Erenumab (Genetical Recombination)

偏头痛给患者和社会带来沉重负担。偏头痛预防治疗的目的旨在降低偏头痛发作频率与严重程度，但因预防性用药应用不足，导致大量偏头痛患者仅依赖急性期药物治疗；而急性期药物过度使用可能加重病情。大型RCT已证实降钙素基因相关肽（CGRP）靶向药物的疗效与耐受性，与偏头痛非特异性药物相比，患者对CGRP靶向治疗的长期依从性更高，有望改善病情。这类药物还能让既往对非特异性预防药物治疗无效的患者获益。越来越多患者依赖偏头痛特异性预防方案，从而优化了偏头痛管理，减轻致残性，提升生活质量。 引言       全球约12亿人受偏头痛影响，是最常见、致残性最高的神经系统疾病之一。偏头痛严重损害生活质量、降低生产力并增加医疗成本。复杂病例需头痛专科医生联合多学科团队（心理师、康复师、口腔科医生）管理，但基层医生与普通神经科医生在患者的诊断与治疗中仍起关键作用。     偏头痛管理以急性期对症处理即终止发作+使用预防性药物以减少发作频率与程度为核心。早期非特异性预防药物因疗效有限、耐受性差、无疾病特异性作用机制，长期应用存在不足。过去8年间，多款新型偏头痛特异性预防药物获批，这些药物长期有效且耐受性良好，正深刻改变偏头痛的诊疗格局。     本综述总结近5年偏头痛特异性预防治疗的关键文献，将研究成果转化为可落地的临床实践，推动高质量、规范化预防治疗的普及。本综述重点阐述药物疗效与耐受性，结合实例说明其如何优化现有诊疗方案，并探讨头痛医学的新兴治疗靶点与现存研究缺口。 偏头痛预防的定义与适用指征     偏头痛预防治疗的核心目标：降低发作频率与严重程度，减少偏头痛相关致残，阻止病情向更重类型进展。经典疗效标准：发作性偏头痛患者每月头痛日较基线减少≥50%，慢性偏头痛减少≥30%。     确诊偏头痛后（依据国际头痛分类诊断标准），需明确临床亚型。记录1–2个月头痛日记以区分发作性与慢性偏头痛： •发作性偏头痛：每月头痛＜15天，再分为低频（0–3天）、中频（4–7天）、高频（8–14天） •慢性偏头痛：每月头痛≥15天且持续3个月以上，其中≥8天符合偏头痛特征 高频发作性偏头痛与慢性偏头痛特征相似，进展为慢性偏头痛风险更高。     同时需评估可干预的影响因素：急性期药物过度使用（可致药物过量性头痛）、肥胖、头晕、睡眠差、痛觉过敏、合并慢性疼痛等。还需评估合并症（抑郁、焦虑、高血压等），部分非特异性预防药可同时兼顾偏头痛与合并症。 国际头痛学会（IHS）指南明确，出现以下任一情况即启动预防治疗： 1.每月头痛≥4天 2.偏头痛影响个人、社交与职业生活 3.优化后急性期治疗无效 4.频繁使用急性期药物     流行病学数据显示，约30%–40%发作性偏头痛患者需预防治疗，所有慢性偏头痛患者均应接受预防。 偏头痛预防的药物治疗 从老药转到偏头痛特异性新药     数十年间，偏头痛预防主要依赖来自于其他领域的非特异性药物（三环类抗抑郁药、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等）。虽临床试验证实一定疗效，但多数药物因副作用及耐受性差，停药率高，导致疾病控制不佳、预防治疗应用不足。     偏头痛神经生物学研究证实，CGRP是偏头痛病理生理关键介质。2010年，A型肉毒毒素获FDA批准用于慢性偏头痛预防，成为首个抑制CGRP通路的预防药。随后，新一代CGRP通路特异性药物陆续上市： •抗CGRP/受体单克隆抗体：皮下注射（erenumab, fremanezumab, 和galcanenzumab）、静脉注射（eptinezumab） •口服CGRP受体拮抗剂（吉泮类药物） CGRP靶向药物特异性高，起效快、耐受性优异，显著提升治疗依从性与临床结局。 现行偏头痛预防指南     多数非特异性药物的研究开展于1960–1980年代，证据质量偏低；新型治疗则因现代临床试验设计，证据强度更高。钙通道阻滞剂未完全符合指南纳入标准，但因长期临床应用与部分证据，专家共识仍推荐使用。Meta分析显示，CGRP靶向药物耐受性与安慰剂接近，停药率极低；而非特异性药物不良反应多，停药率高。 重塑偏头痛临床管理    大量真实世界研究证据与Meta分析证实，CGRP靶向药物起效快、疗效持久，对非特异性药物无效患者仍有效。欧洲头痛联合会、美国头痛学会已更新指南，将CGRP靶向药物列为一线预防选择。     这种基于证据的方法与监管机构和医疗支付方的预期相背离，他们仍将非特异性预防性药物视为常规治疗手段，并且只有在多种非偏特异性药物均无效或患者无法耐受的情况下，才会批准偏头痛特异性药物进行报销。然而，如果基于药物特异性及疗效和耐受性的证据强度来制定愿景，那么提出图2 所示的优化治疗算法似乎是合理的。考虑到有证据表明部分患者存在治疗反应延迟，抗CGRP 药物以及肉毒A至少使用3 个月（对于注射药物适宜时间为6 个月），尤其是在之前未从其他预防性治疗中获益的患者中。治疗周期应至少持续12 个月，如果需要，可以延长周期或在停药后及时恢复治疗，以防病情恶化。对于一种CGRP 单克隆抗体无反应的患者，可能会对第二种药物产生反应。对肉毒A无效的慢性偏头痛患者，可添加单克隆抗体，这种组合具有良好的耐受性和有效性。关于针对CGRP 药物的组合使用的证据仍然太少，因此在这方面尚无法给出可能的建议。然而，一种务实的方法表明，在可耐受的情况下整合偏头痛非特异性预防疗法对于获得更好的结果也至关重要。     行为治疗（如认知行为治疗、正念干预）联合药物治疗可增强疗效；无创神经调控也逐渐成为偏头痛辅助治疗的重要选择。（药物治疗流程图） 疾病控制的关键要点        偏头痛等慢性疾病中，坚持治疗是优化疾病控制的核心。多项试验证实，CGRP靶向药物治疗持续性与疗效优于非特异性药物，得益于其优异的耐受性，因副作用停药的患者不足10%。开放标签扩展研究与真实世界研究显示，患者可长期坚持治疗数月至数年。       德国开展的依瑞奈尤单抗对比托吡酯治疗发作性与慢性偏头痛的HER-MES试验（24周、随机、双盲、活性对照Ⅳ期试验）显示，依瑞奈尤单抗（靶向CGRP受体的单克隆抗体）耐受性更优、停药率更低、疗效更高。      另一项国际前瞻性、实用、多中心、开放标签、活性对照随机试验，对比了依瑞奈尤单抗与标准预防治疗，在既往预防治疗失败的发作性偏头痛患者中的疗效、耐受性、依从性与患者满意度。12个月时，主要复合终点显示：依瑞奈尤单抗组患者坚持初始治疗的可能性是标准治疗组的6.48倍；每月偏头痛天数减少≥50%的患者比例更高（56.2% vs 16.8%）；患者总体印象变化评分提示临床显著改善的可能性是标准治疗组的13.75倍。      长期坚持治疗是成功关键，越来越多证据表明早期干预偏头痛可获得更好疗效。德国一项研究显示，早期使用依瑞奈尤单抗，使每月偏头痛天数减少≥50%的患者比例从40.6%升至60.0%。     欧洲最大规模真实世界研究（EUREKA联盟）纳入5818名受试者，证实CGRP靶向单克隆抗体的有效性，且在每月头痛天数更少、偏头痛相关残疾更低的患者中疗效更佳。     应指导患者记录头痛日记，记录头痛频率、严重程度及急性期药物使用情况。同时，需采用有效的、简易的量表评估疾病对患者生活各方面的影响，基线与随访期均需完成，以量化治疗带来的改变。     有效的患者教育与主动管理是实现最佳疗效的关键。教育内容应包括偏头痛病理生理、早期识别诱因与及时干预的重要性，同时避免不必要的恐惧与错误认知，这类认知会降低生活质量却无法改善病情。     结构化教育项目与头痛日记，可帮助患者识别偏头痛诱因（如激素波动、压力、睡眠紊乱、饮食因素），部分诱因可通过生活方式调整改善。证据表明，充分了解疾病的患者更易采取自我管理策略，改善长期预后。以小组为单位的干预对青少年尤其有效，可提升应对能力与同伴支持。患者组织在搭建偏头痛支持小组中发挥重要作用。 特殊人群的特异性管理方案 合并药物过量性头痛的慢性偏头痛      慢性偏头痛常合并药物过量性头痛，普通人群患病率约1%-2%。这类患者的管理策略包括：教育急性期药物过量的风险、限制/停用过量药物、启动预防治疗、外周神经阻滞，可单用或联用。      近期一项荟萃分析显示，停用过量药物+非特异性预防/CGRP靶向治疗，可显著减少每月头痛天数。但药物过量性头痛治疗的高质量证据仍稀缺，需更多设计严谨的随机对照试验，制定循证推荐方案。     2024年一项双盲随机对照试验显示，140mg依瑞奈尤单抗治疗6个月，在慢性偏头痛合并药物过量性头痛患者中，诱导头痛缓解的疗效显著优于安慰剂，无需其他干预。另一项对比依普奈珠单抗与安慰剂（均联合患者教育）的随机对照试验显示，依普奈珠单抗可显著减少头痛天数与急性期药物使用。     针对慢性偏头痛合并药物过量性头痛，偏头痛特异性预防药物的证据快速积累，或将改写现行欧洲指南：指南推荐两步法，第一步为药物过量风险教育，第二步为正式撤药+启动有效预防治疗；美国头痛协会也采用类似策略。 妊娠期      妊娠期慢性与发作性偏头痛的最安全预防方案为非药物治疗，如无创神经调控、外周神经阻滞。若非药物治疗无效或不可行，经充分权衡获益风险并告知患者后，可考虑普萘洛尔或阿米替林。妊娠晚期需停用普萘洛尔，降低新生儿不良反应风险。      慢性偏头痛患者可考虑A型肉毒毒素，其全身暴露量极低，妊娠早期上市后安全性数据良好。欧洲药品管理局明确：丙戊酸钠（男女）、托吡酯禁用于妊娠期及未采取高效避孕的育龄女性，存在致畸风险；男性服用丙戊酸钠也需避孕。坎地沙坦、利诺普利因胎儿致畸与损伤风险，妊娠期禁用。     因数据不足，CGRP靶向单克隆抗体、吉泮类药物暂不推荐妊娠期使用。IgG类抗体可通过胎盘，建议备孕前至少6个月停用所有CGRP靶向单克隆抗体。 哺乳期     哺乳期慢性与发作性偏头痛，首选非药物治疗或外周神经阻滞。若非药物治疗无效，告知风险后可使用普萘洛尔或阿米替林。慢性偏头痛患者可选用A型肉毒毒素。坎地沙坦慎用，赖诺普利禁用（影响婴儿肾脏发育）。     CGRP靶向单克隆抗体为大分子蛋白，乳汁中含量极低，产后至少2周可谨慎使用。 儿童与青少年     该人群非偏头痛特异性药物的高质量临床试验证据不足，或安慰剂效应过高。可选用体重调整剂量的β受体阻滞剂、氟桂利嗪；无效时可考虑低剂量托吡酯或阿米替林。育龄期女性青少年使用托吡酯，必须采取高效避孕。     特异性药物正在该人群中开展试验，SPACE研究（Ⅲ期随机对照试验）显示，fremanezumab可显著减少儿童与青少年发作性偏头痛的每月头痛天数，安全性与成人一致。     A型肉毒毒素用于儿童青少年慢性偏头痛安全性良好，有望长期减少头痛频率与严重程度，但尚无足够样本量的随机对照试验证实其优于安慰剂。 老年人群     65岁以上患者选择偏头痛预防药物时，需考虑合并症与剂量调整，加强临床监测，早期发现不良反应并调整方案。部分抗CGRP药物在80岁以下人群中验证安全，可作为选择。慢性偏头痛老年患者可选用A型肉毒毒素，全身副作用极小。 变性患者     偏头痛对性激素变化敏感，变性患者的激素治疗需重点关注。专科医生应优先维持激素水平稳定，如使用稳定经皮雌激素制剂，避免周期性或波动型治疗。     同时，需谨慎评估变性患者使用的性激素与偏头痛预防药物（尤其是抗癫痫药）的相互作用。偏头痛人群心理合并症患病率更高，变性患者可能面临额外心理压力，因此心理评估与支持至关重要，必要时转诊综合诊疗。 新兴疗法与潜在新靶点     临床数据显示，30%-40%的偏头痛患者对CGRP靶向治疗无应答，部分患者存在禁忌证，凸显新型替代治疗的迫切需求。     垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）通路是极具前景的偏头痛治疗靶点。偏头痛发作期患者PACAP血浆水平升高，PACAP给药可稳定诱发偏头痛患者出现类偏头痛发作。Lu AG09222是靶向PACAP的单克隆抗体，在动物模型中可抑制神经源性炎症与血管舒张（偏头痛核心病理过程）；Ⅰ期临床试验证实，其可阻断PACAP诱导的头部血管舒张，减轻头痛程度。该药物已完成小样本短周期Ⅱ期概念验证试验，目前正在开展针对既往2-4种预防治疗失败的患者的Ⅱb期、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究，评估不同剂量与给药方式。     蛋白酶激活受体（PAR）激活脑膜细胞与三叉血管末梢，可引发肥大细胞脱颗粒、伤害感受神经元激活；MEDI0618是全人源抗PAR2单克隆抗体，目前正在开展Ⅱ期临床试验，评估其预防发作性偏头痛的疗效。     阿片受体δ、κ亚型参与疼痛调节，无成瘾风险，是偏头痛预防的潜在靶点；TRV250是小分子δ阿片受体激动剂，最小化激活β-抑制蛋白2信号通路（与δ阿片受体介导的惊厥相关）。Ⅰ期试验证实其耐受性良好，支持进一步研发，但Ⅱ期偏头痛试验因新冠疫情导致入组困难提前终止。     瞬时受体电位通道是非选择性离子通道，可增加伤害感受纤维兴奋性，促进感觉神经末梢释放CGRP；AMG333是强效TRPM8通道抑制剂，研发为偏头痛预防药物，但Ⅰ期剂量递增试验因行政决策提前终止。     其他潜在靶点包括：降钙素基因家族成员胰淀素、ATP敏感钾通道（存在于硬脑膜细胞、脑血管平滑肌与内皮细胞）。此外，通过阻断内大麻素降解来调节内大麻素系统，在偏头痛实验模型与动物研究中展现出良好前景。 结论与未来方向     偏头痛预防治疗从非特异性药物，转向耐受性更优的偏头痛特异性疗法，正快速改善疾病管理，但仍存在诸多研究空白。     本综述明确了偏头痛预防治疗需进一步探索的重点方向： 1.预防治疗使用不足：开展前瞻性研究，评估预防治疗对疾病预后与长期安全性的影响，推动指南本土化落地与普及。 2.新旧药物的安全性与疗效对比：开展头对头对照试验。 3.治疗周期时长：明确最优疗程，及有效耐受药物停药后的影响。 4.难治性患者：挖掘新治疗靶点。 5.治疗选择：明确疗效预测因子，开展对照试验。 6.联合治疗：开展前瞻性真实世界研究。 7.新药可及性：推动多方倡导与认知提升。     偏头痛是慢性疾病，病理生理机制复杂，涉及多系统与神经递质。尽管药物研发取得进展，仍有大量患者对现有预防治疗无应答，提示不同患者可能涉及不同信号通路，需进一步探索新靶点。 预防治疗是偏头痛管理的核心，但使用严重不足。偏头痛非特异性药物可及性与经济性更高，已使用数十年，但存在作用机制非特异、疗效不一、耐受性差等局限。     CGRP通路靶向药物的问世，凭借优异耐受性与疗效，让偏头痛预防更具价值。真实世界证据与简易临床指南，将提升新药可及性，简化处方流程。在此背景下，重新评估非特异性预防药物的疗效与耐受性具有重要意义，这类药物的研究方法与终点已不符合现代偏头痛临床研究标准。此外，需开展头对头试验，对比现有不同药物的安全性与疗效。     尽管单药治疗是偏头痛预防的推荐方案，单药无效者可考虑联合治疗。联合治疗可靶向多条通路，提升难治性患者疗效，但现行指南因证据稀缺未重点提及。需开展临床研究，评估联合治疗的获益风险比，制定更有效的预防方案。     偏头痛治疗正摆脱经验主义与低预期，传统预防治疗成功标准（以百分比降低疾病负担）已无法满足患者需求，尤其慢性偏头痛患者。新型偏头痛特异性预防治疗的证据显示，可实现更显著的偏头痛频率降低。     这要求提升诊疗标准，从基于百分比的中度成功标准，转向以患者为中心的更高目标，如完全无痛或每月头痛天数＜4天。因此，尽管每月偏头痛天数减少≥50%（慢性偏头痛≥30%）仍是药物上市与监管的重要基准，临床实践中需追求患者获益最大化。     需政策制定者、学术组织、临床医生、患者组织等多方协作，解决偏头痛预防治疗使用不足的问题，降低疾病负担，阻断病情进展。全球不同地区偏头痛预防药物可及性差异巨大，是当前主要问题。     国际头痛学会全球实践指南提出两套推荐方案：多药物可选地区的最优方案、药物稀缺地区的基础方案。国际头痛学会、欧洲头痛联合会等联合申请，将阿米替林、比索洛尔、瑞玛奈珠单抗纳入世卫组织基本药物目录（目前仅普萘洛尔被收录），但因证据不足未获批。     最后，偏头痛特异性预防治疗新时代下，研究需聚焦可靠生物标志物，识别发作性进展为慢性偏头痛的高危患者，预测治疗应答。这类生物标志物将助力挖掘新靶点与新方案，进一步优化疾病管理，最终改善偏头痛患者生活质量。 参考文献 Advances in migraine prevention .Lancet Neurol 2026; 25: 279–93

在生物技术与药物研发领域，蛋白靶点是连接基础研究与临床应用的核心枢纽。CGRP-R（降钙素基因相关肽受体）作为近年来在神经与心血管领域备受关注的明星靶点，核心参与疼痛信号传导与血管生理调节，其相关研究与药物开发已成为偏头痛等疾病防治的重要方向。 本文将从CGRP-R的作用机制、对应的上市抗体药物、未来发展趋势三个核心维度，结合最新研究共识与临床实践，以技术人员的严谨视角，开展深度技术科普。 一、核心机制：从复合物结构到信号通路 CGRP-R全称为降钙素基因相关肽受体，属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族。与常见的单一蛋白受体不同，CGRP-R是一个功能性复合物，由三个关键亚基协同组成：降钙素受体样受体（CLR）、受体活性修饰蛋白1（RAMP1）以及胞内受体组分蛋白（RCP）。这三者缺一不可，其中RAMP1决定了CLR对配体的特异性识别能力，而RCP则负责辅助信号向细胞内传递。 其核心配体CGRP（降钙素基因相关肽）是一种由37个氨基酸组成的神经肽，广泛分布于中枢与外周神经系统及心血管系统。CGRP是偏头痛发作过程中的核心信号分子：研究证实，偏头痛患者发作时，外周血与唾液中CGRP水平会显著升高；而CGRP敲除小鼠在疼痛模型中痛感明显减弱。 CGRP-R的作用机制主要围绕两条关键信号通路展开：cAMP-PKA 通路：这是最主要的通路。CGRP结合受体后激活G蛋白，进而激活腺苷酸环化酶（AC），催化ATP转化为环磷酸腺苷（cAMP）。作为“第二信使”，cAMP激活蛋白激酶A（PKA），通过磷酸化修饰调控血管平滑肌舒张与神经元兴奋性，直接参与疼痛信号传递。辅助通路：包括 NO-NOS 通路（促进一氧化氮生成，放大血管舒张）和 ERK 通路（调控神经元炎症，形成疼痛正反馈）。 值得注意的是，CGRP-R的作用具有组织特异性，在神经系统中主要参与疼痛信号传递，而在心血管系统中则以血管舒张调节为主。二、临床应用：抗体药物的研发与突破 随着对机制的深入解析，靶向CGRP-R的抗体药物逐步上市，这类药物以特异性高、安全性好、肝毒性低的优势，改变了偏头痛的传统治疗模式，实现了从“对症止痛”到“对因防痛”的范式转变。 目前主要的上市药物包括：依瑞奈尤单抗：这是一款全人源单克隆抗体。全人源设计意味着它完全由人类基因编码，潜在免疫原性低，可显著降低抗药物抗体产生的风险，保障长期治疗的安全性。它通过高亲和力结合CGRP-R，直接阻断CGRP结合，抑制下游信号传导。给药方式为每月1次皮下注射，支持居家操作，多项临床研究证实其能显著减少偏头痛天数。加卡奈珠单抗：通过特异性结合CGRP配体，间接阻断其与受体的结合。该药物起效迅速，多数患者在用药1-4周内即可观察到偏头痛天数减少，耐受性良好。瑞玛奈珠单抗：优势在于给药周期灵活（可选择每月1次或每3个月1次皮下注射），提升了患者依从性。此外，该药物在偏头痛合并抑郁的特殊人群中展现出良好疗效，可同时改善患者情绪状态。 这些药物有效规避了传统小分子药物可能存在的肝肾毒性风险，为患者提供了新的选择。三、未来展望：精准化与多元化发展 结合当前研究进展与临床需求，CGRP-R的未来发展将朝着精准化、长效化、多元化方向推进：长效化制剂：目前的给药周期多为每月1次。未来将通过优化抗体结构或采用长效制剂技术，进一步延长药物在体内的半衰期，减少给药频率，降低患者负担。应用场景拓展：除了偏头痛，CGRP-R在前庭性偏头痛、高血压、心力衰竭等疾病中的作用正被深入探索。未来的基础实验与临床研究将明确其在这些疾病中的角色，拓展靶向药物的应用范围。技术创新与联合治疗：技术优化：将结合高通量筛选技术，快速筛选出对CGRP-R具有更高亲和力、特异性的新型抗体分子，缩短研发周期。联合策略：探索CGRP-R抗体药物与抗炎、神经调节类药物的联合使用，通过协同作用解决部分患者疗效欠佳的问题。精准化治疗：结合患者的偏头痛类型、发作频率及合并症等个体差异，制定个性化给药方案。生物标志物：优化检测技术，通过检测CGRP-R表达水平或下游信号分子变化，为疾病的早期诊断和疗效评估提供可靠依据。 随着研究的不断深入，CGRP-R在靶点机制解析、药物研发、临床应用等方面将持续突破，为生物技术领域发展注入新动力。