Erenumab (Genetical Recombination)

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、来自DEL的临床候选药物 2、疼痛药物研发新的方法，候选药物和靶点 3、【Nature Reviews】了解你的候选分子:候选分子的药理学表征 4、乙肝候选药物ALVR107，简述独特开发思路，及基于VST临床前概况 一、来自DEL的临床候选药物 （早研早聊 早研早聊） 侃 言 DEL筛选技术经过了30多年的发展，在新药研发领域越来越被企业和学术界关注和重视。作为一种新型的、强大的苗头化合物发现工具，DEL的早期主要集中在技术的发展和概念性的验证上，但DEL也不负众望，可以广泛地应用于多样性的靶标研究：如可溶性蛋白激酶类靶标、细胞表面的蛋白如GPCRs、PPIs，核酸类靶标、代谢物酶类、感染疾病相关的细菌、病毒类等。据统计，自2004年以来，约166种类型的靶点研究报道基于DEL技术，有106篇关于从DEL化合物库种发现苗头小分子化合物的报道。 除了针对已知靶点的配体苗头化合物的发现，DEL技术同样可针对活细胞表面进行整体无预定靶点的无偏筛选！ 当然，大家最关心的问题还是DEL中的Hit在临床上发展到什么程度？那就展开侃侃…… 如下图，是目前已报道的来自DEL的临床候选药物和化学探针。然后，慢慢展开它们背后的故事！ 1 可溶性环氧化物水解酶（sEH)抑制剂 GSK2256294 GSK2256294是GSK研发的可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂。最初的苗头化合物是GSK研究人员于2013年报道的，发现于一个4循环的均三嗪骨架类化合物库，库分子数约9x108。对筛选富集数据进行分析，发现第二循环的氨基环己基羧酸分子砌块、和第四循环的芳基分子切块在富集中比较关键，而第一、第三循环的分子砌块对富集就没有那么关键！ 通过off-DNA分子合成，进一步验证，并优化，最终获得物理性质和药代动力学都比较优质的先导化合物GSK2256294，并进入临床研究。 药融云关于GSK2256294的全球临床实验记录有5条： 1）GSK关于慢性阻塞肺病的I期临床，2013年1月开始，2014年5月结束；针对安全性、耐受性、药代动力学、和药效学评估研究；并获得临床结果。 2）GSK关于慢性阻塞肺病的I期临床，2014年1月开始，2014年5月结束；针对安全性、和药代动力学研究；未有试验结果。 3）GSK关于慢性阻塞肺病的I期临床，2015年1月开始，2015年4月结束；针对健康患者分别在常氧/缺氧条件下肺动脉压受抑制剂影响的研究；未有临床实验结果。 4）Oregon Health & Science University关于肺癌I期临床，2018年5月开始，2020年1月结束；针对蛛网膜下腔出血、动脉瘤、迟发性脑出血、血管痉挛、脑/内皮功能障碍等影响的研究；已获得临床试验结果。 5）Vanderbilt大学关于肺癌的I/II期临床试验，2018年5月开始，2021年11月结束；针对糖尿病、内分泌系统疾病、糖代谢紊乱、肥胖等干预性研究；已获得的临床试验结果。 2 受体相互作用蛋白1激酶（RIPK1)抑制剂 GSK2982772 & GSK3145095 GSK2982772和GSK3145095是GSK研发的受体相互作用蛋白1激酶（RIPK1)抑制剂，苗头化合物来自于一个3循环的线性肽化合物库，库分子数约7.7x109。对筛选数据进行分析，在第二循环、第三循环分子砌块上有比较好的富集。通过off-DNA验证，第二循环分子砌块中α-氨基取代的S-构象对活性至关重要；第三循环分子砌块中的芳香环的构成和数量对活性影响也至关重要。 通过进一步的优化，最终获得物理性质和药代动力学都比较优质的先导化合物GSK2982772和GSK3145095，并进入临床研究。 药融云关于GSK2982772的全球临床实验记录有9条,全球药物研发记录1条： 1）GSK关于炎症性肠病I期临床研究，2015年1月开始，2016年3月结束，已获得试验结果； 2）GSK关于牛皮癣II期临床研究，2016年8月开始，2018年1月结束，已获得试验结果； 3）GSK关于关节炎、类风湿II期临床研究，2016年10月开始，2018年10月结束，已获得试验结果； 4）GSK关于溃疡性结肠炎II期临床研究，2016年11月开始，2019年6月结束，已获得试验结果； 5）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2017年9月开始，2018年11月结束，已获得试验结果； 6）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2017年10月开始，2018年10月结束，已获得试验结果； 7）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2018年7月开始，2018年9月结束，已获得试验结果； 8）GSK关于自身免疫性疾病I期临床研究，2018年9月开始，2019年5月结束，已获得试验结果； 9）GSK关于牛皮癣I期临床研究，2020年9月开始，2021年10月结束，未揭露试验结果； 药融云关于GSK3145095的全球临床实验记录1条：针对成人晚期实体瘤的I/II期临床研究，开始于2018年11月，结束于2019年8月，为揭露试验结果。 3 自动趋化因子（Autotaxin)抑制剂 X-165 X-165是X-Chem研发的自动趋化因子（Autotaxin）抑制剂，苗头化合物来自于2020年报道的一个3循环线性肽化合物库，库分子数约2.25 x 108。对筛选数据进行分析，在第一、第二、第三循环均有较好的分子砌块富集！ 通过off-DNA合成并验证、优化，获得活性较好的先导化合物X-165，并申请临床试验研究。 药融云数据显示X-165已经被批准用于临床I期试验研究，靶点为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（ENPP2)，针对消化系统、验证治疗领域的纤维化、特发性肺纤维化疾病。 4 3C样蛋白酶（3CLpro)抑制剂 WPV01(WU-04） WPV01是西湖制药研发的新型冠状病毒3CLpro抑制剂，苗头化合物来自于药明康德DEL化合物库池，库分子数约49 x 109。 WPV01是为数不多的来自DEL的苗头化合物经过后期优化后最终还是以原始苗头化合物分子进入临床研究的分子。 药融云数据显示WPV01记录了一项全球药物研发、3项全球临床试验研究： 1）西湖制药关于WPV01对健康人员安全性、耐受性的I期临床研究；针对新型冠状病毒感染疾病的治疗；开始于2022年10月，结束于2023年7月；未报道试验结果； 2）西湖制药关于WPV01与安慰剂在轻度/中度Covid-19感染者中的比较研究，临床II期；开始于2023年3月，2024年1月有新的更新； 3)西湖制药关于WPV01治疗COVID-19轻度/中度患者疗效和安全性的III期临床研究；开始于2023年6月，2024年1月有新的更新； 5 成纤维细胞活化蛋白（FAP)抑制剂 177Lu-OncoFAP-23 177Lu-OncoFAP是Philochem研发的成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂，是一种很有前景的靶向放射性核素癌治疗化合物。苗头化合物来自于一个特殊的针对FAP靶点专门设计的化合物库，库分子数为50,730。 药融云数据显示，目前177Lu-OncoFAP有一条全球药物研发记录，已经批准了针对恶性肿瘤的I期临床试验研究。 插曲：重磅核药177Lu-FAP-2286 诺华在核药布局一直领先，也重仓了核药靶点FAP，与3B Pharmaceuticals GmbH合作，获得了其开发的FAP靶向环肽技术，包括177Lu-FAP-2286药物治疗核成像应用的全球开发与商业化。药融云显示，FAP-2286已经进入了针对实体瘤的I/II期临床试验研究阶段，并取得了初步的试验结果。        靶向多肽（包括环肽）必将大放异彩！相应的多肽展示技术，如噬菌体展示、mRNA展示、DEL等也将在新的应用上发挥各自的优势！ 以上就是已报道的DEL技术为临床候选药物发现做出的贡献。DEL筛选技术还是个发展中的技术，除了上述进入临床研究的优质候选化合物以外，还有大量的苗头化合物被陆续报道出来。总之，DEL技术有自己的特色之处。通过不停发展、应用、和完善，在药物研发、药物递送、分子探针等等更多的应用领域必将贡献更多的力量！ 二、疼痛药物研发新的方法，候选药物和靶点 （原创 lao yang666 药化杂谈） 止痛药发现的努力是针对每种类型的疼痛量身定制的。除了关注促进有效镇痛外，疼痛药物发现工作还应关注提高治疗率和避免耐受性和强化效应。疼痛也可以分为急性和慢性。急性疼痛是由损伤或疾病引起的，与骨骼肌痉挛和交感神经系统激活有关。急性疼痛具有有用的生物学目的，一旦疾病或损伤得到治疗，疼痛就会消失。另一方面，慢性疼痛比疾病或损伤持续的时间更长，被认为是一种独立的疾病状态。慢性疼痛可能源于心理状态，没有生物学目的，没有可识别的终点，治疗需要多学科的方法。 尽管努力开发新的更安全的镇痛药，但是阿片类药物和阿司匹林等非甾体抗炎药(NSAIDs)仍然是治疗疼痛的主要药物，其他用于治疗疼痛的药物包括三环抗抑郁药(TCA)、抗惊厥药(加巴喷丁类)、NMDA受体拮抗剂和曲坦类药物。在过去的一个世纪里，对疼痛机制的理解增加了，导致了一些靶点的确定，包括受体，如α2-肾上腺素能，大麻素，γ-氨基丁酸(GABA)，5-羟色胺(5-HT)1B/D,NMDA，阿片，TRPV1和降钙素基因相关肽(CGRP)受体等；酶，如COX-2和sepiapterin还原酶和离子通道，如电压门控钠通道。目前，阿片类药物仍然是治疗急性疼痛的主要药物，因此，应继续努力开发更安全的阿片类药物。                  一、 开发更安全的阿片类止疼药 阿片样受体属于7次跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族，分为mu、kappa和delta阿片样受体(分别为MOR、KOR和DOR) 。阿片类药物是唯一被证明对治疗大多数人群疼痛有效的药物类别。然而，阿片类药物在治疗神经性疼痛方面效果较差，并且会产生诸如耐受性、成瘾性、呼吸抑制、便秘、恶心和嗜睡等不良反应。由于与阿片类药物相关的这些问题，药物的发现工作已被用于开发副作用较小的阿片类药物疗法。这些方法包括开发偏向性阿片受体激动剂，多功能阿片受体，阿片受体的变张调节剂，以及使内源性阿片肽药物化。 1.1 阿片受体变构调节剂 变构调节剂结合在受体的变构位点，可以调节正构配体与受体的亲和力以及生物学效应。变构调节剂根据其对正构位点活性的影响可以分为正变构调节剂，负变构调节剂和静默变构调节剂。正变构调节剂增强了正位位点配体的结合亲和力和/或功效，而负变构调节剂降低了正构位点配体的结合亲和力和/或功效。静默变构调节剂不对正构位点活性产生任何影响，但是它可以竞争性拮抗正负变构调节剂。 MOR的正变构调节剂可用于增强阿片激动剂如吗啡和内源性阿片的效力，并降低产生镇痛所需的剂量，因此MOR的正变构调节剂被开发用于提高疗效降低副作用。BMS-986121 ，BMS-986122和BMS-986187已报道的MOR正变构调节剂。                                    1.2 偏向激动剂       通常，GPCR与一个或多个异源三聚体G蛋白功能偶联，然而，现在已经证明GPCR可以介导多种信号通路，如β-抑制素信号通路。能够选择性地通过一个途径而不是另一个途径发出信号的化合物被称为“功能性选择性”或“偏倚性”激动剂。阿片样物质通过G蛋白级联和β-抑制素途径发出信号。偏向性激动剂可以优先通过G蛋白信号传导，增强镇痛，减少呼吸抑制、耐受和依赖等不良反应。MOR的偏向激动剂Oliceridine 已被批准上市，与吗啡相比，拥有更好的治疗指数。进一步增加G蛋白信号传导对β-arrestin2信号传导的偏好可能会导致新型阿片类药物治疗疼痛的发展并显著减少不良反应。 1.3 双位/二价阿片受体的配体 二价配体是含有两个药团的化合物，两个药团由大小/长度不同的连接体分开，连接体可以是刚性的或柔性的。这两种药效团可以是相同的(同二价)或不同的(异二价)。代表性分子有MDAN-21,CYM51010,NNTA和INTA等。 1.4 阿片肽类似物       阿片肽类似物主要是模拟内源性的阿片肽，其代表性结构有以下两个化合物： 二、NMDR受体拮抗剂 NMDA受体是一种配体和电压调节离子通道，位于突触后膜，几乎在所有脊椎动物突触中表达，调节Na+和Ca2+离子的通透性。NMDA受体属于嗜离子性谷氨酸受体家族(iGLuR)，在神经元发育、可塑性、和存活中起重要作用。NMDA受体的过度刺激引起高Ca2+内流，从而促进兴奋性毒性，发条现象和中枢致敏，这可能导致急性和慢性疼痛状况的发展。4因此，NMDA受体拮抗剂可用于减轻痛觉。       氯胺酮（Ketamine ）是已知的NMDA受体拮抗剂，用于治疗急性和慢性疼痛。美沙酮（Methadone），金刚烷胺（amantadine）和美金刚（memantine）也能拮抗NMDA受体，产生止痛作用。右美沙芬（Dextromethorphan）可拮抗NMDA受体并在几种慢性疼痛情况下产生镇痛作用。新型的NMDR受体拮抗剂NYX-2925 和RL-208 也被报道。 三、非甾体抗炎药       非甾体抗炎药是世界范围内使用最广泛的非处方药(OTC)和处方药。非甾体抗炎药是治疗许多炎症性疾病的首选药物，如关节炎、肌肉和关节损伤。这些药物也用于治疗一系列急性和慢性疼痛，包括轻微疼痛、月经痉挛、术后疼痛和偏头痛。非甾体抗炎药通过阻断参与前列腺素合成COX-1和COX-2的活性来产生抗疼痛作用。包括非选择性COX抑制剂，如阿司匹林，双氯芬酸，布洛芬和萘普生等。选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布，罗非昔布和伐地昔布等。一些包含非甾体抗炎药和碳酸酐酶活性的化合物也被报道，如29和30。 四、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）抑制剂      NET属于Na+/Cl -依赖转运蛋白家族，可以转运血清素、多巴胺、甘氨酸和GABA等。它是一种位于交感神经元上的突触前转运蛋白，参与去甲肾上腺素信号的失活，这对于防止去甲肾上腺素的不成比例的升高至关重要。因此，NET可以调节大脑中的肾上腺素能神经传递以及周围器官。NET抑制剂在多种精神疾病中发挥重要作用，包括焦虑、抑郁、精神分裂症、肥胖和慢性疼痛。    度洛西汀（Duloxetine）和米那普仑（milnacipran）是血清素（SET）转运体和NET转运体的双重抑制剂，被批准用于治疗重度抑郁症，有效缓解慢性疼痛，如纤维肌痛、骨关节炎和糖尿病性神经病变。最近，一种新的选择性NET抑制剂TAS-303和双重NET和SET抑制剂ZY-1408分别对疾病如抑郁症和压力性尿失禁有效。因此，应该继续努力筛选新型NET抑制剂治疗慢性疼痛。        除了上述四类经典的靶标外，还有一些较新的靶标处于开发状态，包括一些受体，离子通道和酶。                            血管紧张素Ⅱ受体      血管紧张素II因其在肾素-血管紧张素系统(RAS)中的作用而闻名，RAS与脉管系统、心脏、肾脏和大脑有关。在多种细胞和组织类型中，血管紧张素Ⅱ以相似的亲和力结合GPCR亚型血管紧张素II 1型和2型受体(分别为AT1R和AT2R)。除了控制血压外，血管紧张素Ⅱ在神经性疼痛中起重要作用，AT1R拮抗剂和AT2R配体均产生镇痛作用，AT2R配体产生的不良效应比AT1R拮抗剂少。AT1R拮抗剂坎地沙坦(candesartan)和氯沙坦(losartan)减轻了神经性疼痛模型中的异位性疼痛和痛觉过敏。两项多中心、随机、双盲、2b期研究证实了AT2R拮抗剂EMA401对减轻疼痛性糖尿病神经病变患者疼痛强度的临床疗效。AT2R拮抗剂EMA 200和激动剂C21均可产生抗疼痛作用。目前正在研究血管紧张素 II受体的选择性激动剂和拮抗剂，以开发新型镇痛药。 降钙素基因相关肽(CGRP)受体     CGRP是一种中枢和外周作用的神经肽，具有强大的血管扩张作用的神经递质，涉及几种疼痛途径，特别是偏头痛。Erenumab(一种单克隆抗体)，由Amgen和Novartis开发，是FDA批准治疗偏头痛的首个CGRP拮抗剂(2018年)。虽然olcegepant是第一个开发的小分子高亲和CGRP受体拮抗剂，但的Ⅰ期临床试验已停止。其他小分子CGRP受体拮抗剂，如ubrogepant和rimegepant，分别于2019年和2020年获得FDA批准用于治疗偏头痛。另一种小分子CGRP受体拮抗剂BI 44370 TA。目前正在美国和欧洲进行临床试验。 溶血磷脂酸（LPA）受体       LPA是一种小溶血磷脂，含有一个磷酸甘油头基团和一个单一的脂肪酸片段，在中枢神经系统的发育和生理中起重要的作用。LPA具有高亲和力结合并激活被称为LPA受体的GPCR。LPA受体分为六个亚型(LPA1 - 6)。LPA的产生和信号传导通过作用于神经元和免疫细胞，在诱导神经性疼痛中起重要作用。因此，针对LPA受体或产生LPA的酶，可能用于神经性疼痛的治疗。事实上，据报道，LPA1和LPA3受体介导小鼠糖尿病神经性痛觉过敏和痛觉减退的发生。已确定的LPA受体拮抗剂包括Ki-16425(非选择性)和ONO-9780307 (LPA1受体选择性)。Ki-16425能阻断LPA诱导和部分坐骨神经结扎神经性疼痛模型的异动行为。使用强效LPA1受体拮抗剂BMS-986020进行的2期临床试验表明，LPA1受体拮抗剂有效治疗特发性肺纤维化;然而，研究因肝毒性而终止。化合物如49和UCM-05194是LPA1激动剂也已被在小鼠免于神经损伤(SNI)神经性疼痛模型中，显示出显著的减轻神经性疼痛的疗效。因此，阻断LPA1受体的LPA1拮抗剂和导致受体脱敏的LPA1激动剂都可以用于神经性疼痛的新型治疗。 Nav1.7 and Nav1.8 编码Nav1.7的SCN9A 基因发生沉默突变时，病人感觉不到疼痛，但具有触觉和压力敏感性，嗅觉丧失，并且对组胺引起的瘙痒没有反应，而该基因发生功能获得性突变时，患者会发生极度疼痛障碍如阵发性极度疼痛障碍和外周性红斑性肢痛症。非选择性Nav抑制剂，包括利多卡因、美西汀、和卡马西平，对慢性疼痛有临床疗效。然而，由于部分不参与疼痛信号传导Nav亚型介导的不良效应，这些药物的临床应用受到限制。例如，抑制中枢神经系统表达的Nav1.1会导致中枢神经系统相关的不良反应;抑制心肌细胞中Nav1.5可诱导不良的心血管效应。目前为止，已报到了9个亚型，即Nav1.1~1.9。选择性Nav1.7抑制剂DS1971a在小鼠中对神经结扎引起的热和机械超敏反应具有镇痛作用，其他报道的选择性Nav1.7抑制剂有PF-05089771，PF- 05150122 ，PF-05186462 和XEN402 。但是在疼痛性糖尿病周围神经病变患者的临床试验中，PF-05089771 不能减轻疼痛，但能减轻灼烧感觉。XEN402能减轻遗传性红斑性肢痛症患者的疼痛。此外，选择性Nav1.7拮抗剂GX-201的研究显示，其体内停留时间较长，对炎症性和神经性疼痛的疗效有所改善，这表明Nav1.7抑制剂在临床研究中的失败可能是由于高血浆蛋白结合或高血浆清除率等药物特性差，导致靶点占用不足。对Nav1.7抑制剂的开发应该追求部分抑制剂，因为完全消除病人对疼痛的正常反应。 由SCN10A基因编码的Nav1.8似乎在疼痛的病理生理中发挥作用，且可能会消除中枢神经系统的不良反应，因为它位于中枢神经系统外的背根神经节。Nav1.8选择性阻断剂A-803467能够削弱大鼠的神经疼痛和炎症疼痛。因此，共同靶向参与伤害性传递的Nav通道，如Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，或开发高选择性Nav抑制剂仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 神经紧张素（Neurotensin ） 神经紧张素结合三种受体:神经紧张素1、2和3 (NTSR1、NTSR2和NTSR3)。神经紧张素通过NTSR1/2s介导伤害性反应，例如，非选择性NTSR1/NTSR2激动剂ABS212， JMV2007， JMV2009和NT69L在啮齿动物急性疼痛模型中产生抗伤害性反应，该作用NTSR1/2拮抗剂SR48692逆转。NTSR1激动剂PD149163和NTSR1 PAM PP-001均在大鼠急性和慢性疼痛模型中产生镇痛作用。如前所述，NTSR1和NTSR2激动剂均可产生镇痛作用，然而，神经紧张素的不良反应如低温和低血压是通过NTSR1激活介导的。最近有报道选择性NTSR2激动剂JMV431在大鼠的甩尾、福尔马林和CFA试验中产生抗痛感而不诱导低温。CGX-1160是一种神经紧张素a类似物，在脊髓损伤后中枢性神经性疼痛患者的Ⅰ期临床试验中产生抗痛觉作用。因此，高度选择性神经紧张素受体激动剂仍然是开发具有低滥用潜力的新型镇痛药的可行途径。                        P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂       除了作为细胞代谢的主要能量来源外，三磷酸腺苷(ATP)还通过激活P2X3和P2X7嘌呤能受体调节神经传递。ATP是一种伤害性调节剂，它作用于外周和中枢增强过程，导致超敏反应。选择性P2X3受体拮抗剂A-317491，其选择性比其他P2受体高100倍以上，在炎性疼痛的CFA模型和神经损伤的CCI模型中产生抗疼痛感觉。另一方面，A-317491在有害刺激的急性伤害感觉模型中不产生抗伤害感觉，这表明P2X3受体仅在组织受伤或致敏时有反应。P2X7受体拮抗剂A-438079在类似于P2X3受体拮抗剂的致敏条件下产生抗伤性。除了P2X3和P2X7拮抗剂外，P2Y14受体拮抗剂66和67在CCI诱导的神经损伤小鼠模型中逆转了慢性神经性疼痛。P2X3、P2X7和P2Y14受体可能是开发新型非阿片类镇痛药的理想靶点。 电压门控钾Kv7通道 电压抑制的K+通道在控制神经元兴奋性中起重要作用，打开神经元Kv7通道的化合物对动作电位启动有抑制作用，因此它们在神经性疼痛中具有应用潜力。氟吡汀(Flupirtine)是Kv7钾通道的开启剂，用于治疗对非甾体抗炎药或阿片类药物难治的患者的疼痛。Kv7.2负性突变的小鼠对疼痛的敏感性强于野生型。Kv7.2抑制剂XE991会增强小鼠痛感，这种增加作用可被Kv7离子通道开启剂retigabine所挽救。其他Kv7.2离子通道开启剂如71、ICA-27243和SCR2682在啮齿动物急性伤害性疼痛模型中产生抗痛觉性。此外，在使用福尔马林试验的等密度分析研究中，观察到Flupirtine和吗啡之间的协同作用。                                          GPR18,35,55      与GPR18相关的信号传导机制尚未完全建立，该受体介导的生理功能尚未完全了解。已经提出了许多GPR18的激动剂，包括Abn-CBD，Δ9-tetrahydrocannabinol，O-1918，N-arachidonoyl glycine , resolvin D1 和resolvinD2。这些化合物与大麻素相关，表明GPR18可能与CB1和CB2一起被归类为大麻素受体。。PSB-CB5是通过分子建模和计算研究发现的首个有效的GPR18拮抗剂。PSB-KK-1415被发现是一种有效的、选择性的GPR18激动剂，据报道在炎症性疼痛的动物模型中发挥抗炎和抗伤害性作用。选择性GPR18配体仍然是目前项目的重点，旨在发现安全有效的镇痛药。 GPR35参与了许多疾病，如疼痛、高血压和癌症。虽然GPR35的内源性配体尚不清楚，但色氨酸代谢物kynurenic acid、2-acyl lysophosphatidic acid和趋化因子CXCL17被认为是GPR35的内源性配体。GPR35激动剂，包括bufrolin、cromolyn、lodoxamide和zaprinast。在小鼠坐骨神经损伤实验中，化合物kynurenic acid和zaprinast降低热和触觉超敏反应，增强吗啡治疗神经性疼痛的疗效。已报道的GPR35拮抗剂包括ML-145和CID2745687。鉴定GPR35的激动剂和拮抗剂不仅有助于了解GPR35的生理学，而且有助于开发新型镇痛药。 GPR55与嘌呤受体和趋化因子受体家族有关，可能是一个非典型的大麻素受体，因为它的氨基酸与两种大麻素受体CB1和CB2序列同源性较低。GPR55的第一个假定的内源性配体是磷脂溶磷脂酰肌醇，激动剂包括Abn-CBD, Δ9-tetrahydrocannabinol，2-AG，N-arachidonoylethanolamine和O-1602，拮抗剂有CID16020046 和SR141716A 。GPR55刺激产生炎症性疼痛，因此暗示GPR55是疼痛的治疗靶点。 HMGB1 HMGB1是一种没有特异性配体的炎症生物标志物，其在抗疼痛感受中的作用仍有待阐明。然而，现有证据表明，HMGB1的抑制导致异位性疼痛的减少。HMGB1抑制剂glycyrrhizin在小鼠炎症性疼痛模型中产生减轻机械异常性痛和热痛觉过敏。另一种HMGB1释放抑制剂丙酮酸乙酯，减轻了小鼠急性胰腺炎伴随的胰腺痛感过敏。目前已经开发的针对HMBG1的化合物有限，因此，药物化学应继续努力追求高选择性HMBG1抑制剂，因为这些化合物可能导致新型镇痛药的开发。 神经营养生长因子(NGF)和原溶酶受体激酶A（TrkA） NGF通过诱导痛觉过敏在疼痛信号的传递中起作用，以高亲和力与TrkA的细胞外结构域结合，并以低亲和力与75 kDa的神经营养因子受体p75结合，导致一系列事件，这些事件负责NGF的生理效应，包括其促疼痛特性。人源化抗NGF抗体RN624的 3期临床试验目前正在进行中，用于治疗骨关节炎、慢性腰痛和癌症疼痛。NGF-TrkA途径的小分子药物发现工作主要集中在开发结合NGF、拮抗TrkA受体或抑制TrkA激酶活性的化合物。化合物ALE-0540、PD90780和Ro 08-2750与NGF结合，阻止NGF与TrkA和p75的结合。第一批开发的TrkA激酶抑制剂主要是泛Trk抑制剂，具有显著的脱靶激酶活性和不良反应。pan-Trk抑制剂的例子包括103和PF-06273340(104)。这些化合物在CFA诱导的疼痛模型中显示出剂量依赖性的抗痛觉性，其疗效高于非甾体抗炎药。三个Trk亚型的x射线晶体结构从2012年开始被解决，这导致使用基于结构的药物设计开发对TrkA选择性优于TrkB和C.的化合物。Array BioPharma使用诱导拟合方法和基于结构的药物发现开发了选择性TrkA抑制剂AR786。默克公司还报道了一种选择性TrkA激酶抑制剂106，其选择性分别比TrkB和TrkC高230倍和190倍。其他尚未披露结构的TrkA选择性抑制剂包括CT340、GZ389988、vm902a和Ono-4474。抗NGF疗法在临床试验中的成功，刺激了靶向NGF-TrkA通路的发展。虽然NGF/TrkA通路产生抗痛觉的机制尚未完全阐明，但已经提出TRPV1通道、AT2R和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体可能参与其中因此，靶向NGF/TrkA通路和上述受体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 Sepiapterin还原酶（SPR）抑制剂 SPR是参与合成(6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4)的末端酶，BH4是芳香族氨基酸羟化酶、烷基甘油单加氧酶和一氧化氮合酶等酶的重要辅因子。在啮齿动物模型中，BH4水平升高与更大的疼痛和过敏有关。因此，抑制SPR可能是开发新型镇痛药的可行途径。SPR的x射线晶体结构揭示了其抑制剂Nacetylserotonin（NAS）的结合袋，这有助于SPR抑制剂的药物设计。SPRi3在神经性疼痛SNI模型小鼠中产生剂量依赖性抗触觉异动效应，并在神经性疼痛慢性CCI模型小鼠中降低机械异动。化合物108显著减轻了由板内CFA引起的热痛感过敏，并降低了炎症足部的BH4水平。其他SPR抑制剂包括109、110、QM385和被批准用于支气管哮喘的曲尼拉斯特。磺胺吡啶(Sulfasalazine)，一种FDA批准的抗炎药物，被发现通过其代谢物磺胺吡啶(113)抑制SPR活性。通过抑制SPR活性降低BH4水平是缓解神经性和炎症性疼痛超敏反应的可行方法。有趣的是，完全抑制SPR不会导致BH的过度减少，因为BH4可以通过替代途径产生。缺乏BH4会导致严重的认知迟缓、肌张力障碍、震颤和高苯丙氨酸血症。因此，靶向SPR可能导致较少的不良反应，因为没有完全阻断BH4的合成。 可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂 sEH是一种主要存在于肝脏和其他组织(如肾、肠、脑和脉管系统)中的酶，其作用是代谢或水解环氧脂肪酸(EpFAs)。EpFA是由花生四烯酸通过COX、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450 (CYP450)酶生成的类二十烷类前列腺素和白三烯。CYP450酶作用于长链多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，通过双键的环氧化作用形成EpFA。EpFA包括环氧二十碳三烯酸、环氧二十碳四烯酸、和环氧二十碳五烯酸。与COX和LOX代谢物主要是促炎不同，EpFAs主要是抗炎和促溶解。 sEH将EpFA水解为二醇，而二醇缺乏环氧化前体的活性，二醇具有高极性，易于偶联，并且快速排出。因此，sEH抑制剂阻止EpFAs的降解，从而延长其抗炎作用。其他EpFA降解途径如β-氧化，链延伸和CYP450氧化已被报道。因此，抑制sEH不会导致EpFA的积累，这将导致脱靶效应的减少。早期的sEH抑制剂(AUDA, 和AEPU)被设计为模拟sEH的天然底物，这些化合物被设计为模拟开放环氧环的假设过渡态。这些化合物具有高度亲脂性，熔点高，生物利用度差，并迅速代谢成无活性的化合物。这些先导化合物导致了新一代化合物的发展，如GSK2256294， TPPU和t-TUCB，它们更稳定，具有类似药物的性质，具有高效力，并且改善了药代动力学谱。基于TPPU结构的一系列新化合物被设计，用来寻找更多的低熔点和高水溶性化合物。其中，EC5026的效价、水溶性、熔点和半衰期得到了改善，目前正在进行治疗神经性疼痛的临床试验。 克服阿片类药物不良反应同时保持其镇痛活性的一种策略，是将低剂量高效阿片类药物与通过非阿片类受体类型发挥镇痛作用的化合物结合。这种联合疗法假定所产生的镇痛将是相加的或协同的，而副作用是降低的。理想情况下，非阿片类药物的副作用与阿片类药物不同，因此这种组合不会增加单个化合物产生的任何给定的副作用。一种非阿片类药物与阿片类药物产生协同镇痛，同时伴有较小程度的不良反应，有时被称为“阿片类药物节约”效应。这样的组合将比单独使用化合物获得更大的治疗指数。以下是一些靶点/化合物与阿片类药物联合产生协同作用：α2-肾上腺素能受体激动剂，AMPA受体，CB2受体激动剂，GABAB，加巴戊二烯类，糖皮质激素，咪唑啉I2, MAGL/FAAH抑制剂，NMDA受体拮抗剂，非甾体抗炎药，孤儿受体GPR119，P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂，过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)，代谢性谷氨酸受体(mGluR)，血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，sigma受体，S1P受体1和TRPV1。 α 2肾上腺素能受体激动剂 α2肾上腺素能受体激动剂具有良好的镇痛作用，并广泛应用于围手术期，特别是作为麻醉药和镇痛药的辅助药物。α2肾上腺素能受体有三种类型，分别是在中枢神经系统中发现的α2A和α2C，它们负责镇静、镇痛、和交感神经溶解作用，而在血管平滑肌中发现的α2B负责血管加压作用。MOR和α2肾上腺素能受体激动剂之间的协同作用是由斯波尔丁首次报道的，他观察到吗啡和可卡因定皮下注射可以相互增强。右美托咪定像其他α2肾上腺素能受体激动剂一样，减少麻醉和阿片需求，产生镇静和镇痛，并减少阿片诱导的痛感过敏。开发更具选择性的α2A或α2C肾上腺素能受体激动剂，与阿片类药物产生强大的镇痛协同作用，可进一步提高治疗指标。 大麻素CB2受体激动剂和MAGL/FAAH抑制剂 2-AG和anandamide是内源性亲脂性配体，可激活大麻素CB1和CB2受体。CB1激动剂的临床使用受到限制，因为CB1介导的不良反应(精神活性、戒断、和运动障碍)，而CB2激动剂缺乏这些与大麻素相关的不良反应。CB2激动剂LY2828360与吗啡共给药，在抑制紫杉醇诱导的机械异痛感和阻断吗啡诱导的野生型小鼠奖励中产生协同抗异痛感作用，而不产生奖励或厌恶。2-AG和anandamide分别由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)代谢。因此，抑制这些酶可能会增强大麻素活性。URB937是一种不透脑的FAAH抑制剂，通过激活CB1减少紫杉醇诱导的异位性疼痛，并与吗啡产生协同镇痛作用，但不增强吗啡的不良反应。BIA-10−2474是一种可透脑的FAAH抑制剂，在一项I期临床试验中，出乎意料地在5名健康志愿者中产生了严重的神经系统不良反应，导致1名受试者死亡。因此需要开发不透脑的FAAH 和MAGL抑制剂。                                              GABA受体激动剂 GABA是中枢神经系统中一种抑制性神经递质，参与许多生理过程的调节。巴氯芬(Baclofen)是一种选择性GABAB受体激动剂，临床上用于治疗偏头痛、肌肉骨骼疼痛和三叉神经痛。巴氯芬与吗啡共给药产生协同抗疼痛作用，并拮抗吗啡的奖励效应。GABAB受体的阳性变构调节剂ASP8062 可产生镇痛作用，但不良反应少于巴氯芬。因此，应进一步研究GABAB阳性变构调节剂与阿片类药物的联合使用。此外，α1GABAA受体已被证明与苯二氮卓类药物相关的不良反应有关，而α2、α3和α5 GABAA亚型介导脊髓镇痛。PF-06372865是一种不含α1 GABAA活性的GABAA受体激动剂，可逆转啮齿动物神经性、炎症性和术后疼痛模型的病理性痛觉过敏，目前正在进行临床Ⅱ期试验。 Gabapentinoids Gabapentinoids是电压依赖性钙(Ca2+)通道辅助α2δ (α2δ−1和α2δ−2)亚基的配体，并作为该通道的阻滞剂。尽管加巴喷丁类药物在临床上用于治疗癫痫、神经性疼痛和一些超说明书用途，但关于加巴喷丁类药物急性抗痛觉的研究相对较少。关于加巴喷丁类药物与MOR的相互作用，加巴喷丁的急性抗痛觉性作用似乎是通过阿片受体介导的，因为在小鼠中使用弹尾、夹尾和热板试验，加巴喷丁的抗痛觉性作用被纳洛酮拮抗。此外，通过甩尾实验，加巴喷丁和普瑞巴林增强了吗啡和羟考酮在大鼠中的抗伤害感受作用。在一项随机对照临床试验中证实了普瑞巴林在小鼠中可减少了阿片类药物的消耗。                                     非竞争性NMDA受体拮抗剂 阿片类药物治疗后NMDA受体的激活，可能会降低阿片类药物的镇痛作用，而NMDA拮抗剂治疗可能会增强阿片类药物诱导的抗镇痛作用。也有研究表明，阿片类药物与NMDA受体拮抗剂的联合使用增加了在神经性疼痛状态下对阿片类药物的敏感性。高选择性NMDA拮抗剂(+)-MK-801当与吗啡共给药时，可减少神经性疼痛，可减少耐受性的发展，并逆转阿片类药物耐受性。然而，使用NMDA拮抗剂与阿片类药物的治疗指标非常狭窄，不良效应如严重的拟精神效应是常见的。EU1622-1，偏向的NMDA 正变构调节剂，降低Ca2+的通透性，同时增加激动剂的效力。                                          Sigma-1 受体拮抗剂    sigma-1受体是一种配体调节的伴侣蛋白，它调节与其相互作用的蛋白质(受体、酶)的信号传导。Sigma-1受体拮抗剂单独产生抗痛觉作用，特别是在致敏条件下，如炎症、缺血性和由神经创伤或化学损伤引的神经性疼痛。然而，与阿片类药物不同，sigma-1受体拮抗剂在没有致敏刺激的情况下不会产生抗痛觉，而只在超敏条件下产生，并将伤害性阈值恢复到正常。S1RA，一种选择性sigma-1受体拮抗剂在尾弹试验中没有作用，但增强了抗疼痛感受作用，但没有增强丁丙诺啡、可待因、芬太尼、吗啡、羟考酮和曲马多的不良反应。与S1RA联合给药阻止了吗啡耐受性和奖励效应的发展。CM304是一种sigma-1受体拮抗剂，对sigma-1受体的选择性高于sigma-2受体，比S1RA剂量依赖性地减少了CCI和顺铂神经性疼痛模型中的异位性疼痛。因此，选择性sigma-1受体拮抗剂联合阿片类药物有可能作为神经性疼痛、炎性疼痛和术后疼痛的联合疗法。 5-羟色胺(5-HT) 去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和5-HT1A激动剂 神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺在抑制脊髓伤害性刺激中起重要作用。milnacipran是一种SNRI，剂量依赖性地减少了大鼠术后疼痛模型中的超敏反应，并与吗啡具有协同相互作用。此外，阈下浓度的DAMGO(阿片激动剂)和5-HT显著降低GABA能微型抑制性突触后电流频率，提示联合治疗的镇痛效果.最近，compound 133，一种强效和选择性5-HT1A激动剂，在福尔马林和热平板试验中产生镇痛作用。因此，应该进一步研究MOR和选择性5-HT1A激动剂的联合治疗，因为这些联合治疗可能会降低MOR激动剂产生的奖励效应，耐受性和呼吸抑制。        靶向参与阿片信号传导的细胞内蛋白 G蛋白信号(RGS)调控因子蛋白与G蛋白的活化G-α亚基结合，增强其GTPase活性，加速其返回至无活性G-α- GDP状态，导致信号终止。有超过30种RGS蛋白，包括RGS9-2和RGS4，已被证明以激动剂依赖的方式调节阿片样物质的作用。此外，下调RGS蛋白RGSz1导致镇痛效果增强，并降低阿片类药物的奖励作用。噻二唑烷酮(TDZDs)通过共价修饰RGS蛋白中半胱氨酸残基来抑制RGS- g -α相互作用，其中CCG-203769和CCG-50014是对RGS4最有效的抑制剂。RGS同工异构体的瞬时半胱氨酸暴露机制不同，这可能对下一代RGS抑制剂的合理设计有潜在的帮助。因此，开发RGS蛋白的小分子抑制剂可能是发现减少阿片类药物不良作用的新疗法的可行途径。热休克蛋白90(Hsp90)是多种蛋白质的激活和稳定所必需的伴侣蛋白，抑制热休克蛋白90已被证明可以减少阿片类药物依赖和戒断的躯体体征。应进一步研究Hsp90调节剂用于阿片类药物协同治疗，以减少阿片类药物的不良反应。此外，信号激酶如ERK1/2、JNK MAPKs和p38 MAPK的激活可能在阿片类药物诱导的耐受、依赖、痛觉过敏/异常性疼痛和便秘以及KOR相关的厌恶和烦躁不安的不良反应中发挥作用。MOR或KOR激动剂与RK、JNK或p38抑制剂联合治疗可提高阿片类药物的治疗指数。然而，由于这些信号激酶广泛表达并参与许多生物过程，它们的抑制可能会增加非阿片类药物不良反应的风险。专注于阿片样物质细胞内信号蛋白调节剂的药物发现工作应该考虑筛选化合物的毒性。          双作用或多功能阿片配体 利用联合治疗的一种有效方法是设计对MOR和其他非阿片类疼痛靶点具有双重或多功能活性的化合物。Tapentadol是美国FDA批准的第一种同时具有MOR激动剂和SNRI活性的中枢作用镇痛药,由于具有双重作用模式，它被用于治疗中度至重度急性和慢性非癌性疼痛和神经性疼痛。Cebranopadol和compound 138是痛感肽/孤儿蛋白FQ肽(NOP)和MOR受体激动剂，在啮齿动物急性和神经性疼痛模型中显示出治疗急性和慢性疼痛的疗效。另一种化合物EST73502是一种MOR激动剂和sigma-1受体拮抗剂，在急性和慢性疼痛动物模型中具有与羟可酮同等的镇痛活性。与羟考酮相比，化合物139产生更少的阿片类戒断症状和肠道转运抑制化合物140，一种TRPV1拮抗剂和MOR激动剂双配体在小鼠福尔马林实验中产生抗伤害感受作用。Mitragynine，已被证明与阿片肾上腺素能和血清素能受体结合,通过甩尾试验在小鼠中产生抗疼痛感觉。因此，除了已知介导疼痛信号的受体靶点外，靶向MOR的双重或多功能配体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 参考文献：Novel Approaches, Drug Candidates, and Targets in Pain Drug Discovery 三、【Nature Reviews】了解你的候选分子:候选分子的药理学表征 （原创 TSS转化医学谱 TSS转化医学谱） 小分子研发一个关键节点是命中化合物和先导化合物的药理学表征，最终确定临床候选药物。更深入的药理学表征候选分子变得越来越重要，因为这是衡量药物功效的“质量”。例如，通过新颖的测定方法来表征 GPCR 的复杂行为，例如偏向信号传导和变构调节。 本文讨论了以 GPCR 为例，评估命中化合物和先导化合物药理学的关键因素，强调了识别候选药物的机会，并有可能解决当前疗法的局限性，并提高它们在临床开发治疗中成功的可能性。 1. 背景介绍 小分子药物发现中使用的筛选技术的进步，包括细胞测定、计算筛选和基于结构生物学进步等，提高了筛选命中率，并能够识别以前已确定的难以成药的靶标的候选药物。然而，候选药物在临床试验中的失败率仍然高得令人不安。一般来说，候选药物因功效原因失败率较高的可能原因有四个：对治疗疾病所需的药理作用缺乏了解、选择了不合适的靶点难以达到预期的效果、选择的候选药物不能有效调节靶标，未能充分表征候选药物的全部效果并利用这些知识在合适的患者群体中适当评估药物。此外，合适的候选药物可能已在不适当的大量患者群体中进行了测试。 从历史上看，GPCR 被认为在疾病过程中发挥着重要作用，其假设是激活或阻断其活性将带来治疗益处。药物发现活动寻找模拟激活 GPCR 的内源性分子的激动剂，例如肽激素或神经递质，或阻断这些内源性分子与其在 GPCR 上的结合位点（称为正构位点）相互作用的拮抗剂。现在，GPCR通过采用多种构象状态来介导影响生理学的复杂信号，这些构象状态可以激活或阻断涉及各种细胞内转导器的特定信号通路，包括G蛋白、GPCR激酶和β-抑制蛋白。不能假设合成配体会产生与天然激素和神经递质相同的效果，或者阻断它们的作用将完全消除这些信号。 随着技术的进步，监测细胞反应的功能测定已经能够检测和表征新型分子，例如偏向激动剂，它选择性地稳定不同的 GPCR 构象状态，以牺牲其他信号通路为代价优先激活特定的细胞内信号通路，以及变构分子通过与受体上除正位点以外的位点结合来影响 GPCR 与细胞内转导器相互作用的调节剂（图1）。结果是筛选命中率可能会增加，对于变构配体，蛋白质的整个表面都可以被认为是潜在的富有成效的结合位点，而不仅仅是正构位点。例如，GPR40 在蛋白质上具有三个已识别但独立的拮抗剂变构结合位点。此外，变构调节和偏向信号传导都提供了开发候选药物的机会，这些候选药物的特征可以解决现有药物对既定靶标的限制或影响先前未开发或“不能靶向的”靶标的候选药物。 图 1：针对 GPCR 的药物概念的转变。 a ，变构调节剂。b ，偏向的信号传导。 2. 体外药理学表征 在鉴定出命中化合物后，下一步是将这些化合物优化为先导化合物和最终的候选药物。需要优化多种特性，其中一些特性与化合物对感兴趣的治疗靶点的影响有关，而其他特性则与提高选择性有关，而另一些特性仍然有待优化。对于化合物的 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特征也很重要。这里的讨论重点是与化合物对感兴趣的目标的影响相关的特性的优化，尽管在实践中，多个特性通常是并行优化的，并且可能需要针对一种类型的特性（例如效力）进行折衷解决另一种类型特征的问题，例如安全性。 命中和先导优化依赖于药理学测定，测定的性质对此过程至关重要。尽管优化过程旨在确定候选分子在治疗环境中在体内“将做什么”，但事实上，它决定了候选分子在信号传导和其他细胞效应方面“可以做什么”。然而，了解这些限制因素仍然很有价值，因为它可以帮助研究人员将候选分子的特性和体外细胞效应与体内观察到的效应联系起来（图2a）。此外，改变细胞中检测监测的功能级联上的点可以增加检测能力（级联越往下，包容性越强；图2b）。 图 2：功能筛查概要。 a ，与以单一受体-信号蛋白组合为中心的分析相反，概要分析监测筛选库中的化合物对受体和其他信号蛋白之间多种相互作用的影响。在图中，化合物库被概念化为音乐盒的圆柱体，其中凸起的点代表“命中”（生物活性分子），音乐盒的尖头代表其筛选活动。具有多个插脚的音乐盒代表捕获多种受体相互作用的测定（例如无标记测定），将产生更丰富的曲调，比具有单插脚的音乐盒更深入地了解受体的响应特性，代表专注于单一反应的测定，例如第二信使（例如 cAMP）的水平。 b ，检测监测的功能级联越远，其包容性就越大。例如，对于 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，监测对 ERK1/2 的影响可以捕获对 Gαs 、Gαq 、Gαo 、Gαi 、IP3和 Ca2+的影响。 在体外研究中，GPCR 靶向化合物的药理学命中和先导化合物优化通常会研究四个特征：结合模式（正构或变构）、亲和力、功效和相互作用动力学。2.1 结合模式 化合物是否以正构或变构方式结合靶标是其作用模式所需的关键信息，因为它区分了化合物与内源分子激动而持续的生理活性的相互作用概况。此外，正构分子本质上是“劫持”受体并将其自身功效强加于系统以排除内源信号传导。相比之下，变构调节剂可以产生更微妙的作用，例如信号传导的有限减少，而不是消除反应，或增强内源性激动剂的作用。从历史上看，筛选大型化合物库一直是检测变构调节剂的主要方法，但最近冷冻电子显微镜研究的结构数据已成功用于发现和研究变构药理学。2.2 亲和力 需要什么浓度的药物才能作用于药物靶点？药物的亲和力表明了药物与组织中的受体结合的浓度；具体来说，药物对特定受体的亲和力为K d -1 ，其中K d （平衡解离常数）是药物-受体复合物的解离速率 ( k off ) 除以药物受体复合物的结合速率药物-受体复合物（ k on ）。 K d是浓度，当药物浓度等于K d时，组织中50%的受体被药物占据。 对于拮抗剂，这是影响体内信号传导的浓度的有用指标。然而，即使这样也可能会产生误导，因为拮抗作用的强度也受到受体区室（甚至受体的微脂质环境）中药物的局部浓度控制。 对于激动剂， K d是一个可变数字，取决于用于测量它的系统类型。激动剂K d值最可靠的是部分激动（激动剂不产生组织最大反应的系统）的 EC 50 （对激动剂产生最大反应的 50% 的浓度）。对于产生最大组织反应的激动剂，EC 50不再是亲和力的量度，而是由激动剂的亲和力和功效两者决定。从这个意义上说，功效被定义为配体与受体结合对受体对细胞的行为的影响。对于具有极高亲和力和功效的激动剂，EC 50甚至可能无法反映结合受体的浓度，因为高水平的受体表达或有限的微环境导致配体耗尽（意味着游离配体浓度不再大大超过目标浓度，经典计算中假设的浓度）可能会导致激动剂的真实效力（即产生特定反应的配体浓度）被低估。 变构调节剂的亲和力可能会因受体天然激动剂的相对存在而受到干扰。尽管这对于负向变构调节剂来说可能不是一个认真的考虑因素，但对于正向变构调节剂（PAM）来说却极其重要。这是因为，根据 PAM 的协同作用，有效亲和力会因体内受体区室中天然激动剂的浓度而改变。这使得产生治疗效果的可操作浓度受到体内条件的影响。2.3 功效 靶向作用后观察到的药理作用是什么？这个问题可以扩展到定义配体拥有许多可能的功效（“多维”功效） 中的哪一种，以及它们在多大程度上偏向于某些途径而不是其他途径。总体治疗“功效”可能比最初意识到的更为复杂。研发主要目标是提供具有治疗价值的实体，但候选物功效的性质通常只能从已识别靶点的已知特性的有限角度来推断。如果靶标的信号传导能力是多效性的（正如许多靶标一样），那么可能无法了解全部的激动剂效应。 具体来说，药物功效曾经被认为是分级强度（例如 cAMP 或钙水平）的细胞细胞输出，但技术以信号分析的形式区分 G 蛋白、β-抑制蛋白和受体位置细胞表面和细胞质内，揭示了可从与多个下游信号通路连接的单个 GPCR 获得的各种功效的概况。 分子的治疗价值可能归因于它所具有的一系列功效，而不仅仅是单一活性。例如，理论上，β-肾上腺素受体阻断剂对心力衰竭有益，但在测试对心力衰竭疗效的 16 种 β-受体阻滞剂中，只有少数（最好的是卡维地洛）显示出真正的治疗功效。那么问题来了，为什么不是所有 16 个分子（除非药代动力学存在差异）都对心力衰竭没有作用，除非 β-阻断剂的单一特性不是关键因素？在这种情况下，卡维地洛的一系列功效（阻断 β 2 - 肾上腺素受体和 α 1 -肾上腺素受体、抗氧化作用、抗内皮素作用和抗增殖特性）可能是关键，而不是单一药物特性。 然而，确定一系列功效并了解其总体影响可能会受到测试时可用技术的阻碍。例如， 1964 年发现的 β 受体阻滞剂普萘洛尔可能是有史以来临床测试次数最多的药物。然而，在发现普萘洛尔作为 β 受体阻滞剂的 41 年后，因为检测方法进步，它被发现是一种 ERK 激酶激活剂。 与全面药理鉴别可以及早识别潜在的副作用。例如，如果测试分子显示出对 hERG 钾通道有活性（导致致命的尖端扭转型室性心动过速），则需要提前从先导骨架中去除该特性。 临床测试中有许多分子具有复杂的功效模式。第一个有意识设计的偏向分子是 TRV027，专为充血性心力衰竭而开发。缺乏血管紧张素介导的血管收缩（通过 Gαq蛋白），但对血管紧张素受体介导的 β-抑制蛋白激活有效，旨在改善传统的血管紧张素阻断疗法。 最后，应该指出的是，功效(efficacy)可视为 GPCR 与信号蛋白相互作用之外的活性，而其他“功效(efficacies)”可能是新药中有价值的特性。因此，“位置偏差location bias” 考虑将GPCR 运输到不同的细胞内区室中以产生信号传导的变化。其他独特的 GPCR 效应可以通过使用“分子胶” （例如 LSN3318839）来利用，它增加了弱代谢产物 GLP-1(9–36)NH2 在 GLP-1 受体上的效力和功效，目标是减少糖尿病患者的高血糖。促进正确的 GPCR 折叠并从而促进受体转运至细胞表面的 GPCR 配体也可能在治疗上有用。2.4 与目标相互作用的动力学 尽管体外实验保持药物浓度恒定以便进行测量，但药物在体内的表现绝不会如此，因为它们的浓度从来都不是恒定的。因此，药物在体内与靶标结合的时间长度可能是候选药物在治疗功效和选择性方面的总体概况的一个非常重要的部分。 在体外研究中，探索和优化候选药物与靶标相互作用动力学的常用模型被称为药物-靶标停留时间模型。该模型的一个关键特征是，尽管体内药物-靶标复合物的寿命由k on和k off决定，但对影响k on的因素（例如扩散速率）有限通常意味着： k off是化学系列中的关键决定因素。在这种情况下，药物-靶标停留时间（定义为 1/ k off ）是一个参数，可以通过在先导化合物优化期间进行简单体外测定确定。 事实上，有一些例子表明治疗效果更多地取决于药物-靶点复合物在体内的寿命而不是效力；例如，针对土拉弗朗西斯菌的 Fabl 烯酰还原酶抑制剂的体内停留时间与存活率的相关性比效力好得多。另一个例子是血管紧张素 II 亚型1 受体拮抗剂，它动力学显示出与抗高血压药物的显著差异。 尽管体内药物-靶标复合物的寿命通常与受体区室中的药物浓度有关，但如果koff非常慢，药效学和药代动力学之间可能会出现偶然的脱节。在这些情况下，靶区室中的药物存在和药物反应相互分离，其效果（由于药物与受体结合）持续时间比可观察到的药物清除点更长（图3c，d）。此外，有限的扩散空间（例如细胞内环境）可以增加药物-靶标复合物在体内的长寿命潜力；利用这种效应的一类分子是细胞内变构调节剂。如上所述，与药物的细胞内区室化相关，受体定位偏差可在信号动力学（即延长信号）中产生显着差异。 图 3：体内药代动力学-药效学。 a和b反映了体内药物药代动力学和药效学相互紧密联系的情况，而c和d部分则反映了它们相互分离的情况。a，拮抗剂的体内效应（实线迹线）和包含受体的隔室（虚线迹线）的体内浓度，该拮抗剂的药物-受体复合物（ k off ）的解离速率很快；该效应与拮抗剂的浓度密切相关。 b，体内效应随时间变化的图中两条线（细环）的紧密对应关系，因为体内受体区室中的药物浓度在给药后增加，然后随着药物被清除而减少，反映了受体区室中的药物浓度和效应之间的关系。 c，具有非常慢的k off的拮抗剂的体内效应和浓度，表明根据其半衰期，在药物从体内受体室预期清除之后，该效应仍持续很长时间。 d，相应的浓度-效应曲线是一个宽环;在不可检测到隔室中药物的存在后，由于药物总剂量的一部分仍然与靶标结合，因此效果仍然存在。 e，通过使用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）去除药物靶点可以实现类似的效果。 体内药代动力学-药效学解离如 图3a-d 所示。一般来说，与其靶标共价结合的不可逆药物将具有这种特性，这也可以在与其靶标非常强烈结合的药物中观察到。例如，COMT 抑制剂opicapone观察到较大的药代动力学-药效学分离。尽管该化合物在血浆中的终末半衰期较短，为 1.0 至 1.4 小时，但由于opicapone的目标停留时间较长，opicapone 诱导的 COMT 抑制半衰期超过 100 小时。通过不可逆地去除靶标可以实现相同的效果，例如通过 PROTAC 降解靶标蛋白。图3e 显示了如何通过不可逆的药物作用来放大这些作用，例如PROTAC 降解 RIPK2（与炎症性肠病、严重肺结节病和多发性硬化症相关）。 使用新型慢偏移（受体滞留半衰期为 32.7 分钟）β2 -肾上腺素受体激动剂 C26 揭示了动力学的另一个特征，即超激动作用。具体而言，与天然激动剂肾上腺素相比，该激动剂对 cAMP、β-arrestin 2 募集和受体内化产生更高的活性。这种效应的机制表明长寿命活性受体复合物逐渐积累。这些数据表明，变构调节剂通过增加受体处于活性状态的时间来提高激动剂功效。 尽管koff通常被认为是决定体内药物-靶标复合物寿命的主要参数，但在比较体内主要和次要靶标的药物占有率时，它也可能是选择性和安全性的重要决定因素。事实上，对于时间有限的反应，如神经元效应，缓慢的k off可能导致半平衡状态，可能导致非竞争性拮抗作用，反应减少，而高激动剂浓度无法逆转（伪- 不可逆效应）。 新的实时药代动力学工具，例如时间分辨 FRET 竞争测定， FRET 信号与其他竞争配体一起测量，确定k on对体内药物-靶标复合物的寿命有重要贡献，各种配体的k on在接近 10,000 倍的范围内变化。事实上， k on值大小的变化在体内受限受体区室中非常重要，其中膜相关和配体在受体周围膜上的积累，可能影响k on 。具体来说，假定k on是二阶速率常数，如果配体的区室浓度由于限制扩散，则配体的浓度可以增加k on  。这可能导致受体重新结合的现象，其中以k off速率从靶标解离的配体不会通过自由扩散离开隔室，而是重新结合占据受体；这可以大大延长体内药物的作用，使k on的大小成为候选表征曲线中的一个重要参数。 因此，可以看出k on和k off两者的测量可以表征候选分子的预测效果。具体来说，如果k on较慢，则 k off占主导地位，但如果k on较快，则可以增加体内药物-靶标复合物的寿命（受局部药物浓度影响）。体内药物-靶点复合物的最长寿命是由选择性区室相关的非竞争行为（快速kon和慢 koff）产生的，而不是简单的竞争行为（快速kon和快速 koff，或慢kon和快速 koff ）。此外，快的k on速率比慢的k on速率更容易导致受体重新结合。这种动力学特征的重要性已经在用于治疗精神分裂症的多巴胺 D2受体拮抗剂中得到了很好的证明，其中kon而不是k off与靶点副作用相关。 3. 转化为体内活性 一旦某个分子被确定为先导化合物，那么证明该分子与体内靶标的真正结合将很有用。体内分子评估包括研究药物在靶区室中的存在、靶点结合和停留时间（可能与体外的结合和停留时间不同）、有效性以及更复杂的药理学分析，以更好地确定候选功效。3.1 存在目标隔室 这涉及研究药物吸收和分布的药代动力学（药物到达身体的适当区域）并确认药物位于目标隔室中。在这个阶段，必须得到四个问题的答案：（1）给药剂量，吸收了多少？(2)吸收的药物量在体内分布在哪里？(3) 药物在体内停留多长时间（清除）？(4) 必须多久给药一次才能达到血浆稳态浓度？ 现在可以使用廉价的体外 ADME 测定来预测这些药代动力学参数，并且它们可以降低临床测试中出现意外的风险。然而，了解药代动力学参数及其对体内靶点的影响对于新候选药物至关重要。3.2 体内靶标结合和停留时间 药物必须与体内的治疗靶点结合才能有效。例如，如果由于分布体积巨大，那么药物在体内的半衰期长是没有用的。这是因为药物可能被隔离在脂肪组织等地方，并且在这些情况下，治疗区室中可能不存在药物。在这个阶段，具有能够至少指示药物在体内并且在组织中结合其靶标的生物标记是有意义的。同样重要的是，药物作用于靶标的时间与产生治疗效果所需的时间相称。如上所述，这是通过药物-靶标复合物足够的药代动力学特征和有利的k off和k on速率来实现的。3.3 效力 注重疗效（通常为 II 期）的临床试验和注重有效性（通常为 III 期）的临床试验之间存在差异。进行疗效试验以确定该药物是否对人体有作用；为了检测到这一点，基线需要尽可能统一，以便能够看到效果，这通常是通过选择狭窄的患者群体来实现的。相比之下，在更异质的患者群体中进行有效性试验以确定真实的治疗效果，并且在这些情况下，信号可能在升高的噪声水平中丢失。这也是许多药物失败的关键点。3.4 药理学分析以更好地确定候选药物的功效 将体外药物谱转化为体内药物谱的另一个有用原则是尽可能使用分子活性指数并避免复杂的系统。例如，激动剂效力是激动剂活性的一个历史悠久的指标，但效力是两种分子特性的混合体：亲和力和功效。具体而言，EC50 （作为效力指数）是亲和力/功效比；就操作模型而言，EC50 = K A /(τ A + 1)，其中亲和力( KA )是激动剂-受体复合物的平衡解离常数，τA是激动剂的功效。一系列分子化学结构的改变可能会产生亲和力和功效的不同变化，从而产生误导性的效力趋势。例如，化学结构的改变会降低亲和力但增加效力，从而产生一系列效力没有变化的类似物，因为效力是亲和力与效力的比率。 4. 结论 本文描述的想法旨在扩展配体识别和决策的传统观点，以获得适合人体测试的候选药物。重点是 GPCR，对其行为复杂性的了解不断增加，表明存在一系列可能会损害或改进基于候选分子体外药理学特征的预测和决策的可能性，并且这些可能性很可能也将与其他目标相关。 四、乙肝候选药物ALVR107，简述独特开发思路，及基于VST临床前概况 （原创 医药技术情报 小番健康） 在全球已有众多基于不同新药物靶点研发的在研乙肝新药中，小番健康介绍一些，基于独特研发技术及其专有平台而且不太好归类的乙肝候选药物。除之前介绍的HB-400比较特别外（GS-2829/GS-6779，由Gilead主导1a/b期已完成首例给药），研发候选药物ALVR107的技术路线也比较有特点。 来源AlloVir公司新药研发管道 乙肝候选药物ALVR107，简述独特开发思路，及基于VST临床前概况 ALVR107，目前正从临床前进入临床开发，是由全球领先后期临床阶段细胞疗法公司（AlloVir）运用其专有VST平台研发的。AlloVir是全球同种异体、现成的病毒特异性T细胞疗法的领导者。 ALVR107临床前进展，最早出现在国际性的科学会议上，是在2022年欧肝会（EASL2022）。由于慢性HBV感染患者存在内源性T细胞缺陷，包括功能障碍与耗尽的HBV反应性T细胞，设想可能可以从健康免疫个体中过继转移HBV反应性T细胞以解决这一问题。解决该问题的方法，即运用AlloVir的VSTs平台，解决导致不受控制的病毒复制的T细胞缺失问题。 关键优势，来源AlloVir公司 其专利与高效平台，能够提供快速、可扩展、现成的VST疗法来帮助恢复免疫力，其关键优势可以概括为合理设计的细胞库，有利于提供覆盖95%以上患者的VSTs。VST平台最大限度地减少了抗原竞争，使VST的多样性和多克隆性得以保留。使用功能检测法，确认VST对单个目标病毒的有效性。简化的生产过程，一次供体/生产就能产生数百个VST剂量，同时，VST技术平台兼具长期稳定性。 AlloVir的VSTs平台的优势简要归纳为多病毒靶向性、第三方、部分HLA匹配、非基因修饰，可扩展制造以及现成的可用性。在研乙肝新药ALVR107，它是一种采用过继性T细胞疗法研发的候选者，在临床前研究中已得到概念验证，具有实现功能性治愈HBV的潜力。 全球有近3亿人感染HBV，慢性HBV感染可导致肝硬化和癌症，目前，终身抑制性抗病毒疗法（主要指核苷（酸）类似物NUCs）是唯一选择。因此，该领域对治疗性创新疗法的开发是迫切的，全球尚无治愈性疗法问世。 HBsAg+ Allo-HCT患者在移植后实现功能性治愈比例，来源AlloVir公司 已发表在2022年6月国际肝脏科学会议上（EASL）的临床前数据显示，65%（20/31）HBsAg+受体在移植后实现了持续的乙肝表面抗原（HBsAg）丢失。 小番健康结语：这种思路其实与许多读者之前留言提及的不谋而合，同时，这种思路与VST平台都是很独特的。去年欧肝会上，研究人员已发表了ALVR107临床前的体外试验结论，即该候选者为多克隆、多功能，可杀灭表达HBV抗原靶标，且自身或同种异体反应性忽略不计，基于其选择性与耐受性支持临床研究。 这里主要介绍的是，研发设计这些候选者的初衷，理解为什么开发它们，和现有常规药物在作用机制方面有哪些不同，它们运用到了哪些新科研技术以及前景。新药开发确实存在相当高的不确定性，ALVR107具体进入临床开发时间，以AlloVir为准。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

AI翻译和专业人士校准，让您像巴菲特一样读财报。 会议时间：2026年2月3日 会议摘要 公司概况： 安进公司在全球范围内发现、开发、生产和销售人类治疗药物。公司专注于炎症、肿瘤/血液学、骨骼健康、心血管疾病、肾脏病和神经科学领域。公司的产品包括：恩利（Enbrel），用于治疗斑块状银屑病、类风湿性关节炎和银屑病关节炎；纽拉司亭（Neulasta），用于降低癌症患者因白细胞计数低而感染的几率；普罗力（Prolia），用于治疗患有骨质疏松症的绝经后妇女；Xgeva，用于预防骨骼相关事件；Otezla，用于治疗患有斑块状银屑病、银屑病关节炎和与白塞病相关的口腔溃疡的成年患者；阿法达（Aranesp），用于治疗低于正常水平的红细胞和贫血；KYPROLIS，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤患者；以及瑞百安（Repatha），用于降低心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的风险。公司还销售Nplate、Vectibix、MVASI、Parsabiv、EPOGEN、KANJINTI、BLINCYTO、Aimovig、EVENITY、AMGEVITATM、Sensipar/Mimpara、NEUPOGEN、IMLYGIC、Corlanor和AVSOLA。安进公司为医疗保健提供者提供服务，包括医生或其诊所、透析中心、医院和药房。公司通过药品批发分销商以及直接面向消费者的渠道分销其产品。公司与诺华制药公司（Novartis Pharma AG）、优时比公司（UCB）、拜耳医疗保健有限公司（Bayer HealthCare LLC）、百济神州有限公司（BeiGene, Ltd.）、礼来公司（Eli Lilly and Company）、Datos Health和Verastem, Inc. 签订了合作协议，以评估VS-6766与lumakrastm (Sotorasib)联合用于治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。公司与协和麒麟株式会社（Kyowa Kirin Co., Ltd.）达成协议，共同开发和商业化KHK4083，这是一种已进入3期临床的抗OX40全人单克隆抗体，用于治疗特应性皮炎和其他自身免疫性疾病；并与Neumora Therapeutics, Inc. 和 Plexium, Inc. 开展研发合作。安进公司成立于1980年，总部位于加利福尼亚州千橡市。 介绍： 投资者关系副总裁Casey Capparelli介绍了电话会议并概述了问答环节的规则。 Bob Bradway主持了收益电话会议，随后Jay Bradner、Murdo Gordon和Peter Griffith进行了业绩回顾。 使用非公认会计准则（GAAP）财务措施讨论业绩，并在附带材料中提供了调整信息。 做出了前瞻性陈述，这些陈述可能会发生变化，并受到安全港声明的保护。 运营表现： 安进公司在2025年报告了强劲的运营表现，拥有14种重磅产品，其中13种实现了两位数的销售额增长，18种创下了记录结果。 2026年的关键增长领域包括Repatha、Evenity和Tezspire，以及强大的罕见病产品组合和创新的肿瘤学产品线。 Repatha，一种PCSK9抑制剂，由于其在管理LDL胆固醇和降低心血管风险方面的有效性，销售额增加了36%，超过30亿美元。 Evenity，用于治疗绝经后骨质疏松症，销售额达到21亿美元，增长了34%，市场份额为60%。 罕见病产品组合增长了14%，接近52亿美元，由Uplizna和Tepezza引领。 创新的肿瘤学产品组合和生物类似药产品组合显示了强劲的增长，对整体销售额做出了重大贡献。 财务亮点： 2025年非GAAP运营利润率为46%。 记录显示非GAAP研发支出达72亿美元。 产生了81亿美元的自由现金流，并偿还了60亿美元的债务。 计划通过股息向股东返还资本。 对2026年的预测包括总收入在370亿至384亿美元之间，非GAAP每股收益在21.60至23美元之间。 预期保持非GAAP运营利润率在45%-46%左右。 计划投入26亿美元的资本支出主要用于扩大制造能力。 研究与开发： 在2025年获得了5项关键监管批准。 推进了多个后期项目，包括MariTide用于肥胖及相关疾病，Repatha用于心血管健康，以及Uplizna用于罕见疾病。 根据临床试验结果停止了Bemarituzumab的研发。 开发了多种专注于基于肠促胰岛素和非肠促胰岛素药物的临床前项目。 对MariTide作为每月给药疗法治疗2型糖尿病和慢性体重管理的潜力充满信心。 Uplizna的作用机制针对CD19病理B细胞，在治疗其他自身免疫性疾病如CIDP方面显示出前景。 Tepezza在国际上表现出色，特别是在日本，预计今年将推动增长。 AMG 732，一种IGF-1R靶向单克隆抗体，正在进行二期研究，用于甲状腺眼病。 市场定位与竞争： MariTide被视为管理2型糖尿病和慢性体重的范式转变，提供每月、每两个月和每三个月的给药选项。 Tepezza正在将其治疗范围扩展到低临床活动评分患者，使内分泌科医生也能参与处方。 公司准备应对新兴的生物类似药的竞争，并维持其领导地位。 预计Repatha的势头将继续，VASILIS数据促进了其在一级预防患者中的使用。 Uplizna是唯一获得FDA批准用于IgG4相关疾病的治疗方法，新患者和从其他疗法转换过来的患者都对其有良好的接受度。 关键信息： 强劲的运营和财务表现：  安进公司报告了销售和利润的显著增长，重点在于保持利润率并投资于研发。 管线实力：  公司强调了其强大的研发管线，特别是在肥胖、罕见疾病和肿瘤学等领域，为安进公司的长期持续增长奠定了基础。 市场领导地位：  安进公司强调了其在治疗慢性疾病方面的领导地位，并准备应对新进入者和生物类似药的竞争。 未来增长前景：  公司对2026年的前景表示乐观，主要由Repatha、Evenity和Tezspire等关键产品及其创新的研发管线驱动。 结论 电话会议以邀请进一步的问题向Casey Capparelli和他的团队提出而结束。安进公司旨在增强其在2026年进展的信心，并激发对未来增长机会的期待。 会议原文 大家好，我是Julianne，今天由我主持安进公司2025年第四季度财报电话会议。为了避免背景噪音，所有线路都已静音。在最后一位发言人结束准备好的发言后，我们将进入问答环节。为了确保每位参会者都有机会提问，请大家在问答环节中仅提一个问题。现在，我谨代表大家欢迎投资者关系副总裁Casey Capparelli先生。Capparelli先生，请开始吧。 谢谢 Julianne。各位下午好，欢迎参加我们2025年第四季度财报电话会议。今天由 Bob Bradway 主持会议，之后 James E. Bradner、Murdo Gordon 和 Peter H. Griffith 将详细解读公司整体业绩。在今天的讨论中，我们将使用非 GAAP 财务指标来阐述公司业绩，相关调节信息已在本次会议的材料中提供。我们还会做出一些前瞻性声明，这些声明受“安全港”条款的约束。请注意，实际结果可能与前瞻性声明存在重大差异。下面请 Bob 发言。 好的，谢谢凯西。各位下午好，感谢今天拨冗参会。今天，我们将回顾安进公司2025年全年业绩，并展望2026年的发展。2025年，安进公司整体运营表现强劲，这体现在我们广泛的业务布局上。值得关注的是，我们有14款产品销售额突破10亿美元，成为重磅炸弹药物；13款产品实现了两位数的销售增长；更有18款产品创下历史新高。凭借多元化产品组合的强大实力，公司在2025年实现了营收和每股收益的双位数增长。展望2026年，我想重点介绍六个增长动力。其中，瑞百安 (Repatha)、依万奇 (Evenity) 和 TestSpire 这三款产品在2025年均实现了超过30%的同比增长。这些药物有几个共同点：首先，它们都是高效创新的疗法，能够解决重要的公共卫生需求；其次，它们在各自领域都处于领先地位；第三，尽管这些产品已是数十亿美元的全球性产品，但它们所针对的领域仍存在大量未被满足的医疗需求，数百万患者尚未得到治疗。因此，它们不仅是2026年的增长引擎，更是未来十年的增长动力。在罕见病领域，我们的产品组合在2025年创造了超过50亿美元的销售额。同样，我们许多罕见病药物仍处于生命周期的早期阶段，并在各自领域占据领先地位。增长主要得益于我们覆盖了更多患者，拓展了新的地域市场，并获批了新的适应症。随着我们持续扩大这些疗法的应用，未来还有更大的发展机遇。Uplisna就是一个例证，它在2025年获批用于治疗IgG4相关疾病和全身型重症肌无力。2025年，我们的创新肿瘤产品组合实现了11%的同比增长，这主要得益于我们的BiTE（双特异性T细胞衔接器）药物。我们对Imdeltra尤其感到兴奋，凭借其显著的生存获益，它已迅速成为二线及以上小细胞肺癌患者的标准疗法。在生物类似药领域，我们是行业领导者。自2018年首款生物类似药上市以来，我们的生物类似药产品组合已累计贡献了超过130亿美元的销售额。2025年，该业务创造了30亿美元的销售额，已成为公司重要的业绩贡献者，并有望随着下一批生物类似药的上市实现进一步增长。通过我们的研发活动，您也能体会到公司业务的深度。2026年将是严谨推进数据产出的一年，多个令人期待的二期和三期临床项目将为安进的长期增长铺平道路。我们对Meritide作为肥胖症、2型糖尿病以及肥胖相关疾病的差异化疗法，信心持续增强。在目前有众多潜在的每日口服和每周注射药物的竞争领域中，Meritide作为唯一一款处于后期开发阶段的疗法脱颖而出，有望带来变革，提供强大的疗效和良好的耐受性，且只需每月、隔月甚至每季度给药一次。除了Meritide，我们对opaziran也充满期待，它有望为脂蛋白(a)升高（一种心血管疾病的遗传性风险因素）的患者带来新的治疗选择。我们认为opaziran是巩固和拓展公司在心血管代谢疾病领域领先地位的重要机会。值得一提的是，瑞百安 (Repatha)、opaziran和Meritide将共同构成一个极具竞争力的心血管代谢药物组合，有望在未来十年乃至更长时间内，进一步扩大我们在严重慢性病治疗领域的领先优势。除了丰富的产品管线，我们对技术与生命科学的融合也充满热情。基于安进的实践，我们相信这种对融合创新的热情是恰如其分的，它将对我们药物的发现、开发和商业化方式产生深远影响。最后，我衷心感谢全球安进同事们为服务患者所做出的贡献。接下来，请杰伊介绍研发方面的最新进展。 感谢Bob，各位下午好。第四季度为我们全年的研发工作画上了一个圆满的句号，这一年我们以严谨高效的执行力，稳步推进。2025年，我们推进了多个后期阶段的项目，获得了五项重要的监管批准，并进一步充实了已上市药物的证据基础。这些成果充分体现了我们严谨的科研精神，也预示着公司未来发展的广阔前景。首先，我想谈谈Meritide，它的发展态势喜人，令人鼓舞。Maritime III期临床项目正在快速推进，研究者和受试者的参与热情都很高。我们针对慢性体重管理的两个III期研究已经完成全部患者入组，而针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和心力衰竭的结局研究也进展顺利。与此同时，我们也在不断拓展Meritide在肥胖相关疾病领域的临床应用。我们已经启动了两项针对成人睡眠呼吸暂停的III期研究，涵盖了使用和未使用气道正压通气治疗的患者。总的来说，我们目前有六项Meritide的全球III期研究正在进行中，旨在构建一个全面的证据基础。此外，正如我们上个月分享的，VERITIDE II期慢性体重管理研究的第二部分已经完成。同时，我们完成了为期24周的II期II型糖尿病研究，该研究纳入了伴有和不伴有肥胖的患者。这两项研究的结果进一步增强了我们的信心，Meritide有望为肥胖、II型糖尿病以及其他肥胖相关疾病的治疗带来新的突破。我们相信Meritide有潜力为患者提供更多的治疗选择，例如每月一次或更低频率的给药方案。Meritide的显著疗效、低给药频率以及在目标剂量下的良好耐受性，有望进一步改善患者的用药体验，提高治疗的依从性，而这正是目前该领域尚未被满足的重要需求。除了肥胖和普内科领域，第四季度，Repatha在心血管健康方面也取得了重要的里程碑式进展。11月，Repatha的III期VESALIUS CV试验的完整结果在美国心脏协会科学年会上公布，并同步发表在《新英格兰医学杂志》上。这项研究纳入了超过12000名没有既往心梗或卒中病史的患者，旨在评估在优化降脂治疗（主要是他汀类药物）的基础上，使用Repatha降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的效果。中位随访时间约为4.5年。VESALIUS CV研究表明，Repatha能够使冠心病死亡、心梗或缺血性卒中复合终点的相对风险降低25%，心梗风险降低36%，且未观察到新的安全信号。这些数据清晰地表明，使用Repatha强化降低LDL-C能够显著降低首次发生心血管事件的风险，进一步巩固了其在心血管风险全程管理中的作用。接下来，我们来谈谈olpasiran，这是一款有潜力成为同类最佳的靶向Lp(a)的小干扰RNA药物。已完成患者招募的OCEAN(a)结局研究正在持续推进。正如之前讨论的，这是一项事件驱动型研究，复合终点事件的累积速度低于最初的预期。随着研究的进展，我们将酌情更新主要分析的时间。尽管如此，我们仍然坚信olpasiran能够降低由Lp(a)升高引起的心血管风险。这种信心来自于可靠的遗传学和流行病学证据，这些证据表明Lp(a)升高是心脏病的一个独立风险因素。在罕见病领域，第四季度APLISMA在监管方面取得了重要进展。11月，欧盟委员会批准APLISMA用于治疗活动性IgG4相关疾病的成人患者。12月，美国FDA批准APLISMA用于治疗乙酰胆碱受体抗体阳性或MuSK抗体阳性的全身型重症肌无力成人患者。这些批准是基于强大的III期临床数据，这些数据表明该药具有持久的疗效，并且每六个月给药一次可以减少类固醇的使用。这项研究进一步扩展了CD19靶向B细胞清除疗法在严重自身免疫性疾病中的应用。在更广泛的B细胞清除领域，我们正在进行多项概念验证研究，并预计今年启动两项关键性研究。第一项研究针对自身免疫性肝炎患者，这是一种严重的疾病，其特征是持续的肝脏炎症，可能导致进行性瘢痕形成、肝功能丧失，最终导致肝衰竭。第二项研究针对慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），这是一种致残性免疫介导的神经病，会损害周围神经髓鞘，导致肌力下降、感觉减退，并严重影响许多患者的日常生活。APLISMA通过清除分泌自身抗体、驱动疾病的致病性B细胞，从根本上治疗这些疾病。鉴于APLISMA在其他疾病中的显著疗效，我们很高兴它能为这两种毁灭性疾病的患者带来一种有意义的新选择。此外，我们还在推进靶向CD40配体的生物疗法desodolimab，其针对干燥综合征的两项III期研究已经完成患者招募，预计将于2026年完成研究。今天，我们很高兴地宣布daxdilimab的II期临床数据取得了积极的结果。Daxdilimab是一种同类首创的浆细胞样树突状细胞清除单克隆抗体，靶向免疫球蛋白样转录本7蛋白（ILT7）。这项针对原发性盘状红斑狼疮患者的研究达到了主要终点和关键次要终点，并显示出良好的安全性。这些数据令人鼓舞，我们正在努力推进daxdilimab在该领域的后续开发。在炎症领域，我们的III期项目也在继续推进，目前正在进行慢性阻塞性肺疾病和嗜酸性粒细胞性食管炎的研究。 预计相关研究将于今年下半年完成。我们最近宣布，已决定终止与协和麒麟制药（Kewa Kirin）关于 rocotinlimab 的开发和商业化合作。 考虑到我们在四大治疗领域均有深厚的积累和广泛的布局，我们从整体产品组合的角度出发，决定将资源集中于其他后期阶段的项目。 Rocotinlimab 将交还给我们的合作伙伴协和麒麟制药，他们将全权负责该项目。接下来谈谈肿瘤领域。 去年 11 月，美国 FDA 已完全批准 IMDELTRA 用于治疗接受过铂类化疗后疾病进展或复发的广泛期小细胞肺癌成人患者。 对于这种几十年来创新寥寥的疾病，这项批准代表着一个重要的进步。 为了扩大 IMDELTRA 的影响，我们目前正在将该药物作为一线广泛期小细胞肺癌的联合疗法进行推进，在早期临床试验中，我们观察到了前所未有的生存获益。 此外，我们还在一项正在进行的 III 期研究中推进 INVELTRA 用于局限期小细胞肺癌的治疗。 看到 IMDELTRA 像 BLINCYTO 一样，逐渐成为晚期癌症治疗的标准方案，我们感到非常高兴。我们首创的 STEAP1 靶向双特异性 T 细胞衔接器 zalaritamab 在前列腺癌领域的 III 期开发工作正持续推进。 除了前列腺癌，我们最近还启动了一项针对复发或难治性尤文氏肉瘤的 Ib 期研究。 尤文氏肉瘤是一种罕见恶性肿瘤，具有高 STEAP1 表达，患者迫切需要靶向治疗。 从 IMDELTRA、BLINCYTO 到 zalaritamab，我们的双特异性 T 细胞衔接器平台持续展现出显著的长期影响。 我们仍然致力于将这些具有变革性和创新性的疗法带给癌症患者。关于肿瘤领域的最后一点： 鉴于此前公布的 FORTITUDE-101 和 FORTITUDE-102 研究结果，我们已决定不再寻求 bimirtuzumab（我们针对一线胃癌的 FGFR2b 靶向单克隆抗体）的监管批准。 尽管总体疗效未达到我们的预期，但我们在一个生物标志物定义的患者亚群中观察到了潜在的生存获益信号。 我们计划在未来与科学界分享这些发现。 与 rocotinlimab 类似，我们做出这一产品组合决策是为了将资源集中于其他后期项目。在生物类似药方面，我们分别是 Opdivo 和 Keytruda 的生物类似药候选药物 ABP-206 和 ABP-234 均已完成各自的比较临床研究的患者入组。 这为我们下一波生物类似药产品组合的持续进展提供了支持。在结束之前，正如我们在新闻稿中所述，我们正在与 FDA 就 TABNIO（我们用于治疗罕见且严重的 ANCA 相关血管炎的药物）进行持续对话。 我们将在必要时向大家更新这些讨论的进展。最后，我想说 2025 年是执行稳定、科学进展显著和决策严谨的一年。 我们预计 2026 年将是又一个执行有力、数据生成严谨和科学进步显著的一年，我们将继续推进我们强大的产品管线。 我要感谢安进公司的全体同事，感谢他们始终关注患者，并致力于推进针对严重疾病的创新药物的研发。 凭借广泛而深入的产品管线，我们已做好充分准备，实现可持续的长期增长。现在，我将把时间交给 Murdo，请他介绍商业方面的最新情况。 Murdo Gordon：非常感谢，Jay。2025年，我们实现了10%的销售增长，其中13款产品的业绩达到了两位数或更高的增长。14款产品的年销售额超过10亿美元，18款产品创下历史新高。这些成绩充分体现了我们产品组合的实力和增长潜力，也证明了我们团队在全球范围内服务患者时所展现出的卓越执行力。首先来看普通药物。瑞百安（Repatha）在2025年的销售额同比增长36%，突破30亿美元。这一优异表现主要得益于在二级和一级预防方面，患者对治疗的需求日益增长。目前，全球仍有超过1亿人需要有效的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）管理。瑞百安是首个也是目前唯一一个拥有针对高风险一级和二级预防患者的临床结果数据的PCSK9抑制剂。正如Jay所提到的，具有里程碑意义的VACILIA CV试验表明，瑞百安可使高风险患者的首次主要心血管事件风险降低25%。这些数据进一步巩固了瑞百安作为PCSK9抑制剂领域循证医学证据最充分的疗法地位，并支持其在更早期、更积极的LDL-C管理中发挥关键作用。鉴于这些结果以及我们在该领域的领先地位，我们认为现在是更新临床指南和质量指标的绝佳机会。我们预计这些改变将鼓励心脏科医生和初级保健医生更积极地管理患者的LDL-C水平，并结合生活方式的改善，从而在一级和二级预防中降低心血管风险。在美国，我们通过广泛的处方药报销覆盖以及推出新的直接面向患者的项目“安进直达 (Amgen Now)”，不断提高瑞百安的可及性。“安进直达”为患者提供了一种简化的、低成本的现金支付选择，方便他们获得瑞百安。在成功推出后，我们宣布计划将该项目扩展到更多药物，并且很高兴能够通过Trump Rx提供我们的疗法，从而帮助提高美国患者的支付能力。安加维（Evenity）在2025年的销售额增长了34%，达到21亿美元。安加维仍然是唯一一种能够同时促进新骨形成并减少骨吸收的治疗方法，这种双重机制已被证明可以快速降低绝经后妇女的骨折风险。在美国，安加维的销售额增长了41%，这主要得益于现有和新处方医生用药量的增加。安加维在骨骼构建剂领域处于领先地位，市场份额超过60%，并且现在的增长速度超过了整个类别。迄今为止，大约有30万美国患者接受了安加维的治疗，仅一年内新患者就增加了33%。我们增加了投资，以加速这一增长，并预计这一趋势将持续下去。尽管取得了显著进展，但仍有近90%（约200万）患有骨折高风险的女性未得到治疗。这为安加维带来了明显的增长机会和影响。普罗力（Prolia）在2025年的销售额为44亿美元，同比增长1%。由于多种生物类似药已在全球上市，竞争加剧，我们预计2026年普罗力的销售额将加速下滑。我们的罕见病产品组合全年同比增长14%，达到近52亿美元，本季度增长19%，整个产品组合表现强劲。优普立斯（Uplizna）的销售额同比增长73%，达到6.55亿美元，反映出所有三个已批准适应症的患者需求都在增长。去年12月，优普立斯获得FDA批准用于治疗全身型重症肌无力，这对患有这种慢性衰弱性疾病的患者来说是一个重要的里程碑。无论是初治患者还是转换治疗方案的患者，早期医生的反馈都非常积极。处方医生特别指出，优普立斯针对疾病根源的上游B细胞机制、已证实的安全性以及每年两次给药的便利性都具有优势。优普立斯在IgG4相关疾病中的应用也在持续增长。自该药在美国上市以来，包括风湿病学家和胃肠病学家在内的近500名专家已经开出了优普立斯的处方。此外，优普立斯在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）领域仍然保持领先地位，并且仍然是美国治疗该疾病处方量最多的FDA批准疗法，这得益于持续的新患者增长以及治疗周期内患者的高度依从性。泰泽普（TEPEZZA）在2025年的销售额增长了3%，达到19亿美元，这主要得益于净售价的提高。自该药在美国上市以来，已有超过25,000名患者接受了治疗，并且越来越多的新老处方医生对此药表现出兴趣。我们看到内分泌科医生的处方量不断增加，并且开具该药的专家群体也在不断扩大。在日本，自上市以来，大约有1,200名患者接受了治疗，这反映出患者和处方医生对甲状腺眼病负担的认识日益提高。我们计划在2026年将泰泽普推广到更多市场，从而在全球范围内扩大这种重要疗法的可及性。他米奥（Tavneos）在2025年的销售额为4.59亿美元，同比增长62%，这主要得益于销量的强劲增长。自2021年上市以来，已有超过7,000名ANCA相关血管炎患者接受了他米奥的治疗，超过4,000名医疗专业人员开出了该疗法的处方。ANCA相关血管炎是一种严重的、可能危及生命的疾病，如果控制不当，可能导致严重的器官损害，并且目前的治疗选择有限。基于临床数据、真实世界证据及其良好的获益-风险比，我们仍然相信他米奥是一种重要且有效的药物。在炎症领域，泰泽普（Tezspire）全年销售额同比增长52%，接近15亿美元。由于其差异化的TSLP机制能够靶向驱动严重未控制哮喘的多种炎症通路，泰泽普在美国市场占据有利地位，能够惠及更多患者。 尤其是在伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎患者中，TestBiR显著降低了手术需求，进一步验证了其在嗜酸性粒细胞疾病治疗中的价值。在重度未控制哮喘领域，TESSPIRE已成为过敏专科医生为新患者选择的首选疗法，这得益于医生对其的高度信任以及在呼吸科的持续渗透。Otezla在2026年的销售额同比增长7%，接近230亿美元。但我们预计，受美国市场不利定价以及欧盟市场仿制药上市的影响，其销售额将有所下滑。我们的创新肿瘤产品组合，包括BLINCYTO、INVELTRA、LUMICRAZ、VECTOBIX、KYPROLIS、ENDLATE和XGEVA，全年销售额达87亿美元，同比增长11%。Imdeltro全年销售额达6.27亿美元，这归功于其确凿的临床疗效以及在各类医疗机构中的快速应用。目前，美国已有超过1600家医疗机构使用Imdeltra，且主要在社区医疗中心进行给药。Imdeltra于第四季度获得美国FDA完全批准，这一批准是基于III期DELPHY-304试验的有力数据。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也将Imdeltra列为最高级别推荐疗法，使其成为二线治疗的标准方案，并进一步巩固了其在小细胞肺癌领域的领先地位。BLINCYTO全年销售额超过15亿美元，同比增长28%，这主要得益于其在学术和社区医疗机构的广泛应用。BLINCYTO与多药化疗联合方案已被广泛认可为治疗费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病患者的标准疗法。我们的生物类似药产品组合再次迎来强劲增长，销售额增长37%至30亿美元。 不断扩大的生物类似药产品组合为我们带来了显著的营收增长和稳定的现金流，同时也让更多患者能够以更经济的方式获得高质量的生物制剂。作为安进安维汀（EYLEA）的生物类似药，PAV Blue继续保持增长势头，2025年销售额达到7亿美元。视网膜专家对其的接受度不断提高，他们认可该产品即用型预充式注射器的便捷性以及安进在生产和供应链方面的可靠性。2025年，我们取得了优异的成绩，重点增长品牌保持了良好的发展势头。我们期待在2026年通过安进的产品惠及更多患者。下面，有请Peter发言。 谢谢默多。我们对公司在2025年第四季度和全年的执行和业绩表现感到满意，并正按计划实现我们的长期目标。具体的财务结果请参考幻灯片34至36页。正如默多提到的，我们在整个产品组合中都实现了强劲的营收增长。2025年全年，我们的非GAAP运营利润率达到46%。我们持续投入研发管线，全年非GAAP研发支出同比增长22%，达到创纪录的72亿美元。这主要得益于我们在后期研发管线中，对众多项目加大了投入，包括对米拉替德、奥帕西兰、扎鲁胺以及罕见病领域的持续投资。此外，我们在第三和第四季度完成的多项业务发展交易，带来了约3亿美元的额外研发支出。全年非GAAP其他收入和支出为21亿美元。我们持续优化资产负债表，在2025年偿还了60亿美元的债务。我们的非GAAP税率全年同比增长1.4个百分点，达到15.9%，这主要是由于盈利结构的变化。全年我们创造了81亿美元的自由现金流，这体现了公司业务运营的良好势头以及对营运资金的严格管理，同时也保证了我们在创新方面的投入。我们正在整个价值链中利用人工智能（AI），以加速治疗药物的发现和后期开发，优化生产流程，并提升客户参与度，从而快速、大规模地提高生产效率。2025年，我们的资本支出为22亿美元，主要用于在美国各地，包括俄亥俄州、北卡罗来纳州、波多黎各、罗德岛和加利福尼亚州进行的重大投资，旨在支持我们商业化品牌的持续销量增长，并为包括米拉替德在内的管线产品上市做好准备。此外，我们通过具有竞争力的股息支付向股东回馈资本，第四季度每股派息2.38美元，比2024年增长了6%。接下来，请看幻灯片37页，我们来展望一下2026年。我们预计2026年总收入将在370亿至384亿美元之间，非GAAP每股收益将在21.6美元至23美元之间。我们的营收预期区间，反映了来自六大关键增长引擎的持续强劲表现，包括瑞百安、恩蒂蒂、特司匹尔、我们的罕见病产品组合、创新肿瘤产品以及生物类似药产品组合，这将使2026年成为公司未来增长的跳板。我们预计2026年的增长将足以抵消因地舒单抗生物类似药竞争加剧而带来的预期下降，以及2026年某些其他产品的价格下降，和340B项目利用率的持续上升所带来的影响。在预测2026年业绩时，请注意，与历史趋势一致，鉴于美国年度医疗保险周期的影响，我们预计销售额将面临季节性不利因素，这主要源于福利计划变更、保险重新验证以及患者自付费用增加。我们预计奥特兹拉和恩利在第一季度的销售额将延续其历史模式，低于后续季度。同时，第一季度还将受到地舒单抗生物类似药竞争的额外影响。此外，请注意，2025年我们库存增加了约2.5亿美元，这可能会对第一季度的销售额造成潜在影响。就公司总收入而言，我们预计第一季度将实现较低的个位数同比增长。展望全年，我们预计其他收入将在16亿至18亿美元之间，这反映了我们致力于投资最佳创新，同时在整个组织内推动卓越运营、提高效率并明确优先事项。我们预计全年非GAAP运营利润率占产品销售额的比例约为45%至46%。此项指引不包含全年可能发生的任何潜在业务发展交易。剔除2025年约3亿美元的业务发展支出，我们预计非GAAP研发费用将实现较低的个位数增长。我们将继续推进米拉替德的六项全球III期临床试验，发展其他后期资产，并投资于最前沿的创新，同时保持严格的资源配置。鉴于第一季度产品销售额的下降，我们预计第一季度的非GAAP运营利润率将是全年最低点，并与2025年大致持平。我们预计2026年非GAAP其他收入和支出约为23亿至24亿美元。我们预计非GAAP税率将在16%至17.5%之间。2026年，我们预计股票回购金额将不超过30亿美元。2026年资本支出预计约为26亿美元，这与我们优先进行资本配置，投资于公司业务并扩大生产能力以支持销量增长的策略保持一致，其中包括为米拉替德的上市做准备。我们将一如既往地专注于实现可持续的长期增长，并通过践行承诺，为患者和股东创造价值，推进在高度未满足医疗需求领域的创新，并保持严格的财务纪律。我非常感谢能与全球所有同事一道，共同服务患者。我的财务更新就到这里。接下来，我将把时间交给鲍勃，进入问答环节。 好的，谢谢彼得。我想大家现在都清楚，2025年我们保持了一贯的优良业绩，实现了年初设定的各项指标。我们有决心在2026年再创佳绩。新的一年，我们开局势头良好，对未来充满信心。朱利安，现在开始进入问答环节吧。我们非常乐意回答各位的问题。 谢谢。如果您想撤回您的问题，请按星号键加1。再次提醒，提问请按星号键加1。下面我们来听取来自瑞银金融的Michael Yee的问题。请开始。 各位好，下午好。感谢提供如此详尽的信息。尽管面临生物类似药的挑战，但公司全年业绩指引依然显示增长，这非常好。显然，生物类似药是目前大家最关心的问题。最近你们也披露了一些关于Meritide的信息。我想请教一下，考虑到目前一些公司正在公布月度给药方案，甚至是联合疗法，你们如何看待公司在肥胖症领域的整体产品组合？特别是，鉴于你们似乎非常关注Meritide，那么对于该产品组合中的其他产品，公司有何规划？谢谢。 罗伯特·A·布拉德韦：好的，谢谢你，迈克尔。我们尽力回答您的问题。刚才信号不太好，但我认为我们基本听清了您的问题。Jay，你先来吧。 好的，我很乐意。谢谢你，迈克尔。安进公司可以说是为此而生的。我们一直在多个适应症上开发Meritide，而且安进本身就是领先的心血管和呼吸系统疾病公司，Meritide在这里有诸多机会。正如大家所知，我们在肥胖症领域深耕已久，最早可以追溯到瘦素的研究阶段。自那时起，我们的新药研发领导团队一直保持稳定。在公司内部，我们还有另一款处于临床阶段的药物，名为AMG 513。该药物正在进行一期临床研究，其作用机制我们尚未对外披露。在临床前研究方面，我们还有一系列令人振奋、极具潜力的项目，包括基于肠促胰素和非肠促胰素的疗法，剂型涵盖注射剂和口服药。我们始终对外部创新持开放态度。迈克尔，我认为大家可以期待我们在这个领域展开全面竞争。好的，我们继续，下一个问题。 朱莉安：谢谢迈克尔。下面请TD Cowen的亚伦·韦伯提问，请讲。 好的，非常感谢。我有一个关于dasodilumab治疗原发性干燥综合征的问题。目前看来，研究已经完成全部入组，你们也提到下半年会完成。基于二期临床数据，你们是唯一一家同时进行系统性和症状性三期临床研究的公司。我们今年能看到数据吗？考虑到原发性干燥综合征比较复杂，二期临床数据对三期临床的预测性如何？您能否详细谈谈？谢谢。 感谢亚伦，也感谢您对tesotali的关注。这是我们产品组合中一款非常令人期待的药物，它是一种靶向CD40配体的生物疗法。长期以来，人们认为CD40通路是驱动干燥综合征炎症级联反应的关键。但难点在于，其生物学机制尚不完全明确，因此，我们针对多系统疾病采取了一种非常精准且深入的方法。正如您所提到的，我们正在进行的两个干燥综合征三期临床试验，目标人群一是中重度症状活跃的患者，目标人群二是症状负担非常重的患者。干燥综合征的药物研发一直极具挑战，但我们对这一假设非常有信心。第二项研究已经完成了患者招募，该研究针对的是症状负担为中度至重度，但全身性疾病活动度较低的患者。我们预计这些临床试验将于今年晚些时候完成，届时我们将公布信息发布计划。至于二期临床结果能否在三期临床中得到验证，这确实存在历史挑战。但这款药物在SI评分上的表现——SI评分是临床和监管机构普遍接受的审批标准——是首批能够改善该疾病领域SI评分的药物之一。因此，我们对进入三期临床试验充满信心，并期待看到最终结果。 谢谢Yaron。下面请Piper Sandler的David Amsellem提问，请讲。 大卫·阿姆塞尔姆：谢谢。我有几个关于PlozNet的问题想请教。首先，能否请您详细谈谈，IgG相关疾病的潜在患者群体是否比既往文献显示的规模更大？如果确实如此，这对PlozNet的潜在市场机会意味着什么？其次，我知道PlozNet在治疗重症肌无力(gMG)方面还处于早期阶段，能否请您介绍一下目前该产品的使用情况，以及您认为它将在竞争日益激烈的治疗方案中发挥怎样的作用？谢谢。 我分两部分来回答这个问题。Jay，你先回答第一部分，然后Murdo你补充第二部分。请开始。在医学上，有一种现象：当某种靶向疗法，一种非常有效的疗法出现后，由于对疾病的认知度提高，反而可能导致疾病的诊断率上升。如果没有有效的治疗手段，谁又会主动去诊断呢？长期来看，我们现在讨论的也可能面临类似的情况。之所以难以精确描述过去五到十年间的流行病学特征，是因为我们缺乏连贯的注册登记数据，以及合适的编码，而这些都是从电子病历数据进行分析的必要条件。所以，这个问题提得很好，但情况在不断变化，就像一个移动的靶子。未来几年，我们在这方面的认识会更加准确。Murdo，你有什么补充吗？ 穆尔多·戈登：杰伊，我觉得你描述得非常清楚。正如你所说，ICD-10编码的应用已经有大约三年时间。目前我们估计，已确诊患者人数在3.5万左右，而且正如你所说，这个数字还有增长空间。虽然文献中有提到更高的数字，但我们目前主要关注的是那些已经确诊并接受治疗的患者，并努力提高大家对这种疾病的认知度。詹姆斯，目前一切进展顺利。在IgG4相关疾病方面，Plasma的市场表现非常好。由于这种炎症会影响多个器官，因此我们看到很多不同专科的医生都在开具Plasma的处方。我们会继续努力，提高疾病认知度和诊断率。这类患者的就医过程非常复杂，因为这种疾病的症状容易与其他疾病混淆。但总的来说，进展不错，我们很高兴能帮助这些患者获得治疗，这是目前唯一一款获得FDA批准的疗法，可以有效缓解症状，并改善患者的长期健康状况，特别是对受累器官而言。关于Neplizumab和gMG（全身型重症肌无力），我们对上市初期的市场表现感到满意。戴夫，正如你所说，现在还处于上市初期，但我们很高兴的是（我在开场白中也提到过），大约一半的患者是首次使用生物制剂，另一半是从其他疗法转换过来的。正如我们之前所说，这是一个市场潜力巨大，但患者满意度仍然不高的领域，因为现有疗法存在局限性，比如给药不便、疗效持续时间不足，以及可能出现的疗效减退等问题。到目前为止，我们看到市场对Plasma的作用机制及其为患者带来的便利性表现出浓厚的兴趣。总而言之，一切顺利。我们对Aplisna以及整个罕见病产品组合都感到非常兴奋。好的，谢谢。请问下一个问题。 谢谢，David。下一个问题来自高盛的Salveen Richter。请提问，您的线路已接通。我想继续追问一下Neplinza。是什么让您对推进Neplinza在CIDP（慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病）的三期临床研究如此有信心？您如何看待这个适应症的市场潜力？另外，请您也谈谈Repatha。您认为默沙东的口服PCSK9抑制剂上市会对Repatha产生什么影响？你们将如何调整商业策略来应对？谢谢。这两个药物分别代表了罕见病和常见病，覆盖了市场两端。 好的，那我们先请Jay提第一个问题，然后请Murdo接上。 好的，Salveen。正如Murdo所说，我们非常看好aplisna。特别是它独特的机制，能够靶向并清除CD19阳性的致病性B细胞。大家知道，CD19这个B细胞区室，不仅在成熟B细胞上表达，就像利妥昔单抗等药物靶向的CD20一样，也在前B细胞，也就是那些更幼稚、能够扩增并产生大量自身抗体的B细胞上表达。目前，我们已经观察到aplisna在多种免疫球蛋白相关疾病中的疗效，例如IgG4相关疾病、重症肌无力等。这为我们提供了一个绝佳的机会，将它应用于更多自身抗体介导的免疫疾病，从而帮助这些重症患者。在某些情况下，CD20靶向药物已经显示出一些信号，我们计划用覆盖面更广、活性更强，且更方便的aplisna进行进一步研究。我之前提到的自身免疫性肝炎也与自身抗体相关，例如ANA、抗平滑肌抗体、抗肌动蛋白抗体和抗LC1抗体。同样，在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）中，虽然比例较低，约5%到10%的患者也存在针对旁结蛋白的自身抗体，例如NF155、CNTM1等等。这样的例子还有很多。因此，aplisna所靶向的B细胞区室驱动的这种生物学机制，为我们提供了一个很好的机会，将B细胞靶向疗法的益处扩展到这两种疾病。Murdo？ Murdo Gordon：是的，这个市场的潜力非常可观。据估计，美国现有患者大约3万5千人，每年新增确诊病例在7千到1万人之间。我们希望能成功开发出这款药物，为这些患者带来福音。这又是一种需要大量使用类固醇的疾病，我们相信能提供更优的治疗方案。所以，我们期待临床试验能取得最佳结果。关于瑞百安（Repatha），我在开场白中已简要介绍了我们的策略。去年11月在美国心脏协会上公布的里程碑式数据，让我们备受鼓舞。现在，我们可以明确地推广瑞百安用于高风险患者以及高风险一级预防人群，以预防首次心脏病发作或首次中风。这是我们目前的工作重点，而且我们是唯一一个在药品标签上同时拥有二级预防和一级预防数据的PCSK9抑制剂。Vesalius研究的数据受到了心脏科医生和基层医生的积极评价，特别是参与试验并获得良好疗效的糖尿病患者，尤其受到基层医生的关注。因此，我们正专注于提高这些数据的认知度。瑞百安的市场准入情况良好，已被全国乃至全球的药品福利管理机构（PBM）和各大医保计划广泛列为首选药物。当然，我们也清楚，医生们对瑞百安的特性和疗效已经建立了高度信任。数百万接受过瑞百安治疗的患者，对每两周一次的注射方案接受度很高，该方案能将胆固醇降至Vesalius研究中瑞百安组达到的45毫克/分升的目标水平，从而有效降低心血管疾病风险。所以，我们有很多可以讨论的内容。我们始终认为，这个市场有足够的空间容纳其他疗法，但它们不会拥有瑞百安已经建立的数据和特性优势，我们将继续向医生和其他相关方强调这一点。好的，请问下一个问题。 谢谢 Salveen。接下来请富国银行的 Mohit Bansal 提问，请讲。 Mohit Bansal：好的，非常感谢您解答我的提问，也祝贺贵公司取得的良好进展。我想再次请教关于PCSK9的问题，特别是目前的情况。Murdo，能否请您告知，目前有多少比例的处方来自初级保健医生？结合Vesilius的数据，您认为初级保健市场的未来发展趋势如何？谢谢。 好的，谢谢 Mohit。在 Vesalius 数据推广之前，我们公布过一个数据：大约 40% 的处方来自一级预防患者，也就是尚未发生过心血管事件的患者。医生希望通过药物来降低这些患者的低密度脂蛋白胆固醇。我预计这个比例会随着时间推移而增长。坦率地说，心脏科医生也对此表现出极大的兴趣，他们对 Vesalius 数据感到非常兴奋，因为主要终点、次要终点，甚至心肌梗死亚组的结果都显示出高度一致性。而且，试验中总死亡率的表现也同样吸引了专科医生的注意。因此，心脏科医生认为这进一步肯定了他们积极治疗低密度脂蛋白胆固醇的策略。正如我之前提到的，全科医生也更倾向于在患者现有的优化他汀治疗方案中加入瑞百安（Repatha）。关于具体销售额，我们不提供产品层面的业绩指引。但我希望大家能感受到，我对瑞百安目前的发展势头感到非常振奋。我对全球团队的执行力非常满意。我们已经提前为 Vesalius 数据的推广机会增加了投资，并且预计这种势头会持续下去。好的，谢谢。下一个问题。 谢谢 Mohit。下面请 ScotiaBank 的 Louise Chen 提问，请讲。 您好，感谢您接受我的提问。我想请教一下关于TEPEZZA的问题，以及您如何看待未来潜在的竞争对手进入市场。另外，请问AMG 732在治疗TED（甲状腺眼病）方面的进展如何？谢谢。 好的，很好。我们这次还是分成两部分来讲吧。Jay，你先谈谈临床方面，然后Mirko谈谈商业方面，可以吗？ 谢谢，Louise。TEPEZZA 已经证明是一种非常重要的甲状腺眼病治疗药物。无论是在临床活动评分较高还是较低的患者群体中，我们都建立了非常强大的证据基础。我们对这些数据成果感到非常自豪，同时也看到了它对目前接受治疗的患者产生的显著积极影响。我们正在进行一项针对中重度活动性甲状腺眼病的皮下注射三期临床研究，正如之前所说，该研究已经完成全部患者招募，预计将在今年下半年完成。总而言之，TEPEZZA 是一种非常优秀的药物，并且日益成为标准疗法，帮助了大量患者，并有强大的数据作为支撑。在交给 Myrtle 之前，我简单提一下 AMG 732。感谢大家的关注。这是一种靶向 IGF-1R 的单克隆抗体，同样可以进行皮下注射。二期临床研究正在招募患者，初期主要针对中重度活动性甲状腺眼病患者。未来我们将公布更多相关信息。 好的，谢谢Jay。正如Jay所说，我们正在扩大甲状腺眼病（TED）的治疗范围，将临床活动评分（CAS）较低的患者群体纳入其中。这类患者通常由与高CAS患者不同的专科医生管理。过去，我们在眼整形外科医生和普通眼科医生中实现了非常高的渗透率。现在，我们正积极拓展处方医生群体，将内分泌科医生也纳入进来。我们于去年初进行了相关投资，目前已开始看到回报，越来越多的内分泌科医生开始开具我们的药物处方，尤其是在美国市场。我们预计，在保持高临床活动评分患者市场份额的同时，将继续扩大对低临床活动评分患者的治疗覆盖。另外，我们的国际市场拓展进展顺利，尤其是在日本的上市非常成功，产品接受度很高，高临床活动评分患者对我们的产品反响热烈。目前，我们正在全球多个市场陆续推出产品。总而言之，TEPEZZA今年将成为我们重要的增长动力。谢谢。我们进入下一个问题。 Julianne：谢谢路易丝。下面请摩根士丹利的Terence Flynn提问。 谢谢您提供提问机会。我有一个关于Miratide三期项目的问题。感谢今天提供的详细信息。我想了解一下，关于二型糖尿病心血管结局试验(CVOT)的设计，目前有什么新的进展或考虑吗？特别是对照组的设计，我知道在看到一些竞争对手的数据后，公司内部可能一直在讨论。想了解一下，目前你们对对照组有什么想法？谢谢。 好的，杰伊，你来说吧。 好的，Terrence，很高兴能和大家分享。我们对于有机会开发Miratide来治疗二型糖尿病患者感到非常激动。我们认为这款药物有望彻底改变二型糖尿病的治疗模式。回顾我的从医经历，过去我们常常使用胰岛素，但口服药物效果不佳，而且剂量调整非常繁琐。现在，我们有了一种可以每月给药一次的药物。研究显示，每两个月给药一次，在长期体重管理方面效果显著。最近，我们还提出了每季度给药一次的维持治疗方案。这确实是糖尿病管理的一个新模式。在摩根大通的会议上，我们已经分享了正在进行的二期二型糖尿病研究的主要发现。这项试验还在进行中，更重要的是，它让我们积累了低BMI患者的经验，并观察到不同剂量下的糖化血红蛋白（A1c）水平。这项试验的可靠数据为我们启动三期临床研究奠定了坚实的基础。关于这些研究的具体设计、对照组以及患者招募等细节，我们将在后续再做详细沟通。好的，谢谢。我们来看下一个问题。 谢谢Terrence。下面请摩根大通的Chris Schott提问。请讲。 好的，非常感谢。再问一个重要的问题，关于给药频率低于每月一次的情况。更长的给药间隔无疑会带来巨大优势，即使体重减轻效果略有降低，这其中可能存在某种权衡。那么，在考虑将给药周期延长至超过每月一次时，您认为需要达到怎样的疗效水平，才能确保产品在市场上具有竞争力？是否有最低疗效标准？总的来说，您对实现更长给药周期的产品有多大信心？非常感谢。 好的，这个问题很有意思。Murdo，你是否愿意谈谈你对市场的看法，以及我们为什么认为Meritide有潜力满足这一领域中日益增长的巨大未满足需求？ 好的，Bob，我来补充几句。感谢提供这次机会。目前市场上的情况很明显，大家对每周一次的GLP-1药物存在不满。口服司美格鲁肽的快速普及就充分说明了这一点，表明患者和医生都在寻求其他治疗方案。我们非常有希望提供一种能够改变现有治疗模式的疗法，正如本次会议多次提到的。具体而言，我们有机会进入目前以每周用药为主的市场，并推出每月一次的疗法，在实现相似减重效果的同时，保持良好的患者耐受性。更重要的是，对于达到理想体重的患者，可以转换为每八周或每十二周一次的给药方案，以维持体重和/或治疗带来的代谢获益。我认为这是一个非常有竞争力的方案。我们正朝着这个方向努力，并将通过多种方式收集相关数据来证实其有效性。 克里斯，不如我们请Jay也简单谈谈这方面的情况？ Chris，谢谢你的提问。不过，我想先稍微纠正一下你问题的前提。你提到降低给药频率一定会牺牲疗效，对此我们并不确定。我们观察到，绝大多数患者即使在低剂量或每季度给药的情况下，也能维持体重。在肥胖症领域，这被称为“防御性脂肪量”。避免体重反弹，表明体重重置已经成功。到目前为止，所有药物在减重方面都存在剂量范围效应，而在这里，我们可能会看到给药周期对减重产生影响，并且会根据患者的具体情况进行个体化调整。因此，我不认为降低miratide的给药频率一定会显著影响疗效。好的，谢谢。我们看下一个问题。 Julianne：谢谢Chris。下一个问题来自Evercore ISI的Umer Raffat，请提问。 各位好，感谢解答我的问题。我今天实在是很困惑，想弄清楚到底发生了什么。FDA为什么突然要求你们撤回ChemoCentryx的药物？是不是有什么诉讼或者事先的沟通？究竟是什么促使他们做出这个决定的？更具体地问，他们说有九名患者需要重新裁定，指的是26周的主要终点缓解率，还是52周的持续缓解率？我问的原因是，26周的终点本来就显示非劣效。即使重新裁定这些患者，结果应该仍然是非劣效。说实话，我今天完全摸不着头脑。 罗伯特·A·布拉德韦：好的，杰伊，你来回答这个问题。你可以先从宏观层面介绍一下 Tavneos 是什么，以及它针对的疾病。相对于我们其他的在研项目，Tavneos 目前的规模还很小，可能很多参会者对这款药不太熟悉。 好的，谢谢Umer。我先简单介绍一下背景情况。ANCA相关性血管炎是一类非常严重、罕见且具有破坏性的炎症性疾病，它主要侵犯血管，从而损害肾脏、肺、皮肤、神经甚至心脏等重要器官。在Tavneos（通用名：avacopan）上市之前，ANCA相关性血管炎的传统治疗方案毒性较大，通常采用环磷酰胺化疗，联合硫唑嘌呤和利妥昔单抗，并长期使用类固醇。长期使用类固醇非常普遍，但也带来诸多挑战，例如高血糖、肌营养不良、骨骼健康问题、情绪障碍和免疫抑制等副作用。Tavneos（avacopan）是一种口服补体C5a受体抑制剂，通过阻断补体介导的组织破坏发挥作用。我们在2022年从ChemoCentryx收购了Tavneos，当时该药已上市一年，其获批上市是基于发表在《新英格兰医学杂志》上的ADVOCATE III期临床研究结果，这项研究表明，在当时的标准化诱导治疗方案（利妥昔单抗和环磷酰胺）基础上，联合使用Tavneos，与泼尼松逐渐减量方案相比，能更有效地实现长达52周的持续缓解。正如我们之前披露的，FDA于1月16日要求我们主动撤回该药，对此我们感到非常意外。FDA的担忧主要集中在ChemoCentryx对331名患者中9名患者的主要终点结果进行重新评估的流程上。目前我们正在与FDA进行沟通，并将积极解答他们提出的问题。好的，我们进入下一个问题。 谢谢，Umer。下面请Wolfe Research的Alex Hammond提问。请讲。 各位好，感谢提问。Pav Lu本季度表现强劲。下半年其他厂商将推出生物类似药，公司打算如何保持领先地位？能否请就今年的增长预期给出更明确的指引？ 罗伯特·A·布拉德韦：好的，亚历山大，显然我们不会针对单一产品提供指引。默多，请你介绍一下我们帕妥珠单抗生物类似药目前为止的强劲表现。 Murdo Gordon：是的。我认为到目前为止，我们做得不错的一点是，已经与最大的几家全国性视网膜专科医生集团建立了良好的合作关系。我想说的是，他们通常倾向于选择能够帮助他们有效管理患者的产品。我们相信我们的设备在这方面做得很好。显然，我们目前正在有效地与原研产品竞争。而且，鉴于我们在生物类似药方面拥有丰富的经验，无论何时有其他竞争者进入市场，我们都有信心能够有效应对。好的。时间差不多到了，已经接近三十分钟了。我们再提最后一个问题。和往常一样，如果这次电话会议中还有问题没有解答，Casey和他的团队会随时为大家提供后续支持。Julian，最后一个问题。 朱丽安：谢谢亚历克斯。最后一个问题来自伯恩斯坦的考特尼·布林。请提问。 好的，Courtney。太棒了，非常感谢您抽出时间。我们回到Maritide的话题，考虑到维持治疗以及减少给药频率的可能性，您认为这款产品在市场中应该扮演什么角色？它是否只适用于Maritide治疗后的体重维持？或者，我们应该如何看待转换用药的市场机会？未来，您会提供哪些数据来支持该产品的市场定位？谢谢。 Robert A. Bradway：嗯，我想大家可能对这个很感兴趣。Murdo，你现在有什么想法要分享吗？ 谢谢 Courtney。很明显，正如我们多次强调的，我再重申一遍，我们的产品将彻底改变体重管理、糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭的治疗模式，是颠覆性的。我们认为，无论是帮助患者达到初期体重目标，还是为需要长期治疗的患者，这款产品都能提供有效的解决方案。Maritide 的独特之处在于，它能提供一种便捷、耐受性良好、疗效显著的治疗方案，给药周期灵活，可以是每月一次、每八周一次，甚至每季度一次。我们认为这非常令人振奋。当然，正如您所暗示的，可能还有一些正在接受其他疗法的患者，他们会希望转用像 Maritide 这样更便捷、耐受性更好的产品。所以，答案是以上所有情况都有可能。好的。再次感谢各位的关注，也感谢大家参加本次电话会议。我再次强调，如果本次会议未能解答您的问题，请直接联系 Casey 和他的团队。同时，我希望今天的会议能让大家对我们迈向 2026 年的势头充满信心。我再次重申，我们对即将到来的这一年充满期待。正如 Peter 所描述的，我们视今年为安进公司未来增长的跳板。我们对目前所拥有的优势充满信心，并期待在今年与大家分享更多进展。谢谢大家。 安进公司2025年第四季度财报电话会议到此结束。请各位挂断。 2026年1月美股公司电话会议和其他会议: Visa（V）股价大涨3.73%，稳定币结算规模已达到约 46 亿美元的年化水平 怡安保险（AON）第四季度盈利超出预期，连续三个季度表现优异 苹果（AAPL）业绩创新高却遇芯片困局：产能受限成本涨，下季增长或放缓 Meta（META）电话会：推荐系统正在被大模型重写，没有智能眼镜的未来“难以想象” 特斯拉（TSLA）Q4盈利高于预期，史上首次年度营收下滑，开始局部真正无人驾驶，投资xAI 20亿，Cybecab和机器人待量产 微软（MSFT）甩出3nm自研AI芯片！算力超10PFLOPS，干翻AWS谷歌 联合健康集团（UNH）是医保费率风暴中“最强生存者”，但行业整体风险加剧 瑞安航空（RYAAY）Q3净利降22%，燃料套保与强劲现金储备支撑未来发展及回购计划 英特尔（INTC）四季度财报后股价暴跌17%，业绩指引疲软与供应短缺成主因 台积电（TSM）变成美积电！转移40%产能，半导体市场预测现分歧 领航增长：GE航空（GE）2025年订单激增74%，2026年EPS指引近15%增长 第一西方金融公司（MYFW）：四季度盈利提升，设定1%资产回报率（ROA）新目标 创纪录业绩叠加百亿增长蓝图，金德摩根（KMI）股价应声涨近4%领跑天然气赛道 S&T Bancorp（STBA）股价现涨2.93%，财报电话会议亮点：利润与信贷清理 奈飞（NFLX）移动版 2026 年将拥抱 TikTok 模式：垂直视频流抢占每一秒注意力 Progress Software（PRGS）一度涨13.08%，第四季度盈利超预期，2026年业绩指引强劲 PNC金融服务集团（PNC）股价上涨3.79%，报告2025年营收和盈利创历史新高 美国制商银行（MTB）2025年财报电话会议：创纪录盈利、股息提升11%及2026年增长战略展望 道富银行（STT）预计，随着人工智能和数字化转型的加速，2026年费用收入将增长4-6%，营业杠杆将增加100个基点以上 Bank7（BSVN）股价上涨2.45%，公司对来年的前景感到乐观，这得益于强劲的本地市场势头和严谨的业务实践 安进（AMGN）摩根大通会议展望：聚焦六大增长引擎与肥胖症、心血管重磅管线新突破 摩根大通（JPM）组建新量化团队，迎战非银行巨头并发力电子交易 一文明晰 AMD CES 2026 布局：演讲全文与重点解读 CES 2026：9亿美元！英特尔旗下Mobileye（MBLY）宣布收购人形机器人公司，加码物理AI 财报表现强劲，应用数字公司（APLD）周四大涨12%，带动加密矿企板块普涨 AZZ（AZZ）股价大涨6.56%，受Q3业绩和展望推动 英伟达（NVDA）展望CES 2026：三大计算转型驱动未来，数据中心需求激增 英伟达（NVDA）CES 财务分析师问答会 Penguin Solutions（PENG）盘后大涨6.68%，公司正专注于企业级AI应用 盘后暴涨62.59%！礼来拟超10亿美元收购Ventyx（VTYX），重磅交易点燃市场 新年伊始，燃气轮机供应商 GE Vernova（GEV）拿下重大风电合同，股价上涨3.98% 半导体行业领涨，科磊（KLAC）股价单日飙升4.89%，AI与高性能计算需求持续强劲 更多想追踪的公司电话会议请在下方留言：） 美股投资交流群开放申请！ 获取美股公司财报&电话会议翻译。 与高手一起挖掘美股机会、交流投资心得！ 立即添加OBO小助手，审核入群 为确保群质量，请向小助手提供您的美股交易凭证 （可打码遮盖敏感信息） 或说明您想了解的美股相关信息 点击下方阅读原文， 浏览各大上市公司电话会议和焦点新闻内容 *如加载缓慢请用默认浏览器打开