Erenumab (Genetical Recombination)

2025 年11月17日，灵北（Lundbeck）宣布，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式受理了该公司就偏头痛治疗药物eptinezumab提交的新药上市申请（NDA），用于成人偏头痛的预防性治疗。在中国提交新药上市申请（NDA）的同时，灵北也在日本、韩国等国家同步提交了上市许可申请。该产品采用每12周通过静脉注射一次方案，是目前给药间隔最长的预防性用药，也展示出偏头痛临床管理未来愈发重视患者用药友好、缓解效果突出的方向。 一、偏头痛（Migraine）：患者庞大，仅次于三高人群的隐形疾病负担 偏头痛（Migraine）是一类以反复发作的中重度搏动性头痛为主要特征的神经系统疾病，其病程可持续数十年，对患者日常生活工作造成显著负担。与人们普遍理解的普通头痛不同，偏头痛是一种由中枢神经系统异常兴奋与疼痛调控失衡引发的疾病，其典型症状具有高度特征性：多数患者表现为单侧搏动性头痛，并常伴有恶心呕吐、畏光、畏声、运动加重等明显的神经敏感性症状；部分患者甚至会在发作前或发作中出现短暂的视觉先兆，如闪光、锯齿状光影、视野缺损等。 在中国，偏头痛同样是一个被长期忽视但规模巨大的慢性疾病群体。大型流行病学调查显示，在中国18-65 岁成年人中，偏头痛的1 年患病率约为 9.3%（95% CI: 8.5-10.1%），截至 2021 年，中国偏头痛患病人数约为1.84 亿例。  然而，由于大众认知不足、误诊率高及治疗路径不规范，中国偏头痛患者的诊断率不足20%（基于2019年统计数据）。2024年的最新调研显示，88%的医生认为偏头痛存在漏诊、误诊问题，高达95%的北上广深医生认为偏头痛诊断问题较为常见。 图1：中国神经内科医生对目前偏头痛诊断现状的反馈；图片来源：医米调研 2024偏头痛诊疗与管理医生认知调研报告 除诊断问题外，制约偏头痛疾病改善的另一大关键瓶颈，存在于其临床治疗用药格局。在目前临床用药中，许多患者仍依赖急性止痛药物或使用来自其他适应症的非特异性预防药，疗效有限且长期耐受性不佳，甚至因为复杂用药导致病情恶化，出现药物过度使用性头痛（MOH）。此临床空缺使得精准、机制导向的偏头痛预防治疗成为中国神经科领域长期存在的未满足需求。 急性发作期的偏头痛治疗旨在快速缓解疼痛，恢复功能。然而，当前临床治疗方案中，非特异性治疗占绝对主导。2024年医米调研神经内科临床调查数据显示：对急性发作期患者，非甾体类药物、曲普坦类药物优先度较高、5-HT1F受体激动剂与CGRP受体拮抗剂等药物也会纳入使用，但优先度较低；预防性治疗中，钙离子拮抗剂目前为多数神经内科医生首选预防治疗，β-受体阻滞剂、抗抑郁药物与抗癫痫药物主要在二、三线治疗中发挥作用。这些药物虽能在部分情况下减轻疼痛，但机制并非针对偏头痛的核心病理通路，也容易出现起效慢、缓解不完全的问题。 图2：中国偏头痛急性发作期与预防性治疗用药情况；图片来源：医米调研 2024偏头痛诊疗与管理医生认知调研报告  特异性治疗选择方面，虽然按指南推荐，曲普坦类（如舒马曲普坦、佐米曲普坦）是特异性治疗偏头痛的首选之一，但中国现实临床中使用比例低，很多基层甚至三甲医院医生仍将其视为备用药，导致偏头痛特异性治疗覆盖不足，发作期疗效不理想。 综合来看，当前中国仍处偏头痛治疗长期依赖非特异性药物、特异性治疗使用不足、预防疗效不理想的阶段，而CGRP系统作为偏头痛较为明确且经过临床验证的病理通路，是机制创新药物的重要突破口。 图3. 2017-2020年间，不同类别的偏头痛预防性用药（prophylaxis classes）的使用情况变化趋势。（Nguyen et al., 2022) 二、特异性治疗的主流机制：CGRP通路 偏头痛的病理机制长期以来被认为与三叉神经血管系统（trigeminovascular system）的过度激活密切相关，而其中最核心的分子通路之一便是降钙素相关肽CGRP（Calcitonin Gene-Related Peptide） 信号通路。 CGRP是一种强效的血管扩张神经肽，广泛分布于中枢与外周神经系统，尤其集中在三叉神经节与脑膜血管末梢。当偏头痛发作时，三叉神经末梢释放大量CGRP，引起脑膜血管扩张、神经源性炎症以及痛觉传导增强，最终导致持续性头痛及相关神经症状。基于此，CGRP 通路阻断成为过去十年中最具突破意义的偏头痛创新药物策略，根据药物机制可分为两大类，其一为直接拮抗 CGRP 受体，其二为阻断CGRP 配体。 举例来说，2023年9月21日诺华安默唯®（依瑞奈尤单抗注射液/Erenumab）用于成人偏头痛的预防性治疗上市申请正式获得NMPA批准，Erenumab 作为全球首批上市的CGRP 受体抗体，采用完全人源化单克隆抗体结构，能够高度特异性地结合受体外侧构象域，从源头阻断偏头痛的分子触发机制。相较传统预防药物普遍缺乏靶点特异性、依从性差、副作用较多等问题，CGRP 抗体体现出明确靶点、良好耐受性、给药频次低等优势。 三、全球CGRP 研发及上市管线格局 截至2025年第四季度，全球范围内已披露约30条以CGRP 为主要作用靶点的偏头痛预防或治疗管线。全球批准上市8个，中国批准上市3个。 表1. 全球CGRP 管线汇总 数据来源：摩熵医药数据库；公司官方网站（截至2025H2） ▲ 点击查看大图 四、已上市产品药效评估：当前预防/治疗的未满足需求依旧很大 当前全球偏头痛预防／治疗管线已有多条成熟及在研项目，形成了以人源化单克隆抗体与小分子化学药并存的格局。 单克隆抗体管线方向，已有数款上市药物成为First-in-class，均靶向单一CGRP受体或配体：如 Erenumab （靶向CGRP受体）、Galcanezumab（靶向CGRP配体）、Fremanezumab（靶向CGRP配体）以及 Eptinezumab （靶向CGRP配体）等。这些产品已在欧美及部分地区获得批准并进入商业化，且抗CGRP配体与受体抗体在临床中均表现良好。目前中国已批准上市的药品为Erenumab 和Galcanezumab 。 单抗类药物凭借其高度靶向性和机制明确性成为头痛预防治疗中的革新选择。临床研究显示，多款CGRP-或 CGRP受体抗体在成人发作型或慢性偏头痛患者中有效减少每月偏头痛天数，且耐受性良好。例如，在一项针对发作型偏头痛（每月4-14天）患者中，Erenumab 70 mg 每月注射组较安慰剂相比，平均每月偏头痛天数减少了2.9 天 vs 1.8 天。此外，注射频次通常为月／季一次，给药负担相对较低，有助于提高患者依从性。 单抗类药物主要用药挑战仍集中在成本和患者可及性问题；并且，并非所有患者均能充分响应单抗治疗，约4–6 成患者在“50% 偏头痛天数减少”指标上显示出明显疗效，仍存在疗效欠佳群体。因此，长期疗效特异性、安全性及特殊人群（包含孕妇、老年人、有严重心血管病或肝肾功能不全者）使用数据仍需继续积累。 化学药物方向，口服小分子CGRP 受体拮抗剂（Gepants）是其重要组成。作用机制为通过口服或其他非注射剂型，直接拮抗 CGRP 受体，从而阻止 CGRP 介导的血管扩张、神经末梢敏化与疼痛信号放大。 目前中国上市药品为Rimegepant 。 在满足基本疗效的基础上，与抗体药物相比，gepants的主要优势在于剂型便捷，包含口服/舌下/鼻喷等）、起效快速、给药灵活，且在预防和急性治疗上均有布局。部分gepants，如Atogepant 和Rimegepant已在美国分别被批准用于发作期治疗与预防期治疗。 另一方面，gepants 也具有小分子化学药常见的用药挑战，需要考虑药物-药物相互作用、代谢酶负担与肝代谢安全性问题；此外，在偏头痛这样慢性的神经病理背景下，口服小分子的长期耐受性、依从性与疗效持续性仍待进一步数据确定。 综合来看，尽管目前偏头痛的急性治疗药物管线类型繁多，但整体真实疗效仍偏低。根据2024 年 BMJ 发表的涵盖89,445 名患者的Meta 分析数据显示，即便是最强效的曲普坦Eletriptan，其2 小时完全无痛率也仅约 32–35%；Rizatriptan、Sumatriptan 的痛控率约为 27–30%，而最新上市的 Gepants Rimegepant、Ubrogepant 在急性期的无痛率仅14–19%，与部分NSAIDs 相近甚至更弱。更关键的是，多数药物在 2–24 小时内无法维持持续无痛，导致 30–40% 的患者需要追加rescue drugs，均反映出现有药物起效慢、疗效不够稳定的结构性问题。  图5.不同预防与治疗偏头痛药物症状缓解效果。图片来源：Karlsson et al., 2024 在预防治疗方面，传统预防药物托吡酯、普萘洛尔、丙戊酸钠等的药物效能同样有限。多数药物每月仅能减少偏头痛天数1.5–3 天，且副作用显著、耐受性较差，超过一半的患者会在三个月内停药。 2023 年发表于 The Journal of Headache and Pain 的系统综述与网络Meta 分析显示，对比传统预防药如Topiramate，CGRP 靶向单抗在现有所有预防性药物中疗效最优，Eptinezumab 300 mg 在降低每月头痛天数方面表现最优，平均减少2.46 天；而Fremanezumab monthly在减少每月偏头痛天数指标上排名第一，并均同时显著提升患者生活质量指标（MSQ、HIT-6），展示出机制特异性带来的临床获益。但绝对改善天数仍属中低幅度，通常仅减少2–3 天/月。 以上并不完美的临床数据说明了目前CGRP靶向药物的疗效仍存限制，更反映了当前偏头痛药物的整体药效远未触及机制治疗的上限，为新一代药物带来了巨大的创新机会。随着CGRP 通路相关管线的逐步成熟，偏头痛治疗仍有显著空间实现更高效能、更快起效、更长持续、更精准分层的预防与治疗药物突破，这也是未来企业能够切入并改善偏头痛治疗格局的重要战略窗口。 图6. CGRP主要偏头痛治疗/预防管线药物疗效对比 从当前数据进行不同剂型的横向比较，大分子单抗与小分子Gepants从药效表现、结构特性与未来迭代空间来看，两者在可实现的药效上存在显著差异。2024 BMJ Meta 分析显示，即便是疗效表现较好的小分子CGRP 受体拮抗剂Rimegepant、Ubrogepant，2 小时完全无痛率仍在 14–19% 区间，与部分 NSAIDs 接近；而曲普坦作为传统特异性疗法，其 2 小时痛控率也仅约 27–30%，未实现突破性疗效。而在预防治疗中，根据2023年Naghdi et al. 系统综述的结果，小分子Atogepant、Rimegepant用于慢性偏头痛的预防作用每月偏头痛天数减少幅度约 1.9–2.2 天，与传统预防药物的 1–2 天改善相当，整体疗效空间有限。 相较小分子类药物，CGRP 单抗显示出最强且最稳定的预防效果。数CGRP 单抗的 ≥50% 响应率可达到 40–60%，明显高于小分子与传统药物的 25–40% 区间，且这一差异已在多项III 期试验与多组学 NMA 中被反复验证（具体数据可参考上述Eptinezumab 300 mg 与Fremanezumab monthly 疗效）。因此，从真实世界疗效表现综合判断：对比小分子CGRP 拮抗剂的药效，未来偏头痛治疗更有潜力的方向仍将是CGRP 单抗及其延伸的多靶点大分子策略。 五、趋势展望：未来CGRP管线亟待解决药效+持久性的问题 结合目前全球CGRP 单抗管线发展情况，我们能够看出当前临床及商业格局已经相当成熟且具有广阔增长潜力。市场研究显示，全球CGRP 类抑制剂市场在 2025 年估值约为 US$ 3.92 billion，预计至 2035 年可达约 US$ 12.27 billion，复合年增长率约为12.4%。 基于这一可观格局，我们认为未来CGRP 靶向治疗赛道将呈现多维度扩展与持续深化，在给药方式及适应症上不断优化扩张，同时在多靶点联合与通路整合的创新策略上实现创新。理想药物必须同时满足当前现有药物无法满足的两类核心药效需求。首先，药物发作时需快速起效、在30 分钟内实现镇痛；同时，药效必须持续足够长，以避免疼痛反弹并减少重复给药。 1. 抗体结构性优化与给药便捷化：纳米抗体创新优势 当前CGRP单抗药物疗效限制可能来源于当前药物化学结构与药理学特征。经典IgG 单抗虽然具有 28–40 天的超长半衰期，但由于其分子量高达 150 kDa、组织穿透速度慢、起效依赖体液分配，因此在急性发作期难以在 30–60 分钟内发挥足够强的镇痛作用。而纳米抗体（VH/VHH）的应用则天然契合偏头痛治疗的双重临床需求。纳米抗体具有IgG 抗体 1/10 的分子量（约为12-15 kDa)，组织渗透快、靶点结合速度快，可显著改善传统IgG 起效慢的问题； 在结构简化的基础上，重链抗体的可变结构域/纳米体（nanobodies, Nbs）仍具有四个骨架区（Framework Regions, FR）和三个负责决定抗原特异性的互补决定区（Complementarity-determining Regions, CDR），因此可效结合抗原。同时，通过Fc-融合等半衰期延长技术，纳米抗体能够实现中长效暴露，避免小分子短半衰期引起的疼痛反弹。 图7. 纳米抗体化学结构 除此之外，纳米抗体的另一优势体现在其具有结构稳定、可实现常温储存的天然优势，可满足偏头痛患者随身留用、发作即用的真实使用需求。在当前在研管线布局中，多数CGRP 靶向抗体治疗仍以注射（皮下注射或静脉注射）为主，且需要冷链储存，极大限制了携带便利性与使用场景。未来抗体治疗药物革新可侧重进一步推出纳米抗体便捷剂型，例如微针贴片、鼻喷／舌下剂型、以及长效注射（每季／每半年一次）等，以降低患者用药门槛并降低治疗负担，从而逐步提升依从性。综合来看，纳米抗体极具突破现有传统单抗药物限制的药物形式，也是偏头痛急性与预防治疗结合的下一个关键剂型创新方向。 2. 单一CGRP 靶向到复合通路／联合治疗 从当前CGRP抗体管线的靶点选择上进行分析，CGRP 及其受体为靶点的单抗类药物已开发成熟，但偏头痛的病理机制极其复杂，并不仅限于一个通路。单纯阻断 CGRP 通路对于部分患者具有疗效，但并非所有患者都能充分获益。研究发现，CGRP 通路虽然关键，但还有其他神经肽，如 PACAP（促腺苷环化酶活化肽）、VIP（血管活性肠肽）及中枢／外周神经网络，包含三叉神经-血管系统、脑干调控、交感/副交感神经系统，共同参与偏头痛的发作和维持过程。因此，未来探索组合治疗或多通路靶向策略将成为必然发展路径，以覆盖对单一靶点响应不佳的患者群体，进一步提升现有治疗方法的疗效，同时也为管线差异化竞争提供更加广阔的空间。 这一趋势下，未来CGRP管线可以重点关注以下几个偏头痛相关核心靶点进行双靶抗体药物拓展。 首先，5-羟色胺（5-HT）受体与 CGRP 通路联合开发的策略十分具有潜力。5-HT 受体（5-HT₁B/₁D/₁F 型）化学药激动剂 Sumatriptan和Lasmiditan被验证可以通过激活 5-HT₁D/₁B 受体引起的血管收缩或神经末梢抑制作用缓解偏头痛，并同时减少三叉神经末梢CGRP 释放。最新文献指出 5-HT₁F 受体激动剂Lasmiditan 可避免血管收缩副作用，同时也通过调控CGRP 释放实现抗偏头痛效果。因此，直接抑制CGRP 介导通路，并通过5-HT 受体调节再诱发的神经血管反应理论上应可实现疗效优化。除了目前较为成熟的5-HT 受体激动剂外，5-羟色胺受体与CGRP双靶点抗体研发值得我们在BD战略中重点关注、早期部署。 其次，同时靶向血管活性肠肽(VIP) 通路中的PACAP与VIP 受体（VPAC₁／VPAC₂）与 CGRP 受体的双靶向抗体药物亦为一个极具前沿性的研发方向，值得重点关注。 PACAP和血管活性肠肽(VIP) 是结构及功能上高度相关的内源性神经肽，注入人体可诱发偏头痛样发作。机制上，VIP通路与CGRP 通路虽有交叉但也具备独立作用，PACAP与VIP主要通过激活其受体 PAC₁ 及与VPAC１/VPAC₂ 受体，引发血管扩张、三叉神经－血管系统反应及神经末梢释放痛觉介质；另外，免疫组化研究亦发现，VPAC₁ 受体在脑部血管平滑肌细胞的表面表达较为明确，且其神经末梢常与CGRP 神经纤维共存，这为 PAC–CGRP 通路交互提供了基础。 虽然CGRP-PACAP双靶点抗体方面暂时没有公开管线布局，PACAP单抗方面已有较成熟临床测试进展作为参考。Lundbeck的PACAP拮抗剂Lu AG09222为全球最早、最系统化推进 PACAP 靶点的管线之一，目前已在健康志愿者及偏头痛人群中完成I、II期临床测试；I期结果显示，该药表现出典型长效抗体的PK 特征、良好安全性以及明确的 PACAP 通路中和能力。然而，在近期II期临床测试结果中，慢性偏头痛CM 及频发偏头痛 EM 患者虽有症状改善，但研究结果未达到统计学显著差异，仍需进一步研究更大样本、安全长期数据以评估安全性。 其他同类管线为安进在研的PAC₁受体拮抗剂 AMG 301 与礼来在研的PACAP配体拮抗剂LY-3451838，但在最新临床实验中均未显示优于安慰剂的突破性疗效。近期临床前研究指出，在动物模型中，VPAC₁／VPAC₂ 受体敲除可显著减少由PACAP 38 诱导的触觉过敏反应，提示联合靶向 VPAC₁／VPAC₂ 双重作用靶点可能比单纯 PAC₁ 拮抗更有效。 3. 适应症扩展与治疗时机优化 目前CGRP 通路靶向产品主要获批用于成人发作型偏头痛的治疗与预防，未来适应症扩展与治疗时机前移的路径正在快速推进。 以已在预防成人偏头痛中获得批准的Eptinezumab 为例，最新临床研究数据显示，在伴有药物过用头痛背景或慢性偏头痛患者中，Eptinezumab 组月均偏头痛天数减少约 6.9 天（安慰剂组减少约 3.7 天），体现了该药物在传统成人发作型偏头痛之外的其他细分头痛适应症中的适用潜力。Fremanezumab 临床研究中也有报告其在长期使用中对慢性偏头痛表现出疗效。群集头痛（cluster headache）这一此前治疗选择极为有限的头痛类型，也逐渐成为新的适应症拓展热点。Eptinezumab 在群集头痛患者中进行的临床试验显示，在用药后第 2 周中，50.9% 的 Eptinezumab 组患者达到了“每周头痛次数减少 ≥ 50%”的指标（安慰剂组为 37.3%）。 从治疗时机前移的角度看，CGRP 靶向药物也逐渐转为更早介入的首选预防方案。在以往的偏头痛预防治疗流程中，患者若有每月 4 次以上头痛发作或每月至少 8 天头痛日且伴有功能受损时，会优先考虑预防治疗，经治疗失败、疗效不足或无法耐受之后才考虑进入 CGRP 靶向治疗。中国最新指南《中国偏头痛诊断与治疗指南（2022版）》中对 CGRP 抗体及 CGRP 受体拮抗剂的推荐等级也为“在患者使用过至少 3 类口服预防治疗失败或耐受不佳情况后可考虑”。 以Eptinezumab 临床试验结果为例，当该药物在偏头痛发作期间使用时，而不是等待多次通用预防药物失败后，数据显示在给予药物后2 小时内即可显著改善头痛症状及急性用药需求。这意味着CGRP 类治疗具有更早介入偏头痛治疗的药物潜力，且未来临床治疗路径可能更强调将其纳入首选预防干预而非其他预防治疗失败后才使用。 六、聚焦中国偏头痛市场优势 聚焦中国市场，未来CGRP 及多靶点治疗领域仍具备极为显著的研发战略优势。目前，中国在偏头痛的CGRP 靶向治疗药物仍主要为进口产品，药物市场仍由外资药企主导。 值得注意的是，三款进口药物均尚未成为中国偏头痛预防用药的首选方案。2024年药物使用统计数据显示，传统药物 NSAIDs、三环抗抑郁、抗癫痫预防药等仍占主导地位。同时，许多患者仍尚未被诊断或尚未启动机制预防治疗，从而使得CGRP 靶向药物的国内患者覆盖率相对较低。这也意味着，当前中国市场仍存大规模偏头痛相关患者池，为下一代创新产品留下了抢占先机的空间，且通过结合CGRP相关机制进行抗体药物创新、差异化剂型、适应症扩展企业仍具有显著的研发战略优势。 同时，即使现有上市CGRP单抗产品疗效尚未完全令人满意，其在全球范围内销量亦可达到数十亿美元级别，成为多家药企重点盈利产品；以辉瑞的Rimegepant瑞美吉泮口崩片为例，2024 年单年全球销售额已达12.63亿美元，2022与2023年销量分别突破2.1亿与9.2亿美元；Aimovig（Erenumab）作为全球首批上市的 CGRP 单抗之一，其上市7 年间全球销售额长期稳定在 5–6 亿美元区间，峰值超过6.3 亿美元；艾伯维的口服Gepant 药物 Ubrogepant上市仅4 年销售额从 1.25 亿美元增长至 2024 年的 10.06 亿美元，并在过去四年中保持持续20–30% 的稳定年增长率；整体来看，2024 年全球 CGRP 单抗市场规模已达到约 38.6 亿美元，充分验证了偏头痛治疗与预防领域的巨大临床需求与商业潜力。在中国，这种刚需加上患者基数、诊断率待提升、可及性尚低的现实，进一步放大了未来创新药物的潜力。 表2. 偏头痛上市产品全球销售额汇总（2022-2024年)（单位：百万美元） 数据来源：摩熵医药数据库；公司官方网站（截至2025H2） ▲ 点击查看大图 总体而言，对于拟进入CGRP 与偏头痛多靶点治疗赛道的企业而言，精准把握这一机会，并在本地化研发、市场拓展和可及性方面提早布局，将可能在未来几年内取得领先地位。 关于本篇文章内容及更多问题，欢迎与探针资本团队交流： 王逸洲，探针资本创新药业务负责人。毕业于香港大学医学院和中国药科大学药学院。曾负责多家生物医药公司的融资与并购事务，包括百懿药业、和正医药、易合医药、沃臻生物、淇嘉科技、馨海生物、霍桐仪器等。重点关注创新药、CXO、生命科学技术及工具、生物制造及上游原料等领域。 王语桐，探针资本实习生，现为多伦多大学药理学博士研究生，隶属Neurobiology of Depression and Aging Laboratory。研究方向聚焦于认知障碍相关的小分子药物与核酸类治疗药物开发。 往期精选： 探针创新药研究：HER3出身异禀，双靶落地终大器晚成 探针创新药研究：聚焦肝癌特异性GPC3，拓展多平台资产 探针创新药研究：CDH17异军突起，消化道肿瘤2.0时代新宠

编者按：偏头痛是一种常见的慢性疾病，影响着全球超10亿人，被世界卫生组织（WHO）列为10种致残性最强的内科疾病之一。近年来，偏头痛治疗领域迎来一系列突破，尤其自2018年首款CGRP类药物获美国FDA批准治疗偏头痛以来，7年来FDA已批准了至少8款CGRP类药物。作为全球医药创新的赋能者，药明康德长期以来为包括偏头痛在内的神经系统疾病创新疗法研发提供赋能，助力全球合作伙伴的创新疗法加速上市，为患者缓解病痛。 偏头痛的早期科学探索 最早关于偏头痛的记载，可追溯至公元前3000年。当时已有医书记载了这种“有抽痛感”的头痛。然而，在接下来的几千年里，人类对偏头痛的理解一度停留在经验与猜测的层面。 17世纪，科学家先后提出了“血管学说”和“神经源学说”，才初步揭开偏头痛的神秘面纱。不过，这两种学说在随后的研究中都遭遇了挑战，关于偏头痛成因的探索陷入漫长的僵局。 另一方面，对偏头痛疗法的研究却有了收获。18世纪后期，有研究者发现麦角菌提取物能引起血管收缩、肌肉痉挛和神经麻痹。随后，麦角胺类药物被用于缓解偏头痛，虽然副作用不小，但它的确减轻了患者痛苦。麦角胺也成为首个被写入英国教科书的偏头痛药物。 图片来源：123RF 进入20世纪下半叶，曲坦类新药问世。它们通过激活血清素（5-HT）受体来收缩脑血管，以更高的选择性减少副作用，被视为偏头痛治疗的重要进步。同一时间段，科学家们还意外发现，一些原本用于心脏病、癫痫或抑郁症的药物（如β受体阻滞剂）能有效预防偏头痛发作。这些药物能降低大脑皮层的兴奋性，从而抑制疼痛信号的传递。 虽然这些药物构成了临床治疗的主要工具，但它们只能帮助部分患者，而且往往伴有副作用。因此，科学界仍需要一种能精准针对偏头痛机制、真正“对症下药”的新疗法。 数十年接力，揭示偏头痛的关键机制 从20世纪70年代开始，偏头痛领域逐渐迎来了关键突破。 1975年前后，来自哈佛医学院麻省总医院的Michael Moskowitz教授带领团队发现，偏头痛的发生并非单纯的血管问题，而是三叉神经与脑膜血管之间的复杂互动导致的。当三叉神经被激活时，会释放某种化学信号，使脑膜血管扩张、引发局部炎症，进而导致头痛。Moskowitz教授首次提出“三叉神经血管系统”的概念，用以描述这一神经-血管-中枢之间的联动网络。不过，当时科学家尚不清楚这些化学信号的具体组成。 几乎在同一时期，来自瑞典隆德大学的Lars Edvinsson教授在颅内血管系统中发现了一种新型神经肽——血管活性肠肽（VIP）。此后，团队又鉴定出多种神经肽，其中一种名为降钙素基因相关肽（CGRP）的分子引起了他们的特别关注。Edvinsson教授发现，三叉神经节中超过一半的神经元都含有CGRP，并大胆提出了“CGRP参与偏头痛发作”的假说。 这一想法得到了后续研究的支持。当偏头痛发作时，CGRP会被选择性地释放，是引发疼痛的重要信号分子。这一发现明确了CGRP在偏头痛中的关键作用，为未来的靶向治疗奠定了坚实基础。 图片来源：123RF 英国药理学家Patrick Humphrey博士也从另一条路径印证了CGRP的重要性——他发现5-HT受体激动剂舒马曲坦可以阻止CGRP的释放，这也解释了为何曲坦类药物能缓解偏头痛。 而来自哥本哈根大学的Jes Olesen教授团队完成了最后的验证。实验发现，向患者注射外源性CGRP即可诱发偏头痛发作；而阻断CGRP的药物则能有效缓解症状。这一因果关系的确立，让CGRP从实验室走向临床。 如今我们知道，CGRP是一种由37个氨基酸组成的神经肽，广泛存在于神经系统中，能扩张血管并调节脑部疼痛反应。因此通过药物阻断CGRP或其受体，就能显著减轻偏头痛症状。 正是这些科学家的持续努力，让偏头痛的发病机制逐渐清晰。此后，CGRP靶向药物成为制药界的研究热点，也标志着偏头痛治疗进入新的纪元。 偏头痛治疗迎来新变革 最早在2004年，《新英格兰医学杂志》发表了首个CGRP受体拮抗剂治疗急性偏头痛的临床试验成果，标志着靶向疗法时代的开端。 随后，CGRP靶向抗体药物相继问世。2018年，安进（Amgen）开发的单抗药物erenumab率先获FDA批准，成为首款用于成人偏头痛预防的CGRP受体拮抗剂。接下几年还有多款CGRP靶向抗体药物陆续上市。这些长效抗体药物可实现每月甚至每季度注射一次，在降低发作频率和头痛天数方面疗效显著。 相比之下，小分子药物的研发过程更为曲折。早期治疗化合物因肝毒性问题被迫中止，但经结构优化后，后续的CGRP拮抗剂成功克服了这一难题。目前，全新的CGRP拮抗剂可在服用后1小时内即可缓解症状。如今还有一些拮抗剂通过鼻腔吸入，可在15分钟内迅速起效，为急性发作提供更便捷的解决方案。 2018年起，多款CGRP相关疗法陆续获FDA批准，众多患者因此摆脱了长期的痛苦。许多受益者甚至形容自己“重新得到了生活”。 除了CGRP通路外，科学家仍在继续寻找新的治疗靶点。例如，TRPM3离子通道被认为与神经炎症性疼痛有关；PACAP肽水平升高可能触发偏头痛；GABAA受体的调节也可能与偏头痛发生有关。 图片来源：123RF 另外，一些机制研究突破也有望催生更多新疗法。去年，《科学》期刊的一项研究提出了一种全新见解：偏头痛或许是神经元激活后产生的扩散性皮质抑制（CSD）与脑脊液携带炎症蛋白冲刷合力促成的。CSD是一种由谷氨酸、钾离子扩散引起的神经元、胶质细胞去极化现象，并且会像水波一样在神经元间缓慢扩散和传播。 当CSD发生时神经元会不断朝周围释放许多蛋白，其中有许多属于炎症蛋白，这些蛋白随后会进入脑脊液向远处扩散。这些蛋白与三叉神经元结合，引发痛觉信号传递。研究发现脑脊液中共有12种蛋白分子可以与三叉神经节的感觉神经受体结合，其中就包括CGRP。这一新通路与多种分子的发现有望为偏头痛患者带去新的治疗策略。 此外，还有一些CGRP靶向药之外的疗法正在更新迭代。2019年，舒马曲坦鼻喷剂（sumatriptan）获批，可快速吸收、迅速缓解疼痛。同年，FDA批准了首个“地坦”（ditans）类药物——lasmiditan。它作用于5-HT1F受体，而非引起血管收缩的5-HT1B受体，对心血管疾病患者更加安全。 从最初的麦角胺，到曲坦类药物，再到CGRP靶向药物，偏头痛治疗经历了漫长的探索——每一次科学突破都让我们离“精准止痛、无副作用”的理想更近一步。不过，这一领域仍然存在未解之谜和未满足的医疗需求，等待科研人员去突破。 一体化平台赋能偏头痛新药研发 作为医药创新的赋能者，药明康德也一如既往地通过一体化、端到端的CRDMO研发平台，提供从早期药物发现和研究、开发到商业化生产的全面服务，助力全球合作伙伴加速包括偏头痛在内的各类神经系统疾病创新疗法的研发进程，让更多突破性的疗法造福患者。 例如在偏头痛/疼痛领域，CGRP受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，后者是哺乳动物中最大的膜蛋白家族，也是药物开发的重要靶点。公开信息显示，药明康德生物学业务平台拥有丰富的GPCR蛋白生产经验，突破了难以获取稳定、纯净且均质的膜蛋白的瓶颈，也给后续结晶和冷冻电镜样品制备铺平了道路。该平台拥有超过15年的结构生物学样品制备与结构解析经验，为靶向GPCR的药物研发提供了强有力的支持。药明康德生物学业务平台还建立了多种临床前疼痛模型，能够满足急性与慢性炎症性疼痛、术后疼痛、急性伤害性感受、慢性神经性疼痛、纤维肌痛样疼痛和骨关节炎等领域的各种药物研发需求，为全球合作伙伴提供多样化、一体化的疼痛模型服务，助力开发包括CGRP靶点在内的各种治疗药物。 在这场人类与偏头痛的漫长博弈中，我们相信科学的光芒终将驱散疼痛的阴霾。同时，我们也期待未来能有更多创新疗法，为更多的偏头痛患者缓解病痛，恢复健康生活。 参考资料（可上下滑动查看） [1] The BRAIN PRIZE. Retrieved November 11, 2025, from https://brainprize.org/winners/migraine-2021 [2] Olesen et al. (2004) Calcitonin Gene–Related Peptide Receptor Antagonist BIBN 4096 BS for the Acute Treatment of Migraine.The New England Journal of Medicine. Doi:10.1056/NEJMoa030505 [3] Paemeleire, et al. (2025) Calcitonin gene-related peptide-targeted therapy in migraine: current role and future perspectives. Lancet.doi: 10.1016/S0140-6736(25)00109-6. [4] Steiner et al. (2020) Migraine remains second among the world’s causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019. J Headache Pain, doi: https://doi.org/10.1186/s10194-020-01208-0 [5] Study reveals brain fluid dynamics as key to migraine mysteries, new therapies. Retrieved November 11, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1049982 [6] Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl0544 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知