中度放射学膝OA患者症状或关节结构无显著差异。另一项试验中PRP注射虽短期较IAHA更有效，但长期未观察到明显差异。PRP联合其他治疗方面，单独PRP注射在改善关节功能方面优于PRP联合IAHA、IACS、单独IAHA或安慰剂；但在疼痛缓解方面，PRP联合IAHA较其他单一治疗或安慰剂更有效。干细胞治疗因干细胞为多能祖细胞具有自我更新和多系分化潜能而日益受到关注，可来源于骨髓、外周脂肪组织、血液等。研究显示干细胞治疗OA安全，并发症轻微如关节肿胀和注射部位疼痛。关节腔内注射同种异体脂肪来源间充质细胞可改善膝OA患者疼痛和功能，但不同研究间治疗剂量和效果存在差异，干细胞来源亦可能影响治疗效果。Chen等研究中11名受试者接受高剂量（4×107）和低剂量（6.7×106）脂肪来源间充质干细胞关节腔内注射，结果显示低剂量和高剂量组治疗后疼痛和功能均呈改善趋势。但另一项研究发现骨髓来源间充质干细胞（1×107）注射可导致瘢痕组织游离体形成造成功能障碍。这种异质性可能源于干细胞操作和来源，如来源于肥胖患者的脂肪间充质干细胞可能增殖能力较低、衰老和促炎细胞因子表达增加，影响治疗效果。Sprifermin（重组人成纤维细胞生长因子18, rhFGF18）代表另一种有前景的DMOAD。FORWARD试验证明sprifermin不仅显著增加软骨厚度还有效缓解膝OA疼痛症状，疗效可持续长达5年。进一步研究显示sprifermin增强股胫关节软骨厚度，尤其高负荷负重区域如中央内侧胫骨。基础研究表明sprifermin在离体软骨外植体中的软骨形成效应部分依赖于炎性微环境。Valsesia等对sprifermin临床试验数据进行回顾分析，发现IL-1RN基因中两种SNPs组合可能与疾病严重程度、进展和特定遗传人群对sprifermin的潜在反应相关，识别出四组患者并检验这些组与软骨厚度和体积变化（MRI测量）及WOMAC评分的统计学关联，携带rs9005和rs315952 SNPs的患者在软骨体积方面对sprifermin治疗反应更好。因此，sprifermin治疗效果在不同患者亚型间存在差异，可能在轻度滑膜炎或低水平促炎因子OA患者以及特定遗传背景中更有效，但需进一步临床研究。治疗分型的动态特征与挑战OA治疗分型并非静态，随疾病进展患者临床表型和分子内型可能演变，需要反复重新评估和调整治疗策略。例如，创伤后OA患者初期可能主要表现为机械/结构性表型，以关节不稳、局灶性软骨损伤或负荷模式改变为特征，但持续性组织损伤可激活滑膜导致炎症介质释放，随时间推移转向更炎症主导的状态。代谢OA患者初期可能表现为肥胖、代谢综合征和低度全身炎症，但后期可能经历更明显的滑膜炎和疼痛加重。某些结构损伤相对较轻的患者可能逐渐发展出不成比例的疼痛、广泛疼痛分布或中枢敏化特征，表明向疼痛处理主导治疗分型的转变。因此，建立动态灵活的治疗系统对实现OA精准管理至关重要。然而，OA治疗分型研究仍然有限，全面理解尚未建立。目前多种候选生物标志物和评估模式已与主要OA亚型相关联，包括炎性OA的炎性因子和影像学滑膜炎、代谢OA的代谢参数和脂肪因子、组织分解代谢的II型胶原C端片段（CTX-II）或胶原酶产生的II型胶原羧基末端新表位（C2C）等软骨降解标志物、以及疼痛敏化状态的定量感觉测试或广泛疼痛模式。但大多数标志物仍属探索性或关联性，很少作为预测性生物标志物在常规临床实践中前瞻性验证以指导治疗。因此，尽管临床表型和分子内型的识别为OA治疗分型发展提供潜力，现有证据尚不足以支持临床决策中普遍接受的治疗分型分类系统。这一差距可能归因于OA潜在机制的复杂性、个体治疗反应的巨大变异性以及当前研究的方法学局限性。具体而言，遗传因素在OA发病中起关键作用，但单个基因变异对疾病风险的贡献相对适中，多基因间相互作用进一步复杂化遗传图景。年龄、职业和生活习惯等环境因素亦与OA发病密切相关，这些因素与遗传因素的交互作用为OA病理过程和治疗反应增添多层复杂性。此外，个体间显著差异导致对相同干预措施的反应截然不同，这些因素使得使用简单分类方法和统一标准将患者分为不同治疗分型变得困难。当前分类系统的挑战与局限性迄今为止，OA分类标准尚不统一。尽管表型和内型研究取得显著进展，OA分类仍面临巨大挑战和局限。首先，OA分子和临床表型多样且相互关联，准确识别临床表型并阐明其分子内型是核心挑战，深入分析潜在分子机制将推动预测疾病进展、指导治疗分类和优化干预策略的精准医学工具发展。但OA机制的复杂性使现有分类系统难以完全捕捉疾病本质，阻碍这些分类转化为有力临床工具和普遍适用框架。其次，当前OA分类在方法和标准上存在显著异质性。表型分类虽具价值，通常依赖病因、临床症状或影像学特征等单一维度；内型分类主要聚焦于炎性生物标志物、代谢特征或转录组谱等孤立分子通路。单维分类方法常忽视OA维度间的内在联系，导致研究间分类冲突和重叠。例如，COACH框架强调多因素混合表型，与Herrero Beaumont更简单的病因学模型形成对比；低修复表型可能代表涵盖年龄相关表型的总括类别，可能与多种亚型重叠并与快速进展OA或需要多机制靶向治疗相关；机械表型可触发多种分子通路，软骨表型可能转变为炎性状态，尤其在肥胖相关表型中。Angelini等识别的全身炎性内型与Werdyani等代谢组学定义的低炎性内型在炎性生物标志物和棕榈酰磷脂酰胆碱方面显示不同关联，与COACH分类中的炎性表型部分重叠。此外，新兴的治疗分型框架应谨慎解读，目前主要停留在概念层面，尽管旨在根据主导疾病驱动机制支持治疗匹配，这些类别不太可能在疾病过程中保持稳定。第三，当前与内源分类相关的生物标志物、分子和代谢研究主要基于横断面数据，其动态变化的纵向分析尚未充分开展。生物标志物的动态监测可提供药物疗效实时评估或干预试验中化合物疗效的早期验证。个体生物标志物的纵向监测可能对OA进展预测力有限，但可作为患者分层工具并在富集进展性OA试验中具有一定用途。未来研究可进一步探索OA生物标志物、影像学检查等指标的纵向数据，以进一步细化表型描述并可能探索更详细的分层方法。尽管多种候选生物标志物已与特定OA亚型相关，很少前瞻性验证为预测治疗选择的生物标志物，现有证据不足以建立给定亚型与相应干预策略之间的可靠联系，或预测常规临床实践中优先治疗反应。最后，现有分类方法的复杂性和多样性，加上缺乏统一且用户友好的框架，可能阻碍其在临床实践中的应用和接受率。某些先进分类相关诊断技术和治疗的采用将产生大量费用，如利用高端影像设备进行精确表型识别、基于特定内型开发靶向治疗可能在财务上造成负担，这些经济问题也将限制当前OA分类系统的广泛推广应用，尤其在资源有限地区。精准治疗OA的前景展望随着人工智能和大数据技术进步，研究人员和临床医生可整合多组学方法和临床数据，为探索分子机制和识别新治疗靶点铺平道路。目前，能够有效分层OA患者进行个体化治疗的高效遗传或多组学工具明显不足，这需要整合患者遗传谱、生活方式、临床表现、影像数据和生物标志物等多维数据，并应用机器学习算法开发预测模型。这种数据驱动方法将促进精确识别对特定治疗干预反应良好的患者亚群。OA异质性和分类研究有望促进未来药物开发聚焦靶向治疗和多靶点策略。药物基因组学的整合将促进个体化用药并实现治疗反应的实时监测，从而优化治疗效果。鉴于现有研究模型与OA自然进展之间的差距，研究人员和临床医生必须审慎选择适合临床前研究的模型并进行特定OA亚型的精准临床试验。美国食品药品监督管理局（FDA）近期宣布计划逐步淘汰药物测试中的动物研究， locking骨动物模型不再强制用于临床前药物测试。基于芯片器官（Organ-on-a-Chip, OoC）临床前疗效数据联合现有安全性数据的试验性治疗临床试验正在进行中，无需动物测试。人体芯片（Body-on-a-Chip）系统的建立可促进研究其他器官系统（如肠道微生物组和中枢/外周系统）如何影响OA发展和药物反应。未来个性化芯片（BoCs）的突破将进一步释放OoCs在药物开发中的巨大潜力，为OA精准治疗新策略铺平道路。OA异质性和分类的进展将革新传统"一刀切"治疗范式。准确分层患者将促进从经验驱动方法向个体化干预模式的转变，这对开发有效DMOADs至关重要。既往DMOAD临床试验失败常与患者选择偏倚相关，精准分层可缓解这一问题。具体而言，通过整合临床评估数据、影像学特征、生物标志物指标、多组学技术和AI技术，未来将开发动态分层模型。这些系统将旨在识别OA临床表型及分子内型，最终确定治疗分型，实现对患者特定干预反应的准确预测。这种个体化治疗方法有望显著提高OA治疗效果，减少不必要药物的副作用，有效降低整体疾病负担。