ANRS 0146s NovaaTen study aims to determine the vaccine responses in the participants of the ANRS EP46 Novaa trial 10 years after a primary anti-yellow fever vaccination

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

France Recherche Nord & Sud SIDA HIV-Hepatites

[+3]

NCT06399003

/ Completed临床3期

A Phase III, Multi-Center, Randomized, Observer-Blind, Active Controlled Non-Inferiority Study to Evaluate the Immunogenicity and Safety of SIBP's MMR Vaccine Compared to GSK MMR Vaccine in Children, 9-11 Months of Age

To evaluate the Immunogenicity and Safety of Shanghai Institute of Biological Products Co., Ltd.'s Measles, Mumps and Rubella (MMR) Vaccine Compared to a Licensed and WHO Prequalified GSK MMR Vaccine in Healthy African Children, 9-11 Months of Age.

开始日期2024-06-28

申办/合作机构

上海生物制品研究所有限责任公司

CTRI/2024/03/063471

/ Recruiting临床2/3期IIT

A Phase 2/3 Multicenter, Double blind, Randomized Study of SII Yellow Fever Vaccine to Compare Safety and Immunogenicity with STAMARIL in Adults - Nil

开始日期2024-03-15

申办/合作机构-

100 项与 17D YF Vaccine(Sanofi Pasteur) 相关的临床结果

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100 项与 17D YF Vaccine(Sanofi Pasteur) 相关的转化医学

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566

项与 17D YF Vaccine(Sanofi Pasteur) 相关的文献（医药）

2026-02-01·VACCINE

Adverse events following immunization (AEFI) with fractional one-fifth and one-half doses of yellow fever vaccine compared to standard dose in children 9–23 months old in Uganda, 2019–2022 — final report

Article

作者: Sciarratta, Courtney N ; Kambugu, Andrew ; Gidudu, Jane F ; Hyde, Terri B ; Najjengo, Marjorie ; Shaum, Anna ; Chu, Susan Y ; Twinomuhwezi-Oyet, Ellon ; Lubega, Irene ; Casey, Rebecca M ; Tumwine, Conrad ; Carlock, Grace ; Sekiziyivu, Arthur B ; Doshi, Reena H ; Nakato, Winfred Nansozi ; Lee, Scarlett E

BACKGROUND:

Lacking adequate safety data, the World Health Organization (WHO) recommends a full dose of yellow fever (YF) vaccine to children two years or younger. In older age groups in outbreak settings, the WHO recommends a fractional dose of YF due to vaccine shortages. Therefore, in children aged 9-23 months, we conducted a single-blind randomized controlled trial to compare the safety of fractional 1/2 and 1/5 doses of BioManguinhos 17DD YF vaccine with the full dose. This paper presents the final safety analysis for this trial.

METHODS:

At three study sites in Uganda, healthy children aged 9-23 months were recruited for inclusion. Data on adverse events following immunization (AEFI) was collected from March 26, 2019, to December 30, 2022, using active surveillance for 28 days post-vaccination. A diary card and a thermometer were used for the first 14 days post-vaccination. Serious adverse events (SAE) were investigated by an independent team from the Uganda AEFI committee.

RESULTS:

1066 (60 %) of 1770 enrolled children reported at least one non-serious adverse event (NSAE), with the most reported events being fever 610 (34 %) and diarrhea 608 (34 %). Fever and diarrhea prevalence both peaked two days post-vaccination, and fever prevalence was statistically higher in the full dose group than either fractional dose group. Thirty (1.7 %) of participants reported a SAE, with no difference by study arm; this included three SAEs reported to be vaccine product-related by the causality committee. Although six deaths occurred during the study, none were causally associated with the vaccine.

CONCLUSIONS:

Our study did not identify any unexpected safety issues with the YF fractional or full dose vaccine and Vaccine-related SAEs were rare. Although our study was not powered to identify associations for the safety outcomes monitored, our findings provide further evidence on the safety of YF fractional dosing in children aged 9-23 months (NCT03725618).

2026-01-01·LANCET

Yellow fever vaccine minimum fractional dosing does not extend to infants

Article

作者: Turtle, Lance

2026-01-01·LANCET

Low-dose yellow fever vaccination in infants: a randomised, double-blind, non-inferiority trial

Article

作者: Bejon, Philip ; Diatta, Antoine ; Hussein, Mwatasa ; Munene, Marianne ; Kayiwa, John ; Orindi, Benedict ; Fall, Gamou ; Buluku, Titus ; Ngetsa, Caroline ; Kimathi, Derick ; Mwavita, James ; Bendera, Josephine ; Joshua, Musiimenta ; Wafula, Jackline ; Mugo, Daisy ; Nyehangane, Dan ; Juan-Giner, Aitana ; Kamau, Naomi ; Karanja, Henry K ; Barrett, Alan D ; Kamaara, Eunice ; Cheruiyot, Stanley ; Thuranira, Jane M ; Sall, Amadou A ; Omuoyo, Donwilliams O ; Hamaluba, Mainga M ; Bob, Ndeye S ; Namulwana, Maria L ; Dia, Moussa ; Moki, Felix ; Warimwe, George M ; Kaleebu, Pontiano ; Aisha, Nalusaji ; Lutwama, Julius ; Gitonga, John N ; Agababyona, Collins ; Oloo, Elizaphan ; Mwanga-Amumpaire, Juliet ; Grais, Rebecca F ; Silvester, Namanya

BACKGROUND:

WHO recommends fractional dose vaccination to address yellow fever vaccine shortages during outbreaks. In adults, a 500 IU dose has recently been shown to be non-inferior to the full standard dose, but the minimum effective dose for children is unknown.

METHODS:

We conducted a randomised, double-blind, non-inferiority trial at two centres in Kenya and Uganda, including infants aged 9-12 months with no previous yellow fever vaccination or infection. Participants were randomly assigned 1:1 in blocks of variable sizes of four, six, or eight to receive either the standard dose (>13 000 IU) or 500 IU of the Institut Pasteur de Dakar (Dakar, Senegal) 17D-204 yellow fever vaccine, co-administered with the measles-rubella vaccine. The primary outcome was seroconversion 28 days post-vaccination, defined as a four-fold or greater increase in antibody titre at day 28 from baseline (day 0), as measured by the 50% plaque reduction neutralisation test. Non-inferiority was shown if the lower bound of the 95% CI for the difference in seroconversion rates between doses exceeded -10 percentage points. Safety was assessed in the safety population, which included all participants who received a study vaccine dose. This study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04059471) and is complete.

FINDINGS:

Between Oct 7, 2021, and June 14, 2023, 420 infants were enrolled and randomly assigned (210 participants in each group). The seroconversion rate at day 28 was 99% (95% CI 96-100; 177 of 179 infants) for the standard dose and 93% (88-96; 166 of 179 infants) for the 500 IU dose in the per-protocol population. The difference in seroconversion rate was -6·15 percentage points (95% CI -10·27 to -2·02); therefore, non-inferiority was not met for the 500 IU dose. 12 serious adverse events were reported in the study (eight in the 500 IU dose group and four in the standard dose group), but all were considered unrelated to vaccination.

INTERPRETATION:

Compared with the standard yellow fever vaccine dose, a dose of 500 IU did not meet the non-inferiority criterion, suggesting that minimum dose requirements in adults are not generalisable to infants. Therefore, standard yellow fever doses should be used for infants in the routine WHO Expanded Programme on Immunization.

FUNDING:

European and Developing Countries Clinical Trials Partnership and the Wellcome Trust.

项与 17D YF Vaccine(Sanofi Pasteur) 相关的新闻（医药）

2025-12-08

·百泉药苑

【好文推荐】中国人群流感疫苗不良反应报告发生率的Meta分析

摘要目的：定量分析中国人群接种上市后流感疫苗不良反应报告情况，为流感疫苗的安全使用提供循证依据。方法：计算机检索5个中英文数据库中的相关文献，使用STATA软件进行Meta 分析，结果以发生率及95%可信区间（95%CI）表示。结果：共纳入2010-2024 年间发表的46篇文献，总计接种流感疫苗87 715 713例次，报告疑似预防接种异常反应（AEFI）22 187例。基于随机效应模型，合并AEFI 报告发生率为70.1/10 万（95%CI：56.2/10 万～ 85.4/10 万）、总不良反应发生率为65.6/10 万（95%CI：52.0/10 万～ 80.5/10 万）、一般反应发生率为39.1/10 万（95%CI：28.8/10万～ 50.7/10万）、异常反应发生率为0.4/10万（95%CI：0.0/10万～ 2.0/10万），严重AEFI仅322例，发生率低。亚组分析提示主动监测获得的发生率显著高于被动监测（P＜0.05）。纳入文献无明显发表偏倚。结论：中国人群接种流感疫苗后仍存在一定的不良反应，应不断加强主动监测。本研究为进一步优化流感疫苗安全监测策略和重点人群接种方案提供了数据支撑。摘要目的：定量分析中国人群接种上市后流感疫苗不良反应报告情况，为流感疫苗的安全使用提供循证依据。方法：计算机检索5个中英文数据库中的相关文献，使用STATA软件进行Meta 分析，结果以发生率及95%可信区间（95%CI）表示。结果：共纳入2010-2024 年间发表的46篇文献，总计接种流感疫苗87 715 713例次，报告疑似预防接种异常反应（AEFI）22 187例。基于随机效应模型，合并AEFI 报告发生率为70.1/10 万（95%CI：56.2/10 万～ 85.4/10 万）、总不良反应发生率为65.6/10 万（95%CI：52.0/10 万～ 80.5/10 万）、一般反应发生率为39.1/10 万（95%CI：28.8/10万～ 50.7/10万）、异常反应发生率为0.4/10万（95%CI：0.0/10万～ 2.0/10万），严重AEFI仅322例，发生率低。亚组分析提示主动监测获得的发生率显著高于被动监测（P＜0.05）。纳入文献无明显发表偏倚。结论：中国人群接种流感疫苗后仍存在一定的不良反应，应不断加强主动监测。本研究为进一步优化流感疫苗安全监测策略和重点人群接种方案提供了数据支撑。关键词流感疫苗；不良反应；发生率；中国人群；Meta分析流行性感冒是指由甲、乙或丙型流感病毒引起的急性呼吸道感染，发病率和死亡率在世界范围内均较高[1，2]。流感疫苗是抵御流感病毒的第一道防线[3]，然而，其接种后可能发生的不良反应会影响疫苗覆盖率[4，5]。一项对疫苗犹豫情况及决定因素的综述表明[6]，疫苗犹豫的最常见决定因素是对疫苗安全性的考虑。目前对中国人群接种上市后流感疫苗长期大规模的不良反应监测尚无综合性证据。本研究对已发表的中国人群接种上市后流感疫苗不良反应报告情况进行Meta分析，以了解大样本人群不良反应发生情况，为流感疫苗的安全使用提供循证医学证据。1 资料和方法1.1 文献检索策略计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、中华医学期刊全文数据库中公开发表且报告流感疫苗疑似预防接种异常反应（adverse events following immunization，AEFI）的文献。中文检索词包括“流感疫苗”“不良反应”“安全性”“疑似预防接种异常反应”；英文检索词包括“influenza vaccine”“post marketing”“side effects”“adverse reactions”等，检索时限截至2024年12月。1.2 纳排标准纳入标准：①研究对象为接种流感疫苗的中国人群；②报告安全性评估结果；③研究类型包含随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、队列研究、巢式病例对照研究、病例系列等原始研究；④文献发表于2010年1月-2024年12月间；⑤语言为中文或英文。排除标准：①系统综述、会议摘要、病例报告等；②通过文献描述无法获取AEFI 数据；③重复研究（选择最新或最全面的研究）；④合并接种其他疫苗，且无法区分流感疫苗引起的AEFI数量。1.3 文献筛选和资料提取两位研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选和资料提取，存在分歧时由第3 位研究者裁决。研究者先阅读标题和摘要初筛符合标准的文献，再下载并阅读初筛文献全文复筛出最终符合要求的文献。使用Excel 提取和整理文献信息，主要包括：①第一作者、发表年份、研究时期、研究地区、研究设计；②研究对象类型和年龄、疫苗品种、疫苗成分、生产厂商；③总接种例次、AEFI 报告例数、总不良反应报告例数、一般反应和异常反应报告例数、严重AEFI报告例数等。1.4 文献质量评价使用预后研究偏倚评价工具（quality in prognosis studies，QUIPS）对纳入研究质量进行评价[7]，并根据本研究内容进行调整。评价领域包括研究对象选择、疫苗信息、AEFI 测量及统计分析报告等4 个领域。每个领域均由研究者仔细评判并赋值（0分：偏倚风险高；1分：偏倚风险中等；2分：偏倚风险低），并根据四个领域的总分将研究评定为高风险（0～ 2分）、中等风险（3～ 5分）和低风险（6～ 8分）研究[8]。1.5 统计分析使用STATA软件对报告数据进行Freeman-Tukey双反正弦转换校正后进行Meta分析，根据Cochrane Q检验或I2判断异质性大小和选择合适的效应模型，结果以报告发生率及其95%可信区间（95%CI）表示。根据不同疫苗种类、研究对象类型和年龄、监测模式和研究时期进行亚组分析，并进行Meta回归分析和发表偏倚检验。P＜0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 文献检索结果初始共检索出145篇文献，删除重复，并阅读标题和摘要后筛选出66篇文献，进一步阅读全文后最终纳入46篇符合标准的文献（图1），其中中文42篇，英文4 篇。文献发表于2010-2024 年间，研究地区覆盖20个省份和地区。分别有46篇、44篇、43篇、41篇和41篇文献报告了AEFI、总不良反应、严重AEFI、一般反应和异常反应发生情况。一般反应主要包括发热、红肿和硬结；异常反应主要包括血管性水肿、过敏性紫癜和荨麻疹等。疫苗品种主要有甲型H1N1流感裂解疫苗、三价流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗等。46篇文献中，27篇文献有较低的偏倚风险，16篇文献偏倚风险中等，有3篇文献偏倚风险较高。纳入文献基本特征见表1。表1 纳入文献基本特征注：“-”为无数据；①浙江天元生物药业有限公司；②河南华兰生物疫苗有限公司；③北京科兴生物制品有限公司；④长春生物制品研究所有限责任公司；⑤深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司；⑥大连雅立峰生物制药有限公司；⑦上海生物制品研究所有限责任公司；⑧研究对象为重点人群；⑨研究对象为一般人群。图1 文献检索PRISMA流程图2.2 AEFI和不良反应发生率Meta分析 46篇文献总计报告AEFI 22 187例，基于随机效应模型，合并AEFI报告发生率为70.1/10万（95%CI：56.2/10 万～ 85.4/10 万，P＜0.001，I 2=99.74%）（图2）。44篇文献报道总计发生总不良反应20 713例，基于随机效应模型，总不良反应发生率为65.6/10万（95%CI：52.0/10 万～ 80.5/10 万，P＜0.001，I 2=99.73%）。43 篇文献报道接种87 084 455 例次中发生严重AEFI 322例。41篇文献报道一般反应18 739例和异常反应1715 例，基于随机效应模型，汇总一般反应发生率为39.1/10 万（95%CI：28.8/10 万～50.7/10万，P＜0.001，I 2=99.72%），汇总异常反应发生率为0.4/10 万（95%CI：0.0/10 万～ 2.0/10 万，P＜0.001，I 2=97.57%）。图2 AEFI发生率Meta分析的森林图注：Subgoup 1为被动监测研究；Subgoup 2为主动监测研究。2.3 亚组分析亚组分析结果显示，三价和四价、一般人群和重点人群、不同研究时期之间的不良反应发生率差异均无统计学意义（P ＞ 0.05），而主动监测研究获得的AEFI、总不良反应、一般反应、异常反应报告发生率均显著高于被动监测研究（P＜0.05），但对于严重AEFI报告发生率差异无统计学意义（P=0.200）。2.4 发表偏倚基于33篇被动监测研究数据，无论是Begg’s检验（P=0.159）还是Egger’s 检验（P=0.211），均提示不存在发表偏倚。3 讨论3.1 中国人群流感疫苗不良反应的总体情况根据国家卫生健康委办公厅2022 年更新全国疑似预防接种异常反应监测方案指示，AEFI是指接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件，按照发生原因可分为不良反应（一般反应包括高热、红肿和硬结，异常反应包括过敏反应和神经系统反应）、疫苗质量事故、接种事故、偶合症和心因性反应[9]。流感疫苗常有不良反应个案以及流行病学报道[10]。本研究旨在定量汇总中国人群接种上市后流感疫苗不良反应发生情况。研究结果表明，合并AEFI报告发生率为70.1/10万，总不良反应发生率为65.6/10万，一般反应发生率为39.1/10万，异常反应发生率为0.4/10万，严重AEFI发生数很低（接种87 084 455例次中共发生322 例）。2018 年，巴西报告2013-2017 年接种158 735 729 剂三价流感疫苗，共发生AEFI 4140例（报告发生率为2.61/10万），其中405例严重AEFI（报告发生率为0.26/10万）[11]，显著高于我国数据。摩洛哥报告2009-2010 年大流行甲型H1N1流感疫苗和2014-2015年季节性流感疫苗的AEFI报告率分别为31/10万和12/10万，严重AEFI报告率分别为3/10万和2/10万[12]。本研究汇总分析显示，中国人群流感疫苗接种后的AEFI报告发生率高于其他国家，主要源于我国报告的AEFI 主要为发热、肿胀、硬结，而国外报告的主要是疼痛、红斑、肿块[11,13，14]。此外，我国严重AEFI报告发生数量要远远低于其他国家，提示我国流感疫苗的安全性较好。3.2 不同疫苗品种的不良反应差异甲型H1N1流感疫苗的不良反应报告率较高，原因可能在于以下几方面：①2009年甲型流感疫苗从生产到上市未经过长时间的临床试验[15]，其安全性监测不足；②鸡胚仍是国内甲型流感疫苗主要生产方式[16]，鸡胚生产的疫苗不良反应报告率高于其他疫苗生产方式[17]；③甲型流感疫苗中的裂解剂也可能导致接种后发生不良反应[18]；④流感疫苗更新速度不及甲型流感病毒株HA 和NA 基因变异速度[19]，疫苗失效可能对机体造成额外负担。四价流感疫苗由于上市较晚[20]，目前相关报道较少，本研究四价流感疫苗的AEFI和总不良反应的报告率高于其他疫苗品种，可能是因为四价流感疫苗抗原成分与总量的增加加重局部和全身的副反应作用[21]，以及额外的蛋白成分可能会引起机体发生额外的免疫反应[22，23]，后续应持续监测四价流感疫苗的接种后不良反应。3.3 重点人群与一般人群的不良反应差异根据最新的《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》，流感疫苗接种重点人群为医务人员、60 岁及以上老年人、合并基础病人群、孕妇、婴幼儿以及家庭成员[24]。本研究发现重点人群的AEFI、总不良反应、一般反应的报告率均高于一般人群，提示应关注重点人群如老年人、儿童的流感疫苗接种后不良反应。对于老年人，医务人员在接种疫苗前应确认老年人的健康状态、服药情况以及接种禁忌证；建档记录并追踪老年人接种后续情况；普及健康教育，告知老年人接种疫苗后可能产生的副反应，及时报告并处理疑似不良反应。此外，应增加患有基础疾病的老年人疫苗接种后短期和长期不良反应的监测频率[25]。对于儿童，医务人员在接种疫苗前同样应确认健康状态和过敏禁忌，注意其他疫苗接种间隔。提高接种后不良反应的监测频次。对监护人开展健康教育，及时上报疑似不良反应。学校开展集体接种后，教师应及时记录班级出勤情况，了解儿童缺勤原因。3.4 主动监测与被动监测的差异本研究发现，主动监测研究的汇总AEFI、总不良反应、一般反应、异常反应报告发生率均高于被动监测研究，与其他研究结果一致[12]，提示应更积极主动地开展流感疫苗接种后的长期主动监测，及时发现接种后出现不良反应的人群。主动监测研究的严重AEFI报告发生率无统计学意义，原因可能在于主动监测可以更全面地获取人群信息，并根据适当的检查鉴别严重AEFI 是否由接种流感疫苗引起[26，27]。被动监测可以最大限度地优化资源利用[28]，因此，流感疫苗不良反应监测领域需要更多的主动监测结合被动监测的研究。3.5 研究局限性及未来研究方向本研究存在一定局限性。首先，纳入研究时间和地区跨度大，未限制样本量，研究对象和流感疫苗特征存在一定差异，导致本研究汇总结果的异质性较高。其次，未检索到足够的流感亚单位疫苗和减毒活疫苗接种不良反应研究[29，30]，原因可能是本研究限制在上市后的流感疫苗，国内亚单位疫苗更多是上市前的研究[31]，且尚未检索到减毒活疫苗相关的上市后研究[32]。后续需进一步加强对这两类疫苗的接种后不良反应监测和证据整合。此外，由于原始研究未报告所述的不良反应是否确认为疫苗相关，使本研究结果解释有一定限制；严重AEFI 发生数太少，难以进行Meta分析计算合并发生率，替代分析方法和敏感性分析仍无法获得合并发生率。然而，本研究汇总了流感疫苗上市后不良反应的报告发生率，并分别深入探讨具体疫苗种类、研究对象、研究时期等的不良反应报告情况，研究结果具有一定参考价值。本研究系统评估了中国流感疫苗上市后安全性监测数据，发现监测模式与疫苗类型差异是影响不良反应报告率的重要因素，提示应加强对于流感疫苗的主动监测力度。后续需要有更多高水平研究验证上市后流感疫苗接种安全性的结果。参考文献 [1] GENTILE A,JUÁREZ MDV,ENSINCK G,et al.Comparative analysis of influenza epidemiology before and after the COVID-19 pandemic in Argentina (2018-2019 vs 2022-2023)[J].Influenza Other Respir Viruses,2025,19(2): e70078. 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Meta-analysis of the Incidence of Adverse Reactions to Influenza Vaccines in the Chinese Population* CHENG Jingru1,HAN Bing1,WANG Fei1,WU Yu1,PAN Hongxing2,JIAO Lingli3,LI Ming3,MA Danhua3,KANG Liuyang4,YI Honggang5,TANG Shaowen1,TAO Hang4** 1Department ofEpidemiology,NanjingMedicalUniversity,Nanjing211166,China;2JiangsuProvincial CenterforDiseaseControlandPrevention,Nanjing210009,China;3JiangsuCenterforAdverseDrugReactionMonitoring,Nanjing210002,China;4Ab&BBio-TechCo.,Ltd.,Nanjing225300,China;5Department ofBiostatistics,NanjingMedicalUniversity,Nanjing211166,China ABSTRACT Objective:To quantitatively analyze the adverse reactions reported after post-marketing influenza vaccination in the Chinese population and provide evidence-based basis for the safe use of post-marketing influenza vaccines.Methods:Five Chinese and English databases were searched for original studies on the occurrence of adverse reactions after influenza vaccination in the Chinese population.Meta-analysis was performed using the STATA software.The results were expressed as incidence and 95% confidence interval (95%CI).Results:A total of 46 articles published between 2010 and 2024 were included,with a total of 87 715 713 influenza vaccinations and 22 187 adverse events following immunization (AEFI) reports.Based on the random effects model,the pooled incidence of suspected AEFI reports was 70.1/100 000 (95%CI: 56.2/100 000-85.4/100 000),the total incidence of adverse reactions was 65.6/100 000 (95%CI: 52.0/100 000-80.5/100 000),the incidence of general reactions was 39.1/100 000(95%CI: 28.8/100 000-50.7/100 000),the incidence of abnormal reactions was 0.4/100 000 (95%CI: 0.0/100 000-2.0/100 000).There were only 322 cases of severe AEFI,with a low incidence.Subgroup analysis showed that the incidence obtained by active monitoring was significantly higher than that by passive monitoring (P＜0.05).There was no obvious publication bias in the included literature.Conclusion:This study summarized the current status of adverse reactions after post-marketing influenza vaccination in the Chinese population,providing data support for further optimizing influenza vaccine safety monitoring strategies and vaccination plans for key populations. KEY WORDS Influenza vaccine;Adverse reactions;Incidence;Chinese population;Meta-analysis

2025-01-24

·ETPharma

Strategy is to first serve India's vaccine needs and then move on to exports, says Adar Poonawalla

New Delhi: The Serum Institute of India is set to license several vaccines which will be supplied both to the Indian government and other countries, said Adar Poonawalla , chief executive of the vaccine manufacturer. In an exclusive interview to Poonawalla spoke about the company’s plans, updates on vaccines in the pipeline, its mergers and acquisitions (M&A) strategy among other key areas. Edited excerpts: How does Donald Trump 's withdrawal from the WHO impact the global health sector and companies like Serum? It could slow down a few things that are going on in the world. My concern is, and I hope it doesn't happen, that vaccine pre-qualifications and getting vaccines approved globally—since the WHO is the global standard that most countries go by, could result in delays in getting new vaccines approved. What progress has been made on vaccine equity? WHO has been working on something called the Pandemic Accords, which aims to bring vaccine equity, not just during a pandemic, but perhaps at other times as well. This would streamline the process of registering and getting vaccines and other medicines approved across the board, so that companies don't have to go to every individual country, as this takes time and involves costs. What are the company's next big projects in next-generation vaccines? Ever since Covid, we've invested $2 billion in capex, research, and clinical trials to get new vaccines. As a result, we've built facilities and are on the verge of licensing several vaccines. For example, the HPV and malaria vaccines are already licensed. We're looking at chikungunya and monkeypox vaccines in about a year and a half. We're looking at the dengue vaccine in about two and a half to three years. The yellow fever vaccine is another one. Does the $2 billion capex investment mean the capex cycle is over? The capex cycle, I wouldn't say is over, but I would say 80% of that is done. Maybe after another few years, we may have to again put in big investment to build more facilities for new technologies and Messenger RNA. We're even looking at giving vaccines instead of needles through other devices, including patches. Are you looking at WHO pre-qualification for the HPV vaccine ? We should be pre-qualified in 2026 by the WHO if everything goes well. This year and part of next year will be focused on trying to start supplying to the Indian government. We've already launched this vaccine to prevent cervical cancer in women. By the end of this year, hopefully, we should have the national immunisation programme taking the vaccine and rolling it out. Will the new vaccines focus mainly on India, or be split 50-50 between India and the world? Every vaccine strategy we consider has to have a global demand. All of these vaccines start off in India, and after protecting the national population and serving our nation's needs, we then move on to exporting. What is your M&A strategy? We prefer partnering to share the risk and working with partners to co-develop or develop these vaccines and then make the process very efficient in terms of manufacturing. In terms of investments and M&As, we do that outside of Serum. Every five or six years, I like to churn that portfolio. In Serum, we don't do a lot of M&As because we don't raise capital. We don't want to merge with other entities and complicate things. It's very important for us to keep our independence. You're not beholden to stakeholders and investors, whereby if Serum was listed, I wouldn't be able to make half the decisions that I do in terms of taking risks or building capacity ahead of time and doing all these things. What’s next after the strategic alliance with Karan Johar? I think the investment with Dharma was more on passion and having the power of storytelling can be very influential. We also have plans to build vertically our own music label, our own distribution in Dharma and so many other things. I think our focus will remain on financial services and Serum as business entities. Are you interested in making hospitality or real estate investments overseas? We looked at some hotels overseas and in India, but the valuations were very high. So we've left it. But if there are some good hotel chains, we may look at making some investments there. The reason why we didn't go ahead at the moment is because the interest rates are so high. I think once the interest rates cool off, we can re-look at that space. With the budget around the corner, any suggestions or expectations? I think just keeping an eye on regulation and ensuring that regulators across the board, whether in health, finance, or any other sector, don't hinder progress and business but stick to the main areas. Is there any whitespace in the financial services portfolio that Poonawala Finance hasn't covered? We are going to add several verticals..We want to go into gold loans, labs, and more into secured lending. We have been doing a lot of retail unsecured lending. So we wanna shift and pivot to more of that, again in line with what RBI and others and the general trend is going at. By Arijit Barman ,

疫苗

2024-09-24

·生物制品圈

登革热疫苗最新进展

摘要:登革热是世界上最普遍的蚊媒传播疾病之一，据模型估计，每年约有3.9亿人受到影响。在过去的二十年中，开发安全有效的疫苗以预防登革热病毒（DENV）感染的努力面临了若干挑战，这些挑战大多与进行长期研究以评估疫苗的效力和安全性有关，以排除疫苗诱导的DHS/DSS的风险，特别是在儿童中。至少有七种DENV疫苗已经进行了不同阶段的临床试验；然而，只有三种疫苗（Dengvaxia®，TV003和TAK-003）显示出了有希望的结果，并在本综述中就其分子设计、效力和免疫原性进行了详细讨论。在DENV疫苗开发过程中与安全性相关的挑战也进行了讨论。关键点:登革热疫苗的开发具有挑战性，因为需要提供针对所有四种登革热血清型的保护，以避免在进一步感染中可能引起抗体依赖性增强。Dengvaxia®是目前唯一获得许可的疫苗，但另外两种疫苗TV-003/TV-005和TAK-003的第三阶段临床试验目前正在进行中，并显示出有希望的结果。 1.引言登革热对全球公共卫生系统构成了巨大负担，被认为是世界上热带和亚热带地区最普遍的蚊媒传播疾病，由于气候变化、与无控制的城市化相关的森林砍伐、人口过剩以及蚊子对常见杀虫剂的抗性出现等多种因素，每年都在迅速扩大。登革热由登革热病毒（DENV）引起，该病毒属于黄病毒科黄病毒属，由伊蚊属蚊子传播，主要是埃及伊蚊和白纹伊蚊。已报告有四种遗传上不同的DENV血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4）在全球人类中共同循环。登革热的临床表现范围很广，从轻微的发热疾病到严重的登革热，增加了发展为登革出血热（DHF）和登革休克综合征（DSS）的风险。第二次DENV感染（例如，暴露于异型血清型）是严重疾病的最大风险因素，因为抗体依赖性增强（ADE）现象。简而言之，首次暴露于DENV血清型后产生的交叉反应性抗体与第二种DENV血清型结合，形成传染性免疫复合物，进入带有Fc受体的细胞。因此，感染的细胞数量和每个细胞产生的病毒量增加。因此，DENV疫苗必须能保护免受所有四种血清型的感染，以避免ADE。至少有七种基于不同平台的DENV疫苗，包括活减毒病毒、灭活病毒、嵌合活减毒病毒、DNA和重组蛋白，已经开发出来，目前正在进行不同阶段的临床试验（表1）或正在进行临床前研究。在本综述中，我们讨论了三种最先进的DENV疫苗（Dengvaxia®，TV003/TV005和TAK-003）的最新进展（表2），重点讨论了每种疫苗的分子特征（图1）以及它们效力和免疫原性的临床数据。最后，我们强调了与疫苗诱导的DHS/DSS风险相关的安全性挑战。图1 处于临床开发高级阶段的抗登革热病毒（DENV）疫苗的分子设计。A Dengvaxia®基于黄热病病毒（YFV）的骨架，其中YFV的前膜（prM）和包膜（E）基因已被四种DENV血清型中每一种的同源基因所取代。B TV003/TV005是通过在DENV-4和DENV-1的3′-UTR的TL2茎环中删除30个核苷酸（172-143）（rDEN4∆30和rDEN1∆30）构建的，DENV-2和DENV-3组分是从rDEN4∆30骨架构建的。C Tak-003/DENVax基于一种活减毒的DENV-2株（PDK-53-V），其中YFV的前膜（prM）和包膜（E）基因已被四种DENV血清型中每一种的同源基因所取代。为了本综述，我们系统地搜索了PubMed、Web of Science和clinicaltrial.gov，以获得有关疫苗、试验以及登革热疫苗安全性和免疫病理学等特定主题的结果。我们为这份文件选择了最合适的参考文献。 2.登革热病毒（DENV）疫苗的开发和临床前评估 2.1.Dengvaxia® 这种疫苗最初由国立卫生研究院（NIH）、圣路易斯大学和Acambis Inc在2000年代初开发，并随后由Sanof Pasteur许可，利用了ChimeriVax™技术。基于黄热病病毒（YFV）的疫苗株（17D），其中YFV的前膜（prM）和包膜（E）基因被来自泰国和印度尼西亚1978年至1988年间获得的DENV分离株的同源基因所取代，这项技术使得产生了四种嵌合的YF-DEN病毒，用于配制四价DENV疫苗（ChimeriVax™ DENV 1-4）。四价ChimeriVax™ DENV 1-4疫苗的临床前安全性和免疫原性评估显示，与亲本黄热病病毒（YFV）疫苗株（YF-VAX）相比，小鼠的神经毒力降低。此外，在猕猴中进行的神经毒力测试证实，四价ChimeriVax™ DENV 1-4疫苗的神经毒力显著低于亲本YF-VAX株。此外，该疫苗在狨猴中一次给予高剂量或低剂量后，对所有四种DENV血清型产生血清转换和强烈的中和抗体反应，并与亲本DENV株相比，病毒血症有限。有趣的是，挑战研究表明，92%的接种猴子对野生型DENV 1-4的挑战受到保护。 2.2.TV003/TV005 自1996年以来，国家过敏和传染病研究所（NIAID）传染病实验室（LID）开始开发称为TV003/TV005的活减毒DENV疫苗。考虑到非翻译区（UTRs）对DENV基因组复制的重要性，最初的减毒策略集中在从DENV-4的3'-UTR的TL2茎环中删除30个连续核苷酸（172-143）（rDEN4∆30）。同样，也为DENV-1构建了缺乏相同同源基因组区域的突变株（rDEN1∆30）。两种突变株均表现出减毒表型，其感染力降低，并在猕猴中诱导产生强烈的中和抗体反应，与用野生型DENV-1和DENV-4挑战时的保护相关。为了实现四价DENV疫苗的进一步努力，通过使用rDEN4∆30的骨架生成了减毒DENV-2组分，生成了两个减毒DENV4-DENV2嵌合病毒，其中DENV-4的膜和包膜基因（rDEN2/4 ∆30 (ME)）或衣壳、膜和包膜基因（rDENV2/4 ∆30 (CME)）被DENV-2的同源基因所取代。两种嵌合体的临床前评估表明，它们在SCID-HuH-7小鼠和猕猴中均表现出高度减毒的表型，嵌合和∆30缺失是累加的，使病毒对猴子不具传染性。生成了包含原始30 nt缺失的DENV3-DENV4嵌合病毒（rDEN3 ∆30 (ME)），并通过引入不连续的31 nt缺失（258-228）（rDEN3 ∆30/31）进一步修改。在非人灵长类动物中对突变病毒rDENV3 ∆30/31的临床前评估显示了理想的安全性，病毒血症不可检测，以及强烈的中和抗体反应，足以保护接种的猴子在用野生型DENV-3挑战时。 2.3.TAK‑003 (DENVax) DENVax疫苗的开发始于1980年代末，当时泰国曼谷玛希隆大学的研究人员从患有登革出血热的患者的血清中分离出DENV-2株（DENV-2 16681）。通过在原狗肾细胞（PDK细胞）中进行53次连续传代，获得了DENV-2 PDK-53-V株，与亲本DENV-2 PDK-53株相比，该株在5'UTR和NS1基因中具有与减毒相关的突变，并且在NS3基因中还具有额外的非同义突变。DENV-2 PDK53-V株在乳鼠中显示出降低的神经毒力，在C6/36细胞中的复制率较低，并被进一步用作生成DENVax疫苗的骨架。用于配制四价DENVax疫苗的DENV-1、DENV-3和DENV-4疫苗株是通过用野生型DENV株的prM和E基因替换DENV-2 PDK53-V株的prM和E基因而生成的。嵌合DENVax病毒在LLC-MK2细胞中复制时显示出“小斑块”和温度敏感表型，与亲本野生型株相反。含有四种DENVax疫苗株（DENV 1-4）的四价配方在新生ICR小鼠中显示出降低的神经毒力，并在AG129基因敲除小鼠中显示出免疫原性，诱导产生针对四种DENV血清型的高滴度中和抗体（1:320–1:2560）。在狨猴（Macaca fascicularis）中对四价DENVax疫苗的临床前评估显示了良好的疫苗安全性概况，并且通过皮下途径给药时耐受性良好，而在用高剂量方案的5:5:5:5配方的每种DENVax株（DENVax 1-4）进行两次免疫后，可诱导对四种DENV血清型的保护（通过保护病毒血症来衡量）。 3.DENV疫苗的临床评估迄今为止，Dengvaxia®是唯一获得许可的DENV疫苗，但TV-003/TV-005和TAK-003的第三阶段临床试验目前正在进行中，并显示出有希望的结果。然而，正如我们所讨论的，疫苗接种者的年龄和血清状态的差异已被证明直接影响疫苗的效力和安全性。迄今为止，大多数关于DENV疫苗的安全性问题来自第三阶段的儿童临床试验，只有Dengvaxia®和TAK003（DENVax）已在儿童中进行了测试，结果参差不齐（图2）。图2 拉丁美洲和亚洲儿童中抗登革热病毒（DENV）疫苗的效力试验概述。Dengvaxia和DENVax的III期临床试验结果不一。TV003/TV005目前正在进行III期临床试验。*在II期临床试验中观察到的TV003/TV005的血清转换率如图所示。**图中描绘的效力范围的较低值对应于在泰国进行的IIb期试验中观察到的效力。***DENVax在血清阴性个体中仅对DENV-1和DENV-2有效。 3.1.Dengvaxia® 早期的I期和II期临床试验评估了Dengvaxia®（TDV）四价制剂在健康成年人（18至45岁）中的安全性、免疫原性和反应原性，这些研究在美国、菲律宾、澳大利亚、墨西哥、越南、新加坡和印度进行；其中一些研究还包括了2至18岁的儿童人群。对成年人中Dengvaxia®疫苗的主要安全性评估显示，该疫苗在0、3-4和12个月的三剂接种方案中安全且耐受性良好，引起轻度至中度的短暂局部和全身不良事件，如注射部位疼痛、头痛、不适和低烧等，没有报告与疫苗相关的严重不良事件（SAEs）。对疫苗诱导的细胞反应的评估显示，该疫苗没有诱导促炎细胞因子（IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70）的释放，而诱导了DENV血清型特异性T辅助反应。观察到对用作ChimeriVax™病毒骨架的YFV-17D株的NS3蛋白的CD8反应。在预先存在DENV免疫的个体中，该疫苗诱导了更广泛的中和抗体反应，并增强了针对DENV非结构蛋白的特定CD8+反应，特别是NS3，在未接触的个体中不引起反应。尽管大多数评估Dengvaxia®效力的III期临床试验是在儿童（<18岁）中进行的，但在澳大利亚对健康成年人进行的评估疫苗批间一致性的随机III期临床试验显示，尽管未接触的个体在接受一剂疫苗后对所有四种DENV血清型产生了中和抗体，但唯一产生的血清型特异性中和抗体是针对DENV-4的。相反，DENV 1-3被交叉反应性抗体中和，揭示了疫苗中DENV-4组分的免疫优势。此外，在未接触登革热的个体在接受一剂疫苗后，通过RT-PCR观察到每个疫苗组分的不同病毒复制率：DENV-4（44%）、DENV-3（12%）、DENV-1（7%）和DENV-2（0%），这可能使血清阴性个体在感染DENV-2时发展为疫苗增强疾病的风险。关于Dengvaxia®在儿童人群中的效力和安全性的最具信息性的研究是在35,000名2至16岁的儿童中进行的。该研究显示，效力与年龄相关，9岁以上儿童为65%，9岁及以下儿童为45%。令人担忧的是，9岁以下儿童在自然接触病毒后免疫接种后发展为严重登革热的趋势，这种效应特别是在未接触登革热的儿童中观察到。评估Dengvaxia®效力的儿童研究显示，效力在不同DENV血清型和年龄组之间变化。在泰国进行的IIb期试验中，对4002名4至11岁儿童的Dengvaxia®效力进行评估，结果显示针对DENV-4和DENV-3的疫苗效力较高（分别为100%和75.3%），而针对DENV-1和DENV-2的效力较低（分别为55.6%和9.2%）。在五个登革热流行拉丁美洲国家进行的更大规模的儿童III期临床试验中，对20869名9至16岁的健康儿童进行了评估，结果显示针对DENV-3和DENV-4的效力较高（分别为74.0%和77.0%），而针对DENV-1和DENV-2的效力较低（分别为50.3%和42.3%），证实了疫苗效力在血清型之间变化，并且与年龄相关。这一点后来在一项更大的III期临床试验中得到证实，该试验评估了Dengvaxia®在拉丁美洲和亚洲2至16岁健康儿童中的效力。这项研究的结果表明，在25个月的随访期间，9岁以上儿童的临床登革热总效力（65.6%）高于9岁以下儿童（44.6%）。此外，9岁以下儿童因登革热需要住院的相对风险（1.58）高于9岁以上儿童（0.5）。进一步的试验表明，9岁以下儿童因登革热需要住院的观察到的年龄依赖性风险可能与预先存在的抗DENV免疫有关。一项分析了三项不同效力试验数据的队列研究显示，2至16岁血清阴性疫苗接种者的住院率（3.06%）高于血清阴性对照组（1.87%），这种趋势也观察到在9至16岁血清阴性疫苗接种者中（血清阴性个体1.57%，血清阳性个体1.09%）。尽管在不同的临床试验中观察到Dengvaxia®的高疫苗效力，但使用菲律宾超过800,000名儿童接种的数据进行的最新数学模型估计，在接种后4年内，无论是血清阴性还是血清阳性个体，都将有超过1000例因严重登革热住院的病例。这些模型以及在9岁以下儿童中观察到的高住院率，这些儿童被错误地认为是疫苗失败的病例，强调了在批准和部署疫苗之前，在接种Dengvaxia®的儿童中进行增强的IV期监测研究的重要性，以便更好地评估疫苗在登革热流行国家的有效性。 3.2.TV003/TV005 在其临床开发的早期阶段，进行了几项I期临床试验，使用DENVax疫苗候选物的单价制剂评估安全性概况、各个DENVax病毒的复制能力，以及从接种个体到Toxorhynchites splendens蚊子的传播性。在这些初步研究之后，选择了六种单价DENVax疫苗候选物进行进一步的临床评估，配制成五种四价混合物（TV-001至TV-005）。两种疫苗候选物（TV003和TV005），含有rDEN1D30 rDEN2/4D30, rDEN3D30/31, 和 rDEN4D30，但rDEN2/4D30组分的量不同（TV003为103PFUs/mL，TV005为104PFUs/mL），在诱导针对四种DENV血清型的最平衡的中和抗体反应后被选中进行进一步的临床评估。在对黄病毒未接触的受试者进行的两项随机安慰剂对照试验中评估了TV003和TV005的安全性和免疫原性，结果表明TV003和TV005均耐受性良好，显示出良好的安全性概况，其中76%的参与者报告了低级别的皮疹作为最常见的不良事件。TV003的单剂量诱导了针对四种DENV血清型的平衡中和抗体反应，血清转换率在64%（DENV-2）到100%（DENV-4）之间，而TV005疫苗在单剂量后对DENV-2的特定反应有所提高（84%）。 TV003接受一剂后对DENV-2产生血清转换的参与者比例较低，导致了使用原始rDEN2D30作为挑战病毒的DENV-2挑战模型的开发，该模型在接种疫苗后6个月使用，因为它诱导的病毒血症比疫苗株（rDEN2/4D30）高100倍。结果显示所有参与者都产生了针对DENV-2的保护性反应，并诱导了针对DENV-2的特定中和抗体。这些结果导致TV003疫苗被巴西布坦坦研究所授权，以Butantan DV的名称生产，这是一种冻干的四价DENV疫苗，并在18至59岁的155名DENV未接触和145名DENV暴露的健康个体中进行了两步、双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验。该疫苗安全且耐受性良好，并在两种DENV未接触和DENV暴露的参与者中诱导了强劲的平衡中和抗体反应，四种DENV血清型的血清转换频率均高于78%。在接种Butantan-DV疫苗一剂后的第91天，DENV未接触和DENV暴露的参与者中观察到显著的T-CD8反应，这表明与基于结构性DENV蛋白表达的四价疫苗相比，这种疫苗在成人中诱导了更广泛的保护性免疫反应。目前正在巴西进行一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，以评估Butantan-DV疫苗，共有16,944名参与者，分为三个年龄组（18-59岁，7-17岁，和2-6岁）；这项试验的结果尚未公布。 3.3.TAK‑003 (DENVax) DENVax的临床评估始于武田在哥伦比亚里奥内格罗进行的一项随机、双盲、剂量递增的I期临床试验，旨在评估18至45岁DENV未接触成人通过皮内（ID）或肌肉内（IM）接种两剂DENVax的安全性和针对四种DENV血清型的免疫原性。该疫苗在研究参与者中安全且耐受性良好，诱导了短暂的局部反应原性和轻度系统性不良事件。疫苗接种诱导了针对四种DENV血清型的中和抗体的产生，但参与者中针对DENV-3和DENV-4的抗体滴度较低。由于针对DENV-4的抗体反应较低，DENVax（现在称为TDV）被重新配制以增加DENVax4组分的量，并在一项随机、多中心、Ib期研究中测试了不同的配方和剂量计划，该研究在美国进行，涉及140名18至45岁的DENV未接触个体。研究参与者中观察到的血清转换率分别为84-100%（DENV-1），96-100%（DENV-2），DENV-3：83-100%（DENV-3），和33-77%（DENV-4）。在波多黎各、哥伦比亚、新加坡和泰国进行的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验中，评估了TDV疫苗两剂方案（0, 90天）在DENV暴露个体中的安全性和免疫原性，使用了更高滴度的DENVax3和DENVax4组分的“高剂量”疫苗，结果显示无论先前是否接触过DENV，疫苗诱导的针对DENVax4组分的中和抗体反应都较低。目前正在进行一项大规模的III期临床试验，以评估DENVax在来自拉丁美洲和亚洲登革热流行国家的20,071名4至16岁健康儿童中的效力。接种疫苗后12个月的主要结果显示，根据DENV血清型，效力变化为：DENV-2为97.7%，DENV-1为73.7%，DENV-3为62.6%，而DENV-4的效力结果不确定。有趣的是，基线时血清阴性和血清阳性参与者的总疫苗效力相似（分别为74.9%和82.2%），并且与年龄范围无关。总体疫苗效力针对导致住院的登革热分别为血清阴性个体95.4%和血清阳性个体94.4%。同一试验在接种疫苗后18个月的数据揭示了血清阳性个体的总疫苗效力为76.1%，血清阴性个体为66.2%，针对不同DENV血清型的总体效力从针对DENV-2的95.1%到针对DENV-3的48.9%不等。针对需要住院治疗的登革热的总体效力为90.4%，针对DHF为85.9%。然而，按年龄组分层时，先前血清阴性的4至5岁儿童的疫苗效力显著较低（59.1%），同样年龄的血清阳性儿童预防住院的效力为51.6%。 DENVax疫苗接种后3年的累积效力数据最近发布，显示针对病毒学确诊登革热（VCD）的总体疫苗效力为62%，显著低于接种后18个月观察到的效力。针对需要住院治疗的登革热的总体效力也从90.4%降低到83.6%。在基线时血清阳性的个体中，针对VCD的疫苗效力在DENV-3为52.3%和DENV-2为83.4%之间变化，然而，在基线时血清阴性的个体中，疫苗只对DENV-1和DENV-2有效（分别为43.5%和91.9%），对DENV-3没有观察到效力。在血清阳性个体中，针对需要住院治疗的登革热的效力保持较高，但在血清阴性个体中则不然，疫苗只对DENV-1和DENV-2有效。有趣的是，观察到的疫苗效力并没有显示出与参与者年龄相关的任何明显模式。在相隔18个月进行的疫苗效力评估中出现的这些显著变化，应在长期IV期监测试验中进一步分析，以排除观察到的保护效力是由于交叉保护，并可能随着时间而下降，正如在儿童自然感染期间所观察到的那样。 4.登革热疫苗开发的挑战免疫病理事件是DENV感染的共同特征，有几种潜在的机制，如过度活跃的促炎性免疫反应（细胞因子风暴），其特征是几种促炎性细胞因子的血浆浓度升高，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激生长因子（GM-CSF）、巨噬细胞炎性蛋白1 beta（MIP-1β）、干扰素γ（IFN-γ）和白介素10 IL-10，最终导致血管渗漏、出血和其他一些血栓形成事件。分子模拟涉及E和NS1病毒蛋白，也已被记录激活针对血小板和内皮的交叉反应性抗体，导致严重登革热。此外，自然感染一种DENV血清型的个体，显示低水平的抗DENV抗体（<1:80）在继发感染异型DENV血清型时遭受并发症。在感染期间产生的特异性抗体构成了免疫反应以中和入侵者的重要部分；然而，对于像DENV这样的病原体，在某些条件下，初次接触中产生的抗体可能增强进一步的感染。有趣的是，产生高滴度抗DENV抗体（>1:320）的患者表现出对进一步的有症状DENV感染的保护。已知登革热中的感染增强过程称为抗体依赖性增强（ADE），但登革热中这一事件的细节仍然难以捉摸。病毒进入已知是通过Fcγ（图3）促进的，介导T细胞激活和TNF-α及其他细胞因子的释放，导致内皮功能障碍。因此，有效的DENV疫苗必须诱导针对所有四种DENV血清型的强烈且高度中和的反应，以避免疫苗诱导的免疫病理事件。证据表明，这一过程可能主要通过抗prM抗体而被增强。prM存在于未成熟病毒颗粒中。像抗prM这样的抗体不仅促进Fc的摄取，而且这些高浓度的抗体也较差地中和病毒。存在不同的IgG亚类（IgG1-4），它们在半衰期、血清水平、补体激活和Fc受体结合方面表现出不同的特性。因此，不仅目标病毒蛋白，而且IgG亚类也可能有助于更好地理解如何倾向于中和/保护而不是ADE/免疫病理。在疫苗接种者中ADE的发生必须考虑不仅IgG亚类，还有糖基化阶段，以区分保护性与免疫病理事件。这是因为糖基化可能改变对Fc受体的亲和力，正如已记录的。似乎所有针对登革热的活减毒疫苗都显示出诱导针对prM和融合环表位的抗体的能力，导致血清型交叉反应性增加，并增加ADE的风险。一个新的重要问题是，个体将如何对登革热疫苗做出反应，这在受寨卡病毒（ZIKV）影响的地区引起关注。在以前感染过ZIKV的个体中，也报告了ADE。在动物模型中使用活减毒疫苗时，已显示出DENV和ZIKV的这一事件。无效的先天免疫反应随后产生亚中和抗体和超反应性T细胞反应，可能会促成免疫病理事件，无论是在登革热感染的个体还是疫苗接种者中，但这些事件必须在疫苗接种者和自然感染的个体中仔细分析，以评估生物学意义。已在狨猴中开发了针对高度中和抗体的表位图谱；然而，需要在人类中进行类似的研究，并且这些数据必须考虑在未来疫苗开发中。图3 抗体依赖性增强（ADE）在登革热病毒（DENV）感染中的示意图。针对一种DENV血清型的低水平抗DENV抗体（<1:80）在继发感染异型DENV血清型时促进病毒-免疫复合物的形成。这些病毒-免疫复合物通过Fcγ受体被单核细胞、巨噬细胞和树突细胞内吞，促进病毒释放到细胞质中。病毒-免疫复合物调节先天免疫途径，促进病毒复制和释放。 5.针对登革热疫苗的安全性问题开发针对登革热的疫苗很重要的一点是，这些疫苗必须能够识别现有的四种血清型；三种更先进的疫苗在设计时已考虑了这一点（表3）。在自然感染中的一个重要考虑因素是，初次感染一种DENV血清型将建立对该特定血清型的长期记忆，但可能对其他血清型产生短期、亚中和和增强的反应。由于以前异型暴露，随后的登革热感染中不同DENV血清型可能会出现增强现象，避免这些事件是登革热疫苗领域的持续关注点。因此，从一开始，就认识到对所有四种DENV血清型进行四价、同样有效的免疫是设计和开发中最重要的挑战。后来出现了其他关注点，如刺激高滴度中和抗体而不是那些使个体敏感并增强DENV感染的抗体。 Dengvaxia®，登革热疫苗中最先进开发之一，当数据显示未接触疫苗接种者在自然感染暴露时住院风险增加时，引起了严重的安全关注。武田疫苗TAK-003仍在III期试验中，已被证明是安全的，并且在独立于接种个体的血清状态的情况下，对登革热相关住院治疗的保护效力约为75-80%。这种活减毒疫苗仍在全球不同年龄组人群中进行许多II期研究。然而，III期试验仍在进行中，关于这种疫苗的效力、副作用或罕见不良效应的最终结论尚未得出。关于TV003/TV005，这是国家过敏和传染病研究所开发的另一种活减毒疫苗，数据显示这些疫苗不允许四种血清型中的任何一种表达免疫优势，从而产生理想的免疫反应。此外，初步报告显示，单剂量具有保护作用，并且在首次免疫后6-12个月的第二剂中几乎实现了无菌免疫。这种疫苗已被不同制造商许可，布坦坦研究所开始了III期试验以评估其效力。其他有希望的发展使用不同疫苗平台的临床试验数据仍然必要，但许多工作正致力于改进现有的疫苗。开发者旨在确保疫苗对所有四种血清型产生广泛且持久的高滴度中和抗体反应。然而，细胞反应也必须在疫苗接种者中得到评估，并与抗体反应一起有效以确保理想的保护。最重要的是，疫苗不应给未接触或以前接触过DENV的个体带来发展严重疾病的风险。因此，科学界仍在努力开发世界需要的安全和通用的登革热疫苗。 6.挑战和机遇审查当前登革热疫苗的临床数据，显然这些疫苗对开发者构成了独特的挑战，因为必须平等地为所有四种血清型实现保护，而不在随后的DENV接触中引起任何潜在的免疫病理事件。尽管付出了所有努力，登革热流行病的数量和频率都有所增加，并正在影响新的地理区域，因此至关重要的是在登革热区域大大改进控制措施，并开发一种通用且高效的疫苗作为对抗登革热的重要措施之一。由于安全性仍是一个关注点，因此获得一种有效且安全的登革热疫苗的竞赛继续是一个迫切的需要。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗临床研究

100 项与 17D YF Vaccine(Sanofi Pasteur) 相关的药物交易

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D06347	17D YF Vaccine(Sanofi Pasteur)	J07BL01	-

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10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
黄热病	美国	Sanofi Pasteur, Inc.	1999-12-09

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05374317 (CTgov)	临床4期	黄热病	88	Yellow Fever Vaccine (Standard Dose (Group 1))	憲製製築膚積壓淵淵鏇 = 選襯選鹹構鹹鏇簾遞構鹽窪糧構鹽鏇積鏇襯製 (鹹製膚鏇蓋鏇醖鬱鹽觸, 選鹽顧顧齋獵膚願鬱醖 ~ 窪廠鏇選襯膚憲選壓積) 更多	-	2026-04-07
				Yellow Fever Vaccine (Fractional Dose (Group 2))	憲製製築膚積壓淵淵鏇 = 願製糧憲鑰餘選築觸範鹽窪糧構鹽鏇積鏇襯製 (鹹製膚鏇蓋鏇醖鬱鹽觸, 憲窪膚糧鑰糧鏇範獵夢 ~ 鹹鹽廠選膚製鹽築憲願) 更多
NCT04269265 (CTgov)	临床1/2期	黄热病 \| 炎症 \| 淋巴结炎	43	Yellow Fever Vaccine	鏇蓋鑰顧製襯餘選淵鑰(顧壓獵構築鏇窪繭願構) = 鏇膚壓網選膚鏇範夢鏇蓋壓鹹獵觸糧遞廠鬱築 (鹹窪鏇夢鏇繭選憲網艱, 鬱醖憲膚蓋齋鏇築獵觸 ~ 糧淵艱醖齋醖選願醖鑰) 更多	-	2025-10-07
NCT05568953 (Pubmed \| Nat Microbiol)	临床2期	黄热病 \| 日本脑炎	33	YF17D vaccinees	顧觸願願範衊獵選積範(鏇選鏇衊積鬱簾積夢積) = 膚鹹淵網鹹獵鹽築積簾觸齋膚簾壓齋繭糧繭鑰 (鹹壓製鹽網壓襯憲衊鏇 ) 更多	积极	2025-01-10
				Non-YF17D vaccinees	顧觸願願範衊獵選積範(鏇選鏇衊積鬱簾積夢積) = 觸醖醖齋鹹構艱獵淵簾觸齋膚簾壓齋繭糧繭鑰 (鹹壓製鹽網壓襯憲衊鏇 ) 更多
NCT02991495 (YEFE, Pubmed \| Lancet Infect Dis)	临床4期	-	433	Fractional dose of 17D-213 yellow fever vaccine	壓範憲選淵膚築簾糧鹽(蓋齋築構淵壓鬱糧窪選) = 襯餘齋憲糧蓋願築遞觸網網築蓋鏇鏇鑰遞壓願 (顧鏇淵顧鏇艱夢醖簾廠, 95 ~ 99) 更多	积极	2023-08-01
				Standard dose of 17D-213 yellow fever vaccine	壓範憲選淵膚築簾糧鹽(蓋齋築構淵壓鬱糧窪選) = 壓衊蓋鹹淵窪襯齋範齋網網築蓋鏇鏇鑰遞壓願 (顧鏇淵顧鏇艱夢醖簾廠, 98 ~ 100) 更多